JPH02164881A - 治療用ヌクレオシド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有効な抗ウィルス特性を有する炭素環式プリ
ンヌクレオシド、（±）−９−（シス４−（ヒドロキシ
メチル）−２−シクロペンテニル）グアニンのアミノ酸
エステル及びその薬学的に許容し得る塩に関する。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ＞は免疫抑制もしくは
破壊性の疾患であり、致命的な日和見感染症に進行する
傾向の高いものである。ＡＩＤＳは、Ｔ−セル、特に、
ｏＫ丁４表面マーカーを有するヘルパーインデユーケー
サ１セツトの進行性減少症に関連した疾患であるという
特徴を有する。

ヒト免疫不全ウィルス（）−ＩＩＶ）は、ＡＩＤＳ忠者
またはＡＩＤＳにしばしば進行する症状を有する患者か
ら単離されている。ＨＩＶは細胞変性作用を有し、０Ｋ
Ｔ４マーカーを有するＴ−セルに優先的に感染してＴ−
セルを破壊する。現在ではト１［Ｖ／）（ＡＩＤＳの病
原体であると一般的に認識されている。また、ｌ−Ｉ　
Ｊ　Ｖ感染は、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）などの臨
床症状、進行性全身性リンパ節疾患（ＰＧＬ）、あるい
は多発性硬化症もしくは熱帯性不全対麻痺などのＡＩＤ
Ｓ関連神経症、あるいは面小板減少性紫斑病などの抗１
−１ｒＶ抗体ポジティブ及びＩ−１１Ｖポジティブ症状
などの臨床症状に関連している。

１−（Ｉ　ＶがＡＩＤＳの病原体であることが発見され
て以来、ＡＩＤＳ患者の治療に有効な抗ＨＩＶ治療剤に
ついての多くの提案がなされている。例えば、ある種の
ヌクレオシド類似体及びその１−Ｉ　Ｉ　Ｖに対する用
途がＶｉｎｃｅ　ｅｔ　ａｌ、　ＡｎｔｉｖｉｒａＲｅ
ｓｅａｒｃｈ、　９　（１／２　）　、１２０　（１９
８８）に記載されている。カルボビアとして知られてい
る炭素環式プリンヌクレオシド、（±）−９（シス４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテニル）グアニ
ン（ＮＳＣ−６１４８４６）及びその抗ＨＩＶ活性が、
５ｅｃｏｎｄ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａＣｏｎｔ’ｅ
ｒｅｎｃｅ　　　ｏｎ　　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　　Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈＷｉｌｌｉａＩｌｌｓｂｕｒｇ、　ＶＡ、
　１０−１４　、Ａｐｒｉｌ、　　１９８８においてＶ
　ｉ　ｎｃｅによって報告されている。

カルボビアはＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）に対する活性
も有することが見出されている。ＨＢ　Ｖは、世界的に
極めて重要と考えられているウィルス病原体の１つであ
る。このウィルスは原発性肝細胞カルシノーマに関連し
ており、肝癌の８０％がこのウィルスによって引き起こ
されると考えられている。アメリカ合衆国では毎年、１
万Å以上の人々がＨＢＶ疾患で入院しており、平均２５
０人の人々が激痛性疾患で死亡している。アメリカ合衆
国では、現在５０万一１００万の人々が感染キャリアー
であると考えられている。感染キャリアーのうち２５％
以上の人々が活動性慢性肝炎を発症し、そしてしばしば
肝硬変になっている。

１−１３Ｍ感染の臨床症状は、頭痛、発熱、倦怠、吐気
、嘔吐、食欲不振、腹痛などである。通常、ウィルスの
複製は、数週間もしくは数ケ月間の期間に亘る身体中で
の免疫応答によってコントロールされているが、ウィル
ス感染によって上記した如ぎ持続性慢性肝疾患に進むこ
とがある。

本発明者らは、これまでに文献に未だ記載されていない
カルボビアのアミノ酸エステルが、カルボピア自身に比
べて、経口投与後のバイオアベイラビリティ−が著しく
改善されることを見出した。

本発明の第１の特徴によれば、下記式（Ｉ）Ｈ （式中、Ａはアミノ酸のアシル残基を示す）で表わされ
る化合物及びその薬学的に許容し得る塩が提供される。

アシル残基は、Ｄ、Ｌまたはラセミ体ＤＬの配置でもよ
いが、好ましくはＬ型である。本発明は、式（Ｉ）の化
合物の抗ウィルス活性を有する全てのエナンチオマー及
びそれらの任意の混合物を包含する。

上記したアミノ酸のアシル残基の例としては、天然のア
ミノ酸、特に中性アミノ酸由来のアシル残基が挙げられ
る。好ましいアミノ酸としては、バリン、イソロイシン
、スレオニン、ｔ−ブチルグリシンなどの炭素原子数７
個までのβ−分岐脂肪族アミノ酸が挙げられる。

特に好ましいアミノ酸エステルは、（１Ｓ。

４Ｒ）−［４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ６−オ
キソ−９日−プリン−９−イルンー２シクロペンテンー
１−イル］−メチル−Ｌ−バリネートである。

ラットを用いたテストで、経口投与後の尿中でのカルボ
ビアの回収率（投与量％）を測定した所、式（Ｉ）の化
合物が、カルボビアに比べて、腸からの吸収が著しく上
昇することが判った。このため、経口投与後のプラズマ
中での薬剤レベルを同レベルに保ちつつ、投与量を減少
さゼることが可能となる。

カルボビアのアミノ酸エステルは、高いバイオアベイラ
ビリティ−に加えて、カルボビアと実質的に同様のｉｎ
　ｖｉｔｒｏ抗ウィルス活性を右する。従って、抗ウィ
ルス活性が損なわれることなく、バイオアベイラビリテ
ィ−の上昇が達成される。

式（Ｉ＞の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好ましく
は、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエ
ン酸、乳酸、酒石酸、酢酸、トリフル１口酢酸、ｐ−ト
ルエンスルボン酸などの適当な酸から得られる酸付加塩
が好ましい。特に好ましい塩は、式（１）の化合物の塩
酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。

更に本発明によれば以下の（ａ）−、（ｄ）が提供され
る。

即ち、 （ａ）動物、例えばヒトなどの哺乳動物のウィルス疾患
の治療もしくは予防などの治療に用いるための式（Ｉ＞
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩： （ｂ）動物、例えばヒトなどの哺乳動物のウィルス疾患
の治療もしくは予防に用いる医薬製造のための式（Ｉ）
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使用； （Ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る
塩の抗ウィルス有効量を、動物例えばヒトなどの哺乳動
物に投与することからなる、ウィルス疾患の治療もしく
は予防方法；及び （ｄ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る
塩を前記動物に投与することからなる、動物中でｉｎ　
ｖｉｖｏでカルボビアを生成する方法。

本発明により治療することのできるウィルス疾患（ウィ
ルス感染及び関連臨床症状）の例としては、ヒト免疫不
全ウィルス（ＨＩＶ）などのヒトレトロウィルス感染症
、あるいはヒトＴ−セルリンパ栄養性ウィルス−Ｉ　（
ＨＴＬＶ−１）、ＨＴ　Ｌ　Ｖ　−ＵなどのＨＴ　Ｌ　
Ｖ感染症などが挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその
塩は、特に、ＡＩＤＳの治療もしくは予防に有効であり
、また、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性
リンパ節疾患（ＰＧＩ−）、多発性硬化症もしくは熱帯
性不全対麻痔などのＡＩＤｓＩＩ］連神経症、抗１−１
　Ｔ　Ｖ抗体ポジティブ及びＨＩＶポジティブ患者、血
小板減少性紫斑病などのＨＩＶ関連症状などの治療もし
くは予防に有効である。また本発明の化合物は乾寥の治
療にも用いることが出来る。

