JPH07506099A - 置換インドリジノ［１，２−ｂ］キノリノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換インドリジノ［１，２−ｂｌｌキリ９フ本出願は、１９９０年１０月３１日 付は米国特許出願第０７／６０６，２１６号の一部継続出願である１９９１年１ ０月２５日付は米国特許出願第０７／７８３．０６３号の一部継続出願である１ ９９２年４月１７日付は米国特許出願第０７／８７０．６４９号の一部継続出願 である。

発明の範囲 本発明はウィルス感染症の治療方法、抗ウイルス性化合物およびその医薬組成物 に関する。より詳しくは、本発明は、ウィルス感染症の治療方法、抗ウィルス活 性を有するある種のインドリジノ［１，２−ｂｌキノリニル誘導体およびその医 薬組成物に関する。

背景 ある種のＩＨ−ピラノ［３’、４’：６．７３インドリジノ［１，２−ｂ］キノ リノンは細胞障害および抗ウィルス活性を有することが知られている。カンプト テシンはかかる化合物の一例である。それは、中国原産の樹木カンブトセ力・ア クミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ）およびインド原産の 樹木ノサポディテス・フォエティダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ　ｆｏｅｔｉｄ ａ）により生産される水溶性で細胞障害性のアルカロイドである。カンプトテシ ンおよびそれに近い同種体は、真核トポイソメラーゼＩを阻害することが知られ ている。実際、カンプトテシンおよびそれに近い同種体の細胞障害および抗腫瘍 活性は、真核トポイソメラーゼＩの阻害から生じる（キャンサー・リサーチ（Ｃ ａｎｃｅｒＲｅｓ、）　１９８８．　４８．　１７２２：モレキュラー・ファー ７：１０ジー（Ｍｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　１９８８．　３４．　 ７５５）　ｏ構造的にはカンプトテシンと同類であるが真核トポイソメラーゼ■ を阻害しない化合物は、哺乳動物細胞に対して細胞障害性ではなく抗腫瘍活性を 有さない（ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー（］、　Ｍｅｄ、　 Ｃｈｅｗ、）　１９８８．　３２．　７１５：キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃ ｅｒＲｅｓ、）　１９８９．　４９．　１４６５　；キャンサー・リサーチ（Ｃ ａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、）　１９８９．　４９．　４３５８）　）。

いくつかの研究により、カンプトテシンが抗ウィルス活性を有することが示され ている。しかしながら、カンプトテシンはインビトロ組織培養系では抗ウィルス 活性を示すが、ヒドロキシラクトン部を有するカンプトテシンおよびそれに近い 同種体は望ましくないことに、哺乳動物のトポイソメラーゼＩおよび宿主細胞の ＤＮＡ複製を阻害し、哺乳動物細胞に細胞障害性であるため、有用なインビボの 抗ウィルス剤とは考えられない。さらに、カンプトテシンは許容できない用量限 定的毒性、予測不可能な毒性、および低い水溶性、および／または許容できない 貯蔵寿命安定性のため、抗ウィルス剤としての薬剤開発の魅力的な候補ではない 。

新しい抗ウィルス剤が必要どされている。カンプトテシンのａ−ヒドロキシラク トン部を欠く置換インドリジノ［１，２−ｂ］キノリノンが、哺乳動物細胞に対 して非細胞障害性であり、抗腫瘍活性を欠（ことが示されている（アン・レブ・ ファームコ）し・トキシコル（八ｎｎ、　Ｒｅｖ、　ＰｈａｒＩＩｃｏｌ、　Ｔ ｏｘｉｃｏ］、、）　１９７７．　１７．　１７７：ジャーナル・オン・メゾイ ンナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９８９゜３２．７１５ ））。これは、これらの化合物が、真核トポイソメラーゼｌを阻害するのに要す る必須の構造的特徴を含まないからである。しかしながら、最近、本発明者らは 、ａ−ヒドロキシラクトン部を欠くある種のインドリジノ［１，２−ｂ］キノリ ノンが抗ウィルス活性を有するが、カンプトテシンの望ましくない細胞障害性を 有さないことを見いだした。したがって、かかる置換インドリジノ［１゜２−ｂ ］キノリノンはウィルス感染症の治療に有用である。

発明の概要 本発明は１つの態様において、ウィルス感染症の治療を要する感染宿主に有効量 の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を単独または担体と組み合わせて 投与することを特徴とするウィルス感染症の治療方法を提供する。

〔式中、 Ｒ’は　Ｈ，ＣＮ、低ｍフル＋ルｔたは−（ＣＨｔ）ｎｃＨ＊Ｖ（式中、ｎはｏ 〜３である）： Ｒ９は−Ｈ，−ＯＲ，−ＮＲＲＩ、−ＣＮ、べＣＨｚ）ｎｃＨ，Ｖ　（式中、ｎ はＯ〜３である）； ＲＩＯｆ、ｔ−Ｈ，−ＯＲ，−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＣＯＲ”、−ＣＨ（ＯＨ） Ｒ１１、−〇　（ＣＨ！　）　ｌ−ｓ　ＣＨｔ　Ｎ　ＲＲ’　、　−ＯＣ（０） 　Ｎ　ＲＲ’、１，４゛−ビビヘリシン−１゜−カルボキシ、　（ＣＨＪｎＣＨ ｘＶ　（式中、ｎはＯ−３である）：■は−ＯＨ，−０ＣＯＲ目０Ｐ（ＯＸＯＨ ）ＲＩ８または−ＮＲＲ＋。

Ｒ”は−Ｈまたは一〇Ｒ； ＲＩ２は−Ｈまたは低級アルキル。

Ｒｌ　３は低級アルキル。

ＲおよびＲ＋は独立して、−Ｈ，Ｃ，−、アルキルよりなる群から選ばれるか、 ＲおよびＲ１が窒素上で置換されている場合は、ＲおよびＲ１は一緒になって該 窒素を含有する５〜７員飽和へテロ環を形成することができる；ＲＩ４は−（Ｒ １２ＲＨＲＩ？　。

（式中、ｎはＯまたは１であり、ＣＨｚＲＩ〕ｌ言該フェニルの２．３または４ 位で置換され得る）ニ ー０（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ１７（式中、ｎは１〜３である）ニーＮＲＲ’　； −ＮＨ（ＣＨｚ）ｎｃＨ２Ｒ”　（式中、ｎは１〜３である）；ＲＩＢはＯＨ， ＯＲ”またはＣＨ，ＮＨ２；Ｒ”はＨまたはいずれかの天然（こ存在するａ−ア ミノ酸のａｌｌ鎖：（式中、Ｘはいずれかの医薬上許容されるアニオンである） ；ＲＩ　ｓは低級アルキル； Ｙは−ＣＨ、または−ＣＨ２ＯＲ２： Ｒ２は一■］、−Ｃ（０）Ｈ，−ＣＯＲ”まｊこｌ！−Ｐ（ＯＸＯＨ）ＲＩＢ。

Ｒ’は−ＯＨ，−０ＣＯＲ”！ｔ：ｌｔ−０Ｐ（０）（ＯＨ）Ｒ”　：Ｒ４は− Ｈ１低級アルキルまｔこ：ま一○Ｒ：およびＲ６１ｔ−Ｈまたは低級アルキルを 示す。

が−Ｈ以外であってもよい： ｂ）Ｒ’、Ｒ９、Ｒ”またはＲ”の１つだけが−ＮＲＲＩであってもよい；ｃ） Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４であり、かつ、Ｒ４が−ＯＲである場合、Ｒ１は−ＯＨであ る。

ａ）Ｒ’、Ｒ９、Ｒｌ　ｅおよびＲ”がすべて−Ｈであり、かつ、Ｙが−ＣＨ５ である場合、Ｘは−Ｃ（０）Ｈ，−ＣＨ，ＯＨ，−Ｃ（０）ＣＨＩＣＨ）ｌｉｔ −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＣＨ，ではない：かつ ｂ）Ｒフ、Ｒ９、ＲＩＯおよびＲ”がすべて−Ｈであり、かつ、Ｙが−ｃＨｔ。

Ｃ（０）Ｈである場合、Ｘは−Ｃ（０）ＣＨ２ＣＨ３でない。コで表される化合 物を提供する 本発明のもう１つの態様は、医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わされ た式Ｉの化合物よりなる医薬組成物に関する。

さらにもう１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物の製造法に関する。

発明の詳細な記載 本特許出願においては以下の定義を使用する。

「脂肪族」は、飽和または不飽和基を包含する意である。これは、直鎖（ノルマ ル）または分枝鎖、飽和またはモノまたはポリ不飽和鎖（ここで、二重結合およ び三重結合は共にいずれの組み合わせで存在してもよい）を包含する。「低級ア ルキル」および「ｃ＋−＠アルキル」なる語は、いずれかの異性形態、特に直鎖 （ノルマル）または線状形態の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。「低級ア ルコキン」は、低級アルキル−０−の基を意味する。「ハロ」はフルオロ、クロ ロ、ブロモまたはヨーシトを意味する。「アシル」は末端カルボニル炭素を有す る基を意味する。

「窒素を含む５〜７員飽和へテロ環」なる語は、ピペリジン、ピロリジン、モル ホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンのような飽和環を包含する意 である。

「１，４°−ビピペリジンー１゛−カルボキシ」は以下の基を示すために用いる 該化合物中に酸性基または十分に塩基性の窒素が存在すれば、これらの化合物か らいずれかの種の塩を製造してもよい。特に好ましくは、本化合物の医薬上許容 される塩である。これらの塩は、医薬用途に適用する場合に許容される塩として 定義され、疾患の治療に適用または使用する場合に、鎖環が粗化合物の生物学的 活性を保持し、鎖環が不都合なまたは有害な影響を及ぼさないことを意味する。

医薬上許容される塩は標準的な方法により製造される。適当な溶媒中、該粗化合 物を、塩基部分の酸付加塩の場合には過剰の有機酸または無機酸と反応させ、粗 化合物が酸基を含有する場合には過剰の有機塩基または無機塩基と反応させる。

代表的な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コノ＼り 酸およびメタンスルホン酸である。アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム 、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅など、およびアンモニアからカチオン性 塩が容易に製造される。有機塩基としては、モノまたはジ置換アミン、エチレン ジアミン、ピペラジン、アミノ酸、カフェインなどが挙げられる。

される構造式に従う。

置換基のある組み合わせが本発明化合物中にキラル中心または別の形態の真性中 心を作る場合、すべての形態のかかる異性体が本発明の態様であるとみなされる 。

本発明の化合物がキラル中心を含有する場合、本発明はラセミ混合物、純粋な鏡 像体および鏡像的に富むそのいずれかの混合物を包含する。

本発明は、ウィルス感染症の治療を要する感染宿主に有効量の上記式！の化合物 またはその医薬上許容される塩を単独でまたは担体または賦形剤と組み合わせて 投与することを特徴とするウィルス感染症の治療方法を提供する。

本方法は、多種多様なりＮＡ複製動物ウィルスにより引き起こされる動物、特に 哺乳動物、中でも特にヒトにおけるウィルス感染症の治療に有用である。本方法 は、感染宿主が哺乳動物の場合、特に感染宿主がヒトの場合、単純ヘルペスウィ ルス、特に単純ヘルペスウィルス１型（Ｈ３ＶＩ）および単純ヘルペスウィルス ２型（Ｈ３Ｖ２）　、水痘・帯状ヘルペスウィルス（ＶＺＶ）またはサイトメガ ロウィルス（ＣＭＶ）により引き起こされるウィルス感染症の治療に特に有用で ある。

本発明のウィルス感染症の好ましい治療方法では、式ＩＭＩで表される化合物を 使用する。

式ＩＭＩは、Ｒ７、Ｒ９、ＲＩ　ＯおよびＲ１＋がそれぞれ−Ｈ１およびＸおよ びＹが本明細書中に記載のとおりである式■に対応する。より好ましい方法にお いては、ＸがＣＨＲ１Ｒ’（式中、Ｒ３は−○Ｈ，０ＣＯＲ”また１ｉＯＰ（Ｏ ＸＯＨ）Ｒ”たは低級アルキルである）でありＹが−ＣＨ，または−ＣＨ，ＯＲ ”であるか、またはｘが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＮｔ”Ｃ’ありＹが−Ｃ Ｈ５である式ＩＭＩで表される化合物を使用する。

で表される化合物を使用する。

式ＩＭ２は、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１＋がそれぞれＨであり、Ｒｌｏが−Ｈではな い以外はＲ”が上記式■の定義のとおりであり、およびＸおよびＹが式■の定義 のとおりである式■に対応する。より好ましい方法においては、ＲＩ　Ｏが−Ｏ Ｒ，−ＣＮ。

Ｃ０ＲＩ！または−（ＣＨｉ）ｎｃＨ２Ｖ；またはＸが−ＣＨＲ”Ｒ’　（式中 、Ｒ３は−ＯＨ，０ＣＯＲ１４または０Ｐ（ＯＸＯＨ）ＲＩ５、およびＲ４は− Ｈまたは低級アルは低級アルキルである）でありＹが−ＣＨ，またはＣＮｔＯＲ ２である式ＩＭ２の化合物を使用する。

本発明のさらに別の好ましい使用方法においては、式ｒＭ３で表される化合物を 使用する。

式ＩＭ３は、Ｒ７およびＲ１１がそれぞれ−Ｈであり、Ｒ９およびＲ＋・がそれ ぞれ−Ｈでないことを除きＲ１およびＲ”が上記式Ｉの定義のとおりであり、お よびＸおよびＹが上記式１の定義のとおりである式Ｉに対応する。より好ましい 方法においては、Ｒ・が−（ＣＨｉ）ｎｃＨｚＶであり、ＲＩＯが−ＯＲであり 、ＸがＣＨＲ”Ｒ’（式中、Ｒ３は−ＯＨ，０ＣＯＲ”または０Ｐ（ＯＸＯＨ） Ｒｌｓであり、Ｒ’１１または低級アルキルである）であり、Ｙが−ＣＨ９また はＣＨ，ＯＲ”である式ＩＭ３で表される化合物を使用する。

本発明のさらに別の好ましい使用方法においては、式ＩＭ４で表される化合物を 使用する。

式ＩＭ４は、Ｒ９、Ｒ”およびＲ”がそれぞれ−Ｈであり、Ｒ？が−Ｈでないこ とを除きＲ７が上記式ｌの定義のとおりであり、およびＸおよびＹが上記式ｌの 定義のとおりである式■に対応する。より好ましい方法においては、Ｒ７が低級 アルキル、−ＣＮｔたＩ；Ｌ−（ＣＨｚ）ｎｃＨｚＶ；Ｘｂ＜ＣＨＲ”Ｒ’　（ 式中、Ｒ３は一０Ｈ１ＯＣＯＲ１４または○Ｐ（ＯＸＯＨ）Ｒ’Ｌｒあり、Ｒ４ は−Ｈまたは低級７／ｌ／キルキルである）であり、およびＹが−ＣＨ，または ＣＨＩＯＲ１である式ＩＭ４で表される化合物を使用する。

本発明のさらに別の好ましい使用方法においては、式ＩＭ５で表される化合物を 使用する。

式ＩＭ５１１、Ｒフ、Ｒ”おＪ、びＲＩ＋が−ＨＴあ’）、Ｒ”が−Ｈでないニ ーとをＷＡｔｔＲ’が上記式Ｉの定義のとおりであり、およびＸおよびＹが上記 式Ｉの定義のとおりである式Ｉに対応する。より好ましい方法においては、Ｒ９ が−ＯＲ，ＸがＣＨＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ３は−ＯＨ，０ＣＯＲ”ｔたｌ；ｔＯ Ｐ（ＯＸＯＨ）Ｒ”、オヨヒ−Ｈまたは低級アルキルである）、およびＹが−Ｃ Ｈ，またはＣＨ，ＯＲ２である式ＩＭ５で表される化合物を使用する。

