JPH07506110A - （ｓ）−３−アミノ−１−置換−ピロリジンの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｓ）−３−アミノ−１−置換−ピロリジンの調製方法本発明の背景 （Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンおよび（Ｓ）　−３−（（Ｓ）− ２−＋ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）　−プロピオニルアミノコピロリジンは 例えば米国特許４．８５１．４１８号および４．９１６．１４１号に記載のい（ つかのキノロン抗菌剤の合成のために必要な重要な中間体である。光学活性の３ −アミノ−１−置換ピロリジンの合成のための知られた方法は、全体の収率６０ ％、エナンチオマー過剰８４％の、４段階での１−ベンジル−３−ビロリンから （Ｓ）　−３−アミノ−１−ペンジルピロリジンへの変換を包含する（＋１．　 Ｃ，Ｂｒｏｗｎ、Ｊ、　Ｖ、　Ｎ。

Ｖａｒａ　Ｐｒａｓａｄ、＾、に、　Ｇｕｐｔａ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ ｍ、、　５１．４２９６　（１９８６）；　Ｔ。

Ｒｏｓｅｎ等、Ｊ、　ｌ１ｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　３１．　１５８６　（１９８ ８）　；Ｄ、Ｔ、Ｗ、　Ｃｈｕ、　Ｔ、Ｊ。

Ｒｏｓｅｎ、欧州特許出願ＥＰ　３３１．９６０号）。この方法は比較的高価な ハイドロボレート化剤試薬、ジイソピノカンフエイルポランを用いている。第２ の工程では、全体の収率７７％、９９％を超えるエナンチオマー過剰で５段階で トランス−４−ヒドロキシ−し−プロリンを（Ｓ）−３−アミノ−１−（ベンジ ルオキシカルボニル）ピロリジンに変換している（米国特許４．８５１．４１８ 号）。しかしながら、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン出発物質は高価 である。ラセミ体の３−アミノ−１−ベンジルピロリジンはＬ−Ｍ石酸との塩の 分別結晶では低収率でしか分割できない（Ｔｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ　Ｋｏｇｙｏ 、日本国特許Ｊ　０２２１ｇ−６６４Ａ（１９８９））。１．２および４位に離 脱基（クロロまたはメタンスルホニルオキジ）を有するキシルのブタン誘導体を 第１アミンで処理してキシルの３−（置換アミノ）−１−置換ピロリジンを得て いる（Ｔｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ　Ｋｏｇｙｏ、日本国特許Ｊ　９１０２０−３９ １−Ｂ（１９８７）　；欧州特許４４３４９８）。最終的には全体的な収率は低 いが、３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ−１−フェニルピロリジ ン−２，５−ジオンを介して比較的安価なＬ−アスパラギン酸を（Ｓ）−３−ア ミノ−１−フェニルピロリジンに変換している（Ｄ、Ｔ、　１ｌｉｔｉａｋ等、 Ｊ、　１ｌｅｄ、Ｃｈｅｗ、、　１４．２４（１９７１））。

低コストのため、Ｌ−アスパラギン酸は（Ｓ）−３−アミノ−１−置換ピロリジ ンの調製のための最も興味ある出発物質であるように考えられる。Ｌ−アスパル テートを原料とする文献の方法（Ｄ、　Ｔ。

Ｗｉｔｉａｋ、上記）ではＮ−ｂｏｃ−Ｌ−アスパルテートを無水酢酸で処理し て（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）コハク酸無水物とし、次いで 第１アミンを添加し加熱して閉環しサクシンイミドにしく５）−３−（ｔ−ブト キンカルボニルアミノ）−１−置換ピロリジンー２．５−ジオンを得ている。次 に後者を還元し脱ブロックして全体的には低収率で１−置換−３−アミノピロリ ジンを得ている。我々の経験によれば、この方法では保護基がｐ−１−ルエンス ルホニル（トシル）であり、第１アミンがベンンルアミンである場合に、ある程 度のラセミ化が起こる。