本発明の化合物は、レトロウィルスによって引き起こさ
れるもしくはシトｍｌウィルスに関連したヒトの無症候
性感染症もしくは疾患の治療に特に適用できることが見
出された。

上記の活性成分、即ち、式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容し得る塩は、症状に応じて適当なルートによ
り投与することができる。適当な投与ルートとしては、
経口、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経腟
、非経口（皮下、筋注、静注、皮内、鞘内及σ硬膜外）
投与などがある。好ましい投与ルートは、投与対象の症
状によって変動し得る。

上記したそれぞれの用途に用いるための活性成分の必要
量は、治療対象及びその症状などの多くのファクターに
依っているが、結局は医師もしくは獣医師によって決定
される。しかしながら、殻内には、適当な有効投与量は
、体重にｇ当り１日、０．１１−２５０１ｆｔ、好まし
くは１１−１Ｏ０ＩＩｔ、最も好ましくは５５−２０１
Ｒの範囲であり、最適投与量は、体重Ｋｇ当り１日、約
１０〜である。特にことわりのない限り、活性成分の重
量は、すべて式（Ｉ＞の化合物として算出したものであ
り、その塩についてはそれに応じて重量が上昇する。望
ましい投与法は、１日を通して適当な間隔を置いて、２
回、３回、４回もしくはそれ以上に分けて投与する方法
である。これらのザブ投与は、例えば、単位投与形態当
り活性成分をｉｏ−ｉｏｏｏＲｇ、好ましくは２０−５
００■、最も好ましくは１００−４００■含有する単位
投与形態で投与することができる。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体は
、前記した如き感染症もしくは症状の治療もしくは予防
に用いる他の治療剤と一緒に使用することもできる。こ
のような治療剤としては、３′−アジド−３′−デオキ
シチミジン（シトプシン）：２’、３’−ジデオキシシ
チジン、２′３′−ジブ、ｔ　４ニジアデノシンあるい
は２’　、３’ジデオキシイノシンなどの２’　、３’
　−ジデオキシヌクレオシド：欧州特許明細書Ｎα２８
６４２５に記載された２’　、３’　−ジデオキシヌク
レオシド；　２’　、３’　−デオキシジデヒドロチミ
ジン（ｄ　４　Ｔ　）などの２’　、３’　−ジデオキ
シジデヒドロメクレオシド；アザイクリックヌクレオシ
ド（アシクロどア）；α−インターフェロンなどのイン
ターフェロン；プロベニシトなどの腎分泌インヒビター
；ジビリダモールなどのヌクレオシドトランスボー１へ
インヒビター；インターロイキン■あるいは顆粒球マク
ロファージコロニー刺激因子などのイムノモジュレータ
−等のＨＩＶ感染症もしくは関連症状の治療もしくは予
防に有効な冶療剤が挙げられる。このようなコンビネー
ション治療に用いる各成分化合物は、−緒の製剤としで
あるいは別々の製剤として同時に投与することもでき、
あるいはコンビネーション効果が達成できるような順序
で別々に違った時間に投与することもできる。

活性成分は単独で投与することも可能であるが、薬学的
製剤として投与するのが好ましい。ヒト用及び獣医薬用
の本発明の製剤は、薬学的に許容し得る担体の１つもし
くはそれ以上と任意の他の治療剤とともに、上記した活
性成分の少なくとも１とからなる。担体は、他の成分と
親和性を有し投与対象に対して害を与えないという意味
で薬学的に許容し得るものでなければならない。

製剤としては、経口、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下
を含む）、経膣または非経口（皮下、筋注、静注、皮肉
、鞘内、硬膜外）投与用に適した製剤が挙げられる。製
剤は単位投与形態とするのが便宜的であり、薬剤学分野
で周知のいずれの方法によっても調製することができる
。このような方法は、１つもしくはそれ以上の補助成分
を構成する担体と活性成分とを一緒にする工程からなる
。

−股肉には、製剤は、最初に活性成分と液状担体もしく
は細かく破壊された固型状担体あるいはこれらの両者と
を一緒にし、次いで必要により成型することによって調
製することができる。

経口投与用に適した本発明の製剤としては、活性成分の
一定量を含有ザるカプセル剤、カシェ−剤あるいは錠剤
；粉末剤あるいは顆粒剤；水性もしくは非水性液体の溶
液剤または懸濁剤；水中油型エマルジョン剤または油中
水型エマルション剤等の単位投与形態が挙げられる。ま
た、活性成分は、ポラス剤、シロップ剤またはペース１
へ剤中に存在Ｖしめることができる。

錠剤は１つもしくはそれ以上の補助成分とともに圧縮も
しくは成形することによって製造することができる。圧
縮錠剤は、適当な機器中で粉末または顆粒などの自由流
動性の活性成分を、結合剤、滑剤、不活性、希釈剤、保
存剤、界面活性剤または分散剤などと任意に混合して圧
縮することによつて製造することができる。成型錠剤は
、湿った粉末状の化合物と不活性液状希釈剤との混合物
を適当な機器中で成形づ゛ることによって製造すること
ができる。錠剤は任意に被覆してもよくまた刻み目を入
れてもよい。また活性成分を徐々にあるいはコントロー
ルして放出するように製剤化してもよい。

眼あるいは口もしくは皮膚などの他の組織での感染用に
は、活性成分を例えば０．０７！５−２０％Ｗ／Ｗ　、
好ましくは０．２−１５％Ｗ／Ｗ　、最も好ましくは０
．５−１０％Ｗ／Ｗの量で含有する局所用軟膏もしくは
クリームの製剤が好ましい。軟膏として製剤化する場合
には、パラフィン性軟膏基剤または水混和性基剤ととも
に活性成分を用いることができる。あるいは、活性成分
は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームとして製剤
化することもできる。更に、イオン泳動デバイスを用い
て経皮的に局所投与することもできる。

必要により、クリーム基剤の水相中には、例えば少なく
とも３０％Ｗ／Ｗの多価アルコール、即ち、プロピレン
グリコール、ブタン１，３−ジオール、マニトール、ソ
ルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールあ
るいはこれらの混合物などの２つもしくはそれ以上の水
酸基を有するアルコールを含有せしめることができる。

局所投与用製剤中には、活性成分が皮膚あるいは他の領
域から浸透あるいは吸収されるのを促進する化合物を含
有上しめるのが好ましい。このような吸収促進剤として
は、ジメチルスルホキシド及びその関連類似体などが挙
げられる。

眼に局所投与するための製剤としては、点眼剤が挙げら
れ、点眼剤の場合には、活性成分は適当な担体、特に活
性成分用の溶剤中に溶解もしくは分散されている。この
ような製剤中では、活性成分は０．５−２０％ｗ／ｗ　
、有利には０．５−１０％Ｗ／Ｗ　、特に約１．５％Ｗ
／Ｗの濃度で含有するのが好ましい。

口に局所投与するため好適な製剤としては、シュクロー
ス、アカシア、トラガントなどのフレーバー基剤中に活
性成分を含有するロゼンジ剤；ゼラヂン及びグリセリン
などの不活性基剤あるいはシュクロースまたはアカシア
中に活性成分を含有する香錠；適当な液状担体中に活性
成分を含有する口内洗剤などが挙げられる。

直腸投与用の製剤としては、例えばココアバタ、サリチ
レートなどの適当な基剤からなる坐剤が挙げられる。

固型状の担体を用いた経鼻投与用の製剤としては、例え
ば２０−５００ミクロンの粒径を有するあらい粉末剤が
挙げられ、これらは、鼻から吸うようにして投与される
。即ち、粉末を含む容器を鼻に近づけ鼻腔からのインハ
レーションによって投与することができる。液状の担体
を用いたスプレー剤あるいは滴下剤などの製剤としては
、活性成分の水性溶液剤または油性溶液剤などが挙げら
れる。

