JPH07505953A - 安定化した濃度の溶解ガスを有する較正用反応物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 自動化学分析か、マニュアル技術に急速に取って代わりつつある。このことは、 特に医療の分野において顕著である。血液の化学的性質の迅速で正確な分析は、 手術室、緊急治療施設、及び臨床施設において特に重要である。

分析システムの正確性と信頼性を確実なものにするために、これらのシステムの 較正か必要である。較正は、通常、分析される物質の複製物（ｆａｃｓｉｍｉｌ ｅｓ）であり、かつ、既知量の分析対象物質を含有する反応物を利用して行われ る。例えば、血液ガスの分析装置は、通常、既知濃度の溶存酸素と二酸化炭素と を含有し、さらに、場合によっては、重炭酸塩、カルシウム、ナトリウム及びカ リウムイオン、更に、その他のイオンや、グルコース等の有機物をも含有する血 液複製物を利用することによって較正される。

溶解ガスを含有する液体ヘースの較正用反応物の使用には多くの問題かある。液 体中のあるガスの濃度は、その液体か晒される環境温度と圧力によって変化する 。更に、大気中のガスか、液体中に溶解して、その特定の構成物の濃度を変化さ せる可能性もある。

血液分析装置用の較正反応物の正確な較正を行うという問題に対する一つのアプ ローチは、既知の濃度のガスを含む液体のトノメトリ（ｔ　ｏｎｏｍｅ　ｔ　ｅ 　ｒｙ）によって反応物質を現場で調合することである。このプロセスにおいて 、ガスは液体中で制御された条件下で気泡化され、反応物中の種々なガスの濃度 は、温度と気圧とに関する補正を行った後に算出することかでき、その溶液は較 正作業に利用可能となる。このように調合された溶液は、そのカス濃度か急速に 変化するために、非常に急いて使用されなければならない。

較正溶液の問題に対する別のアプローチは、予め調合されて可撓性て比較的ガス 透過性か低く、液上空間かセロ（ｚ　ｅ　ｒ　ｏ　ｈ　ｅ　ａ　ｄ　ｓ　ｐ　ａ 　ｃ　ｅ　）のパッケージに収納された溶液を使用するものである。ここで、上 口液上空間とは、液体かパッケージの入口部を占有してその内部に自由空間か存 在しないことを意味する。この種の反応物を調合する場合、気泡か全く侵入しな いように、あるいは全く形成されないように注意しなければならない。

というのは、気泡によって反応物中のガス濃度か変化したり、分析自体の障害と なったりする可能性かあるからである。通常、この種の溶液は、大気圧よりもか なり低いガス全圧で、しかも、温度を上げた状態でパッケージされる。この種の パッケージは、ソレンセン等の米国特許第４．１１６．３３６号公報に開示され ている。ここに記載された反応物は、６００以下、より好ましくは５００−５５ ０ｍｍＨｇのガス全圧で、３７°Ｃの条件で、ホイル−ポリマー・ラミネート袋 にパッケージされた血液複製物である。

このような可撓性袋を利用するアプローチにおいて遭遇する一つの問題は、この 袋か周囲の温度と圧力変化に反応することから、従って、高地での保管、空輸、 熱サイクルによって、ガス抜けや気泡の形成が起こることにある。このような問 題を最小限度にするためには、ガス圧を通常、５００−５５０ｍｍＨｇの範囲の 大気圧よりもかなり低いレベルに維持する。しかし、このような非常に低い圧力 は様々な問題を引き起こす。最も重要な問題は、袋内部の低い圧力により、この 袋を通じて周囲の大気カスの拡散か促進され、これによって、保管中に反応物の 組成変化か生しることである。ガス不浸透性袋の選択には非常な注意か払われる か、それても拡散を完全に防くことは困難であることかわかっている。低溶解ガ ス圧で袋を充填することも、更なる注意を必要とするし、製品のコスト高をもた らす。更に別のアプローチは、袋を、通常６５０ｍｍ、あるいはそれ以上の高圧 下で充填するものである。充填は容易になるものの、保管中のガス抜けの問題は 更に悪化する。このアプローチは、例えば、米国特許第４．８７１．４３９号公 報に開示されている。

血液ガス分析装置やその他の溶解ガス分析システムのための、安定して保管でき る較正用反応物（試薬）のノクソケーンかめられている。この較正用反応物は厳 しい環境温度や圧力条件の下での保管においてもガス抜けし難いものであり、簡 単なもので、しかも調整か経済的なしのであるへきである。