本発明のさらに別の好ましい使用方法においては、式ＩＭ６で表される化合物を 使用する。

ｘ　１Ｍ６ 式ＩＭ６１Ｌ、Ｒ７、Ｒ”おａ［ＦＲｌｏがそれ−ＦｔＬ−Ｈ，Ｒ１１が−ＯＲ ，およびＸおよびＹが上記式■の定義のとおりである式Ｉに対応する。より好ま しい方法におい−ＣＵ、Ｒ１１が０ＲＳＸがＣＨＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ’は−Ｏ Ｈ％０ＣＯＲ”または０Ｐ（ＯＸＯＨ）ＲＩＳ、およびＲ４は−Ｈまたは低級ア ルキルである）、またはＸがが−ＣＨＩまたはＣＨＩＯＲ１である式ＩＭ６で表 される化合物を使用する。

また、本発明は、抗ウィルス活性を有する上記式■［ただし、 ａ）Ｒフ、Ｒ９、Ｒｌ　ｅおよびＲ”がすべて−Ｈであり、かつ、Ｙが−ＣＨ， である場合、Ｘは−Ｃ（○）　Ｈ、ＣＨ！　ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ（ＯＨ） 　ＣＨｓ、−〇（０）ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３ではない ；およびｂ）Ｒ’、Ｒ・、Ｒ”およびＲ”がｊべて−ＨＴ’あり、カつ、Ｙが− ＣＨ２０Ｃ（０）Ｈである場合、Ｘは−Ｃ（０）　ＣＨｚ　ＣＨｓではない。］ で表される化合物、およびその医薬上許容される塩を提供する。

本発明の好ましい化合物としては、式ＩＮＩで表される化合物などが挙げられる 。

中、Ｒ６は−Ｈまたは低級アルキルである）であり、およびＹが−ＣＨ３または ＣＨ２０Ｒ’　（ただし、Ｙが−ＣＨ，の場合、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ，ではない ）である、またはＸがＣＨ２０Ｒ’（式中、Ｒ３は一０ＨＳＯＣＯＲ”＊たは０ Ｐ（ＯＸＯＨ）Ｒ１５、およびＲ４は−Ｈまたは低級アルキルである。ただし、 Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ４は−ＣＨ！　ＣＨｓではない）、およびＹが−ＣＨ３で ある式■に対応する。

また本発明においては、式ＩＮ２で表される化合物も好ましい。

式ＩＮ２は、Ｒ７、Ｒ’オヨＵＲ”　カッｈソｔＬＨ，Ｒ”　カー　Ｈテナイ以 外１ｉ　Ｒ”　ｂ＜上記式Ｉの定義のとおりであり、およびＸおよびＹが上記式 Ｉの定義のとおりである式Ｉに対応する。式ＩＮ２で表されるより好ましい化合 物は、Ｒｌ　６が−ＯＲ。

−ＣＮ、ＣＯＲ”または−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ、およびＸが−ＣＨＲ’Ｒ’（ 、式中、Ｒ３は−ＯＨ，０ＣＯＲＩ’ｔたｌ！０Ｐ（０）（ＯＨ）Ｒ１’、およ びＲ’は−Ｈ１たはルキルである）、およびＹが−ＣＨ，またはＣＨ，ＯＲ２で あるものを包含する。

本発明のもう１つの好ましい化合物群は式ＩＮＳで表される。

式ＩＮ３は、Ｒ７およびＲ目がそれぞれＩ（、Ｒ９およびＲＩ　Ｏが−Ｈでない 以外はＲ９およびＲ１０が上記式Ｉの定義のとおりであり、およびＸおよびＹが 上記式Ｉの定義のとおりである式Ｉに対応する。式ＩＮ３で表されるより好まし い化合物は、Ｒ９が−（ＣＨＩ）ＩＩＣＨ２Ｖ、Ｒ”が−０ＲＳＸがＣＨ２０Ｒ ’　（式中、Ｒ３は一０Ｈ１ＯＣＯＲ”または０Ｐ（ＯＸＯＨ）ＲＩｓ、　お、 Ｊ：びＲ”ｌ；ｔ−Ｈまタハ低級アルキある）、およびＹが−ＣＨ３またはＣＨ ，ＯＲ４であるものを包含する。

さらに、本発明の好ましいもう１つの化合物群は式ＩＮ４で表される。

式ＩＮ４は、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ１＋がそれぞれ−Ｈ５Ｒ’が−Ｈでない以外 はＲ７が上記式！の定義のとおりであり、およびＸおよびＹが上記式ｌの定義の とおりである式Ｉに対応する。式ＩＮ４で表されるより好ましい化合物は、Ｒ７ が低級アルキル、−ＣＮ＊ｆ：は−ＣＣＨｚ）ｎｃＨｘＶ；ＸがＣＨＲ’Ｒ’　 （式中、Ｒ’ｌ；！−０ＨＳＯＣＯＲ１４＊たｌ；ｉｏＰ（ＯＸＯＨ）ＲＩＭ、 およびＲ’ｌ；ｔ−Ｈｔたは低級フルキる）、およびＹが−ＣＨ，であるものを 包含する。

本発明の好ましいもう１つの化合物群は式ＩＮＳで表される。

式ＩＮＳは、Ｒフ、ＲＩＧおよびＲ口がそれぞれ−Ｈ５Ｒ”が−Ｈでない以外は Ｒ９が上記式Ｉの定義のとおりであり、およびＸおよびＹが上記式Ｉの定義のと おりである式■に対応する。式ＩＮＳで表されるより好ましい化合物は、Ｒ９が −ＯＲ１ＸがＣＨＲ”Ｒ’（式中、Ｒ３は−ＯＨ，０ＣＯＲＩ４＊た１ｉＯＰ（ ＯＸＯＨ）Ｒｌｉ。

Ｒ１は−Ｈまたは低級アルキルである）、およびＹが−ＣＨ，またはＣＨ！ＯＲ ”であるものを包含する。

さらに、本発明の好ましい別の化合物群は式ＩＮ６で表される。

式ｌＮ６１１、Ｒ７、Ｒ”およびＲＩｏが＋ｔｔぞｈ−Ｈ，Ｒ”ｂ＜−ＯＲ，お よびＸおよびＹが上記式Ｉの定義のとおりである式Ｉに対応する。式ＩＮ６で表 されるより好まシイ化合物は、Ｒ１１が−ＯＲ，Ｘ；６（ＣＨＲ’Ｒ’　（式中 、Ｒ３は−ＯＨ，０ＣＯＲ１または０Ｆ（ＯＸＯＨ）Ｒ”、およびＲ４は〜Ｈま たは低級アルキルである）、Ｙが−ＣＨ，またはＣＨ２０Ｒ”である化合物であ る。

以下の化合物が特に好ましい。

７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ ［１゜７−［１−［（３−アミノ−１−オキソプロピル）オキシ］プロピル］− ８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン；８−メ チル−７−［１−［（２−ビロリンニルカルボニル）オキシ］プロピル］インド リツノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン：７−［１−［［２−アミ ノ−３−（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル）オキシ］プ ロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オ ン； ７−［１−［（２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）オキシ］プロピル Ｊ−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン；７ −［１−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）オキシ］プロピル ］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン：７ −［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−２−シアノ−８−メチルイ ンドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン；８−メチル−７−［ １−［［（２−ピロリジニルカルボニル）アミノアセチル］オキシ］プロピルコ イントリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン：８−メチル−７− ［１−［［（ジメチルアミノ）アセチル］オキシコプロビル］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン；７−［１−［［（１４°−ビピベリ ジンー１゛−イル）アセチル］オキシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン；８−メチル−７−［１−［（４− モルホリニルアセチル）オキシ〕プロピル］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−９（ＩＩＨ）−オン：８−メチル−７−［１−［［（４−メチルピペラジン −１−イル）アセチル］オキシ］プロピルコイントリジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−９（１，ＩＨ）−オン；７−［１−［［（１−イミダゾリル）アセチル］オ キシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１ Ｈ）−オン；８−メチル−７−［１−［（ピリジニオアセチル）オキシ〕プロピ ル］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンヨージド：−メ チルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン：８−メチル− ７−［１−［［４−（ピリジニオメチル）ベンゾイル］オキシ］プロピルコイン トリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン　トリフルオロアセター ト ８−［［（４−モルホリノアセチル）オキソブチル］−７−（１−オキソプロピ ル）インドリジノＣ１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン；７−［１−［ ［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］プロピルコ−８−メチル インドリツノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン：１２−［［（アミ ノアセチル）オキシ］メチル］−８−メチル−７−（１−オキソプロピル）イン ドリツノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン；８−メチル−１２−［ ［（４−モルホリノアセチル）オキシコメチル］−７−（１−オキソプロピル） インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン：８−メチル−７− ［１−［（ホスホノ）オキシ］プロピルコイントリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（ＩＩＨ）−オン：および８−［［（ジメチルアミノアセチル）オキシコメ チル］−７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９ （ＩＩＨ）−オン。

本発明のウィルス感染症の治療方法に用いる幾つかの化合物は公知である。かか る化合物の製造について論じている本明細書中に掲げる公開物は、出典明示によ り本明細書の一部とする。本発明の化合物は、公知の出発物質から幾つかの手段 により、または公開されているカンプトテシン合成法で使用されている出発物質 に適当な置換を加えることにより製造することができる。本発明化合物を製造す るための好ましい合成法を、以下の反応フローチャートに略記する。

一般に、本発明化合物は、所望のＲ７〜ＲＩ＋置換基を有していてもよいカンプ トテシンまたはカンプトテシン誘導体のラクトン環を開き８−メチル−７−（１ −オキソプロピル）インドリジノ＜［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オ ンを得ることにより製造することができる。あるいは、該ラクトン環を開き、つ いでＲ７〜Ｒｌ　ｌ置換基を導入してもよい。さらに別法においては、存在する Ｒ７〜Ｒ”基を修飾して所望の化合物を得る。ラクトン環を開いたら、得られた ＸおよびＹ基を必要に応じてさらに修飾して本化合物を得てもよい。

出発物質は商業的に入手可能であるか、または公開されている方法により製造す ることができる。カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシンおよび９− ヒドロキシカンブトテシンは天然物である。カンプトテシンおよび１０−ヒドロ キシカンプトテシンは中華人民共和国の源から入手可能である。いくつかの本発 明化合物の製造の出発物質として使用することができる９−ヒドロキシカンプト テシン化合物は、公開日本特許出願第５９−５１．２８９号に記載されている。

９−および１２−ニトロカンプトテシンは、ウオール（Ｎａｉｌ）ら（ジャーナ ル・オン・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　１９ ８６．　２９．　２３５８））により記載されている。カンプトテシンの全合成 はウオール（ｆａｌｌ）ら（ジャーナル・オン・メゾインナル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅ■、）１９８０．２３．５５４））により記載されてい る。１以上のＲ７〜Ｒ１＋の置換基を式Ｉの化合物に導入するための手段として １９８０年のウオールらの合成を使用することができる。これには、所望の置換 基が導入されるように適当な段階でウオールの合成を修飾し、ついで記載されて いる合成を続けることが含まれる。　。

該開環反応をスキーム１に示す。便宜のため、本明細書中に示すすべての反応ス キームは、ＲフルＲ１＋の位置が−Ｈで置換されている化合物について示す。し かしながら、これらの方法はいずれかの他の組み合わせの上記定義のＲ７〜Ｒ１ ’置換基を有する本発明化合物にも適用される。該化合物には、その１以上の置 換基が、化学反応中、当業者によく知られた保護およびその後の脱保護を要する かもしれない化合物を含む。

式１の化合物を高沸騰中、好ましくは非反応性溶媒中、例えばＮ、Ｎ−ジメチル ホルムアミドまたはトリグリム（トリエチレングリコールジメチルエーテル）中 で加熱することにより、式２の化合物に変換する。

スキーム２に示すように、式２の化合物のケト基を還元して対応するヒドロキシ 化合物３を得ることができ、これからハロ化合物４を誘導することができる。

また、該ケト基をオキレム（化合物５）に変換し、今度はこれを還元して１級ア ミノ化合物６を得ることができる。また、該ケト基は１．３−ジオキソラン（化 合物７、これはさらに変換するのに有用な中間体である）のようなケタール基に 変換することもできる。また、化合物３のヒドロキシル基をアンル化してエステ ル、カーポナートおよびカルバマート（８）を、またはリン酸化してホスホナー トおよびホスホナート（９）を得ることができる。これらのＲ”およびＲ”はよ く知られた方法により脱保護またはさらに工夫をこらすことによりそれぞれＲ” およびＲ′８に変換しうる基である。

スキーム３に示すように、アルコール３を脱水してアルケン１０を得、これをヒ ドロキシル化してジオール１１を得ることができる。該ジオールの酸化的開裂に よりアルデヒド１２を得、これを水またはアルコール性溶媒で共有結合的に溶媒 和させて式１３の化合物を得てもよい。式１２および１３の化合物のヒドリド還 元により１級アルコール１４が得られる。

また、スキーム４に示すようにラクトン環の水素化開裂により形成されるａ　− ヒドロキシ酸１５がカンプトテシンから誘導される。

いくつかの環置換基は、スキーム１に示すような化合物２の好ましい製造法で用 いる条件に対して不安定である。それらの条件下で不安定な化合物を製造するに は、スキーム５で説明する順序によれば、ある種のそれらの化合物に接近するこ とができ、あるいは他の化合物を製造するための中間体を得ることができる。

より詳しくは、まず、化合物１６のカルボニル基をケタール（１７）として保護 し、ついで例えば酢酸のような酸性溶媒中ナトリウムシアノボロヒドリドでピリ ジン環を還元して化合物１８を得る。最後に、化合物１８を例えばヨードベンゼ ンジアセタートにより酸化して２−ヒドロキシケタール１９を得る。この化合物 および該ケタールから誘導されるケト化合物２０は、スキーム６に示すように他 の置換基を有する化合物の製造に用いることができる。

スキーム６ スキーム６（続き） スキーム６（続き） スキーム６中の化合物は、２−ヒドロキシケトン２０のアルキル化（化合物２１ ）またはアシル化（化合物２２．２３および２４）、またはケタール（１９）の ２−ヒドロキシ基のトリフラート（２５）を経由する置換により製造する。コス ギ、エム（Ｋｏｓｕｇｉ、　ＩＩ）らの方法（ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅ ｔ　Ｌｅｔｔ、　）　１９８１．６９）に従い該トリフラートをシアン化して化 合物２６を得、これを加水分解して化合物２７を得る。化合物２６のシアノ基を 接触水素化してアミノメチルケタール２８を得る。これは加水分解によりケトン ２９を与える。

別法として、トリフラート（２５）から出発し、例えばキャチ、ニス（Ｃａｃｃ ｈｉ。

Ｓ）ら、テトラヘドロン・レターズＣＴｅｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　）　 １９８６．　２７．　’３９３１の方法により、環にカルボニル基を導入するこ とができる。アミンまたはアルコールを用いる場合は、対応するアミド（３０） またはエステル（３２）が得られ、ついでこれを加水分解してそれぞれケト化合 物３１および３３を得る。エステル３２を水素化物で還元して１級アルコール３ ４を得、これを加水分解してケトアルコール３５を得、これを、化合物３から製 造するのに用いた方法と同様の方法によりアシル化してカルボキンラード、カル ボナートおよびカルバマートを、あるいはリン酸化してホスホナートまたはホス ホナートを得ることができる。

アルデヒド（化合物３６）は、酸に優先してアルデヒドを与える緩和な酸化剤（ 例、Ｍｎ０ｚ）を用いてアルコール３４を酸化することにより製造することがで きる。

脱プロトン化によりケトアルデヒド３７が得られる。

同様にして、キャブリ、ダブリュー（Ｃａｂｒｉ、　Ｗ、）らの方法（ジャーナ ル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、１９９０ ．　５５．　３６５４）　）に従い該トリフラートをビニルエーテル３８に変換 し、ついで化合物３８を加水分解してジケトン３９を得る。化合物３８のエノー ルエーテル官能基の選択的加水分解により２−ケト化合物を得る。これは、２級 アルコールに還元することができ、これからケタール基を除去し、化合物３につ いて記載したとおりにアルコール官能基をアシル化またはリン酸化することがで きる。