経膣投与用の製剤としては、ペッサリー剤、タンポン、
クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、スプレー剤な
どが挙げられ、これらには活性成分に加えて当業界にお
いて公知の適当な担体が含有される。

非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、バッファー、制
酸剤あるいは得られる製剤を投与対象の血液と等張にす
る溶剤などを含有する水性もしくは非水性滅菌注射用溶
液剤：分散剤あるいは濃厚剤を含有する水性もしくは非
水性滅菌懸濁剤などが挙げられる。これらの製剤は、単
位投与量あるいは複数回投与量を含有する容器、例えば
シールされたアンプルまたはバイアルとして製剤化する
ことができ、これらは凍結乾燥した状態で保存される。

使用直前に、注射用水などの滅菌液状担体を添加して使
用される。−時的な注射用溶液剤もしくは懸濁剤は、滅
菌粉末、顆粒あるいは前記した錠剤などから調製するこ
とができる。筋注投与用に適した製剤が特に好ましい。

単位投与形態にある製剤は、前記した１日当りの投与量
またはサブ投与量の活性成分を含有するのが好ましい。

以上に記載した成分に加えて、本発明の製剤においては
慣用的に使用される他の成分を含有させてもよく、例え
ば、経口投与用製剤中にはフレーバー剤が含有されてい
てもよい。

更に本発明によれば、獣医薬用担体とともに前記した活
性成分の少なくとも１つを含有する獣医薬用組成物が提
供される。

獣医薬用担体は、該組成物を投与するのに適した物質で
あり、固型状、液状またはガス状であり、不活性あるい
は獣医薬として許容し得るものであって、活性成分と親
和性を有するものである。獣医薬用組成物は、経口、非
経口もしくは他のいずれの投与ルートによっても投与す
ることができる。

経口投与用組成物は、錠剤、顆粒水薬、ペースト剤、カ
シェ−剤、カプセル剤、飼料添加剤の形態とすることが
できる。顆粒は、湿式顆粒化、プレコンプレッションあ
るいはスラツキングなどによって調製することができる
。これらは、不活性液状担体とともに水薬の形態で投与
することができ、また水もしくは油状基剤とともに懸濁
剤として投与することもできる。更に、分散剤などの他
の補助成分を含有するのが好ましい。これらの製剤は、
活性成分を１５−８５％含有するのが好ましい。

本発明の更に他の特徴によれば、上記式（Ｉ＞の化合物
及びその薬学的に許容し得る塩の製造法が提供される。

即ち、 （ａ）式（ＩＩ） めて、５′位にアミノ酸のアシル残基を導入する：また
は （ｂ）式（ＩＩＩ） （ｎ） （式中、Ｘは任意に保護されていてもよい水酸基、Ｙは
任意に保護されていてもよいアミノ基を示す） で表わされる化合物と任意に保護されていてもよいアミ
ノ酸またはその機能的等刷物とを反応せし（式中、Ａは
前記定義と同じであり；Ｍは水酸基、Ｇはアミノ基に置
換し得るあるいは変換し得る原子もしくは基を示す；あ
るいはＧはアミノ基、Ｍは水酸基に置換し得るあるいは
変換し得る原子もしくは基を示す） で表わされる化合物を式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に許容し得る誘導体に変換Ｊ−る；または、（Ｃ）式
（ｒＶ） （式中、Ｘ及びＹは上記定義と同じであり、Ｑは脱離原
子もしくは基を示す） で表わされる化合物と式（Ｖ） （式中、Ｒは脱離原子もしくは基、Ｒ２は任意に保護さ
れていてもよいアミノ酸のアシル残基を示す） で表わされる化合物とを反応せしめ；次いで以下の工程 （ｉ）　　いずれの保護基も脱離する；（ｉｉ）　　得
られる化合物が式（Ｉ）の化合物の場合には、該化合物
をその薬学的に許容し得る塩に変換する；及び ！１ｉｉｌ　　得られる化合物が式（Ｉ）の化合物の薬
学的に許容し得る塩の場合には、該塩を鋭化合物に変換
する工程； の１つもしくはそれ以上をいずれかの順序で実施する； ことからなる式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し
得る塩の製造法が提供される。

上記の工程（ａ）におりるエステル化反応は、慣用的方
法、例えば、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどのカップリング剤の存在下、更に任意に４−ジ
メチルアミノピリジンなどの触媒的塩基の存在下で、ピ
リジン、ジメチルボルムアミドなどの溶媒中で実施でき
る。反応の際に形成される水は、必要に応じて、例えば
、蒸留あるいは水結合物質の添加により除去できる。次
いで、反応生成物として得られるエステルを慣用的方払
により単離することができる。

アミノ酸自身を使用する以外にも、アミノ酸の機能的等
刷物、例えば、酸クロライドなどの酸ハライド、あるい
は酸無水物を使用することもできる。この場合には、望
ましくない副反応を避けるために、アミン基保護誘導体
を用いるのが右利である。望ましいアミノ基の保護基ど
しては、例えば、アセチルなどのＣ１−４アルカノイル
等のアシル基、あるいはｔ−ブチルオキシカルボニルの
アリルオキシカルボニルが挙げられる。好適なアミン基
保護誘導体は、例えば、アミノ酸のアミン基がアジド基
で置換された誘導体である。

工程（ｂ）によって、式（ＩＩ［）の化合物を式（Ｉ＞
の化合物に変換するには各種の方法がある。例えば、Ｇ
は、ハロゲン原子又はアルキルチオ基でよく、あるいは
、アジド基に変換し得るアルキルスル小ニル基でもよく
、この場合アジド基は、トリフェニルホスフィン及びア
ンモニウムスルフェートなどを用いて還元することによ
ってアミノ基に変換することができる。式（１）の化合
物を製造するには、Ｍがアミノ基である式（ＩＩＩ）の
化合物を、例えば、アデノシンデアミナーゼなどの脱ア
ミノ化酵素で処理することによってＭが水酸基である化
合物に変換してもよい。

これらの方法及び他の慣用的方法は、ＦｕｓｅｄＰｙｒ
ｉｍｉｄｉｎｅｓ，　Ｐａｒｔ　ＩＩ，　Ｐｕｒｉｎｅ
ｓ，　Ｅｄ．　ｂｙ口．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ　　　（　　１
　　９　　７　　１　　）　　、　Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔ
ｅｒｓｃ＋ｅｎｃｅに記載されている。

工程（Ｃ）における式（　ＩＶ　）のＱは、例えば、水
素原子：アセチルなどのＣ１−４アルカノイル基、ベン
ゾイルなどのアロイル基等のアシル基；あるいはトリメ
チルシリルなどのトリーＣ１−４アルキルシリル基でよ
い。式（Ｖ）のＲ１は、例えば、塩素などのハロゲン原
子、あるいはそのアシル部分がアセチルなどの０１−４
アルカノイルンゾイルなどのアロイルであるアシルオー
１シ基でよい。アミノ酸残基のアミノ基は、例えば、ア
セデルなどのＣ１−４アルカノイルまたはベンジルオキ
シカルボニルなどのアリルオキシカルバノイルで保護す
ることができる。また、アジド基であってもよい。反応
は、有利には１−リエチルアミン、炭酸カリウムなどの
塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドあるいはヘキサ
メヂルホスボルアミドなどの強極性溶媒中で行なうこと
ができる。あるいは、硫酸などの強酸の触媒量の存在下
で、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを加熱し
て熱縮合を行なってもよい。