発明の詳細な説明 以下により詳細に開示するように、本発明は、改良された較正用反応物およびそ の製造方法を提供するものである。この反応物は、その中に単数または複数種の カスか溶解した、血液複製物等の液体である。この較正用反応物は、大気圧に近 い、あるいは大気圧よりも僅かに低い溶解ガス全圧下で作られるか、保管中の気 泡の形成に対する抵抗力を有している。前記反応物は、高地および極端な温度条 件下で保管された場合でも、その所定の組成を維持する。

更に、ここには、より具体的構成として、ガス分析装置用の較正反応物か開示さ れる。この反応物は、媒体中に溶解した既知の濃度の第１ガス物質と、更に、そ の中で溶解したヘリウムとを有している。ヘリウムは、低温の液体中においてよ りも、より高い温度の液体中でより一層溶解するというユニークな特性をもって いる。前記第１ガス物質は、酸素または二酸化炭素であってもよく、又、実施例 においては、複数種のガス物質を溶解して含有していてもよい。

前記反応物は、血液分析装置用の較正反応物として構成可能であり、この場合、 この反応物に、５０−３５０−３Ｏ０の分圧を作り出すのに十分な濃度範囲の酸 素を含ませてもよい。この反応物には、更に、その内部において１０−１１０− １Ｏ０の分圧を作り出すのに十分な濃度範囲の二酸化炭素を含ませてもよい。更 に別の実施例において、前記反応物は、重炭酸塩イオン、ナトリウムイオン、カ リウムイオン等の溶解イオン物質を含むことができる。

前記反応物は、好ましくは、ゼロ液上空間の、可撓性のパッケージとして提供さ れる。このパッケージは、ガスに対して低い透過性を有する材料、特に、酸素、 二酸化炭素および窒素に対してよりもヘリウムに対して高い透過性を有する材料 から製造される。

図面の簡単な説明 図１は本発明の反応物パッケージ中におる溶解ガスの圧力を保管時間との関係に おいて示すグラフ、そして図２は本発明の原理によって構成された較正用反応物 の可撓性パッケージの断面図である。

本発明の詳細な説明 本発明の較正用反応物（較正用反応試薬。ｃａｌｉ−ｂｒａｔｉｏｎ　ｒｅａｇ ｅｎｔｓ）は、液体媒体と、既知の濃度の単数または複数種のガス物質と、更に 、前記媒体中に溶解したヘリウムとを含む。この製法の結果、前記較正用反応物 は、比較的長時間にわたって、その組成の完全性を保全し、保管中における圧力 および温度の変化によって悪影響を受けない。ヘリウムは、通常、化学分析用の 反応物には含めない極めて不活性な物質であるか、ヘリウムはユニークな特性を 有し、本発明においては、これらの特性によってヘリウムは、ガスを溶解含有す る溶液の組成完全性を安定化させるのに有利な添加物質とされる。

一般的に遭遇する全ての反応物に対するその不活性のために、ヘリウムは較正ま たは分析作業の障害となることかない。又、ヘリウムには、ユニークな溶解特性 かある。大抵のカスとは反対に、ヘリウムは、冷水よりも温水中における方かよ く溶ける。大気圧下において、約９．４ｃｃのヘリウムか、ｌリットルの冷水（ ０°Ｃ）に溶けるのに対し、１リツトルの温水（５０°Ｃ）には、約１０．５ｃ ｃのヘリウムか溶解する。これらの数値は、更に、ヘリウムの水に対する溶解度 か非常に低く、従って、比較的少量の溶存ヘリウムでも比較的大きな分圧を作り 出すことか出来ることを示すものである。最後に、ヘリウムは、極めて移動度か 高く、反応物中の他のいなかるカスよりも揮発性かはるかに高い。これらのヘリ ウムのすへての特性か相互作用して、溶解ガス含有較正用反応物を組成変化に対 して安定化させるのである。その中に溶解したカスの全圧が大気圧を越えた時に 、液体中に気泡の形成か起こる。較正用反応物においては、大抵のカスは高温液 体中では溶解度か低下するので、それらの反応物か加熱された時に、気泡の形成 か発生する。ヘリウムは、低温液体中におけるよりも交換液体中においての方か より溶解度か高いので、ガス含有較正用反応物にヘリウムを含有させることによ って、温度上昇下における気泡形成か抑制される傾向かある。反応物か暖められ るにつれて、はとんとの溶解ガスの分圧は増加する傾向かあり、もしもガス全圧 か過剰に高くなった場合には、気泡形成か発生するか、もしもその反応物にヘリ ウムか含有されているならば、温度上昇につれてヘリウムの分圧か低下して、こ れによって気泡の形成を防く。