２位へのアミン基の導入はエステル３２を加水分解し、得られた酸を酸ハライド （酸クロリド）に変換し、該酸ハライドをナトリウムアジドで処理し、それらの 生成物を加熱し、ついで水で処理してアミン（４０）を得、これを脱保護して化 合物４１を得ることにより行う。これらのアミンを公知手段によりアルキル化（ ４２）、スルホニル化（４４）またはアシル化（４６）ｔ、、ついで脱保護して それぞれ化合物４３．４５および４７を得る。

スキームｌの方法では製造することができない１位に置換基を有する化合物は、 化合物１９の２−ヒドロキシ基の活性化効果を用いることにより製造することが できる。該ヒドロキシ基は生成物中に保持されていても除去されていてもよい。

これらの製造をスキーム７に示す。

スキーム７ 標準的な手段により化合物１９のハロゲン化を行い１−ハロケタール４８を得、 これを開裂して対応するケトン４９を得る。シアノケタール５ｏは、化合物２６ の合成で記載したシアン化反応においてヨーシト（４８）を用いることにより製 造する。化合物５０を開裂することにより化合物５１を得る、あるいは、化合物 ５０を対応するトリフラート５２に変換し、ついでこれをキャチ、ニス（Ｃａｃ ｃｈｉ。

Ｓ、）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　 ）　１９８６．　２７．　５５４１の方法により化合物５３に還元することによ り、該ヒドロキシ官能基を５０から除去することができる。ケタール５３の加水 分解によりケトン５４が得られる。

化合物１９の化合物５５への変換は、テトラメチルジアミノメタンおよび酸を用 いることによりなされる。ついで該ジオキソラン保護基を加水分解してケト化合 物５６を得ることができる。

７位に異なる基を有する化合物の製造法をスキーム８に示す。

スキーム８ スキーム８（続き） ヒドロキシ化合物５７は、スガサワ、ティー（Ｓｕｇａｓａｗａ、　Ｔ、）ら、 ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒ （Ｂｕｌｌ、　）　１９７４゜２２．７７１の記載のとおりに製造される。トリ フラー）（５８）は通常の方法により製造される。化合物５９への還元は、化合 物５２に用いたのと同じ方法により行う。該トリフラートをシアン化して化合物 ６０を得るには、化合物２６の製造に使用した方法を用いる。化合物３８の製造 と同様にして該トリフラートをアルコキシビニル化して化合物６１を得る。該ビ ニルエーテルの酸加水分解によりケトン６２を得、これをカメダニ。ティー（Ｋ ａ＋ａｅｔａｎｉ、　Ｔ、）らの方法（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ ｌｅｓ）　１９７５．　３．　１６７）によりジアゾメタンと反応させてメチル 誘導体６３を得、これを水素化物により還元してアルコール６４を得る。エンヤ バレン、エイ・エム（Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ、ＡＭ）およびスティレ、ジェイ・ ケイ（Ｓｔｉｌｌｅ、　Ｊ、　Ｋ、）の方法（ジャーナル・オン・アメリカン・ ケミカル・ソシェティー（Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、）１９８８．　１１ ０．　１５５７）により、該トリフラートを３−ジアルキルアミノプロピンとカ ップリングして化合物６５を得、これを接触水素化して化合物６６を得る。該ト リフラートをチェン、キュー・ワイ（Ｃｈｅｎ、　Ｑ−ｙ）およびヤン、ズイー ・ワイ（Ｙａｎｇ、Ｚ−Ｙ）の方法（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）１９８６．　２７．　１１７１）によりビニル化して 化合物６７を得、これを接触水素化してエチル化合物６８を得る。化合物３０お よび３２の製造に用いた方法により、アミンまたはアルコールの存在下、該トリ フラートをカルボニル化してそれぞれアミド６９およびエステル７０を得る。化 合物６２について記載のとおり、化合物７０をジアゾメタンでメチル化して誘導 体７１を得、ついでこれを水素化物でアルコール７２へ還元する。化合物５８の トリフラート官能基をチオールで置換してスルフィド７３を得、これを酸化して スルホキシド７４を得る。

１２位に置換基を有する化合物はスキーム９に記載のとおりに製造する。

スキーム９ スキーム９（続き） スキーム９（続き） １２−ヒドロキシメチル化合物７６はミャサヵ、ティー（ｌｌｉｙａｓａｋａ、 　Ｔ、）らの方法（ヘテロサイクルズ（Ｂｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　１９８１ ．　１６．　１７１３）により、硫酸第１鉄、過酸化水素およびメタノールと共 に硫酸を用いて製造される。これらのアルコールを化合物３について記載のとお りにアシル化またはリン酸化して、カルバマ−ト、カーボナートおよびカルバマ ート、またはボスファートおよびホスホナートを得る。同様に、ミャサヵ、ティ ー（Ｍｉｙａｓａｋａ、　Ｔ、）ら（米国特許第４，３９９，２８２号）の方法 により１２−アルキル化合物７７を製造する。例えば酢酸中退酸化水素により化 合物７８を酸化してＮ−オキシド７９を得、これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ド中トシルクロリドと共に加熱して１２−クロロ化合物８０を得る。これは多数 の他の化合物に変換することができる。該クロロ化合物をフェノールのようなア リールオールと共に加熱して１２−アリールオキシ化合物８１を得、これを脱保 護してケトン８２を得る。しかしながら、アミノメチルアレーンが該反応に関与 している場合は、生成物は化合物８３であり、これは加水分解によりケト化合物 ８４を与える。化合物８ｏのクロロ置換基は、いくらかの無水酢酸を含有する酢 酸中ヨウ化カリウムと加熱することによりヨード基（８５）で置換することがで きる。該ヨード誘導体は、トリフラート２５および５８で行ったのと同様の種々 のカップリング反応に容易に使用される。シアン化により化合物８６を得、これ を脱保護してケトン８７を得る、あるいは還元してアミノメチル化合物８８を得 、これを加水分解してケトン８９を得る。同様にして、プロピニルアミン９０を 製造し、ついでこれを脱保護して化合物９１を得る、あるいは接触水素化して化 合物９２および９４を得ることができ、これらを酢酸ナトリウムと共に加熱して １２−ヒドロキシ化合物９６を得、これを塩基およびアルキルハライド、または ジアゾアルカンのいずれかを用いてアルキル化して１２−アルコキシ化合物９７ を得ることができ、これは脱保護によりケトン９８を与える。１２−ヒドロキシ メチル化合物７６を保護した後、スルホナート（９９）、例えばメジラードへの 変換により置換反応のために活性化することができる。化合物９９上のンア二ド 置換により化合物１００を得、これを加水分解して１２−シアノメチルケトン１ ０１を得る。また、該シアノケタールを還元してアミノエチル化合物１０２が得 られ、これは加水分解後にケトン１０３を与える。

塩基存在下でスルホナート９９をアルコールで処理することによりエーテル１゜ ４が得られ、これはケトエーテル１０５に変換することができる。

１２−ヒドロキシメチル化合物７６についてスキーム９に示す反応は、ヒドロキ シメチル化合物３４に同様に適用することができ、化合物９９から１０５に対応 する誘導体を得ることができる。

スキーム１０に示すとおり、同時継続米国特許出願第０７／８３９．８２３号に 記載の化合物１０６の開環型である化合物１’０７を、化合物３について記載の とおりにアシル化またはホスホリル化して、それぞれ化合物１０８および１０９ を得る。

本発明の化合物は抗ウィルス活性を示し、ＤＮＡ複製動物ウィルス感染症、特に ヘルペス科のウィルスにより引き起こされる感染症の治療に一般に有用である。

より詳しくは、これらの化合物は以下のヒト病原体により引き起こされる感染症 の治療に有用である。

単純ヘルペスウィルス１型および２型；サイトメガロウィルス： 水痘・帯状ヘルペスウィルス； エプスタインバーウィルス；および パピローマウィルス（複台型）。

また、以下の動物病原体により引き起こされる感染症を本発明化合物で治療して もよい。

ウマヘルペスウィルス； ブタヘルペスウィルス； マレーク病ウィルス。

ネコ鼻気管炎ウィルス：および ランヘルペスウィルス。

塊夷 本発明化合物の抗ウィルス活性を試験するために用いた検定は文献から採用し、 それをよく知られた方法で修飾して今回用いる技術に適合させた。該検定の一般 的な説明は以下のとおりである。

検定方法 ウェルプレートに適当な細胞を、１０％０％ラン血清（ＦＢＳ）および抗生物質 および抗真菌性溶液を含有するアールの最少必須培地（ＥＭＥＭ）０．５ｍｌに 懸濁させたウェル当たりｌＸｌ０’細胞の濃度で接種した。細胞が８０〜９０％ 密集（２４時間）となった後、古い培地を除き、ハンクス緩衝食塩液（ＨＢＳＳ ）で洗浄した。ついで３７℃で１時間、ウェル当たり１００〜２００プラーク形 成単位の、ＨＢＳＳ　２５０ａ＋１に懸濁させた単純ヘルペスウィルスを細胞に 感染させた。吸着後、以下のものを加えた。

Ａ）２５０■ｌ／ウ工ル２ＸＥＭＥＭ（ヒトＩｇＧを含有）（約０．１ｍｇ／ｌ ｌ　：シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｎｏ、　Ｇ−６７６３）　；Ｂ）２５０＋ｅｌ／ウ 工ルＥＭＥＭ　（１０％ＦＢＳおよび抗生物質／抗真菌性溶液を含有）： Ｃ）２５０ｍｌ／ウェルＨＢＳＳ　（適当に希釈された化合物を含有）２４〜４ ８時間後（顕微鏡下でプラークを調べることにより決定された最適時間）、古い 培地を吸い出した。各ウェルを選択した染色溶液（ＭｅＯＨ：ＨＩＯ２，３中の ０．５％クリスタルバイオレット）で染色し、ついで水洗し、風乾し、プラーク を計数した。未処理の感染対照と比較したプラーク減少率（％）で化合物の有効 性を評価した。

この方法は、最初の段階で用いた細胞型を単に修飾して試験するウィルスに適合 させ、上記方法に従うことにより、単純ヘルペスウィルスの他の多数のウィルス に対する化合物の有効性の試験に使用することができる。この検定で使用するこ とができる他の細胞型としては、マウス乳ガン細胞、ヒト肺繊維芽細胞、ヒツジ コリオプレクサス（ｓｈｅｅｐ　ｃｈｏｒｉｏｐｌｅｘｕｓ）細胞、ミドリザル 腎細胞などが挙げられる。

本発明化合物の抗ウィルス活性を決定するのに有用な他の検定としては、つぎの 型のものが挙げられる：細胞数計測、クローン原性、細胞変性作用、ディツシュ ・コロニー形成（ｄｉｓｈ−ｃｏｌｏｎｙ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）　、？イクロ タイター増殖阻害（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｇｒｏｖｔｈ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ）　、チミジン取り込み反応および収率減少法（ｙｉｅｌｄ　ｒｅｄｕｃｔｉｏ ｎ）。これらのよ（知られた検定法はそれぞれ文献に記載されており、選択され た検定法は商業的に入手可能である。

医薬組成物および治療方法 本発明は、本発明の化合物から製造される多種多様な組成物を提供する。かかる 組成物は、ヒトおよび動物の抗ウイルス的使用、および植物、例えば農業用また は鑑賞用の種子および植物におけるウィルス感染の治療に有用である。かかる組 成物は、意図する最終用途に許容される担体および少な（とも１個の本発明化合 物よりなる。例えば、動物用には、担体は液体または噴霧（液）であってもよく 、あるいは前胃への挿入のために固体、非分解性または分解性形態に処方されて いてもよい。農業用には、該化合物は肥料、他の殺生物剤（例、殺菌剤、殺虫剤 など）と混合することができる。また、本発明化合物は、植物表面に適用するた めに散剤または噴霧剤に処方することもできる。

本発明の医薬組成物は、不活性な医薬的に許容される担体または希釈剤と混合さ れた１以上の本発明の化合物よりなる。組成物は、有効量の本発明化合物を１単 位、例えば単一の火剤、カプセル剤中に、または前もって測定された静脈内投与 量または前もって充填された注射用シリンジ中に含有していてもよい。あるいは 、しばしば見られるように、該組成物は、１単位（例、火剤）が準最適（ｓｉｂ −ｏｐｔｉｍａｌ）用量含有し、１治療あたり２以上の単位用量を服用するよう に使用者が指示されるような個々の剤形で調製されてもよい。該組成物がクリー ム剤として提供される場合、それは分離された量の薬を含有し、使用者は有効量 の該クリーム剤を１回以上、疾患がおさまるまで、あるいは有効に治療されるま で適用する。また、最終使用者が後で希釈するための濃縮物を調製してもよい。

例えば、ＩＶ処方および多数投与注射処方が挙げられる。

これらの組成物での使用が予想される担体または希釈剤は、一般に、医薬処方技 術において公知である。レミントンズ・ファーマシューテイカル・サイエンシー ズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃ ｅｓ）　、マック拳パブリッシング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ 、　）　、米国１８０４２ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）のよう なよく知られた編集物中に、有用な物質への言及が見られる。

勿論、該組成物および医薬上許容される担体または希釈剤の性質は、意図する投 与経路（例、静脈内および筋向注射、非経口、局所、経口または吸入）に依存す る。

非経口投与には、該医薬組成物は、アンプルまたは水性または非水性の液体懸濁 液のような無菌注射液の形態であってもよい。

局所投与には、該医薬組成物は、皮膚、目、耳、鼻または外陰部への投与に適し たクリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、パスタ剤、噴霧剤または 滴剤の形態であってもよい。

経口投与には、該医薬組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、ベレット剤、トローチ 剤、ロゼンジ、シロップ剤、液剤または乳剤の形態であってもよい。

使用する医薬上許容される担体は、固体であっても液体でありでもよい。固体担 体としては、例えば乳糖、カオリン、白土、白糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペ クチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ステアリン 酸などが挙げられる。

適当な医薬上許容される液体担体または希釈剤としては、例えば、水系には水： 非水系にはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、 綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、流動パラフィンおよびそれらの水との混合物が 挙げられる。エアゾル系には、医薬上許容される担体としては、ジクロロジフル オロメタン、ジクロロトリフルオロエタン、圧縮二酸化炭素などが挙げられる。

また、医薬担体または希釈剤に加え、本組成物は、本組成物の治療効果に悪影響 を及ぼさない限り、安定化剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、懸濁化剤、粘度調整 剤などの他の成分を含んでいてもよい。同様に、該担体または希釈剤は、グリセ リルモノステアラードまたはグリセリルジステアラードのような当該分野でよく 知られた時間遅延物質を包邑し、これらは単独でまたはろう、エチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に用い られる。

安定な水溶性投与形を得るためには、本発明化合物の医薬上許容される塩を、有 機または無機の酸または塩基の水溶液に溶解させる。溶解性の塩形態が得られな い場合は、本発明化合物を適当な補助溶剤またはそれらの組み合わせに溶解させ てもよい。かかる適当な補助溶剤としては、全容量の０〜６０％の範囲の濃度の 、例えばアルコール、プロピレングリコール、ポリエチｌノングリコール３００ 、ポリツルバート８０、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されるも の本発明の医薬組成物および本発明の他の組成物に使用される本発明化合物の実 際の好ましい投与は、用いる個々の複合体、処方する個々の組成物、投与形態お よび個々の治療される部位、宿主および疾患により変わると理解される。これら の化合物は、２個の市販の抗ウィルス薬、サイトビーン（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ）（ ガンシクロビル）およびゾビラソクス（ＺｏｖｉｒａｘＸアシクロビル）の濃度 範囲において活性である。例えば、後者は２００ｍｇのカプセルとして製造され 、１カプセルを４時間毎に、１日５カプセルを超えないように服用して単純ヘル ペスウィルスを治療するように指示される。