式（Ｉ）の化合物を製造するために用いる中間体である
式（ＩＩ）−（Ｖ’）の化合物は、慣用的方法、例，ｔ
　ハ、Ｕ．　Ｋ．特許明細書Ｎｏ．１５２３８６５に記
載された方法によって製造することかできる。

これらの方法では、商業的に入手し得る置換プリンから
得られる中間体、あるいはそれ自体周知の方法であって
前記したテキストブックなどに記載された方法によって
製造される中間体を用いている。しかして、例えば、式
（ＩＩＩ）の化合物は、工程（Ｃ）の類似方法、即ち、
適当なプリンと式（Ｖ）の化合物を反応することによっ
て製造することができる。

任意の変ｍ　（ｉｔ、（ｉｉｌ及び（ｉｉｉｌは慣用的
方法によって行なうことができる。例えば、変換（ｉ）
での保護基の除去は、加水分解あるいはソルボリシスに
より行なうことができる。アミノアシルにおｔプる保護
基の除去については、例えば、アルキルオキシ保護基あ
るいはアリルオキシカルボニル保護基の加水分解または
ソルボリシスが好ましい。プリン骨格の２位及び／又は
６位の基の保護基としては、アルキル基（例えば、６−
〇ーメチルはアセトトリル中のトリメチルシリルアイオ
ダイドで除去できる）、あるいはトリメチルシリルなど
のトリＣ１−４アルキルシリル（アルコリシスなどのソ
ルボリシスにより除去できる）などが挙げられる。

式（１）の化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換す
るには、慣用的方法、例えば、親Ｊステル化合物のメタ
ノール溶液を酸溶液とともに凍結乾燥することにより、
あるいは式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して酸付加
塩とすることにより行なうことができる。

同様に、慣用的方法により、塩を式（Ｉ）の化合物に変
換することもできる。

以下に本発明を実施例を用いて説明する。

例１ シス−４−アセトアミドシクロベント−２−エンメチ／
Ｌ／７セテート［Ｄａｌｕｇｅ　ａｎｄ　Ｖｉｎｃｅ、
　Ｊ、ＯｒｇＣＩ＋ａｍ、、４３．２３１１　（１９７
８）及びＬｌ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　　　４．　２６８．
　６７２　　フ　　（１４，８８！７　、０．０７３ｎ
＋ｏｌｅ）と水酸化バリウム８水和物（／１．６．’１
９び、０．　１４６ｍｏｌｅ）とを、窒素雰囲気下１８
時間水中にて還流した。得られる溶液を二酸化炭素で中
和した。生成した沈澱を水次いでエタノールで洗浄した
。洗浄液を集めて濃縮してシロップ（１１，１６ｇ＞を
得、次いで１−ブタノ−／Ｌ、　（１００ｄ＞　中テ１
　、５１ＩＩｆｆｌｌ流１．テ２−アミノー４，６−ジ
クロロピリミジン（２３，９１ｇ、　０．１４６ｍｏｌ
ｅ）及びトリエチルアミン＜３０．５ａｆ、　０．２１
９１ｏｌｅ）と縮合した。ＩＮ　　ＮａＮａ０１−１（
７３を添加後、得られる混合物を濃縮して乾燥し、得ら
れる固型物をＣＨＣｌ３　（２００ｄ）中にスラリー化
した。未反応の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジ
ンを濾別してクロロホルム（１００ｄ）で洗浄した。

クロロホルム洗浄液を濃縮し、シリカゲルカラムを用い
たクロマトグラフィーに付した。ピリミジン出発物質は
２．５％メタノール−クロロボルムで溶出した。表題化
合物は３．５％メタノールクロロホルムで溶出し、わず
かに灰色がかった白色の泡状固型物（１５，９０ｇ、９
１％）として得られた。

１１」　ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ　　ｄ６）δ；１．１５−
１．２８と２．２６−２．４１　（２ｍ。

２、ＣＨ２＞、２．６０−２．７１　（ｍ、１゜１’−
Ｈ）、３．４　（ｍ、オーバーラツプＨ２０、ＣＨ２Ｏ
１−１）、４．６２５　（ｔ、Ｊ＝５．３，１゜ＣＨ２
０Ｈ）　、４．９５　（ｂｒ　ｓ、１　、ＣＨＮ）、５
．６７−５．８７　（ｍ、３．ＣＨ＝ＣＨとピリミジン
ｔｌ−５）、６．３８　（ｂｒｓ、１．ＮＨ２）、７、
　１　２　　（ｂｒ　　ｓ、　　１．ＮＨ）　　：ＭＳ
　（ＣＩ）Ｍ＋１　：２４１．２４３゜元素分析　Ｃ１
ｏｌ−１１３Ｎ４０Ｃ１，０，２Ｈ，，０討算値：　Ｃ
，４８，９９；　）−１，５□５５；Ｎ　、　　２２．
８５　　；　Ｃ１、１４，４６測定値：　Ｃ，４ｇ、１
０　；　Ｈ１５，５７；Ｎ、２２．８１　　：　　Ｃ１
，１４，４０（±）４−　（１α、４α）−［（２−ア
ミノ４−クロロ−６−・ピリミジニル）アミン］−２−
シクロペンテン−１−メタノール（１１，５８ｇ、４８
゜１　ｍｍｏｌｅ　＞と酢酸ナトリウム３水和物（９７
ｇ）どを、氷酢酸（２２！Ｍ）と水（２２５蛇）中に溶
解した。４−クロロアニリン（６，７４ｇ、５２、８ｍ
ｍｏｌｅ　）　、１９塩酸（１４，７ｍ＞、水（５７）
及びナトリウムナイトリット （４，０１ｇ、水４７ｄ中に５８．２Ｉｌ１ｍｏｌ）か
ら、４−クロロベンゼンジアゾニウムクロライドの冷溶
液（０−５℃）を調製した。この冷溶液を５分間で最初
に調製した溶液に滴下した。１８時間後に、生成した黄
色の沈澱を濾過し、水で洗浄した。

次いでエタノールで抽出し、表題化合物を暗黄色粉末（
１２，５６ｇ、６９％）どして得た。

ｍＤ：　２１８−２２０’Ｃｄｅｃ。

’１１−ＮＭＲ（Ｍｅ　　２　５ｏ−ｄ　　６）　　　
δ　：１０．２５　（ｄ、１．ＮＨ）、７．６９と７．
５４（両者ともｄ、Ｊ＝８．９）、オーバーラツプ７．
６　（ｂｒ、６．Ｃ６Ｈ４とＮＨ２）、５．８０−５．
９５　（ｍ、２．０Ｈ＝ＣＨ）、５．２４　（ｍ、１．
０ＨＮ）、４．７５＜ｔ、　　　１．　　０　　ト１　
２　０Ｈ＞　　　、　　３．　　４　　１　　　（ｔ、
　　　２゜ＣＨ２０Ｈ）　、２．７５　（ｍ、１．Ｃｌ
−１）、２．４１　（ｍ、１．Ｃ）Ｉ）、１．４１−１
．５３（ｍ、１．Ｃｌ−１）。

元素分析　Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｇ！２０ 計算値：　ＣＮ　Ｊｏ、　６７ Ｎ、２２．１６ 測定値：Ｃ１５０，５９ Ｎ、２２．１０ ；ｌ−１１４，２５： ；　　Ｃｊ！、１８．７０　　。

：　　Ｈ，４，２９； ；　　Ｃ１，１８，６６。

ル 例１Ｂの表題化合物（１１，６７＃）を、エタノール（
２３５１１１１り、氷酢酸（３０Ｉｄ、）及び水（２３
５ｄ　）にサスペンドした。得られる混合物を窒素雰囲
気下で加熱して還流した。亜粉末（１３，５ｇ）を少量
ずつ３０分間で加え、この間に前記化合物が溶解した。