ヘリウムか水溶液において非常に溶解度か低いという事実には、更に別の利点か ある。というのは、比較的少量のヘリウムでも比較的大きな分圧を作り出すこと かでき、従って、ヘリウムの効果かその低溶解度によって倍増されるからである 。もしも周囲の圧力か大幅に低下して液体中に溶解したガスの全圧よりも低くな った場合、やはり気泡の形成か起こる。しかし、極めて小さなヘリウムの気泡の 形成によって溶解ガスの全圧か大幅に下げられ、これによってそれ以上の気泡の 形成か防止される。

このように、ヘリウムには、温度上昇に伴って、較正液体中に溶解したガスの全 圧を低下させることによって、気泡の形成を抑制する傾向かあり、更に、発生す る可能性のあるあらゆる気泡形成の作用を減少させる作用を有する。

ヘリウムの極めて高い移動性は、更に、ガス含有較正用反応物の安定性を向上さ せる。ヘリウムに対する多数の種類の物質の透過性は、ヘリウムの他のはとんと のガスに対する透過性よりもはるかに高い。例えば、血液分析装置用に使用され るような典型的な反応物において、通常３００ｍｍＨｇ以下の酸素分圧と、通常 １００ｍｍＨｇ以下の二酸化炭素の分圧か存在する。従来の反応物においては、 大気の残りの部分は、窒素からなり、そのガス全圧は、気泡の形成を避けるため に、通常、５５０ｍｍＨｇ以下に抑えられていた。透過性か非常に低いパラケー ン材料を使用するように非常に注意しても、保管中にいくらかの漏れか発生し、 パッケージ内の全圧か比較的に低いため、大気中のガスかパッケージ内に漏入す る傾向かある。ヘリウムを使用することによって、上述したように、反応物パッ ケージ内部のカス全圧を、大気圧とほぼ同しか、あるいはそれよりも僅かに低い 程度のレベルにすることかでき、大気ガスのパッケージ内部への漏入は最小限度 に抑えられる。更に、パッケージが酸素や窒素に対してよりもヘリウムに対して より高い透過性を有していることによって、組成を更に安定化させる。

図１は、この現象を示す。この図には、溶解ガスの圧力か時間との関係において 表したグラフが示されている。

曲線Ａは、ヘリウムと既知濃度の溶存酸素とを含有する較正用反応物中のガス全 圧を表す。前記反応物は、酸素と窒素とに対するよりもヘリウムに対してより高 い透過性を備えたパッケージに収納されている。ここで、ガス全圧か最初に低下 して、その後、ゆっくりと上昇していることか注目される。これは、パッケージ からヘリウムか漏出して、その代わりに漏入する窒素に置換される現象に対応し ている。これらの二つのプロセスは同時に発生ずるのであるか、ヘリウムが漏出 する割合の方が速い。

曲線Ａの下点は、ヘリウムの涸渇を示し、ガス全圧のゆるやかな上昇は、窒素か 連続的に内側へ拡散することによるものである。前記パンケージは、先ず、大気 圧に近いカス全圧で充填される。そして、ヘリウムの溶解特性のために、気泡の 形成は最初に抑制される。ヘリウムが窒素に置換されるにつれて、気泡が形成さ れる傾向は確かに増加するか、しかし、気泡の形成が本当に問題となるのは、窒 素を含む溶液の全圧が、大気圧の大部分を占めるようになった時である。

曲線Ｂは溶存酸素の濃度を表し、プロセス全体を通してその濃度かほぼ安定して いることが注目される。溶液中における酸素濃度は、大気と釣り合った溶液の濃 度にほぼ等しい。そして、前記パッケージの酸素に対する浸透性は低いので、酸 素のパッケージ内への、あるいはパッケージからの漏れはかなり少ない。ヘリウ ムと窒素との拡散の時間は、パッケージの浸透性、反応物の性質および種々のガ スの実際の圧力によって変化する。以下に詳細に説明するタイプの典型的な較正 溶液は、約４カ月後にヘリウム涸渇点に達し、気泡の形成が大きな問題となるま でに約２年間の総使用寿命かあるという非常に長い圧力上昇時間を示すことか判 った。