今回我々は、（Ｓ）−２−（２’−メタンスルホニルオキシエチル）−１−（ｐ −トルエンスルホニル）アジリジンおよびその（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ −４ルエンスルホニルアミノ）ピロリジンへの変換を重要な段階として包含する 、Ｌ−アスパラギン酸を（Ｓ）　−３−アミノ−１−置換ピロリジンに変換する 別の高収率の方法を見出した。この方法は１位に異る置換基（Ｒ′）を有するそ の他の光学活性３−アミノピロリジンの合成にも応用できる。

本発明の要旨 従って本発明は、 （１）アルキルまたはアリールスルホニル保護基によりＬ−アスパラギン酸のア ミノ基をブロックし； （２）水素化物還元剤でＮ−ブロックト−し−アスパラギン酸またはそのジ低級 アルキルエステルを還元し：（３）塩基約３当量の存在下チオニルノ１ライドま たはアルキル−またはアリールスルホニルオキシハライド約２当量とＮ−ブロッ クト−１，４−ブタンジオールを反応させて、〔式中、Ｌはハロまたはアルキル −またはアリールスルホニルであり、モしてＲはアルキルまたはアリールスルホ ニル基である〕の化合物を形成し： （４）第３アミンの存在下Ｒ’−Ｎｉ１□と段階（３）の生成物を反応させてＲ ′が後に定義するような１−Ｒ’−３−（ブロックトアミノ）−ピロリジンを形 成し、そして （５）加水分解または還元により保護基を除去して所望の生成物を得る ことからなる、式 〔式中、Ｒ′はペンシル、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されたベン ジルまたはベンズヒドリルである〕の（Ｓ）−３−アミノ−１−置換ピロリジン の調製のための商業上価値ある方法である。

詳細な説明 式Ｉの（Ｓ）−３−アミノ−１−置換ピロリジンの調製においては以下のとおり 用語を定義する。

低級アルキルとは、炭素原子１〜６個を有する炭化水素基の直鎖または分枝鎖の ものを指し、例えばメチル、エチル、プロピル、（メチル）エチル、ブチル、１ ．ｌ−（ジメチル）エチル等である。

低級アルコキノとは、上記した低級アルキルにより水素原子が置換されているよ うなヒドロキシル基を指す。

アルキルスルホニルハライドまたはアルカンスルホニルハライドは上記した低級 アルキル置換基を有するスルホニル／）ライドである。

アリールスルホニルハライドは、フェニルまたは低級アルキル、低級アルコキン 、ハロ、トリフルオロメチルおよびニトロおよびこれらの組合せよりなる群から 選択される置換基１〜３個により置換されているフェニルとして定義されるアリ ールを有するスルホニルハライドである。

ハライドまたはハロとは、フン素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原 子を意味する。

塩基とは有機または無機の塩基である。有機の塩基は、アミン、好ましくは第３ アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、キヌクリジンなどである。無機の 塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、例えばナ トリウムまたはカリウムの水酸化物または炭酸塩等である。

アミノブロッキング基またはアミノ保護基は、好ましくはアミノ基上の有効な水 素原子を置換することのできるようなスルホン酸またはその誘導体から誘導され た基であり、このような基は加水分解または還元により容易に除去されるもので ある。このような基は、例えばアルキルまたはアリールスルホニル、例えばメチ ルスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−）ルエンスルホニルなどである。

その他の試薬および好ましい実施態様は方法の記載において記述する。

本発明を以下のスキーム■において一般的に説明する。

スキームＩ 反応■はＬ−アスパラギン酸からアミノ酸の窒素ブロックト誘導体への変換を包 含するが、この反応では、保護基（Ｒ）はｐ−トルエンスルホニルまたはいくつ かの別のアリールスルホニル誘導体、例えばｐ−ブロモベンゼンスルホニルであ ってよく、あるいは、これはメタンスルホニルのようなアルカンスルホニルであ ってよい。

これらの化合物は標準的な文献記載の方法を用いて高収率で得ることができる。

例えばＮ−トシル−Ｉ、−アスパルテートはに、　Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇと＾ 、　Ｎｏｅ　（Ｃｈｅｍ、　ＢＣｒ、、　５８．２３９９　（１９２５））の方 法に従って、またはＥ、Ｗ、ＭｃＣｈｅｓｎｅｙとＩＩ、に、　５ｖａｎｎ、Ｊ ｒ　（Ｊ、＾ｔ　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、、　５８．１１１６（１９３７））の方法により調製できる。