更に２０分間加熱して反応せしめ、次いで過剰の亜鉛を
濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し得られる
残漬をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム（１ｊり
及びクロロボルム：メタノール／４：１（１，８ｊりで
溶出した。生成物を含むフラクションを集めて溶媒を減
圧下に留去して、赤色オレンジ色のオイル（１１，２ｇ
、＞１００％収率）として表題化合物を得た。仙の少量
スケールでの反応で純粋なサンプルを得、これより淡黄
色の固型物として表題化合物を収率７６％で得た。

１トｌ　　−ＮＭＲ（Ｍｅ　　２５ｏ−ｄ６）　　δ　
：１．２９と２．３９　（ｍ、２．ＣＨ２）、２、　　
６９　　（ｔ、　　　１．　　１’　　　−ト（）　　
、　３．　　３７　　（ｄ。

２、（ΣＨ２０Ｈ）　　、　　　３．　　９　１　　　
（ｂｒ、　　　２．　　　ＮＨ２）　　、４、６０　（
ｂｒ、　１　、　ＣＨ２０Ｕｉ＞　、凱０２（ｍ。

１、ＣＨＮＨ）、５．５６　（ｂｒ、ｓ、２゜ＮＨ２）
　、５．７４　（ｍ、１　、−ＣＨ）、５．８６　（ｍ
、１．＝Ｃｌ−１）、６．３６　（ｄ、１゜ＣＩ−Ｉ　
Ｎ旦）。

例１Ｃの表題化合物（９，７ｇ）をシェド４ニジメチル
アセテート（１００ｇ）に溶解し、２日間速流した。高
真空下で５０℃で溶媒を留去し、ジオキサン（４０ｄ）
と０．５Ｎ　　ＨＣｊ！　（６０ｄ＞を加えた。反応液
を室温で１．２５時間攪拌した。

次いで冷却した。冷５Ｎ水酸化す１〜リウムでｐｌ（７
に反応液を中和し、次いでクロロホルム：メタノール／
３：１で数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過して濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカ
ラムを用いたクロマトグラフィーに付し、２％Ｍ　ｅ　
Ｏｌ−１−ＣＨＣ１３で溶出して表題化合物（３，７Ｃ
Ｉ、４６％収率）を得た。

ｍｌ）　：　１３８−１３９℃ １　ト１−ＮＭＲ（Ｍｅ　　　　　５ｏ−６６）　　　
δ　　：１．６３と２．６１　＜ｍ、２．Ｃｌ−１２＞
、２．８７　（ｍ、１．１’−１−１＞、３．４４　（
ｍ。

２、　　０Ｈ２０８）　　　、　　５．　　４　４　　
　（ｍ、　　　１　　、　　　ＣＨ−Ｎ）、５．８９　
（ｍ、１．＝ＣＨ）、６．１４（ｍ、　１　、　＝ＣＨ
）　、６．８２　（ｂｒ　ｓ、　２゜ＮＨ２）　、８．
０２　（ｓ、１．８　　Ｈ）。

ＵＶ：ｐ１１１λ　　３１５（ε７３７０）、２１ｍａ
× ８　（２６２００）；λ８，２３９．５　（５６５０）
：ｐ１１７．４２　３０７（ε８０００）、ａｘ ２４５．５　（４６００）、２２３　（２６４００）。

ＭＳ　：　　（Ｅ　Ｉ）２６５，２６７　　（Ｍ＋）　
　；（ＣＩ　）２６６．２６８　　（Ｍ＋１　）。

元素分析Ｃ１１Ｈ１２Ｎ５Ｃ１０，２Ｈ２０計算値：　
Ｃ，４３，７９；　Ｈ，５，３５：Ｎ１２３．２１　　
：　　Ｃｊ！　、１１．７５　　。

測定値：　Ｃ、４３，６７＋　１−１．５．２９　；Ｎ
、２３．０５　　；　Ｃ１，１１，７０。

（±）−（１α、４α）−４−（２−アミノ６−クロロ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
−メタノール（１，５０ｇ、５、６５ｍｍｏｌ）とアン
モニア（１，３５ｄ）をＰａｒｒボンベ中で７０℃で４
８時間攪拌した。溶媒を留去し粗生成物を得、次いでシ
リカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーに付し、１
０％メタノール−クロロホルムで溶出して精製した（１
．２７ｙ、９１％）。更にアセトニトリルメタノールで
結晶せしめて粒状の生成物を得た。

ｍｐ：１４５−１４７℃ ’ＨＮＭＲ（Ｍｅ　　８０　　ｄｅ　）δニア、５９　
（ｓ、１．プリンｈｌ−８）、　６．６０（ｂｒ　ｓ、
２．ＮＨ２）　、６．０９と５．８５（両者ともｍ、　
２．　Ｃｌ−１＝ＣＩ−１）　、５．７１　（ｂｒ　ｓ
。

２、Ｎ１−１２）　、５．３６　（ｍ、１．０Ｈ−Ｎ）
、４、　７１　　（ｔ、Ｊ− ５、／１．．１．ＯＨ）、３．５０−３．３５　　（ｍ
。

２．０Ｈ２０）　、２．８５　（ｍ、１　、Ｈ１’　）
、２．６０と１．５７　（両者ともｍ、２゜ＣＨ２）。

元素分析Ｃ１１Ｈ１４Ｎ６０ 計粋値；　Ｃ，５３，６５：　Ｎ１５．７３　：　Ｎ　
、　３４．１３　。

測定値：　Ｃ，５３，７９：　ｌ−（，５，７９；　Ｎ
　、　３４．００　。

（±）士シス−１−（２，６−シアミツ−９Ｈプリン−
９−イル）−２−シクロペンテン−１メタノール（１，
２６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、牛脂アデノシンデアミ
ナーゼ（アデノシンアミノヒドラーゼ　ＥＣ３，５，４
，４、ＢＯｅｈｒｉｎｑｅｒＨａｎｎｈｅｉｍ）　１６
　、４　Ｘ　１０３ユニツトとともに、０．０２Ｍリン
酸カリウムバッファー（ｐＨ７，４＞５１４ＩＩ！、に
溶解した。２５℃で６．５時間放置後に、等量のメタノ
ールを加えて反応をクウェンチした。溶液を濃縮して乾
燥し、得られる固型状の残渣を温かいメタノール（４ｘ
１００＋ｅ）で抽出した。メタノール抽出物をシリカゲ
ルに吸着せしめ、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣＡ３を含むシ
リカゲルカラムに付した。１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＩ−
Ｉ　Ｃ１３（４００ｍ２）で溶出せしめて未反応出発物
質（０，６６ｇ）を得た。メタノール−アセトニトリル
で結晶化せしめて白色粒状のく＋）−シス４−　（２，
６−シアミツ−９日−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（０，３８ｇ）を得た。ｆｆ
Ｄ）　：　１７５−１７８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ　　
５ｏ−６６）は出発物質と同じであった；［α１２°＋
８５．１°　（Ｃ＝０．１９メタノール）。２０−２５
％メタノールクロロボルム（５００ｄ）で溶出を続けて
溶媒を留去し白色粉末（０，６２ｇ）を得た。水で再結
晶することにより白色釦状物として表題化合物（０，５
６グ、８４％）を得た。