上述したように、本発明の較正用反応物は、ゼロ液上空間の可撓性パッケージと してパッケージ化された時に最も有利である。ゼロ液上空間とは、パッケージが 気泡や空間を有することなく、液によって完全に満たされることを意味する。次 に図２には、本発明の原理に基つく一つの具体的な反応物パッケージ２０の断面 が示されている。このパッケージは、熱可塑性ポリマー層２４゜２６の間に設け られたラミネート状の金属ホイル２２からなる比較的ガス透過率か低い材料から 作られている。

前記パッケージは、ポリマー材の内層２６を、熱シール工程によって、パッケー ジ内に本発明の較正用反応物２８か含有されるようにラミネート化することによ って製造される。尚、本発明の反応物は、図示されたものの他に、その他の方法 によってもパッケージ化することか可能である。例えば、パッケージ化は、ゼロ 液上空間を備えさせた状態で、その全体に剛性をもたせてもよいし、部分的に剛 性をもたせてもよい。

溶解カスに加えて、前記較正用反応物には、既知の濃度の、カリウム、カルシウ ム、重炭酸塩、ナトリウム等のイオンを含有させることか一般に好ましい。更に 、前記反応物には、安定したｐＨを作り出すような緩衝剤を含ませたり、更に、 グルコースや比色基準物質（ｃ　ｏ　ｌ　ｏ　ｒ　ｉ　ｍ　ｅ　ｔ　ｒ　ｉ　ｃ 　ｓ　ｔ　ａ　ｎ　ｄ　ａ　１°ｄｓ）を含ませることも可能である。溶液中の 、上述した種類の各物質の特定量は、用途と、較正される装置によって決められ る。以下の例によって、血液分析装置用の較正反応物の具体的組成例とそれらの 製造方法を詳述する。

例　１ この較正用反応物は、血液サンプルに近似する（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ）よう に調合されたものであり、二酸化炭素センサの較正を目的としたものである。

前記溶液は水性であり、下記の表１は、この溶液の乾燥および液体構成物質の濃 度を示している。

表　１ ＭｏＰＳ　ＡＣＩＤ　６０　ｍｍｏｌ／ｌ　１２．５８８ｇＮａＭＯＰＳ　２５ 　ｍｍｏｌ／ｌ　６．５７２ｇＮａＨＣＯ３１０ｍｍｏｌ／Ｉ　Ｏ，８４０ｇＮ ａ２ＳＯｓ　４２　ｍｍｏｌ／ｌ　５．２９４ｇＮａＣ１５７ｍｍｏｌ／Ｉ　３ ゜３３１ｇＫＣｌ　２．Ｏｍｍｏｌ／Ｉ　０．１４９ｇＣａＣＬ　２Ｈ２０’　 ０．２５　ｍｍｏｌ／Ｉ　０．０３７ｇ前記較正溶液は、表１の構成要素を、蒸 留水中で溶解することによって調合された。このように調合された溶液を３７° Ｃにまで加熱し、ヘリウム中に１０％の二酸化炭素か含有されたガス混合物で、 ７００ｍｍＨｇの絶対圧力下において音振動測定（ｔｏｎｏｍａｔｅｄ）した。

音振動測定は、飽和状態か達成されるまで行われた。次に、溶液を、図２に示し たものと類似の可撓性袋にパッケージ化した。

前記溶液を分析したところ、以下の特性を有していることか判った。即ち、ｐＨ ６，８９０−６，９１０；ＣＯ２圧　６３−６７ｍｍＨｇ＋　０２圧　０．０ｍ ｍＨｇ；ラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）社製分析装置によって測定さ れたカリウム濃度　１．８−１．９ｍｍｏ　ｌ／Ｉ　：　ツバ（Ｎｏｖａ）社製 分析装置によって測定されたカリウムイオン濃度　１．８３−１．９８ｍｍｏ　 ｌ／ｌ　；及び、カルシウムイオン濃度］　８−．２２ｍｍｏ　ｌ／Ｉ。