反応■は、２個のカルボン酸官能基から２個のアルコール基への直接の還元によ るか、または、相当するジエステルへの変換の後に２個のエステル官能基から２ 個のアルコール基への還元を行なうことによる、Ｎ−ブロック−Ｌ−アスパラギ ン酸誘導体から光学活性２−（ブロックトアミノ）−１，４−ブタンジオールへ の変換を包含する。種々の水素化物還元剤、例えばボラン（Ｂｄｌｓ）またはリ チウムアルミニウムハイドライド（Ｌ＋Ａｌｌ＋４）またはナトリウムボロハイ ドライド（ＮａＢＩ１４）とヨウ素（Ｉ２）の組合せを用いてＬ−アスパラギン 酸誘導体中のカルボン酸官能基を還元することができる。ＬｉＣ１゜ＬｉＢｒ、 Ｃａｃ１２、ＭｇＣ１！２、Ｚｎ（Ｊ２またはルイス酸触媒の存在下のナトリウ ムボロハイドライド（ＮａＢＩｌ＋）　、およびＬｉＡ１１１４およびビトライ ド［ＮａＡｌｌ５（ＯＣＩＩ２ＣｌＩ□０ＣＲ３）２１がアスパラギン酸ジエス テル誘導体中のエステル官能基を還元するのに有効である。これらの還元反応に 適する溶媒はトルエン、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタンまたは 関連のエーテル溶媒のような非プロトン性の溶媒である。

ポロハイドライド還元のためには、メタノールまたはエタノールのようなアルコ ール溶媒も適している。

反応■は光学活性２−（ブロックトアミノ）−１，４−ブタンジオールから２− （２’−ヒドロキシエチル）−１−（ブロックト）アジリジンの光学活性誘導体 への変換を包含するものであり、この反応では、アルコール官能基が除去される 基、例えばクロロまたはアルカンスルホニルオキシ基例えばメタンスルホニル基 またはアリールスルホニルオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニルオキシにより 置き換えられる。スルホネートエステル離脱基を有するアジリジン誘導体は、３ ０〜２４０分間−１０〜３５℃の温度で、塩化メチレン、テトラヒドロフランま たはトルエンのような非プロトン性溶媒中、アルカンスルホニルクロリドまたは アリールスルホニルクロリド約２当量、および第３アミン塩基（例えばトリエチ ルアミン）または炭酸カリウムのような炭酸塩の塩基のような塩基約３当量を用 いた２−（ブロックトアミノ）−１，４−ブタンジオールの処理により調製でき る。

クロロ離脱基を有するアジリジン誘導体は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン またはトルエンのような非プロトン性の溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジ ンのような適当な塩基の存在下、チオニルクロリドで２−（ブロックトアミノ） −１，４−ブタンジオールを処理することにより調製できる。

反応■は、１〜１８時間ｌＯ〜１１０℃の温度で、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、　Ｃ１１ ３ＣＮ。

トルエンまたはＴｎＦのような非プロトン性溶媒中、第３アミン（例えばトリエ チルアミン）または炭酸塩の塩基（例えば炭酸カリウム）のような適当な塩基の 存在下、ベンジルアミンまたはｐ−メトキシベンジルアミンのような第１アミン によるアジリジンの処理による、アルコール基が除去される基に置き換えられて いるような２−（２’ヒドロキソエチル）−１−（ブロックト）アジリジンの光 学活性誘導体から１−置換−３−（ブロックトアミノ）−ピロリジンへの変換を 包含するものである。過剰な第１アミンは、二酸化炭素で生成物混合物の溶液を 処理し、第１アミンのカルノ＜ミン酸誘導体を水酸化ナトリウムの希薄水溶液中 に抽出することにより、生成物から分離してよい。あるいは、生成物混合物の溶 液をギ酸メチルで処理して第１アミンのホルムアミド誘導体を形成してよい。こ のホルムアミドは所望の段階４のピロリジンから、後者を水性の酸に抽出するこ とにより抽出してよい。第１アミンを分離するための第３の方法は無水フタル酸 て生成物混合物を処理し、得られたベンジルアミン付加物、即ちフタル酸モノア ミドを、水性の塩基への抽出により除去することである。