ｍｐ：＞３２９℃ １ＨＮＭＲ（Ｍｅ　　Ｓｏ　　ｄ６）δ：１　０、　　
５４　　　（ｂｒ　　ｓ、　　　１　　、　　　ＮＨＣ
＝Ｏ）　　　、　　７．　　５９（ｓ、　１　、　Ｈ−
８）　、６．４３　（ｂｒ　ｓ、　２゜ＮＨ２）、６．
１と５．８（両者ともｍ、２゜ＣＨ＝Ｃ１」　）　　　
、　　　５．　　３　　　（ｍ、　　　１　　、　　　
ＣＨ−Ｎ）　　　、４、．７３　（ｔ、Ｊ＝５．３，１
．０Ｈ）、３．４３　（ｔ、Ｊ＝５．６，２．０Ｈ２−
０）、２．８−２．６　（ｍ、１．Ｈ−４’　）、２．
６５−２．５５と１．６０−１．５０　（両者ともｍ。

２、ＣＩ−Ｌ、） ２０゜ ［α］　　　、−９６，３°　（ｃ＝０．　１１．０、
ＯＩＮ　　　ＮａＯＨ：Ｍｅ○ｌ−１／２：３）２５゜ ［α］　　　、６３．９゜ ２５゜ ［α］　　　、−１４０℃　（Ｃ＝０．１６、Ｍｅ○ｌ
−１）。

元素分析Ｃ１１Ｈ１３Ｎ５０２．０．７Ｈ２０計算値：
　Ｃ，５０，８４；　Ｈ，５，５９；　Ｎ、　２６．９
５測定値：　Ｃ，５０，９０：　Ｈ，５，６３：　Ｎ、
　２６．８３　。

セテート Ｎ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バニリン（１９７Ｉ
Ｉ！ｇ、０．９０８ＩＩｌｌｌ１０１ｅ）とＮ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド（１８７ＩＩＩｙ、Ｑ、
　９ｏ８ｍｍｏｌｅ　）とを、ドライメチレンクロライ
ド（８ｔｄ）中で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、
沈澱したウレアをメチレンクロライド（３ｄ）で洗浄し
、洗浄液を濃縮して乾燥した。得られる白色固型物（無
水物）に、（ＩＲ，４Ｓ）９−（４−ヒドロキシメチル
−２−シクロペンチル）グアニン（１０６＃、０．４　
’２９ｗ＋ｍｏｌｅ　）ドライＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４ｄ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５，
０日ｇ、Ｑ、　０４ａｕ＋＋ｏｌｅ　）を加えた。得ら
れる溶液を窒素雰囲気下に２５℃で４８時間攪拌した。

次いで濃縮して乾燥し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムを用いたクロマトグラフィーに付した。１０％メタノ
ール−クロｌ］ホルムで溶出することにより、白色固型
物（１８８ＩＲ９，９８％）として表題化合物のＮ−ブ
チルオキシ−カルボニル−ブロック誘導体を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ　　５Ｏ＝ｄ６）δ：１０．５６　
（ｂｒｓ、１．ＮＨＣＯ）、７．６０（Ｓ、１．プリン
のｌ−１−８）、７．１７　（ｄ、１゜ＣＩ−Ｉ　Ｎ旦
Ｃ＝Ｏ）　、６．４２　（ｂｒ　ｓ、　２゜ＮＨ２）、
６．０８と５．９６（両者ともｍ、２゜Ｃｆ−１＝ｃｆ
−１）　、５．３９　（ｍ、１．Ｃｆ−１−Ｎ）、４．
１１　（ｄ、２．ＣＨ２−０ＣＯ）、３．８２（ｔ、１
．バリルのＣＨ−Ｎ）　、３．０７　（ｍ。

１、シクロペンテンの１−１−１　）、２．６３　（ｍ
。

１．０．５ＣＨ２）、１．９８　（ｍ、１゜ＣＨＭｅ２
）、１．６１　（ｍ、１゜ ０、　　５０Ｈ２）　　　、　　１．　　３　７　　　
（ｓ、　　　９．　　　ＣＭｅ　　３　　）　　　、０
．８７−０．８５　（：／ｊ−バーラップｄ、６゜肚、
、ＣＨ）。

この誘導体（１８３Ｉ１ｇ、０　、３８７１１１ｍｏｌ
）をトリフルオロ酢酸：メチレンクロライド／１：３（
１３，！Ｍ）に溶解し、得られる溶液を２５℃で４５分
間攪拌した。溶媒を留去し白色粉末状の表題化合物（１
８２■）を術だ。１２０℃で泡状になった。

ｍｐ：１７５−１８０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−６６）δ：１０．７６　（
ｂｒｓ、１．ＮＨＣ＝Ｏ）、８．３３（ｂｒ　ｓ、２．
３．ＮＨ，ＮＨ２＋）　、７．８０（Ｓ、１．　プリン
ト１−８＞　、６．５６　（ｂｒ　ｓ、２゜プリンＮＨ
２）　、６．１５　５．９９　（ｍ、２゜Ｃ）Ｉ＝ＣＨ
）、５．４０　（ｍ、１．シクロペンテンのｈｌ−４）
、４．２５　（ｄ、Ｊ＝６．３．２゜ＣＨ２−０）、４
．２−３．５　（ｍ、５゜ＮＨ、ＮＣＨＣ＝Ｏ１部分的
に交換したＮＨＤ、ＨＤＯ）、３．１５　（ｍ、１．シ
クロペンテンの）−１−１＞、２．８−２．６　（ｍ、
１゜０．５ＣＨ２）　、２．２　２．０５　（ｍ、１　
。

ＣＨＭｅ２　）、１．７−１．６　（ｍ、１，０．５Ｃ
Ｈ２）　、０．９９　０．９３　（ｍ、６゜ＣＨ肋、）
。

元素分析Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６０３゜ １．８ＣＦ３Ｃｏ２１−１ 計算値：　Ｃ、４２，６８；　ｌ−（，４，３５；　Ｎ
、　１５．２３測定値：　Ｃ，４２，７９；ト１．４．
５９　；　Ｎ　、　１４．９９　。

セテート 例１Ｇと同様にして、Ｎ−ブチルオキシカルボニル−し
−イソロイシンと（１Ｒ，４８）−９（４−ヒドロキシ
メチル−２−シクロペンチル）グアニン（１３０ＩＩＩ
ｇ、０　、５００ｍｍｏｌ）とから表題化合物を調製し
た。メチレンクロライド−１〜リフルオロ酢酸を留去し
て泡状固型物（１６８Ｉｒｒｇ、５５％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（ｊ６） δ　：　　１０．８２　　（ｓ、１．Ｎ１−ＩＣ０）、
８．３３（ｂｒｓ、３．ＮＨ＋）、７．８８　（ｓ、１
．８８）　、　６．６０　（ｂｒ　ｓ、　２．プリンＮ
Ｈ２）、６．１５と６．０（両者ともｍ、２．ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）　、５．４０　（ｍ、１　、シクロペンテンのＨ４
）、４．２４　（ｄ、Ｊ＝６．３．２．Ｃｌ−１２０）
　、４．０　（ｂｒ　ｍ、　１　、　Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ）
、３．１０　（ｂｒｍ、１．シクロペンテンのＨ−１）
、２．８０−２．６０　（ｍ、１．０．５０Ｈ２）、１
、９５−１．８　（ｂｒ　ｍ、　　１゜ＣＨ（Ｍｅ）Ｅ
ｔ）、１．７０−１．６０　（ｍ。

１．０．５ＣＨ２）、１．５０−１．２０　（ｍ。

２、ＣＨ２ｃｚ３）、１．０−０．８０　（ｍ、６゜２
ＣＨ３） ＭＳ　（ＣＴ）：３６１　（Ｍ＋１＞。

元素分析値Ｃ１□Ｈ２４Ｎ６０３．０．１５Ｈ２０計算
値：　Ｃ，４２，０６；　Ｈ，４，３８；　Ｎ１１３．
８２　。

測定値：　Ｃ，４２，５５：　Ｈ，４，６０：　Ｎ、　
１３．３３　。

９−イル）−２−シクロペンテン−１−イテー１〜 例１Ｇと同様にして、Ｎ−ブチルオーキシカルボニル−
１−−ｔｅｒｔ−＋コイシンと（ＩＲ，４Ｓ）−９（４
−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテニル）グアニン
（１３０Ｉｎｇ、０．５００ｍｍｏｌ）とから表題化合
物を調製した。メチレンクロライドトリフルオロ酢酸を
留去することにより白色泡状の固型物（１７１１Ｒｇ、
５２％）を得た。