例　２ 酸素と二酸化炭素とを含有する第２の較正溶液を調合した。この較正溶液の液体 および固体構成要素が表２に示されている。

緩衝剤、ＮａＨＣＯｚ　２０．０　ｍｍｏｌ／１　１．６８０ｇＮａＣ１１１０ ｍｍｏｌ／ｌ　６．４３０ｇＫＣｌ　６．０　ｍｍｏｌ／１　．４４７ｇ上記構 成溶液を調合するために、表に示した構成要素を蒸留水中にて溶解し、ｐ　Ｈを １．０　Ｎ　ＨＣＩを使用して約７．３に調節し、その結果得られた溶液を、ヘ リウム中に２１％の０２と６．３％のＣＯ２とを含有するガス混合物で音振動測 定した。音振動測定は、３７°Ｃ１絶対圧力フ００ｍｍＨｇで行った。前述した 例と同じように、得られた音振動測定溶液を、ゼロ液上空間で気密状態にシール した。例２の較正溶液の分析は、以下の特性を示した。即ち、ｐＨ７，３３０− ７，３４５；ＣＯ２圧　３７．０　４１．ＯｍｍＨｇ：　Ｏｘ圧１３５−１４０ ｍｍＨｇ；　ラジオメーター（Ｒａｄ　ｉｏｍｅ　ｔ　ｅ　ｒ）社製分析装置に よって測定されたカリウム濃度　５．６−５．８ｍｍｏｌ／ｌ　：ノハ（Ｎｏｖ ａ）社製分析装置によって測定されたカリウムイオン濃度　５．　６０−５．　 ７５ｍｍｏ　ｌ／　１０上述したように調合された溶液は、保管寿命か長いこと か判った。様々な物質の濃度、特にガス物質濃度は、パッケージか高地あるいは 極端な温度条件で保管された場合においても変化しない。

本発明の原理に基つき、その他の種々な組成を調合することかできる。例えば、 処理および取扱の簡便のためには、パッケージ内のガス全圧か、大気圧に近いか 、あるいはこれよりも僅かに低いことか最も有利である。

以上の記載は、主として、血液ガス分析装置の較正に使用される血液複製物とし ての較正用反応物の調合に関するものであるか、本発明はこれに限られるもので はなく、溶解カスを含有する様々な較正用反応物の調合に利用可能である。この 目的のために、前述の図面、説明及び記載は、単に、本発明の特定の実施例を例 示するものであり、その実施を限定するものではない。本発明の範囲は、すへて の均等物を含む以下のクレームによって限定されるものである。

ｉｌ、１７１＋Ｉ！−一一一一 補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．　ガス分析装置のためのパッケージ化された較正用反応物であって、 液体媒体と、 前記媒体中に溶解した既知の濃度の第１ガス物質と、前記媒体中に溶解したヘリ ウムと、 前記第１ガス物質、酸素、二酸化炭素、及び窒素に対してよりも、ヘリウムに対 してより高い透過性を有する可撓性容器とを有し、 前記液体媒体が、前記溶存ヘリウム及び前記第１ガス物質とともに、前記容器内 に、ゼロ液上空間状態でシールされている。
2. ２．　請求項１に記載の反応物であって、前記第１ガス物質は酸素である。
3. ３．　請求項２に記載の反応物であって、酸素は５０−３００ｍｍＨｇの範囲の 分圧で存在している。
4. ４．　請求項１に記載の較正用反応物であって、更に、前記媒体中に溶解した既 知濃度の第２ガス物質を有している。
5. ５．　請求項４に記載の較正用反応物であって、前記第２ガス物質は二酸化炭素 である。
6. ６．　請求項５に記載の較正用反応物であって、前記二酸化炭素は、１０−１０ ０ｍｍＨｇの範囲の分圧を作り出すのに十分な量で存在する。
7. ７．　請求項１に記載の較正用反応物であって、溶解した前記ガスの全圧が３７ ℃において７６０ｍｍＨｇ以下である。
8. ８．　請求項１に記載の較正用反応物であって、前記液体媒体は水である。
9. ９．　請求項１に記載の較正用反応物であって、前記液体媒体には、重炭酸塩イ オンが溶解している。
10. １０．請求項１に記載の較正用反応物であって、前記液体媒体は、前記反応物中 のＰＨを６．８−７．５の範囲に維持する緩衝剤を含有している。
11. １１．請求項１に記載の較正用反応物であって、前記媒体には、更に、カルシウ ムと、カリウムとが溶解している。
12. １２．血液分析装置の較正用のパッケージ式反応物であって、 ヘリウムに対して、酸素、二酸化炭素および窒素に対してよりも高い透過性を有 する可撓性容器と、ＰＨを６．８−７．５の範囲に維持するように緩衝され、ゼ ロ液上空間となるように前記可撓性容器を完全に満たすように配置された液体媒 体と、５０−３００ｍｍＨｇの範囲の分圧を作り出すのに十分な量で前記媒体中 に溶解した酸素と、１０−１００ｍｍＨｇの範囲の分圧を作り出すのに十分な最 で前記媒体中に溶解した二酸化炭素と、前記媒体中に溶解したヘリウムとを有し 、前記反応物の溶解ガスの全圧が、３７℃において７６０ｍｍＨｇ以下である。