反応Ｖはスルホンアミド保護基の還元による３−アミノ官能基力１らの保護基の 除去を包含するものである。１−置換−３−（プロ・ソフトアミノ）ピロリジン を、１〜１０時間、５０〜１３０℃の温度で、フェノール、リン、二酸化イオウ または重亜硫酸ナトリウムのような適当な臭素スカベンジャーの存在下、水また は酢酸のような適当な溶媒中、臭化水素で処理して、後処理の後に所望の３−ア ミノ−１−置換ピロリジンを得てよい。あるいは、スルホンアミド基は、クラウ ンエーテル触媒またはナトリウム−ナフタレンを用いながら、ナトリウムアマル ガム、カリウムのような試薬による金属還元により除去してよい。

（Ｓ）　−３−アミノ−１−Ｒ′−ピロリジン、即ち５は、米国特許４、９１６ ．１４１号に記載の抗菌剤を調製するために利用してよＬ）。先ず、アミノ基を 適当なカルバメート保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはペンジルオキ シカルポニルで保護し、次にＲ′基を水素および触媒で還元的に除去する。得ら れた（Ｓ）　−：’−・保護アミノピロリジンを所望の７−バロキノロンまたは ７−ノ＼ロナフチリドンと反応させて、所望のキノロンまたはナフチリドンを形 成する。（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｒ′−ピロリジン、即ち５の別の使用方法で は、米国特許４．８５１．４１８号に記載されている通り、更にピロリジン５を 、実施例２に記載するとおり反応させて、不整炭素原子２個を有する中間体とし 、次に、この中間体を適切な７−ノ＼ローキノロンまたはナフチリドンと反応さ せて抗菌剤を調製する。

本発明の好ましい実施態様の特定の例および説明として、その方法は、スキーム Ｈに示すとおり、Ｌ−アスパラギン酸のアミノ官能基上の保護基（Ｒ）としてｐ −トルエンスルホニルを、中間体３の離脱基（Ｌ）としてメタンスルホニルオキ シを、そして中間体４および５のピロリジンの１位の置換基（Ｒ′）としてベン ジルを用いて実施してよい。

スキーム■ 〔実施例１〕 段階１・Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラギン酸（化合物１） Ｌ−アスパラギン酸（２３９，４９）を３Ｎの水酸化ナトリウム（１１５２１／ ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９ ９）およびテトラヒドロフラン（２４０ｓＡ’）を添加し、３Ｎの水酸化ナトリ ウム（１６Ｔｏｅ）でｐＨ１２，８とした。別の添加漏斗を用いてテトラヒドロ フラン（６７５ｍ／）中のｐ−）ルエンスルホニルクロリド（３４２９）の溶液 を３Ｎの水酸化ナトリウム（９００ｍ＋りと同時に６時間かけて添加し、その間 温度を０〜５℃、ｐｌｌを１１．７〜１２．８に維持した。反応混合物を一夜撹 拌し、翌日３６％塩酸４００ｍ１でｐＨ２，６の酸性とした。混合物を酢酸エチ ル（２Ｘ　１３５０．ｌ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を濃縮して油状 物とした。これをトルエン（２Ｘ　１８００ｍｌ）で処理し、得られた混合物を 真空下に濃縮し、残留□物を真空乾燥し、オフホワイトの固体としてＮ−（ｐ− トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラギン酸（化合物１）　（４８７，７９，９ ４％）を得た。これは、更に精製することな（次の段階に直接用いた。