’ｌ−１−ＮＭＲ（ＤＭＳｌ−１−Ｎδ：１０．９４　
（ｍ、１．ＮＨＣＯ）、８．２８．０　（ｍ、ＮＨ＋＞
、Ａ−バーラップ８．００（ｓ、プリントｌ−８）　、
６．７０　（ｂｒ　ｓ、　２．プリンＮＨ２）、６．１
５と５．９５（両者ともｍ。

２．０Ｈ＝ＣＨ）、５．４０　（ｍ、１．　シクロペン
テンのＨ−４）、４．１０−４．００　（ｍ、２゜ＣＨ
２−０）、３．８０　（ｍ、１．Ｎ−ＣＨＣｏ）　、３
．２０−３．００　（ｂｒ　ｍ、１．シクロペンテンの
Ｈ−１）、２．８０−２．６０　（ｍ。

１．０．５ＣＨ２）　、１．７０　１．６０　（ｍ。

１．０．５ＣＨ２）、１．１−０．８　（ｍ、９゜３Ｃ
Ｈ３） ＭＳ　　（ＣＩ　　）　　：３５８　　（Ｍ＋１　）元
素分析Ｃ１□ｌ−１２４１−１６０３，０，２１−１２
０゜２．６ＣＦ３Ｃｏ２１−１ 計算値：　Ｃ，４０，３７；　ｌ−（、４，１２：　Ｎ
、　１２．７２　。

測定値：　Ｃ，４１，３９：　Ｈ１４，５８：　Ｎ、　
１１．６７　。

アセテート 例１Ｇと同様にして、Ｎ−ブヂルオキシ力ルボルーＬ−
スレオニンと（ＩＲ，４Ｓ）−９−（４−ヒドロキシメ
チル−２−シクロペンテニル）グアニン（１３０ｑ、０
．５００ｍｍｏｌ）とから表題化合物を調製した。メチ
レンクロライド−トリフルオロ酢酸を留去して白色泡状
の固型物（２１５■、６２％）を得た。

’ｌ−ｌ−１−Ｎ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０、　８
７　　（ｂｒｓ、　　１．　　ＮＨＣＯ）、８．　４８
．２　（ｂｒ　ｓ、２．８．Ｎｔ−１”　＞、７．９７
　（Ｓ。

１、プリンＨ−８）　、６．６３　（ｂｒ　ｓ、　２．
プリンＮ＋−１２）、６．１６と６．００（両省ともｍ
。

２、ＣＨ＝ＣＩ−１）、５．４２　（ｍ、１．シクロペ
ンテンｌ−１−４＞　、４．３−４．０　（ｍ、３゜立
旦、、ＯＨとＣｌ−１−０）　、３．９３　（ｍ、１　
、　スレオニルＣＨ−Ｎ＞、３．１４　（ｍ、１．シク
ロペンテンｌ−１−１）　、２．７３　（ｍ、　１　。

０．５ＣＨ２）　、１．６７　（ｍ、１　。

０．５０Ｈ２）、１．２０　（ｄ、Ｊ＝６．６，３゜Ｃ
Ｈ３） ＭＳ　　（ＣＮ　　：３４９　　（Ｍ＋１）元素分析Ｃ
ＨＮＯ・Ｈ２Ｏ。

０．２ＥｔＯＨ，２，８０Ｆ３Ｃｏ２１−１計算値：　
Ｃ、３６，３０：　Ｈ１３，７７：　Ｎ　、　１２．０
９　。

測定値：　Ｃ、３６，３６；　ｌ−１，３，９５：　Ｎ
、　１２．０１　。

性迄 ポビドン溶液で活性成分の加湿顆粒を調製し、次いでス
テアリン酸マグネシウムを添加し、加圧成型することに
よって以下の製剤Ａ、Ｂ及びＣを製造した。

製剤Ａ ４４里ｌ　Ｉ！ＬＬＬＭ 活性成分　　　　　　　　　　２５０　　　２５０ラク
１〜−スＢ、　Ｐ、　　　　　　　　２１０　　　　２
６ボビドンＢ、　Ｐ、　　　　　　　　　　１５　　　
　　９す１ヘリウムスターヂ　　　　　　２０１２グリ
コレート ステアリン酸マグネシウム　　　５３ 製剤Ｂ 活性成分 ラクトース アごセルｐＨ１０１ ポビドンＢ、　Ｐ。

■／錠剤　Ｒｇ／錠剤 すトリウムスターチ グリコレート ステアリン酸マグネシウム 製剤Ｅ 製剤Ｃ 活性成分 ラクトース スターチ ポビドンＢ、Ｐ ステアリン酸マグネシウム ＩＲｇ／錠剤 活性成分を含む混合物を直接加圧することによって以下
の製剤り及びＥを調製した。製剤Ｅで用いたラクトース
は加圧成型タイプである。

製剤り 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０ラクトース
　　　　　　　　　　　　１５０アビセル　　　　　　
　　　　　　　１００ステアリン酸マグネシウム　　　
　　５製剤Ｆ（薬物放出コントロール製剤） ポビドンの溶液を用いて活性成分の加湿顆粒を調製し、
次いでステアリン酸マグネシウムを加えて加圧成型する
ことによって製剤を調製した。

ＩＲｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　５００ヒドロキシ
ピロピルメチル　　　　　１１２セルロース（メトセル に４Ｍブレミウム） １１１９７錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０アビセル　
　　　　　　　　　　　１５０ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　４ラクトースＢ、　Ｐ、　　　　　　　
　　　　５３ポビドンＢ、Ｐ、　　　　　　　　　　　
　　２８ステアリン酸マグネシウム　　　　　　７例３ カプセル製剤 製剤Δ 例２の製剤りで用いた成分を混合してツーパートハード
ゼラチンカプセルに充填してカプセル製剤を調製した。

以下の製剤Ｂも同様にして調製した。

製剤Ｂ ンカプセルに充填してカプセル製剤を調製した。

製剤Ｄ ｒｙＩ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０ラク１−
−ス８．Ｐ、　　　　　　　　　　　　１４３ナトリウ
ムスターヂグリ］レート　　　２５ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　２製剤Ｃ ｌ１ｌ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０マクロゴー
ル４０００Ｂ、　Ｐ、　　　　　　　　３５０ＩＩＩ／
カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０レシチン　
　　　　　　　　　　　　　１００ビーナツツオイル　
　　　　　　　　　１００レシチンとビーナツツオイル
の混合物中に活性成分を分散せしめ、次いで弾性のある
ソフトゼラチンカプセルに充填してカプセル製剤を調製
した。

製剤Ｅ（薬物放出コントロールカプセル製　）エクスト
ルーダーを用いて以下の成分ａ）、ｂ）及びＣ）を押出
し成型し、次いで小粒化して乾燥することによって以下
の薬物放出コントロール製剤を調製した。乾燥ペレット
は薬物放出コントロール膜ｄ）でコートして、ツーピー
スハードゼラチンカプセルに充填した。