以下の実施例において、温度は、摂氏（℃）である。特記しない限り、出発物質 の全ては、市販の原料から得られる。さらに詳細に説明せずに、当業者は、前記 説明を用いて、最も充分に本発明を利用することができると思われる。実施例は 、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。本発明 者らに約束されるものについては、以下に、請求の範囲に記載される。

１−メトキシ−８−メチル−７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［１，２ −ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（５，Ｑｍｇ、１５μｍ０１）のＭ＋１ｉ ＯＨ（０，２ｍＬ）、ＣＨ，（Ｊ、（０，６ｍＬ）およびＴＨＦ　（０，２ｍＬ ）の混合物中溶液を、ホウ水素化ナトリウム（４，０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）で 一度に処理した。室温で１．５時間撹拌した後、該反応混合物を減圧濃縮させた 。残留物を１０％ＮＨ４Ｃ／水溶液（３５０μＬ）で処理し、４℃で一晩放置し た。形成された固体を濾過によって回収し、Ｈｔｏで緩やかに洗浄し、乾燥させ て、標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３／ＭｅＯＨｃＬ）ｄ　８．７ ７（ｓ、ＩＨ）、７．６９（ｍ。

２Ｈ）、７．５９（ｓ、　］、　Ｈ）、６．９２（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝６．８．１ ．７Ｈｚ、　ＩＨ）、５．２３（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、　Ｉ　Ｈ） 、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１゜７９（ｍ、２Ｈ）、１． ０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

２−シアノ−８−メチル−７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［１，２− ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例１の方法に従って 、標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４／ＭｅＯＨ（Ｌ）ｄ　８．２９ （ｓ、ＩＨ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＩＨ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８ ．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．９２（ｄｄ、　Ｊ　＝８．８．１．８Ｈｚ、　ＩＨ）、 ７．６７（ｓ、　ＩＨ）、５．３０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、４゜９１（ｍ、ＬＨ） 、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、　２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（ＣｚｏＨ＋ｔＮｓＯｔ　・ＨｔＯ）：理論値：Ｃ，６ ８，７５：Ｈ，５゜４８；Ｎ、１２．０３、測定値：Ｃ，６８，９７：Ｈ，５， ２６；Ｎ、１１．７２゜実施例３ （±）−７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−８−メチルイン ドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢 酸塩３Ａ、（±）−８−メチル−７”−［１−［［［［（１，１−ジメチルエト キシ）カルボニ゛ル］アミノ］アセチル］オキシ］プロピルコイントリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン アルゴン雰囲気下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコグリシン （１，１５ｇ、６．６ｍｍｏ　＋）のＣＨ２（Ｊ２（５０ｍＬ）中懸濁液に１， ３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，３５ｇ、　６．５ｍｍｏ　＋）を添 加した。室温で０．５時間撹拌した後、（±）−７−（１−ヒドロキシプロピル ）−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（，１１Ｈ）−オン（ １，０ｇ、３．３ｍｍｏ　１）を添加し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン 数ｍｇを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾 液を２．５％ＮａＨＣＯ１水溶液（１００ｍＬ）、０．１Ｎ　ＨＣＩ（１００ｍ Ｌ）およびＨｔＯ（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、次いで、真空濃縮させた。固体残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフ ィーに付して、０〜２％ＭｅＯＨ／’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）ｄ　８．３４（ｓ 、ＩＨ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、ＩＨ）、７．８１（ｍ、ＩＨ）、７．６３（ｍ、　ＩＨ）、７．３２（ｓ 、ＩＨ）、５．９６（明白なりｒ　ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＩＨ）、５．２５（ｓ 、　２Ｈ）、５．０３（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、４．１５−３．９４（ｍ、　２Ｈ） 、２．３６（ｓ、　３Ｈ）、２゜０４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、 　９Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

元素分析（Ｃ２６Ｈ□Ｎ、０．・１／８Ｈ！Ｏ）：理論値：Ｃ，６７，０４；Ｈ ，６，３３、Ｎ、９．０２、測定値：Ｃ，６６，９５；Ｈ，６，５４；Ｎ、８． ８３゜３Ｂ、（±）−７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−８ −メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒドロト リフルオロ酢酸塩アルゴン雰囲気下、（±）−８−メチル−７−［１−［［［［ （１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］アセチル］オキシ］プロピ ル］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（１，１５ｇ、 ２．５ｍｍｏ　ｌ）の１．３−ジメトキシベンゼン（１２ｍＬ）中撹拌懸濁液に トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、該混 合物を減圧濃縮させた。残留物をＨ！ｏに溶解させ：　Ｅｔ、ｏで抽出し、濾過 し、凍結乾燥させて、薄黄色固体として標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄｓ）ｄ　８．６８（ｓ、ＩＨ）、８．２４（ｍ。

ＩＨ）、８．１３（ｍ、　ＩＨ）、７．８６（明白なりｒ　ｔ、ＬＨ）、７．７ ０（明白なりｒｔ、ＩＨ）、７．１９　（ｓ、　ＬＨ）、５．９１（明白なりｒ 　ｔ、ＩＨ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、２．２５ （Ｓ、　３Ｈ）、２．０６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（ＣａＨａＮｓＯｉ　・ＣＦＩＣｏ！Ｈ・９／４ＨｚＯ ）：　理論値：Ｃ，５３，３３；Ｈ，５，１６；Ｎ、８．１１、測定値：Ｃ９５ ３，０９；Ｈ，４，９１；Ｎ、７．７４゜実施例４ （±）−７−［１−［（３−アミノ−１−オキソプロピル）オキシ］プロピル］ −８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒド ロ酢酸塩４Ａ、（±）−８−メチル−７−［１−［［３−［［（１，１−ジメチ ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロピル］オキシ］プロピルコ イントリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン アルゴン雰囲気下、１．２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に（±）−７−（１− ヒドロキシプロピル）−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ ＩＩＨ）−オン（６１，２ｍｇ、０．２０ｍｍｏ　］）、］４−ジメチルアミノ ピリジン７．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏ　Ｉ　）、３−［［（１，１−ジメチルエ トキシ）カルボニル］アミノ］プロピオン酸４−ニトロフェニル（２４８ｍｇ、 領８０ｍｍｏｌ）および乾燥ジエチルアミン（２２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ） を含有する混合物を還流させながら５日間加熱した。この時点で、薄層クロマド グフィー分析によって、反応が不完全であることが判明した。そこで、該混合物 を加圧ビンに移し、９０〜９５℃で１日間加熱した。次いで、さらなる３−［［ （１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピオン酸４−ニトロフ ェニル（２４８ｍｇ、０．８０ｍｍｏ＋）および乾燥トリエチルアミン（２２２ ｍＬ、１．６０ｍｍｏ　１）を添加し、１３日間加熱し続けた。次いで、該混合 物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、０〜３％Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨ！　 Ｃ１！の溶媒勾配液で溶離することによって精製した。単離した物質をＥｔ、Ｏ から再結晶させ、真空乾燥させて、標記化合物を得た。

融点１５５〜８℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）６８．３５（ｓ、ＩＨ）、８．２ ２（ｄ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＩＨ）、７．８１（ ｍ、ＬＨ）、７゜６３（ｍ、ＩＨ）、７．３２（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、５．９０（ｄ ｄ、Ｊ＝７．７，６．１Ｈｚ、ＩＨ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｂｒ 　ｓ、ＩＨ）、３．４４（ｍ、　２Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ−５，８Ｈｚ、２Ｈ ）、２．０２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、　９Ｈ）、０．９８（ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（ＣｚｔＨｓ＋Ｎ５Ｏｓ・１１５ＨｔＯ） ：理論値：Ｃ，６７，４０；Ｈ，６，５８；Ｎ、８．７３、測定値：Ｃ，６７， ７８；Ｈ，６，４８：＝８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ ＩＩＨ）−オン・ヒドロ酢醍逼 （±）−８−メチル−７−［１−［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ ルボニル］アミノ］−１−オキソプロピル］オキシ］プロピル］インドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用し、生成物をパーティジル（ Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　４００ＤＳ−３上で逆相クロマトグラフィーに付して、１ ％酢酸を含有するＨ、Ｏ中０〜１００％ＭｅＯＨの勾配液で溶離することによっ て精製した以外は、実施例３Ｂの方法に従って、標記化合物を製造した。’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ１ｓ／ＭｅＯＨ−ｄ、）６　８．４２（ｓ、ＬＨ）、８．２０（ｄ 、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＬＨ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８、３　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、７ ．８４（ｍ、ＩＨ）、７−６７（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．４．３（ｓ、　ＩＨ）、 ５゜９２（ｄｄｊ＝７．７．６．０Ｈｚ、ＬＨ）、５．２８（ｓ、　２Ｈ）、３ ．０２（ｂｒ　ｓ。

２Ｈ）、２．６９（明白なり　ｒ　ｔ、　Ｊ　＝５．９Ｈｚ、　２Ｈ）、２．３ ６（ｓ、　３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、 １．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

ＣＩＭＳ　（ＮＨｓ、ｍ／　ｅ、ｒｅｌ、ｉｎｔ、）　３７８（１００）［（Ｍ ＋Ｈ）’］。元素分析（ＣｌｚＨｔｓＮｓＯｓ　・ＣｔＨ４０ｔ　・１３／４Ｈ ！Ｏ）：理論値：Ｃ，５８，１１；Ｈ，６，８１；Ｎ、８．４７、測定値：Ｃ， ５８，２２；Ｈ，６，１３；Ｎ、８．１０゜［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩ Ｈ）−オンＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび（±）−７−（１−ヒドロキ シプロピル）−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ） −オンを使用する以外は、実施例３Ａの方法に従って、標記化合物を製造した。

ＣＨ２Ｃｌ２　（５０ｍＬ）中に（Ｒ，５）−８−メチル−７−［１−［［（Ｓ ）１−［（１゜１−ツメチルエトキン）カルボニルコー２−ビロリジニルカルボ ニルコオキシ〕プロｒｒ１ｍｏｌ）を含有する混合物にトリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、減圧濃 縮させた。残留物をＨ，０（１５０ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥させて、ジアス テレオマーの混合物として標記化合物を得た。ＩＨＮＭＲ（ＤｚＯ）６　７．６ ８および７．６４（２ｓ、ＬＨ）、７．４５および７．３６（２ツのｄ、ＩＨ） 、７．３３−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．９４および６．９１（２−）のｓ、Ｉ Ｈ）、５．９３（ｍ、　ＩＨ）、４．９−４．６（ＨＯＤピーりに隠れているｍ ）　４．２−３．９（ｍ、　２Ｈ）、３．５２および３．４３（重複ｍおよびｔ 、２Ｈ）、２．７３−２．５５（ｍ、ＬＨ）、２．４５−１．９５（ｍ、５Ｈ） 、２．１２および２．０６（２つのｓ、３Ｈ）、１．０８（ｍ、　３Ｈ）。元素 分析（Ｃ１４Ｈ！　ｓ　Ｎ　ｓＯｌ・１１／４ＣＦ３ＣＯ，Ｈ）：理論値：　Ｃ ，４９，４１＋Ｈ，３，９０；Ｎ、５．８６、測定値：Ｃ，４９，８４；Ｈ，４ ，１６：Ｎ、６．０Ｏ０（Ｒ，５）−８−メチル−７−［１−［（（Ｓ）−２− ピロリジニルカルボニル）オキシ］プロピルコイントリジノ［１，２−ｂ］キノ リン−９（ＩＩＨ）−オンのジアステレオマー混合物を、分取りロマトグラフィ −（１５−２０ｍｍビイダック（Ｖｙｄａｃ）ＣＨＲＰシリカ２ｋｇを詰めたＪ Ｙカラム）に付して、ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０（０，１／２５／７５）で溶 離することによって精製した。標記化合物は、最初に溶出し、溶媒を減圧除去し 、凍結乾燥させた後に得られた。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）ｄ　７．９９（ｓ、ＩＨ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ ムＩＨ）、７、５７（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ） 、７．３３（ｍ、　ＬＨ）、７２０（Ｓ、ＩＨ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．９ ．５．６Ｈｚ、ＩＨ）、４．９−４．７（ＨＯＤピークに隠れているｍ）、４． ５２（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、ＩＨ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、ＩＨ ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、　ＩＨ）、２．４ ５−２．０８（ｍ、　５Ｈ）、２．３０（ｓ、　３Ｈ）、１．１９（ｔ、　Ｊ　 ＝７．４Ｈｚ、　３Ｈ）。

元素分析ＣＣｚａＨｚｓＮｓＯｓ　・２ＣＦｓＣ（ｈＨ・１／４１ｈＯ）：理論 値：　Ｃ，５２゜８８　；Ｈ，４，３６；Ｎ、６．６１、測定値：Ｃ，５２，７ ６；Ｈ，４，５０；Ｎ、６．６４゜ 実施例５Ｃにおける分離プロセスからの残存フラションを合わせ、減圧濃縮させ た。実施例５Ｃにおける条件を使用して、さらなる分取りロマトグラフィー分離 後に標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）ｄ　８．０Ｏ（ｓ、ＩＨ）、７． ６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＬＨ）、７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３ ２（ｍ、ＩＨ）、７゜１９（ｓ、ＩＨ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．０．５．２ Ｈｚ、ＩＨ）、４．９３−４．６７９（ＨＯＤピークに隠れているｍ）、４．４ ９（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、ＩＨ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、ＩＨ） 、３．６６−３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、ＩＨ）、２、４７（ｍ、　 Ｉ　Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、　２ Ｈ）、１．１７０．３Ｈ）、元素分析（Ｃ！４ＨｕＮｓα１７ＣＦ３ＣＯｘＨ・ ４Ｈ宜０）：理論値：Ｃ，３５，８３；Ｈ，３，１７；Ｎ、３．３０、測定値： Ｃ，３５，８６；Ｈ，３゜２４；Ｎ、３．６４゜ ５Ｅ、（Ｒ，５）−８−メチル−７−［１−［［（Ｒ）−１−［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル］−２−ピロリジニルカルボニル〕オキシ〕プロピル コイントリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オンアルゴン雰囲気下 、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリン（６，４７ ｇ、３１．３ｍｍｏ　Ｉ）のＣＨ２Ｃ／！　（４７ｍＬ）中温合物にジシクロへ キンル力ルポジイミド（３，２２ｇ、１５．６ｍｍｏ　ｌ）を添加した。室温で ２時間撹拌した後、該混合物を濾過し、減圧濃縮させて、Ｎ−［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリン無水物を得た。これを、（±）−７ −（１−ヒドロキシプロピル）−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ〕キノリ ン−９（１１Ｎ−ｉ）−オン（１，５０ｇ、４．９ｍｍｏ］）および４−ジメチ ルアミノピリジン（６０９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨＩＣＡ’！　（４５０ ｍＬ）中懸濁液に添加し、該混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した 。該反応混合物をＨ２Ｏ（２Ｘ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧濃縮 させた。残留物をフラッノ、クロマトグラフィーに付して、０〜２％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ５の溶媒勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物を得た。