段階２　：（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−１，４−ブタンジ オール（化合物２） Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラギン酸（化合物１）（１１０９ ）をテトラヒドロフラン（３００＋＋４’）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下−５ °Ｃに冷却した。テトラヒドロフラン中ボランの１．０Ｍ溶液を０〜−５℃で１ 時間かけて滴加し、得られた溶液を一夜２０〜２５℃で撹拌した。溶液を０℃に 再度冷却し、メタノール（２５０ｓ＋１）を３０分かけて滴加した（ガス発生に 注意）。溶液を真空下に濃縮して油状物とし、これをメタノール（ＩＬ）に再溶 解し、溶液を１時間還流下に加熱した。この溶液を真空下に濃縮し、得られた固 体をメタノール（ＩＬ）中に再溶解し、この溶液を２時間還流下に加熱した。

最後に、溶液を濃縮して固体とし、これを５０”Ｃで真空下に乾燥し、オフホワ イトの固体として（Ｓ）−２−（ｐ　−トルエンスルホニルアミノ）−１，４− ブタンジオール、化合物２（９７９，９８％）を得た。これはこれ以上精製する ことなく次段階に直接用いた。一部をイソプロピルアルコールおよびヘキサンか ら再結晶させた。融点９０〜９２℃段階３　：　（Ｓ）−２−（２’−メタンス ルホニルオキシエチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジリジン（化合物 ３）（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−１，４−ブタンジオール （化合物２）（４６９）を塩化メチレン（４５０＊ｊ’）に溶解し、トリエチル アミン（６０９）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下に一５℃に冷却し、 塩化メチレン（１１０＠１）中のメタンスルホニルクロリド（４２，Ｏｑ　）の 溶液を３時間かけて滴加した。得られた混合物を更に０．５時間０〜−５℃で撹 拌し、水（１５０ｍｌ）および塩化メチレン（３５０ｍのを慎重に添加した。相 を分離し、有機層を０．ＩＮ塩酸（１ｍｌ）および無機質不含水（ｌｏＯｔｌり で抽出し、次に真空下に濃縮して明黄色固体として（Ｓ）　−２−（２’−メタ ンスルホニルオキシエチル）−１−（ｐ−）ルエンスルホニル）アジリジン、化 合物３　（５７，２９）を得た。これは更に精製することな（、次段階に直接用 いた。一部を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させた。融点７８〜８０℃段 階４：（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−１−ルエンスルホニルアミノ）ピロリ ジン（化合物４）および、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニ ルアミノ）ピロリジン塩酸塩（Ｓ）−２−（２’−メタンスルホニルオキシエチ ル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アジリジン（化合物３）（５４，５９） を温テトラヒドロフラン（５０＊ｆｆ）中に溶解し、溶液を７５〜８５℃で、ジ メチルスルホキメト（２５０ｍｌ）中のベンジルアミン（４０９）およびトリエ チルアミン（４０９）の溶液に２０分かけて滴加した。得られた溶液を更に２５ 時間７５〜８５℃で加熱し、次に真空下に濃縮してテトラヒドロフランおよびジ メチルスルホキシドを除去した。残留物をトルエン（３００ｍ１）に溶解し、ド ライアイス１０９次いで１．ＯＮ水酸化ナトリウム（１５０ｍ／）で慎重に処理 した。相を分離しトルエン相を更にドライアイス（３ｇ）次いで０．ＩＮ水酸化 ナトリウム２０ｍ１で慎重に処理した。

この二酸化炭素−水酸化ナトリウム抽出操作を更に３回反復し、得られたトルエ ン溶液を真空下に濃縮してコハク色の油状物として（Ｓ）−１−ベンジル−３− （ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ピロリジン（化合物４）を得た。油状物を温 （６０〜７０℃）トルエン（１５ｍ／）中に溶解し、塩化水素ガスを飽和させた イソプロピルアルコールの溶液（３ＯＮｅ）を添加した。溶液を撹拌し一５℃に 冷却し、この温度で３時間維持した。固体生成物を採取し、イソプロピルアルコ ールおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥してオフホワイトの固体として（Ｓ）− １−ベンジル−３−（ｐ−ｔ−ルエンスルホニルアミノ）ピロリジン塩酸塩（４ ６，５９，７４％７段階３および４の合計収率）を得た。