マクロゴール４０００Ｂ、　Ｐ、を溶融してこれに活性
成分を分散けしめ、次いでツーパートハードゼラヂＩＩ
ｔ！ｊ／カプセル ａ）活性成分　　　　　　　　　　　２５０ｂ）微結晶
セルロース　　　　　　　　１２５Ｃ）ラフ１−−スＢ
、　Ｐ、　　　　　　　　　１２５ｄ）エチルセルロー
ス　　　　　　　　１３旌Ａ 点眼溶液剤 活性成分　　　　　　　　　　０．５ｇプロピレングリ
コール　　　　０．２ｙチオメルサール　　　　　　　
ｏ、ｏｏｉｇ精製水　　　　　　　　　全は１００−ま
でｐＨ７，５ 七 注射用製剤 活性成分　　　　　　　　　　０．２００ｇパイロジエ
ンフリー滅菌クエン酸バッフ？−（ｐＨ７，Ｑ）全ｍ１
ｏｍｐ、まで 活性成分を大部分のクエン酸バッファー（３５°−４０
℃）に溶解し、次いでクエン酸バッファーを追加して容
量を調整し、滅菌微多孔フィルターで濾過して１０〆の
コハク色のガラスバイアル（タイプ１）に移し、滅菌フ
タ及びシールで閉じた。

旌１ 肱丑」し１屋 活性成分　　　　　　　　　　　０．２０ｇベンジルア
ルコール　　　　　　０．１０！７グリコ７０−ル７５
　　　　　　１．４５４７注射用水　　　　　　　　全
量３．ＯＯｄまで活性成分をグリコフロールに溶解した
。次いでベンジルアルコールを加えて溶解し、水を加え
て全ｆｆ１３ｄとした。次いで、滅菌微多孔フィルター
で波過して、コハク色の３−滅菌ガラスバイアル（タイ
プ１）に入れてシールした。

［ シロップ懸濁剤 活性成分　　　　　　　　　０．２５ｇソルビトール溶
液　　　　　１．５０５７グリセロール　　　　　　　
２．００ｇナトリウムベンゾエート　　０．００５ｇフ
レーバー　　　　　　　　０．０１２５ｄ精製水　　　
　　　　　全量５．００〆までナトリウムベンゾエート
を精製水に溶解し、次いでソルビトール溶液を加えた。

活性成分を加えて溶解した。グリセロールとフレーバー
を加えて混合し、次いで精製水を加えて全量５厩とした
。

例８ 叢ｌ ＩＩ＃ｇ／坐剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０ハード油脂
、ＢＰ　　　　　　　　　　１７００（ライデツプソー
ルＨ１５ 一ダイナマイトノーベル） スチームジャケットパン中で最高温度４５℃でライデツ
プソールＨ１５の１１５を溶融した。活性成分を２００
μｍふるいに通し、カッチラングヘッドを備えたシルバ
ーソンを用いて溶融基剤に混合し、やわらかい分散物を
調製した。この混合物を４５℃に維持しながら、残りの
ライデツプソールＨ１５を加えて、均一な混合物を得る
まで混合した。次いで攪拌しながら、２５０μｍステン
レススチールスクリーンに通して４０℃に冷却した。３
８℃−４０℃の温度で、得られる混合物２．０２ｇを適
当なプラスチック成型品中に充填した。次いで室温まで
冷却した。

駐 ペッサリー剤 ＩＲｇ／ペッサリー 活性成分６３μｍ２５０ 無ホデキストロース　　　　　　　　　５４３スターチ
　　　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　１上記の成分を直接混合し、次い
で得られる混合物を直接加圧成型してペッサリー製剤を
調製した。

例１０ ａ）抗ウィルス活性 Ｈｉｔｓｕｙａ　ａｔ　ａｌ、　　Ｐｒｏｃ、Ｎａ口、
八Ｃａｄ、ＳＣｉ、ＶＯ１，（３２、Ｆｉｔ１７０９６
−７１００、Ｏｃｔ、１９８５に記載された方法に従っ
て、例１Ｇの表題化合物（Ｌバリンエステル）と例１Ｆ
の表題化合物（カルボビルのＩＳ、４Ｒエナンヂオマー
）のＨＩＶに対する活性をデストし、以下に示す濃度で
Ｈ［Ｖに対して活性を有することが分った。

化合物　　　　　　　　　　ＩＣ５ｏμＭ例１Ｇの表題
化合物　　　　　　３．９題化合物の平均は３４．８％
であった。尿中においては未変化のＪステル化合物は全
く検出されなかった。従って、バリルエステル化合物は
、鋭化合物を投与した場合に比べて、活性薬剤の軽口バ
イオアベイラビリティ−が約３倍に上昇することが判る
。

雄性ＣＤラットに例１Ｆの表題化合物とそのし。

バリンニスデル（例ＩＧ）を、体ｆｉ／ＱＦ当りカルボ
ビア１０ＩＩＰｊに相当づるけを１回経口投与して、そ
れらの吸収及び代謝を調べた。ラッ１〜をそれぞれ変形
ゲージに入れ、投与後Ｏ〜２４及び２４４８時間の間に
尿を採取し、濾過して高速液体クロマトグラフィーによ
り分析した。

投与化合物　　　尿中に例１Ｆの表題化合物として回収
された量％

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａはアミノ酸のアシル残基を示す）で表わされ
   る化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
2. （２）上記式（ I ）においてＡが脂肪族アミノ酸のア
   シル残基である請求項１記載の化合物及びその薬学的に
   許容し得る塩。
3. （３）上記式（ I ）においてＡが、バリン、イソロイ
   シン、ロイシンまたはスレオニンのアシル残基である請
   求項１記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
4. （４）（１Ｓ，４Ｒ）−［４−（２−アミノ−１，６−
   ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２
   −シクロペンテン−１−イル］メチル−Ｌ−バリネート
   。
5. （５）医薬治療用に使用するための請求項１記載の化合
   物及びその薬学的に許容し得る塩。
6. （６）動物のウィルス疾患の治療もしくは予防に使用す
   るための請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容し
   得る塩。
7. （７）ウィルス疾患がヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）
   もしくはＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染症である請求
   項６記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
8. （８）動物のウィルス疾患治療用医薬の製造のための請
   求項１記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使
   用。
9. （９）１つもしくはそれ以上の薬学的に許容し得る担体
   とともに、少なくとも１つの請求項１記載の化合物また
   はその薬学的に許容し得る塩を含有する薬学的製剤。
10. （１０）（ａ）下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは任意に保護されていてもよい水酸基、Ｙは
    任意に保護されていてもよいアミノ基を示す） で表わされる化合物と任意に保護されていてもよいアミ
    ノ酸またはその機能的等価物とを反応せしめて、５′位
    にアミノ酸のアシル残基を導入する；または （ｂ）下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａは請求項１の定義と同じであり；Ｍは水酸基
    、Ｇはアミノ基に置換し得るあるいは変換し得る原子も
    しくは基を示す；あるいはＧはアミノ基、Ｍは水酸基に
    置換し得るあるいは変換し得る原子もしくは基を示す） で表わされる化合物を式（ I ）の化合物またはその薬
    学的に許容し得る誘導体に変換する；または、（ｃ）下
    記式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ及びＹは上記と同じであり、Ｑは脱離原子ま
    たは基を示す） で表わされる化合物と下記式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は脱離原子または基、Ｒ＾２は任意に保
    護されていてもよいアミノ酸のアシル残基を示す） で表わされる化合物とを反応せしめ；次いで以下の工程 ｉ）保護基を脱離する； ｉｉ）得られる化合物が式（ I ）の化合物の場合には
    、該化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換する；及
    び ｉｉｉ）得られる化合物が式（ I ）の化合物の薬学的
    に許容し得る塩の場合には、該塩を親化合物に変換する
    工程； の１つもしくはそれ以上をいずれかの順序で実施する； ことからなる請求項１記載の化合物及びその薬学的に許
    容し得る塩の製造法。