５Ｆ、（Ｒ，５）−８−メチル−７−［１−［（（Ｒ）−２−ピロリジニルカル ボニル）オキシ〕プロピル］インドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ ）−オン・ヒドルボニル］−２−ピロリジニルカルボニル］オキシ］プロピルコ イントリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、 実施例５Ｂの方法に従って、標記化合物を製造した。ＩＨＮＭＲは、実施例５Ｂ の化合物のものと本質的に同一であった。元素分析ＣＣｘ＜’ｋｈｓＮｓｏｊ・ ２ＣＦｙＣＯｚＨ）：　理論値：ｃ５５３．２５　；Ｈ，４，３１；Ｎ、６．６ ５、測定値：　Ｃ，５３，０７；Ｈ，４，６８；Ｎ、７゜０２゜ ５Ｇ、（Ｒ）−８−メチル−７−［１−［（（Ｒ）−２−ピロリジニルカルボニ ル）オキシ］プロピル］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）− オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩 実施例５Ｃの方法に従って、（Ｒ，５）−８−メチル−７−Ｅｌ−［（（Ｒ）− ２−ピロリジニルカルボニル）オキシ］プロピルコイントリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−９（ＩＩＨ）−オンのジアステレオマーの分離によって、標記化合物 を得た。元素分析（Ｃ２ａ　Ｈ＊　ｓ　Ｎ　ｓα１３ＣＦｓＣＯｚＨ−ＨｘＯ） ：理論値：Ｃ，４７，１９；Ｈ，３゜９６；Ｎ、５．５Ｑ、測定値：Ｃ，４７， ２４；Ｈ，４，３０；Ｎ、５．８３゜５Ｈ，（Ｓ）−８−メチル−７−［１−［ （（Ｒ）−２−ピロリジニルカルボニル）オキシ］プロピルコイントリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩 実施例５Ｃの方法に従って、（Ｒ，５）−８−メチル−７−［１−［（（Ｒ）− ２−ピロリジニルカルボニル）オキシ］プロピル］インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−９（１１，Ｈ）−オンのジアステレオマーの分離によって、標記化合 物を得た。元素分析（Ｃｚ４ＨｚｓＮｓＯｓ・８／３ＣＦｓＣＣｈＨ−ＨｚＯ） ：理論値：Ｃ，４８，５６，Ｈ。

４．１２；Ｎ、５．７９、測定値：Ｃ，４８，６１；Ｈ，４，５３；Ｎ、６．１ ０゜（Ｒ，５）−７−［１−［［（Ｓ）−２−アミノ−３−（ＩＨ−イミダゾー ル−４−イル）−１−オキソプロピル］オキシ］プロピル］−８−メチルインド リジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸 塩６Ａ、（Ｒ，５）−８−メチル−７−［１−［［（Ｓ）−２−［［（１，１− ジメチルエトキン）カルボニルコアミノ］−３−（ＬＨ−イミダゾール−４−イ ル）−１−オキソプロピル〕オキシコプロピルコインドリジノ［１，２−ｂ］キ ノリン−９（ＩＩＨ）−オン Ｎ、１−ビス［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン、 Ｎ。

Ｎｏ−ジイソプロピルカルボジイミドおよび（±）−７−（１−ヒドロキシプロ ピル）−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ｌｌＨ）−オン を使用する以外は、実施例３Ａの方法に従って、標記化合物を製造した。

６Ｂ、（Ｒ，５）−７−［１−［［（Ｓ）−２−アミノ−３−（ＩＨ−イミダゾ ール−４−イル）−１−オキソプロピル］オキシ］プロピル］−８−メチルイン ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢 酸塩（Ｒ，５）−８−メチル−７−［１−［［（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニルコアミノ］−３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル） −１−オキソプロピル］オキシ〕プロピル］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例５Ｂの方法に従って、標記化 合物を製造し、これを分取ＭＰＬＣに付ＬＴ、最初ニ、０．１％ＴＦＡ／ＨｚＯ で、次イテ、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中２０〜５０％ＭｅＯＨの溶媒勾 配液で溶離することによって精製した。’ＨＮＭＲ（Ｉｈ○）ｄ８．６４および ８．３５（２つのｓ、ＬＨ）、８．２２（ｄ、ＩＨ）、７．９０（ｄ、ＬＨ）、 ７．７０（ｍ、　２Ｈ）、７．４５（ｍ、　２Ｈ）、７．２０（ｓ、ＬＨ）、６ ．０４（ｍ、ＩＨ）、４．９−４．６（ＨＯＤビークに隠れているｍ）、３、６ ８−３．４７（ｍ、　２Ｈ）、２２３および２．１９（２−１のｓ、３Ｈ）、２ ．１５−１．９６（ｍ、　２Ｈ）、１．０４および０．９６（２つのｔ、３Ｈ） 。元素分析（ＣｚｓＨｚｓＮｓ（ｈ　’　２．８　ＣＦ　ｓＣＣｈＨ）　：　理 論１ｍ：ｃ、４８．１８　；Ｈ，３，６７；Ｎ、９゜１８、測定値・Ｃ，４８， ２９；Ｈ，３，９３：Ｎ、９．１５゜（±）−７−［１−［（２−アミノ−３− メチル−１−オキソブチル）オキシ］プロピル〕−８−メチルインドリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒドン［１，２−ｂ］キノリン−９ （ＩＩＨ）−オンＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリ ンおよび（±）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−８−メチルインドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例３Ａの方 法に従って、標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）ｄ　８．３４（ ｓ、ＩＨ）、８’、　２２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７゜９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、 ＩＨ）、７．８０（ｍ、　ＩＨ）、７．６２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．３４（２つ のｓ、ｌＨ）、５．９４（ｍ、　ＩＨ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．０４（２ つのｂｒｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、ＩＨ）、４．３６（２つのｄ、　Ｊ　＝４．５Ｈ ｚ、　ＩＨ）、２．３６（ｓ。

３Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、　ＩＨ）、２．１−１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４ ４および１．３８（２つのｓ、９Ｈ）、１．００（重複ｔおよびｄ、９Ｈ）。

ヒドロトリフルオロ酢酸塩 （±）−８−メチル−７−［１−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ ルボニル］アミノ］−３−メチル−１−オキソブチル］オキシ］プロピル］イン ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施 例３Ｂの方法に従って、標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ、Ｍ ｅＯＨ−ｄ４）ｄ　８．３９および８．３５（２つのｓ、ＩＨ）、８．２０−８ ．１３（ｍ、ＩＨ）、７．９４−７．８１　（ｍ、　２　Ｈ）、７．６６（明白 なりｒ　ｔ、ＩＨ）、７．４１（２つのｓ、ＩＨ）、６．０５（ｍ、ＩＨ）、５ ．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９８（２−）のｄ、　Ｊ　＝４．４Ｈｚ、　ＬＨ）、 ２゜５５−２．３６（ｍ、ＬＨ）、２．３３（ｓ、　３Ｈ）、２．１４−１．９ ０（ｍ、２Ｈ）、１゜５；Ｈ，５，６２；Ｎ、７．２９゜ 実施例８ （±）−７−［１−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）オキシ ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ） −オン・ヒ８Ａ、（±）−８−メチル−７−［１−［［２−［［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロピル］オキ シ］プロピルコイントリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンアル ゴン雰囲気下、ＣＨ，Ｃ１ｘ　（３ｍＬ）中に２−メチル−２−［Ｎ−［（１， １−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピオン酸（４０６ｍｇ、２、 Ｑｍｍｏｌ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（４３２ｍｇ、２．０ｍｍ ｏ　＋）を含有する混合物に（±）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−８−メ チルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（１５３ｍｇｓ 　０．５ｍｍｏ　１）および４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）を添加し た。得られた混合物を室温で４日間撹拌し、次イテ、ＣＨ，Ｃｔ’、中に注ぎ、 ５％ＮａＨＣＯｓ水溶液、０．５ＮＨＣＩおよびＨＩＯで連続して洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残留物を、カラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル）に付して、１．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ１ｔの溶媒 勾配液で溶離することによって精製して、オフホワイト色の固体として標記化合 物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）ｄ　８゜３３（ｓ、ＬＨ）、８．２０（ｄ 、Ｊ＝８．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ）、７．８０ （ｍ、ＬＨ）、７．６２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．３３（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、５．９ ２（ｄ　ｄ。

Ｊ＝７．５．６．３Ｈｚ、ＬＨ）、５．２５（ｓ、　２Ｈ）、５．１０（ｂｒ　 ｓ、ＩＨ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５ ６（ｓ、　３Ｈ）、１．５５（ｓ、　３Ｈ）、１．４０ｓ、　９Ｈ）、領９９（ ｔ、　Ｊ　＝７．４Ｈｚ、　３Ｈ）。

８Ｂ、（±）−７−［１−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル） オキシコプロビル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（Ｉ ＩＨ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩 （±）−８−メチル−７−［１−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ ルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロピル］オキシ］プロピルコイ ントリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実 施例３Ｂの方法に従って標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）ｄ 　８．６７（ｓ、ＩＨ）、８゜１１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、 ７．７０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．２　Ｈｓ、　ＬＨ）、５゜８５（ｄｄ、Ｊ＝７ ．９．５．８Ｈｚ、ＩＨ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、　３Ｈ）、 ２．１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、　３Ｈ）、１．４９（８，３Ｈ ）、０．９７（ｔ。

Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析ＣＣ＊ｓＨ！５ＮｓＯｓ　・ＣＦｓｃＯｔＨ ・２Ｈ１０）：理論値：Ｃ，５５，４５；Ｈ，５，５８；Ｎ、７．７６、測５ｉ ［：Ｃ，５５，８５；Ｈ，５゜１９：Ｎ、７．８３゜ 実施例９ （±）−７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−２−シアノ−８ −メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒドロト リフルオロキシ）カルボニル］アミノ］アセチル］オキシ］プロピルコイントリ ジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン （±）−２−シアノ−７−（１−ヒドロキシプロピル）−８−メチルインドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例３Ａ の方法に従って、標記化合物を製造した。

９Ｂ、（±）−７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−２−シア ノ−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（± ）−２−シアノ−８−メチル−７−［１−［［［［（１，１−ジメチルエトキシ ）カルボニル］アミノ］アセチル〕オキシ］プロピル］インドリジノ［１，２− ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例３Ｂの方法に従っ て、標記化合物を製造した。ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）ｄ　８．８１（ｄ、 Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＬＨ）、８、７７（ｓ、　ＩＨ）、８．２７（ｄ、　Ｊ　＝８ ．９Ｈｚ、　ＩＨ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．９゜１．８Ｈｚ、ＬＨ）、７． ２４（ｓ、ＩＨ）、５．９１（明白なりｒ　ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＬＨ）、５． ２９（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、　３Ｈ）、２ ．０５−１．８０ｍ、　２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。元素 分析（ＣｘｘＨｘｅＮａＯｓ　・３／２ＣＦｊＣＯｔＨ−ＨｔＯ）：　理論値； Ｃ，５２，ＯＯ：Ｈ，４，１０；Ｎ、９゜７０、測定値：Ｃ，５２，０４；Ｈ， ４，３２；Ｎ、９．７３゜実施例１０ （±）−７−［１−［（アミノアセチル）オキシコプロピルコー１２−シアノ− ８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１１−Ｉ）−オン・ヒ ドロトリフルオロキシ）カルボニル］アミノ］アセチル］オキシ］プロピルコイ ントリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン （±）−１２−シアノ−７−（１−ヒドロキシプロピル）−８−メチルインドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例３ Ａの方法に従って標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）ｄ　８．３Ｈ ｄ、Ｊ＝８゜５Ｈｚ、ＩＨ）、８．２７（ｄ、　Ｊ　＝’８．３Ｈｚ、　ＩＨ） 、７．９５（ｍ、ＩＨ）、７．８４（ｍ。

ＩＨ）、７．３２（ｓ、ＩＨ）、５９５（明白なりｒ　ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、４．０３（ｍ、　２ Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、０゜９．９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

１０Ｂ　（±）−７−［１−［（アミノアセチル）オキシコプロピルコー１２− シアノ−８−メチルインドリジノＨ，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ ヒドロ）・リフルオロ酢酸塩 （±）−１２−ノアノー８−メチル−７−［１−［［［［（１，１−ジメチルエ トキシ）カルボニル］アミノ］アセチルコオキシ］プロピルコイントリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例３Ｂの方法 に従って、標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ／ＭｅＯＨ−ｄ４） ｄ　８．２８（ｄ、Ｊ＝８゜５Ｈｚ、ＬＨ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、 ＬＨ）、７．９５（ｍ、ＬＨ）、７．８２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．３６（ｓ、　 Ｉ　Ｈ）、６．００（明白なｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＬＨ）、５．４１（ｓ、２Ｈ ）、３．９２（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、２．３３（ｓ、　３Ｈ）、２．０８−１ ．８２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（Ｃｚ ２ＨｚｏＮ＜Ｏｓ’　３／２ＣＦ３Ｃ０２Ｈ・５／２Ｈ２０）・理論値　Ｃ，４ ９，６７：Ｈ，４，４２：Ｎ、９．２７、測定値：　Ｃ，４９，４１：Ｈ，４， ２３；Ｎ、９．２９゜実施例１１ （Ｒ，５）−８−メチル−７−［１−［［（Ｓ）−（２−ピロリジニルカルボニ ル）アミノアセチル］オキシ〕プロピルコイントリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩 トキン）カルボニル］−２−ピロリジニルカルボニル］アミノ〕アセチル］オキ シ〕プロピルコイントリツノ［１，２−ｂ］−キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（ ±）−７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−８−メチルインド リジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例 ５Ｅの方法に従って、標記化合物を製造した。

１１Ｂ、（Ｒ，，５）−８−メチル−７−［１−［［（Ｓ）−（２−ピロリジニ ルカルボニル）アミノアセチル］オキシ］プロピルコイントリジノ［１′、２− ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩（Ｒ，５）−８ −メチル−７−［１−［［［［（Ｓ）１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル ポニルコー２−ピロリジニルカルボニル］アミノ］アセチル］オキシ］プロピル ］インドリジノ［１，２−ｂ］−キノリン−９（１１Ｈ）−オンを使用する以外 は、実施例５Ｂの方法に従って、標記化合物を製造した。元素分析（Ｃ□Ｈ！１ Ｎ４０４・３／’２ＣＦＩＣｏ！Ｈ−ＨｔＯ）：理論値：Ｃ，５３，６２；Ｈ， ４，８９；Ｎ、８．６３、測定値：Ｃ，５３，６４；Ｈ，５，２９；Ｎ、８．５ ０゜実施例１２ （±）−８−メチル−７−［１−［［（ジメチルアミノ）アセチル］オキシ］プ ロピル］（±）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−８−メチルインドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（３０６ｍｇ、１．０ｍｍｏ　り＋ ７）新しく蒸留したＣＨＣｌｇ（４５ｍＬ）中懸濁液に、無水りｏｏ酢酸（２０ ５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（８０ｍＬ、１．０ｍｍｏ　ｌ）および４ −ジメチルアミノピリジン（１２，２ｍｇ、Ｏ，１ｍｍｏ　＋）を添加した。得 られた混合物は、２０分後に均質になり、これを室温で一晩撹拌した。該混合物 を減圧濃縮させ、残留物をＣＨ２（Ｊ２に溶解させ、ＨｔＯ（２Ｘ）、０．ｌＮ ＮａＯＨおよびＨ，Ｏで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を 真空除去して、標記化合物を得た。

宜ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４ｉ）　ｄ　８．３５（ｓ、　ＩＨ）　、　８．２４（ｄ、 ＩＨ）　、　７．９３（ｄ。

ＬＨ）、７．８５（ｍ、ＩＨ）、７．６５（ｍ、ＩＨ）、７．３３（ｓ、ＩＨ） 、５．９９（ｄｄ、ＩＨ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、　２Ｈ）、 ２．４０（ｓ、　３Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３ Ｈ）。元素分析（Ｃ＊＋Ｈ＋５ＣｊＮｔＯ＊　・１／２Ｈ１０）：理論値：Ｃ， ６４，３７、Ｈ，５，１４；Ｎ、７．１５、測定値：　Ｃ，６４゜２９　：Ｈ， ４，８６；Ｎ、６．８２゜１２Ｂ、（±）−７−［１−［（ヨードアセチル）オ キシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩ Ｈ）−オン（±）−７−［１−［（クロロアセチル）オキシ］プロピル］−８− メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（１００ｍｇ 、０．２６ｍｍｏ　Ｉ）のアセトン（１０ｍＬ）中温合物にヨウ化ナトリウム（ １５０ｍｇ、１．０ｍｍ。