一部をイソプロピルアルコールから再結晶させた。融点１７９〜１８１℃ 段階５：（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（化合物５）（Ｓ）−１ −ベンジル−３−（ｐ−１−ルエンスルホニルアミノ）ピロリジン塩酸塩（４０ ，０９）　、フェノール（１２，０９）および酢酸中３０％臭化水素（２００ｍ ７りを合わせて、５５分間１０５〜１２５℃で密封フラスコ中で加熱した。得ら れた赤色の溶液を真空下に濃縮して過剰な酢酸および臭化水素を除去し、濃厚な 油状物を水（５００ｍｌ）およびトルエン（１５０＋＝Ｊ）中に溶解した。相を 分離させ、水相をトルエン（５ＯＮｅ）およびジエチルエーテル（３ＯＮｅ）で 抽出し、２８％水酸化アンモニウム（ＩＩＭ／）で処理し、ｐｌｌ８．５とした 。この溶液をトルエン（２５ｍ／）で抽出し、有機抽出液全てを捨てた。残留す る水相を５０％水酸化ナトリウム（１４５ｓ＋ｆ）で処理し、トルエン（３Ｘ　 ５０＋＋４’）で抽出した。合わせたトルエン抽出液を濃縮して油状物（１９， ２ｇ）とし、これを真空下に蒸留（ｂｐ　１０４〜１．０６℃、　２．５ｍｍｌ １ｇ）　シて無色の油状物としテ（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン （化合物５）（１８，２９，９４％）を得た。〔α）２３＝＋１１．２゜ 〔実施例２〕 段階６：１−ベンジル−３−（Ｓ）−［２−（ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル アミノ）プロピオニルアミノコピロリジンＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ −アラニン（１２，８９）を塩化メチレン（５（ｍ’）に溶解し、溶液を一５℃ に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（６，７ｑ　）で処理した。得られた混合物を 撹拌し、−５〜−１０℃に冷却し、塩化メチレン（１００ｍ／）中のイソブチル クロロホルメート（８，５９）の冷溶液（−５℃）をゆっ（り添加し、その間温 度は一５℃以下に維持した。混合物を一５℃〜−１０℃で更に３０分間撹拌した 。次に、温度を０〜−１Ｏ℃に維持しながら塩化メチレン（１００冨ｌ）中の（ Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（１０，０９）の冷溶液（１０，０ ９）を添加した。反応混合物を１時間０〜−５℃で、次に２時間１５〜２５℃で 撹拌した。混合物を無機質不含水３００＋ｔ’で処理し、相を分離させた。有機 層を無機質非含有無水（２００＋＋１）中の重炭酸ナトリウム（１８，５ｇ）の 溶液、次いで、無機質不含水（３００ｍ／）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウ ム（５０９）上で乾燥し、生成物溶液を真空下に濃縮して、オフホワイトの固体 として１−ベンジル−３−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）プロピオニルアミノコピロリジン（２１，３９）を得た。融点１０２〜１ ０５℃。これは更に精製することなく次段階に用いた。

段階７・３−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ オニルアミノ〕　ピロリジン ニーベンジル−３−（Ｓ）−（２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ） プロピオニルアミノコピロリジン（２１，３９）をメタノール（２５０ｍｌ）に 溶解し、水素の取り込みが停止するまで、５Ｑｐｓｉｇ、２５〜４０℃で、５０ ％水分湿潤の２０％水酸化パラジウム／チャコール（５，０ｇ）上で水素添加し た。次に反応液をセライトで濾過して触媒を除去し、残留物をメタノール（Ｌｏ ｏｍ／）で洗浄し、合わせた濾液を真空下に濃縮して無色の油状物として３−（ Ｓ）−［２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノコ ピロリジン（１４，６９）を得た。これは放置して結晶化した。ＩＩＰＩ、Ｃ： ９９％Ｓ、Ｓ異性体。一部をメチルｔ−ブチルエーテルから再結晶させた。融点 １３７〜１３８℃〔実施例３〕 （Ｓ）−２−（ｐ−４ルエンスルホニルアミノ）−１，４−ブタンジオール（化 合物２） ジメチルＮ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−Ｌ−アスパルテート（２，０９，Ｊ 、Ｍ、　Ｔｈｅｏｂａｌｄ、　Ｍ、ｆ、ｌｉｌｌｉａｍｓ、　Ｇ、Ｔ、　Ｙｏｕ ｎｇ、　Ｊ、　Ｃｈｅｎ。

Ｓｏｃ、、　１９２７（１９６３））をテトラヒドロフラン（２０ｍｊ’）に溶 解し、ＮａＢＩＩ４（１，５９）およびＬｉＣ１（１，５９）を添加し、混合物 を６０〜６４時間Ｏ℃で撹拌した。１０％塩酸（１０＋＋１）をゆっ（り添加（ ガス発生に注意）し、混合物を酢酸エチル（３Ｘ　２０＋＋１）で抽出した。合 わせた有機抽出液を濃縮し、残留物を真空下に乾燥し、オフホワイトの固体とし て（Ｓ）−２−（ｐ−ｈルエンスルホニルアミノ）−１，４−ブタンジオール（ 化合物２）　（１，９５９＋１ＩＰＬＣ：９７．７％）を得た。

国際調査報告　Ｄ、７／１．（Ｑ’ｌ／ｎ’ｌＡＡＧ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（１）アルキルまたはアリールスルホニル保護基によりＬ−アスパラギン酸 のアミノ基をブロックし； （２）水素化物還元剤でＮ−ブロックト−Ｌ−アスパラギン酸またはそのジ低級 アルキルエステルを還元し；（３）塩基約３当量の存在下チオニルハライドまた はアルキル−またはアリールスルホニルオキシハライド約２当量とＮ−ブロット −１，４−ブタンジオールを反応させて、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌはハロまたはアルキル−またはアリールスルホニルであり、そしてＲ はアルキルまたはアリールスルホニル基である〕の化合物を形成し； （４）第３アミンの存在下Ｒ′−ＮＨ２と段階（３）の生成物を反応させてＲ′ が後に定義するような１−Ｒ′−３−（ブロックトアミノ）ーピロリジンを形成 し、そして （５）加水分解または還元により保護基を除去して所望の生成物を得る ことからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はベンジル、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されたベン ジルまたはベンズヒドリルである〕の（Ｓ）−３−アミノ−１−置換ピロリジン の調製方法。 ２．アミノ保護基がｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびメタン スルホニルよりなる群から選択される請求項１記載の方法。 ３．Ｎ−ブロックトＬ−アスパラギン酸をボランまたはリチウムアルミニウムハ イドライドで還元する請求項１記載の方法。 ４．Ｎ−ブロックトＬ−アスパラギン酸のジ低級アルキルエステルをＬｉＣｌ、 ＬｉＢｒ、ＣａＣｌ２またはＭｇＣｌ２の存在下、ウィドライド、リチウムァル ミニウムハイドライドまたはナトリウムボロハイドライドで還元する請求項１記 載の方法。 ５．Ｌがクロロ、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキ シ基である請求項１記載の方法。 ６．Ｌがメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである請 求項５記載の方法。 ７．Ｒ′がベンジルまたはｐ−メトキシベンジルである請求項１記載の方法。 ８．下記段階： （１）塩基約３当量の存在下メタンスルホニルクロリド約２当量と（Ｓ）−２− （ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−１，４−ブタンジオールを反応させ； （２）得られる（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニルオキシエチル）−１−（ ｐ−トルエンスルホニル）アジリジンを第３アミンの存在下、ベンジルアミンと 反応させる、そして（３）還元によりｐ−トルエンスルホニルオキシ基を除去し て所望の生成物を形成する ことからなる、（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンの調製のための請 求項１記載の方法。 ９．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌはハロまたはアルキル−またはアリールスルホニルオキシであり、そ してＲはアルキルまたはアリールスルホニル基である〕の化合物。 １０．（Ｓ）−２−（２′−メタンスルホニルオキシエチル）−１−（ｐ−トル エンスルホニル）アジリジンである請求項９記載の化合物。 １１．１−ベンジル−３−（Ｓ）−〔２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）プロピオニルアミノ〕ピロリジン。