ｌ）を添加し、得られた溶液を還流させながら１時間加熱した。冷却後、固体沈 殿物が出現した。溶媒を真空除去し、残留物をＣＨＩＣ４！およびＨ，Ｏに分配 させた。有機抽出物をＨ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄を得し、硫酸ナトリウｔ１で乾燥さ せ、減圧濃縮させて、標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）ｄ　８．３ ５（ｓ、ＩＨ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＬＨ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝ ８．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．８１（ｍ。

ＬＨ）、７．６６（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．３８（ｓ、ＩＨ）、５．９１（ｄ　ｄ 、　Ｊ　＝７．９．６．０Ｈｚ、ＬＨ）、５．２６（２つのｓ、２Ｈ）、３．８ ４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、ＬＨ）、３゜７５（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、ＬＨ） 、２．３６（ｓ、　３Ｈ）、２．１０−１．８３（ｍ、　２Ｈ）、１．０３（ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（Ｃｓ＋Ｈ＋＊ＩＮ＊Ｏｓ・１／２ＨｔＯ ）理論値：Ｃ，５２，１９：Ｈ，４，１７：Ｎ、５．８０、測定値：Ｃ，５２， １６；Ｈ。

４．０５：Ｎ、５．３９゜ １２Ｃ，（±）−８−メチル−７−［１−［［（ジメチルアミノ）アセチル］オ キシ］プロピル］インドリンノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・ 塩酸塩無水ＣＨ２Ｃ４（１５ｍＬ）中に（±）−７−［１−［（ヨードアセチル ）オキシ］プロピル］−８−メチルインドリンノ［１，２−ｂコキノリン−９（ ＩＩＨ）−オン（５ツｍｇ、０．１１ｍｍｏ　１）を含有する溶液中にジメチル アミンの蒸気を導入した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで減圧濃縮させた 。残留物をＣＨｔＣｚｔおよびＨ，Ｏに分配させ、有機層をＨ，Ｏで数回洗浄し 、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液中にＨＣ１ガス流を通気し、 得られた濁った混合物を１５分間撹拌し、次いで、真空濃縮させた。残留物をＨ ｌｏに溶解させ、凍結乾燥させて、橙色の固体として標記化合物を得た。ＩＨＮ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）ｄ８、６８（ｓ、　ＩＨ）、８．１５および８．１２（ ２ツの重複ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、　ＩＨ）、７．７１（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、 ７．１７（ｓ、　ＬＨ）、５．９６（明白なりｒｔ、ＩＨ）、５゜２６（ｓ、２ Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｂｒ　ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、　 ３Ｈ）、２．２０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、　Ｊ　＝　７．３Ｈ ｚ、　３Ｈ）二ＣＩ　ＭＳ（ＮＨｓ。

ｍ／ｅ、ｒｅｌ、ｉｎｔ、）　３９２（１００）［（Ｍ＋Ｈ）”］。元素分析（ ＣｔｓＨｔｓＮｓＯｓ・２ＨＣ１・１３／８ＨｔＯ）：　環ｍ値：Ｃ，５５，９ ６：Ｈ，６，１８；Ｎ、８．５１、測定値：Ｃ，５５，２７；Ｈ，６，０３：Ｎ 、８．０４゜実施例１３ （±）−７−［１−［［（１，４°−ビビペリジンー１゛−イル）アセチル］オ キシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩ Ｈ）−オン・ヨウ化水素酸塩 （±）−７−［１−［（ヨードアセチル）オキシ］プロピル］−８−メチルイン ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍ ｍｏ　＋）　（１）ＣＨ２Ｃｌ　ｇ　（４ｍ　Ｌ　）中懸濁液に４−ピペリジノ ピペリジン（１７，６ｍｇ、０゜１１ｍｍｏ＋）を添加した。室温で３．５時間 撹拌した後、薄層クロマドグフィー分析によって、反応が不完全であることが判 明した。さらなる４−ピペリジノ該混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、カラム クロマトグラフィーに付して、１％ＨＯＡｃを含有するＨ、Ｏ中０〜１００％Ｍ ｅＯＨの溶媒勾配液で溶離することによって精製した。凍結乾燥後、標記化合物 を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’５）ｄ８、３５（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、８．２１（ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．９２（ｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ。

ＩＨ）、７．８３（ｍ、ＩＨ）、７．６３（ｍ、ＩＨ）、７．３４（ｓ、ＩＨ） 、５．９４（明白なｔ、ＩＨ）、５．２６（ｓ、　２Ｈ）、３．３２（ｓ、　２ Ｈ）、３．　ＯＯ（ｂ　ｒ　ｍ、　２Ｈ）、２、３７（ｓ、　３Ｈ）、２．６− １．４（ｍ、　１３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ　＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

元素分析（Ｃｓ　＋　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・１／４ＨＩ・３／８ＨｔＯ）： 理論値：Ｃ，６７，２８：Ｈ，７，１０；Ｎ、１０．１２、測定値：Ｃ，６７， ６７；Ｈ，６，７９；Ｎ、９．６９゜実施例１４ （±）−８−メチル−７−［１−［（４−モルホリニルアセチル）オキシ］プロ ピル］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・塩酸塩（± ）−７−［１−［（ヨードアセチル）オキシ］プロピル］−８−メチルインドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンおよびモルホリンを使用する 以外は、実施例１３の方法に従って、標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１ｓ／ＭｅＯＨｄ＋）ｄ　８．５１（ｓ、ＩＨ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、ＩＨ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＬＨ）、７．８８（ｍ、　ＬＨ ）、７．７０（ｍ、ＩＨ）、７．５３（ｓ。

ＩＨ）、５．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．４．５．９Ｈｚ、ＩＨ）、５．３０（ｓ、　 ２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ　ｓ、４Ｈ）、３．４５（ＨＯ Ｄピークに一部隠れているｂｒｓ）、２．３３（ｓ、　３Ｈ）、２．１０−１． ８７（ｍ、　２Ｈ）、１．０３（ｔ、　Ｊ　＝７゜４Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（ Ｃ２ｓＨｉｔＮｓＯ４・２ＨＣＩ−ＨｚＯ）：理論値：　Ｃ，５７゜２５　；Ｈ ，５，９６；Ｎ、８．０１、測定値：Ｃ，５７，３７；Ｈ，６，２８：Ｎ、７． ６（±）−８−メチル−７−［１−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）ア セチル］オキシ］プロピルコイントリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ ）−オン・塩酸塩（±）−７−［１−［（ヨードアセチル）オキシ］プロピル］ −８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンおよび Ｎ−メチルピペラジンを使用する以外は、実施例１３の方法に従って、標記化合 物を製造した。ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）ｄ　８．６７（ｓ、ＩＨ）、８．１ ５（ｍ、　２Ｈ）、７．８７（ｍ、ＩＨ）、７．７２（ｍ、ＩＨ）、７．１１（ ｓ、　ＬＨ）、５．８４（ｍ、　ＩＨ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３、５−２． ６（ｍ、　１３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ、２Ｈ） 、０゜９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析ＣＣ５ＨｓｅＮ４０ｓ・２ ＨＣ１・９／２Ｈ！Ｏ辷理論値：Ｃ，５２，００；Ｈ，６，８８：Ｎ、９．３３ 、測定値＋Ｃ，５２，１２；Ｈ，９，１１：Ｎ、９．３０゜ 実施例１６ （±）−７−［１−［［（１−イミダゾリル）アセチル］オキシ］プロピル］− ８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・塩酸塩 （±）−７−［１−［（ヨードアセチル）オキシ］プロピル］−８−メチルイン ドリジノ［１，２−ｂ］キノ１ルー９（ＩＩＨ）−オンおよびイミダゾールを使 用する以外は、実施例１３の方法に従って、標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ （ＣＤ（Ｊ＊／ＭｅＯＨｄ４）ｄ　９．１７（ｓ、１．Ｈ）、８．６０（ｓ、　 Ｉ　Ｈ）、８．３４（ｄ、ＩＨ）、８、０４（ｄ、　ＬＨ）、’　７．９５（ｍ 、ＩＩ（）、７．７５（ｍ、　ＩＨ）、７．６Ｉ（ｓ、ＩＨ）、７．５Ｈｂｒ　 ｓ、ＩＨ）、７．４１（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、５．９５（ｍ、　ＩＨ）、５．６５ （ｄ、ＩＨ）、５．４２（ｄ、ＬＨ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、 　３Ｈ）、２．１−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、　３Ｈ）。元素分析（ Ｃｔ４ＨｔｔＮ４０ｓ・２ＨＣＡ’・１１／４ＨｚＯ）：理論値：Ｃ，５３，６ ８；Ｈ，５，３５：Ｎ、１０．４３、測定値：Ｃ１５３，５２；Ｈ，５，５８； Ｎ、１０．２９゜実施例１７ 竺巳七ｊた二とＵ二段ユ征工ひ力肪養図力吠ムロ」リジン［１，２−ｂｌキノリ ン−９（ＩＩＨ）−オン・ヨウ化物（±）−７−［１−［（ヨードアセチル）オ キシ］プロピル］−８−メチルインド１ノジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（Ｉ ＩＨ）−オンおよびピリジンを使用する以外（叡実施例１３の方法に従って、標 記化合物を製造した。ＩＨＮＭＲＣＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨｄ４）ｄ　９．０９（ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．６５（ｔ、　Ｊ　＝７．９Ｈｚ。

７．２Ｈｚ、ＩＨ）、６．０２（ｍ、ＩＨ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ 、ＩＨ）、５．３０（Ｓ、２１（）、２゜３１（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９ ４（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（ＣｉｓＨ ｕＩＮｓＯｓ・１／４Ｈ１０）：理論値：Ｃ９５５，９７；Ｈ，４，４３；Ｎ、 ７．５３、測定値：Ｃ，５５，７２；Ｈ４，３０，；Ｎ。

７．２６゜ 実施例１８ （±）−７−［１−（［４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル］オキシ 〕プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ） −オン・塩酸塩１８Ａ、（±）−７−［１−［［４−（クロロメチル）ベンゾイ ル］オキシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９ （ＩＩＨ）−オン（±）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−８−メチルインド リジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンおよび４−（クロロメチル ）安息香酸を使用する以外は、実施例３Ａの方法に従って標記化合物を製造した 。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）ｄ８．３３（ｓ、ＩＨ）、８．１６（ｍ、　３Ｈ） 、７．９１（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨ）、７、７８（ｍ、　ＩＨ）、７ ．６１（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ ｓ、ＩＨ）、６．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ、ＩＨ）、５．２６（ｓ 、２Ｈ）、４゜６３（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２１−１．９３ （ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ。

Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（ＣｚｔＨｚｓ（ＪＮｔＯｓ　・１／２Ｈｚ Ｏ）：理論値：Ｃ，６９，３０；Ｈ，５，１７；Ｎ、５．９９、測定値：Ｃ，６ ９，３９；Ｈ，５，１６；乾燥アセトン（５０ｍＬ）中に（±）−７−［１−［ ［４−（りｏｏメチル）ベンゾイル］オキシコプロピルコ−８−メチルインドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏ 　りおよびヨウ化ナトリウム（５７ｍｇ。

０．３８ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液を還流させながら１時間加熱し、次いで、 冷却し、室温で一晩撹拌した。この混合物中にジメチルアミンを数分間通気させ 、該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮させ、残留物をＨ，Ｏ およびｃＨｔｃｌｓに分配させた。有機層をＨｚ０で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付して、 ０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｈの溶媒勾配液で溶離することによって精製した。

単離した物質をＨｚＯ３ｍＬおよびＯ，ＩＭ　Ｈ（Ｊ　Ｏ，３ｍＬで処理し、凍 結乾燥させて、ベージュ色の固体として標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ４／ＭｅＯＨ−（Ｌ）ｄ　８．４４（ｓ、ＩＨ）、８．２６（ｄ、　Ｊ　＝８． ３Ｈｚ、　２Ｈ）、８．１７（ｄ、　Ｊ　＝８、６　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、７．９ ６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．８２（ｍ、ＩＨ）、７．７４（ｄ、　Ｊ 　＝８．４Ｈｚ、　２Ｈ）、７．６６（ｍ、ＩＨ）、７．５５（ｓ、ＩＨ）、６ ．１４（ｄ　ｄ。

Ｊ＝７．９，５．８Ｈｚ、ＩＨ）、５．２８（、ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２ Ｈ）、２．８０（ｓ。

６Ｈ）、２．４４（ｓ、　３Ｈ）、２．２０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１１ （ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析ＣＣ＊５ＨｕＮｓＯｓ　・３／２ＨＣ ｊ　・７／２Ｈ！Ｏ）：理論値：Ｃ，５９，５１；Ｈ，６，４６；Ｎ、７．１８ 、測定値：Ｃ，５９，９１；Ｈ，６，８５；（±）−８−メチル−７−［１−［ ［４−（ピリジノメチル）ベンゾイル］オキシ］プロピルコイントリジノ［１， ２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン・トリフルオロ酢軽 アルゴン雰囲気下、（±）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−８−メチルイン ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（７７ｍｇ、０．２５ｍ ｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）中懸濁液に４−（クロロメチル）安息香酸（２５ ０ｍｇ、１゜３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２．５日間撹拌 し、次いで、減圧濃縮させた。残留物をＨｌＯおよびＣＨ，Ｃ１ｘに分配させ、 相を分離した。水性相を、５％ＮａＨＣＯｓ水溶液の添加によってｐＨ７，５に 調節し、ＣＨ，ＣＡ’、で再抽出した。水性層を減圧濃縮させ、残留物を、ＲＰ 、、カラムに付し、Ｈ，Ｏ〜ＭｅＯＨの溶媒勾配液で溶離した。単離した物質を ＲＰ　Ｉａシカラム上さらに２回クロマトグラフィーに付して、０，１％ＴＦＡ ／Ｈ２０〜０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨの溶媒勾配液で溶離し、凍結乾燥後、標記 化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ。

／ＭｅＯＨ−ｄ、）　ｄ　９．０７　（ｄ、　Ｊ　＝５．７Ｈｚ、　２Ｈ）、８ ．４６（ｍ、　ＬＨ）、８゜３９（ｓ、ＩＨ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ 、２Ｈ）、８．１６（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　ＩＨ）、８．０５（ｍ、　２ Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．８０ｍ、　ＩＨ）、７、６ ５（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、７．５９（ｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ、　２Ｈ）、７．４９ （ｓ；　Ｌ　Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．８．５．９Ｈｚ、ＩＨ）、６．０ ０（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、　２Ｈ）、２゜４２（ｓ、３Ｈ）、２．２−２ ．０（ｍ、　２Ｈ）、１．０８．（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（Ｃ ｓ４ＨｚｓＦｓＮｓｏｓ　・５／２ＣＦｓＣＯｔＨ・５／２ＨｔＯ）：　理論値 ：Ｃ。

４９．５３　；Ｈ，３，７８；Ｎ、４．４４、測定値：Ｃ，４９，５３；Ｈ，３ ，３１；Ｎ。

（±）−７−［１−［［（クロロメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］プ ロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オ ン・トリエチルアミン塩 アルゴン雰囲気下、（±）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−８−メチルイン ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オン（９２ｍｇ、０．３ｍｍ ｏ　１）のＣＨ！　Ｃｌ　ｔ　（５ｍ　Ｌ　）中懸濁液にＥｔｘＮ　（４２ｍＬ 、０．３ｍｍｏ＋）、次いで、クロロメチルホスホニック・ジクロリド（３１ｍ Ｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２．５日間撹拌し、 次いで、ＥｔｓＮ　（４２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、−晩 撹拌し続けた。該混合物を減圧濃縮させ、残留物をＨ，ＯおよびＣＨ，ＣＩ、に 分配させた。有機層をＨｌＯ（２Ｘ）で洗浄し、合わせた水性抽出物を凍結乾燥 させた。得られた物質をＲＰ、、カラムに付し、ＨＩＯ−ＭｅＯＨの溶媒勾配液 で溶離し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／りｄ　８ ．２７（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、８．１３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７゜９−７．５（ｍ、 　４Ｈ）、５．６０（ｍ、　ＬＨ）、５．１９（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．４９（ ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、〜３Ｈ）、２゜Ｏ−１， ８（ｍ、　２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、〜５−６Ｈ）、１．００（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。元素５．１５　；Ｈ，６，２４；Ｎ、６．９９、 測定値：　Ｃ，５４，９４；Ｈ，５，８１；Ｎ、６゜９２゜ 実施例２１ （±）−７−［１−［（２−シアノエトキン）ヒドロキシホスフィニル）オキシ ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ） −オン・ナト乾燥ピリジン（４，０ｍＬ）中の（土）−７−（１−ヒドロキシプ ロピル）−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オ ン（１５３ｍｇ、ｏ。

５０ｍｍｏ　ｌ）、２−シアノエチルホスフェート［モファット、ジェイ・ジー （Ｍｏｆｆａｔｔ、　Ｊ　、　Ｇ、　）、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミ カル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ、ＣｈｅｔＳｏｃ、）１９６３．８５．１１１８ の方法によってバリウム塩３２２ｍｇ％　１．０ｍｍｏ　＋から誘導された］、 Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（４６２ｍｇ、　２．２４ｍｍｏ 　＋）を４５℃で２４時間、水分を排除しつつ加熱した。該反応に水およびＭｅ ＯＨを添加し、溶媒を全て、真空蒸留した。

Ｎａ０Ａｃ　（１，０２ｇ）と−緒にさらなるＨ、ＯおよびＭｅＯＨを添加し、 不溶性固体を濾過によって除去し、再度、溶媒を留去した。残留物を水溶液とし て、パーティジル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　４００ＤＳ−３の逆相カラムに付し、 ０〜１００％ＭｅＯＨ／ＨｘＯの勾配液で溶離して、標記化合物を得た。’ＨＮ ＭＲ（ＭｅＯＨｄ４）ｄ　８．５８（ｓ、ＬＨ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ ｚ、ＬＨ）、８．０５（ｄ　ｄ。

Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．８６（ｍ、ＩＨ）、７．７１（ｓ、　Ｉ 　Ｈ）、７．６８（ｍ。

ＩＨ）、５．５４（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、　 ２Ｈ）、２．６５（ｔ。

Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、　３Ｈ）、２．０７−１．８８（ｍ、 ２Ｈ）、１．１０Ｕ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（Ｃ２ｚＨｔ＋Ｎ５Ｎ ａＯｓＰ　・１５／４ＨｚＯ）：理論値：Ｃ１４９，９６；Ｈ，５，４３：Ｎ、 ７．９４、測定値：Ｃ，４９，９５；Ｈ。

５．２２；Ｎ、７．６３゜ 実施例２２ （±）−８−メチル−７−［１−［（ホスホノ）オキシ］プロピルコイントリジ ノ［１゜ｋ」２又盟竺旦（１）旦牢２ヱ」ユムｒ二しＪＭｅＯＨ（１，０ｍＬ） 中の（±）−７−［１−［（２−シアノエトキシ）ヒドロキシホスフィニル）オ キシコプロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩ Ｈ）−オン・ナトリウム塩（８９，４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にｌＮＮａＯＨ （１，６５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、アルゴン下、室温で７時間撹拌した 。該反応をＩＮ　ＨＣＩ（１，７５ｍＬ）で酸性化し、蒸留し、Ｈ，Ｏ中に再溶 解させた。この溶液をパーティジル４００ＤＳ−３の逆相カラムに付し、０〜１ ００％ＭｅＯＨ／Ｈ＊Ｏの勾配液で溶離した。多少の標記化合物をナトリウム塩 として溶離した後、別のフラクシｌンは、はとんど遊離酸であった。酸フラクシ ョンをＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ中の（ＣＨｓｈＮを添加して、ｐＨを約１ ０に上昇させた。ＭｅＯＨを留去し、Ｈ，Ｏを添加し、溶液を凍結乾燥させて、 一部ナトリウム塩として標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４／Ｄｔ Ｏ）ｄａ、５８（ｓ、ＩＨ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＨ）、８．０ ４（ｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ。

ＩＨ）、７．８５（ｍ、ＩＨ）、７．７４（ｓ、ＩＨ）、７．６８（ｍ、ＩＨ） 、５．５０（ｂｒｄｄ、ＩＨ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、　〜６ ．５Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔｊ＝７ ．４Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（Ｃｌ＊　ＨＩ＠Ｎ　ｔ　Ｏ＊Ｐ　・３／４ＣｓＨ ＋ｅＮ−１／４Ｎａ・９／２Ｈ！Ｏ）：理論値：Ｃ，４９，３５；Ｈ。

６．７２；Ｎ、７．４５、測定値：Ｃ，４９，４１；Ｈ，６，４３；Ｎ、７．０ ２゜実施例２３ （±）−７−［１−［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］プ ロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オ ン２３Ａ、（±）−７−［１−［［［［［（９−フルオレニルメトキシ）カルボ ニル］アミノコメチル］ヒドロキシホスフィニル］オキシ］プロピル］−８−メ チルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン（±）−７−（ １−ヒドロキシプロピル）−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（ＩＩＨ）−オンおよび［［［（９−フルオレニルメトキシ）カルボニル］ア ミノ］メチル］ホスホン酸を使用する以外は、実施例２１の方法に従って、標記 化合物を製造した。元素分析（ＣｓｓＨｓｚＮ３０ｅＰ　・９／８ＨｚＯ）：理 論値：Ｃ。

プロピル〕−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）− オンＥｈＮＨ（１０ｍＬ）および（±）−７−［１−［［［［［（９−フルオレ ニルメトキン）カルボニル〕アミノ］メチル］ヒドロキシホスフィニル］オキシ ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ） −オン（３２８ｍｇ。

０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、蓋をしたバイアル中、室温で３時間撹拌した。

反応混合物を蒸留乾固させ、Ｈ８０を添加した。この一部溶液をＥｔＯＡｃで抽 出し、濾過し、凍結乾燥させて、粘性油を得、これをＣＨｓＣＮと一緒に粉砕し て、金色の固体を得た。該固体をＨｌＯに溶解させ、凍結乾燥させて、一部Ｅｔ 、ＮＨ塩として標記化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ／ＭｅＯＨ−ｄａ） ｄ　８．４９（ｓ、ＩＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＩＨ）、８．０Ｏ Ｃｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ）、７．８４（ｍ、ＩＨ）、７．６９（重複Ｓおよ びｍ、２Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９゜６．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．２７ （ｓ、２Ｈ）、２．９８（Ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ、〜１．ＩＨ）、２，８５（ｄｄ 、Ｊ＝１２．７，２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１． ８３（ｍ。

２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｉ＝７．３Ｈｚ、〜１．８Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７ ．４Ｈｚ、３Ｈ）。

元素分析＜ＣｓｍＨｘｘＮｓＯａＰ・１／４Ｃ４Ｈ１１Ｎ・５ＨｔＯ）：理論値 ：Ｃ，４９，６８；Ｈ，６，９０；Ｎ、８．９７、測定値：Ｃ，５０，０８；Ｈ ，６，４９：Ｎ、８．４６゜実施例２４ １２−［［（アミノアセチル）オキシ］メチル］−８−メチル−７−（１−オキ ソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＮ（）−オン・ヒド ロフルオロミノ］アセチル］オキシ〕メチル］−７−（１−オキソプロピル）イ ンドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オン １２−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−７−（１−オキソプロピル）インド リジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンおよびＮ−［（１，１−ジ メチルエトキシ）カルボニルコグリシンを使用する以外は、実施例５Ｅのる方法 に従って、標記化合物を製造した。

２４Ｂ、１２−（［（アミノアセチル）オキシ］メチル］−８−メチル−７−（ １−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オ ン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩 ８−メチル−１２−［［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ ノ］アセチル］オキシ］メチル］−７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［ １，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ）−オンを使用する以外は、実施例５Ｂの方 法に従って、標記化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（Ｄ２０／ＤＳＳ）ｄ　７．６ 　７．３（ｍ、４Ｈ）、６゜６４（ｓ、ＩＨ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．５ ８（ｓ、　２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２゜９２（ｑ、　Ｊ　＝７．２Ｈｚ 、　２Ｈ）、１．９４（ｓ、　３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ） 。元素分析（Ｃｘ　Ｉ　Ｈ２１Ｎ　ｓ　Ｏ４・ＣＦｓＣＯｚＨ−ＨｌＯ）’−理 論値：Ｃ，５５，０７；Ｈ，４，６２：Ｎ、８．０３、測定値：Ｃ，５５，３２ ；Ｈ，４，６９；Ｎ、７．９８゜実施例２５ ８−メチル−１２−［［（４−モルホリノアセチル）オキシコメチル］−７−（ １−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オ ン・塩酸塩アルゴン雰囲気下、室温で、１２−ヒドロキシメチル−８−メチル− ７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−９（ＩＩＨ ）−オン（５２３ｍｇｓ　１．５６ｍｍｏ　＋）の無水ＣＨｚＣｂ　（５８ｍＬ ）中懸濁液に無水ピリジン（１３０ｕＬ、１．６１ｍｍｏ１）および４−ジメチ ルアミノピリジン（１９ｍｇｓ　０．１６ｍｍｏ　＋）を添加した。該反応を１ ０分間撹拌し、次いで、無水ヨード酢酸（５５４ｍｇ、１．５７ｍｍｏ　ｌ）　 で一度に処理した。１時間後、不透明な橙色の溶液をモルホリン（８１５μＬ１ ９．４ｍｍｏ　］）で処理し、１時間撹拌した。該反応混合物を濾過して、モル ホリン・ヨウ化水素酸塩を除去し、濾液を１５℃で真空ｍｉｓさせ、フラッシュ クロマトグラフィーに付してＣＨＣｂ中２％ＭｅＯＨで溶離することによって精 製し、溶媒を除去した後、黄色粉末を得、これを、ＨｌＯ（１０ｍＬ）中に懸濁 させ、Ｏ，ＩＮ　ＨＣＩ（１６ｍＬ）で処理して、ｐＨ１，７にした。得られた スラリーを濾過し、ＭｅＣＮｓ次いで、Ｅｔ、Ｏで洗浄して、黄色フレークとし て標記化合物を得た（融点１４８〜１５０℃（分解））。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４ ｓ）ｄ　８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＬＨ）、８゜１１（ｄ、　Ｊ　＝８． ６Ｈｚ、　ＩＨ）、７．８４（ｍ、ＩＨ）、７．７０（ｍ、　ＩＨ）、７．２５ （ｓ、ＩＨ）、５．７７（ｓ、　２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｍ 、　４Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｑ、　Ｊ　＝７．６Ｈｚ、　２ Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ。

３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（Ｃ２ｓＨｔｔＮｓ Ｏｉ・ＨＣＪ・１／２Ｈ，Ｏ）：理論値：Ｃ，６１，６０；Ｈ，５，７７；Ｎ、 ８．２９、測定値二〇。

６１．６２　：Ｈ，５，９４：Ｎ、８．２５゜実施例２６ ８−［［（ジメチルアミノアセチル）オキシコメチル］−７−（１−オキソプロ ピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ＩＩＨ）−オンアルゴン下、 （±）−３−エチル−１，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３Ｈ。

１３Ｈ−フロ［３°、４°：６，７］インドリジノ［１，２−ｂｌキノリン−１ ３−オン（３２０ｍｇ、１．ＯＯｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨｚＣｂ　（２０ｍＬ）中 懸濁液にジイソブチルアルミニウム水素化物（ＣＨ，Ｃｊｔ中１．０Ｍ、１．１ ０ｍＬ）を４分間かけて添加した。１５分後、無水ヨード酢酸（５３０ｍｇ、１ ．５０ｍｍｏ１）を一度に添加した。２時間後、該反応にＭｅＯＨ（１０ｍＬ） を添加し、２０分間撹拌した後、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨｘ　Ｃｌ！ に溶解させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してθ〜５％ＭｅＯＨ／Ｃ ＨｘＣＩｘの勾配液で溶離させて、標記化合物および多少の未反応出発物質を得 た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）ｄ　８．４２　（ｓ、ＩＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．９６（ｄ、　Ｊ　＝８゜３Ｈｚ、ＩＨ）、７．８５ （ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．６９（ｍ、ＩＨ）、７．２９（ｓ、ＩＨ）、５．３３（ ｓ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 １．２８（ｔ。

Ｊ　＝　７．２Ｈｚ、　３Ｈ）、　ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨｓ、ｍ／　ｅ、ｒｅｌ、 ｉｎｔ、）　４８９（１００）［（Ｍ十Ｈ）’］。元素分析（Ｃ！ＩＨＩ？ＩＮ ！０４・１／２Ｈ！Ｏ）：理論値：Ｃ，５０，７２：Ｈ，３，６５；Ｎ、５．６ ３、測定値：　Ｃ，５０，５３；Ｈ，３，３５；Ｎ、５．４５゜８−［［（ヨー ドアセチル）オキシコメチル］−７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［１ ，２−ｂ］キハンー９（ＩＩＨ）−オン（４８，８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏ＋） の乾燥ｃＨｔｃ＊ｔ　（５，０ｍＬ）中懸濁液を、（ＣＨｓ）ｚＮＨ（／（ルー ノ）の雰囲気によって覆った。数分以内に、固体は溶解し、５分後、該反応を蒸 留乾固させた。

残留物をＣＨ，ＣＩ２に溶解さ也最初に、５％ＮａＨＣＯｓ水溶液、次いで、Ｈ ，０で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ＊で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をＨ，０ （２０ｍＬ）に懸濁させ、これに、ＩＮ　ＨＣＩ（１００μＬ）を添加して、固 体のほとんどを溶解させた。濾過後、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。ＩＨ ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ／ＭｅＯＨｄａ）ｄ　８．４７（ｓ、ＬＨ）、８．２３（ｄ 、Ｊ＝８．３Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）、７． ８７（ｍ、　ＩＨ）、７．７１（ｍ。

ＬＨ）、７．４４（ｓ、ＩＨ）、５．３８（ｓ、　２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ ）、３．９５（ｓ。

２Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、３．０２（Ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１． ２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析ＣＣ宜ｓＨ＊ｓＮ＊Ｏａ　・ＨＣ ｌ・７／４Ｈ１０）：理論値：Ｃ，５８，３５；Ｈ，５，８６；Ｎ、８．８８、 測定値：Ｃ，５８，２６°；Ｈ，５，５１；８−［［（ヨードアセチル）オキシ コメチル］−７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（ＩＩＨ）−オン（１３８，２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏりのモルホリン（７ ５μＬ、０．８６ｍｍｏ　ｌ）を含有する乾燥ＣＨｚＣｔ＊（１８ｍＬ）中野濁 液を、水分を排除しつつ、１．５時間撹拌し、次いで、ＨＩＯを添加し、層を分 離させた。有機層をＨ，Ｏ１５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液、最後にＨ２Ｏで連続 して洗浄した。Ｎａｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させた後、有機相を蒸留乾固させ、ＨＩ Ｏ（５０ｍＬ）およびＩＮ　ＨＣＩ（２８４μＬ）を添加して、残留物を全て溶 解させた。凍結乾燥させて、標記化合物を得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｌ／Ｍ ｅＯＨｄ＜）６８．５０（ｓ、ＬＨ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ） 、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＬＨ）、７．８８（ｍ、ＩＨ）、７．７２（ ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．４７（ｓ。

ＩＨ）、５．３７（ｓ、　２Ｈ）、５．３３（ｓ、　２Ｈ）、４．０８（ｂｒ　 ｓ、４Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｂｒ　ｓ、４Ｈ）、３．０５（ ｓ、　６Ｈ）、３．０３（ｑ、　Ｊ　＝７゜１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析（ＣｚｓＨｔｓＮｓＯｉ　・５／４ＨＣ１・７ ／４Ｈ２０）：理論値：Ｃ，５７，２４；Ｈ，５，７２；Ｎ、８．０１、測定値 ：Ｃ，５７，１７；Ｈ，５，３３；Ｎ、７．６２゜フロントページの続き （７２）発明者　へルツベルク、ロバート・フィリップアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９３３５、ダウニングタウン、ロングフイールズ・ウェイ１２１番 （７２）発明者　ジョンソン、ランドール・キースアメリカ合衆国ペンシルベニ ア州１９００３、アートモア、ランフエア・サークル７１番（７２）発明者　キ ックスベリ−、ウィリアム・デニスアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７ 、ウニイン、パブ・サークル８６幡

Claims (65)

【特許請求の範囲】
1. １．ウイルス感染症の治療を要する感染宿主に有効量の式Ｉ：▲数式、化学式、 表等があります▼Ｉ ［式中、 Ｒ７け−Ｈ、−ＣＮ、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ（式中、ｎは ０〜３である）； Ｒ９は−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ（式中、ｎ は０〜３である）； Ｒ１０は−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１２、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ １２、−Ｏ−（ＣＨ２）１−５ＣＨ２ＮＲＲ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ１、１．４ ′−ビピペリジン−１′−ルボキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ（式中、ｎは０〜 ３である）；Ｖは−ＯＨ、−ＯＣＯＲ１４、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１５または− ＮＲＲ１：Ｒ１１は−Ｈまたは−ＯＲ； Ｒ１２は−Ｈまたは低級アルキル： ＲおよびＲ１は独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキルよりなる群から選ばれるか、 ＲおよひＲ１が窒素上で置換されている場合は、ＲおよびＲ１は−緒になって該 窒素を含有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成することができる；Ｒ１４は−ＣＲ １２Ｒ１６Ｒ１７； −（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ１７（式中、ｎは１〜３である）；▲数式、化学式、表 等があります▼ （式中、ｎは０または１であり、ＣＨ２Ｒ１７は該フェニルの２、３または４位 で置換され得る）； −Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ１７（式中、ｎは１〜３である）；−ＮＲＲ１： −ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ１７（式中、ｎは１〜３である）；Ｒ１５はＯＨ、 ＯＲ１８またはＣＨ２ＮＨ２；Ｒ１６はＨまたはいずれかの天然に存在するａ− アミノ酸の側鎖；Ｒ１７ＮＲＲ１，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘは いずれかの医薬上許容されるアニオンである）；Ｒ１８は低級アルキル： ▲数式、化学式、表等があります▼ ＸはＣＨＲ３Ｒ４または Ｙは−ＣＨ３または−ＣＨ２０Ｒ２： Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＲ１４または−Ｐ（０）（ＯＨ）Ｒ１５：Ｒ ３は−ＯＨ、−ＯＣＯＲ１４または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１５；Ｒ４は−Ｈ、 低級アルキルまたは−ＯＲ：およびＲ６は−Ｈまたは低級アルキルを示す。 ただし、 ａ）Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の１つが−Ｈ以外の場合は、残りの１つだ けが−Ｈ以外であってもよい： ｂ）Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の１つだけが−ＮＲＲ１であってもよい； ｃ）Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４でありＲ４が−ＯＲである場合、Ｒ３は−ＯＨである； および ｄ）Ｙが−ＣＨ２０Ｒ２の場合、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼である 。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を単独でまたは担体と組み 合わせて投与することを特徴とするウイルス感染症の治療方法。
2. ２．Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およひＲ１１がそれぞれ−Ｈ；Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４また は。 ：およびＹが−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＲ２である請求項１記載の方法。
3. ３．Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３は−ＯＨである）、およびＹがＣＨ３であ る請求項２記載の方法。
4. ４．Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３はＯＣＯＲ１４である）、およびＹがＣＨ ３である請求項２記載の方法。
5. ５．該化合物が７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル〕−８−メチ ルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項４記 載の方法。
6. ６．該化合物が７−［１−［（３−アミノ−１−オキソプロピル）オキシ］プロ ピル］−８−メチルインドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン である請求項４記載の方法。
7. ７．該化合物が８−メチル−７−［１−［（２−ピロリジニルカルボニル）オキ シ〕プロピル］インドリジノ［１．２−ｂ〕キノリン−９（１１Ｈ）−オンであ る請求項４記載の方法。
8. ８．該化合物が７−［１−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル） オキシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９（１ １Ｈ）−オンである請求項４記載の方法。
9. ９．該化合物が８−メチル−７−［１−［（４−モルホリニルアセチル）オキシ ］プロピル］インドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである 請求項４記載の方法。
10. １０．該化合物が８−メチル−７−［１−［（ピリジニオアセチル）オキシ］プ ロピル］インドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンヨージドで ある請求項４記載の方法。
11. １１．該化合物が７−［１−［［４−［（ジメチルアミノ）メチル〕ベンゾイル 〕オキシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（ １１Ｈ）−オンである請求項４記載の方法。
12. １２．Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３はＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１５である）、 およびＹがＣＨ３である請求項２記載の方法。
13. １３．該化合物か８−メチル−７−［１−［（ホスホノ）オキシ］プロピル］イ ンドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項１２記載 の方法。
14. １４．該化合物が７−［１−［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］オ キシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１ Ｈ）−オンである請求項１２記載の方法。
15. １５．Ｘが、▲数式、化学式、表等があります▼、およびＹがＣＨ２ＯＲ２であ る請求項１記載の方法。
16. １６．該化合物が８−［［（４−モルホリノアセチル）オキシ］メチル］−７− （１−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）− オンである請求項１５記載の方法。
17. １７．Ｒ７かＣＨ２ＯＲ２、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、およびＹ が−ＣＨ３である請求項１記載の方法。
18. １８．該化合物が８−メチル−１２−［［（４−モルホリノアセチル）オキシ］ メチル］−７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［１．２−ｂ〕キノリン− ９（１１Ｈ）−オン塩酸である請求項１７記載の方法。
19. １９．Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ１０は−Ｈで はない）請求項１記載の方法。
20. ２０．Ｒ１０が−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＲ１２または−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ； およびＸが−ＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ４は−Ｈまたは低級アルキルである）、ま たはＸが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１８記載の方法。
21. ２１．Ｒ１０が−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ、およびＸが▲数式、化学式、表等があ ります▼（式中、Ｒ６はＣＨ２Ｒ ＣＨ３である）である請求項２０記載の方法。
22. ２２．該化合物が７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−２−シ アノ−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンで ある請求項２０記載の方法。
23. ２３．Ｒ７が−Ｈ；Ｒ９が−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−ＣＮまたは−（ＣＨ２）ｎＣ Ｈ２ＶＲ１１が−Ｈである請求項１記載の方法。
24. ２４．Ｒ９が−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ：Ｒ１０が−ＯＲ；Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（ 式中、Ｒ３は−ＯＨ、およびＲ４は−Ｈまたは低級アルキルである）、またはＸ が▲数式、化学式、表等があります▼、およびＹが−ＣＨ３である請求項２３記 載の方法。
25. ２５．Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ７は−Ｈで はない）請求項１記載の方法。
26. ２６．Ｒ７が低級アルキル、−ＣＮまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ：Ｘが−ＣＨ Ｒ３Ｒ４（式中、Ｒ４は−Ｈまたは低級アルキルである）、またはＸが▲数式、 化学式、表等があります▼である請求項２５記載の方法。
27. ２７．該化合物が７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−１２− シアノ−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン である請求項２６記載の方法。
28. ２８．Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ９は−Ｈで はない）請求項１記載の方法。
29. ２９．Ｒ９が−ＯＲ、Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ４は−Ｈまたは低級アルキ ルである）である請求項２８記載の方法。
30. ３０．Ｒ７・Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ１１は−Ｈで ははい）請求項１記載の方法。
31. ３１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ７は−Ｈ、−ＣＮ、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ（式中、ｎは ０〜３である）； Ｒ９は−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ（式中、ｎ は０〜３である）； Ｒ１０は−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１２、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ １２、−Ｏ−（ＣＨ２）１−５ＣＨ２ＮＲＲ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ１、１．４ ′−ビピペリジン−１′−カルボキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ（式中、ｎは０ 〜３である）；Ｖは−ＯＨ、−ＯＣＯＲ１４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１５また は−ＮＲＲ１；Ｒ１１は−Ｈまたは−ＯＲ； Ｒ１２は−Ｈまたは低級アルキル； ＲおよびＲ１は独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキルよりなる群から選ばれるか、 ＲおよびＲ１が窒素上で置換されている場合は、ＲおよひＲ１は−緒になって該 窒素を含有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成することができる。 Ｒ１４は−ＣＲ１２Ｒ１６Ｒ１７； −（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ１７（式中、ｎは１〜３である）；▲数式、化学式、表 等があります▼ （式中、ｎは０または１であり、ＣＨ２Ｒ１７は該フェニルの２、３または４位 で置換され得る）； −Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ１７（式中、ｎは１〜３である）；−ＮＲＲ１； −ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ１７（式中、ｎは１〜３である）；Ｒ１５はＯＨ、 ＯＲ１８またはＣＨ２ＮＨ２：Ｒ１６はＨまたはいずれかの天然に存在するａ− アミノ酸の側鎖；Ｒ１７はＮＲＲ１．▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，（式中、 Ｘはいずれかの医薬上許容されるアニオンである）；Ｒ１８は低級アルキル；▲ 数式、化学式、表等があります▼Ｘは−ＣＨＲ３Ｒ４または Ｙは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＲ２； Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＲ１４または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１５：Ｒ ３は−ＯＨ、−ＯＣＯＲ１４または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１５：Ｒ４は−Ｈ、 低級アルキルまたは−ＯＲ：およびＲ６は−Ｈまたは低級アルキルを示す。 ただし、 ａ）Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の１つが−Ｈ以外の場合は、残りの１つだ けが−Ｈ以外であってもよい； ｂ）Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の１つだけが−ＮＲＲ１であってもよい； ｃ）Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４でありＲ４が−ＯＲである場合、Ｒ３は−ＯＨである； ｄ）Ｙが−ＣＨ２ＯＲ２の場合、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼である ；ｅ）Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がすべて−ＨでＹが−ＣＨ３の場合、Ｘ は−（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ Ｈ２ＣＨ３ではない： ｆ）Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がすべて−ＨでＹが−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｈ の場合、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３ではない；およびｇ）Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０ 、Ｒ１１およびＹがすべて−Ｈの場合、Ｘは−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈで はない。］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
32. ３２．Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ−Ｈ；Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（ 式中、▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ４は−Ｈまたは低級アルキルである）またはＸが▲数式、化学式、表等があり ます▼（式中、Ｒ６は−Ｈまたは低級アルキルである）；およびＹが−ＣＨ３ま たはＣＨ２ＯＲ２である請求項３１記載の化合物。
33. ３３．該化合物が７−［１−［（アミノアセチル）オキシ〕プロピル］−８−メ チルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項３ ２記載の化合物。
34. ３４．該化合物が７−［１−［（３−アミノ−１−オキソプロピル）オキシ］プ ロピル］−８−メチルインドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オ ンである請求項３２記載の化合物。
35. ３５．該化合物が８−メチル−７−［１−［（２−ピロリジニルカルボニル）オ キシ］プロピル］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンで ある請求項３２記載の化合物。
36. ３６．該化合物が７−［１−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル ）オキシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ １１Ｈ）−オンである請求項３２記載の化合物。
37. ３７．該化合物が８−メチル−７−［１−［［（２−ピロリジニルカルボニル） アミノアセチル］オキシ］プロピル］インドリジノ〔１．２−ｂ］キノリン−９ （１１Ｈ）−オンである請求項３２記載の化合物。
38. ３８．該化合物が８−メチル−７−［１−［（４−モルホリニルアセチル）オキ シ］プロピル］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンであ る請求項３２記載の化合物。
39. ３９．該化合物が８−メチル−７−［１−［（ピリジニオアセチル）オキシ］プ ロピル］インドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンヨージドで ある請求項３２記載の化合物。
40. ４０．該化合物が７−［１−［［４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル ］オキシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（ １１Ｈ）−オンである請求項３２記載の化合物。
41. ４１．該化合物が８−メチル−７−［１−［（ホスホノ）オキシ］プロピル］イ ンドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項３２記載 の化合物。
42. ４２．該化合物が７−［１−［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］オ キシ］プロピル］−８−メチルインドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１ Ｈ）−オンである請求項３２記載の化合物。
43. ４３．Ｘが、▲数式、化学式、表等があります▼およびＹがＣＨ２ＯＲ２である 請求項１記載の化合物。
44. ４４．該化合物が８−［［（４−モルホリノアセチル）オキシ］メチル］−７− （１−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）− オンである請求項４３記載の化合物。
45. ４５．Ｒ７がＣＨ、ＯＲ２、Ｘが、およびＹが−ＣＨ３である請求項１記載の化 合物。
46. ４６．該化合物が８−メチル−１２−［［（４−モルホリノアセチル）オキシ］ メチル］−７−（１−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オン塩酸である請求項４５記載の化合物。
47. ４７．Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ１０は−Ｈで ほない）請求項３１記載の化合物。
48. ４８．Ｒ１０が−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯＲ１２または−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ： Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ４は−Ｈまたは低級アルキルである）、またはＸ が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項４７記載の化合物。
49. ４９．該化合物が７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−２−シ アノ−８−メチルインドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンで ある請求項４８記載の化合物。
50. ５０．Ｒ１０が−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ、およびＸが▲数式、化学式、表等があ ります▼（式中、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である）である請求項４８記載の化合物。
51. ５１．Ｒ７およびＲ１１がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ９およびＲ１０はそ れぞれ−Ｈではない）請求項３１記載の化合物。
52. ５２．Ｒ９が−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ：Ｒ１０が−ＯＲ：Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（ 式中、Ｒ４は−Ｈまたは低級アルキルである）、またはＸが▲数式、化学式、表 等があります▼；およびＹが−ＣＨ３またはＣＨ２ＯＲ２である請求項５１記載 の化合物。
53. ５３．Ｒ９、Ｒ１０およひＲ１１がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ７は−Ｈで はない）請求項３１記載の化合物。
54. ５４．Ｒ７が低級アルキル、−ＣＮまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｖ：Ｘが−ＣＨ Ｒ３Ｒ４（式中、Ｒ４は−Ｈまたは低級アルキルである）、またはＸが▲数式、 化学式、表等があります▼である請求項５３記載の化合物。
55. ５５．該化合物が７−［１−［（アミノアセチル）オキシ］プロピル］−１２− シアノ−８−メチルインドリジノ［１．２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン である請求項５４記載の化合物。
56. ５６．Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ９は−Ｈで はない）請求項３１記載の化合物。
57. ５７．Ｒ９が−ＯＲ、Ｘが−ＣＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ４は−Ｈまたは低級アルキ ルである）である請求項５６記載の化合物。
58. ５８．Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ−Ｈである（ただし、Ｒ１１は−Ｈで はない）請求項３１記載の化合物。
59. ５９．担体または賦形剤と混合された請求項３１記載の化合物よりなる処方。
60. ６０．該担体が医薬上許容される担体または賦形剤である請求項５９記載の処方 。
61. ６１．該ウイルス感染症が単純ヘルペスウイルスにより引き起こされる請求項１ 記載の方法。
62. ６２．該ウイルスが単純ヘルペスウイルス１型であり、かつ、該感染宿主が哺乳 動物である請求項６１記載の方法。
63. ６３．該ウイルスが単純ヘルペスウイルス２型であり、かつ、咳感染宿主が哺乳 動物である請求項６１記載の方法。
64. ６４．該ウイルス感染症がサイトメガロウイルスにより引き起こされ、かつ、該 感染宿主が哺乳動物である請求項１記載の方法。
65. ６５．該ウイルス感染症が水痘・帯状ヘルペスウイルスにより引き起こされ、か つ、該感染宿主が哺乳動物である請求項１記載の方法。