JPH07506588A

JPH07506588A - 置換ピリジン及びその製造と医薬的使用

Info

Publication number: JPH07506588A
Application number: JP5519965A
Authority: JP
Inventors: チヤン，フエルデイナンド; ジヤーマン，マイケル; ポツター，ジエラルド・アンドリユー
Original assignee: ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド
Priority date: 1992-05-15
Filing date: 1993-04-29
Publication date: 1995-07-20
Also published as: DE69329281T2; KR950701620A; AU673837B2; NO944332D0; KR100235976B1; IL105666A; NO944332L; US5595995A; ATE195728T1; NZ252717A; AU4267493A; NO302069B1; MX9302833A; CA2134563A1; IL105666A0; TW223631B; EP0640072B1; EP0640072A1; WO1993023375A1; ES2149817T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換ピリジン及びその製造と医薬的使用本発明は３−又は４−ピリジル基を含む誘導体、つまりアダマンクンカルボン酸の３−及び４−ピリジルカルビノールエステルとアダマンチル２−（３−及び４−ピリジル）エチルケトン、そのある種の誘導体、その製造並びに前立腺癌の治療におけるその使用に関する。

２、関連技術の記載Ｒ，ＭｃＣａｇｕｅ、Ｍ、Ｇ、Ｒｏｗｌａｎｄｓ、Ｓ。

Ｅ、［３ａｒｒｉｃ　ａｎｄ　Ｊ、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ、Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３３．３０５０〜３０５５　（１９９０）は、一般式：［式中、Ｒｏは特定の脂環式基（例えばシクロヘキシル又はテルペン残基）を表す］又は（式中、Ｒｂは水素原子又はメチル基を表す）から成る４−ピリジル酢酸のあるエステルが、アンドロゲンの生合成に不可欠である１７α−ヒドロキシラーゼ／　Ｃ＋ｔ−Ｃ＊＊リアーゼ酵素複合体を阻害することを報告した。ヒドロキシラーゼ／リアーゼ阻害によるアンドロゲンの生合成阻害は、前立腺癌のような多くの癌の成長はアンドロゲンに依存しているので前記癌の治療にはＭｃＣａｇｕｅ　ｅ±　１±。

、５ｕｐｒａの化合物が有用であり得ることを示してりる。。

ＭｃＣａｇｕｅ　ｅｔ　ａｌ、の化合物はまたアロマターゼの阻害剤でもある。

アロマターゼはエストロゲンの生合成において必要とされる酵素である。アロマターゼを阻害する能力は乳癌を治療する為に使用される化合物においては望ましい特性と考えられる。しかし、前立腺癌の治療に対して化合物がアロマターゼ及びヒドロキシラーゼ／リアーゼの両方の強力な阻害剤であるのは望ましくない。

というのも、アロマターゼの阻害のために、更にエストロゲンに変換することによってヒドロキシラーゼ／リアーゼの遮断を逃れたヒドロキシラーゼ／リアーゼ酵素複合体からの生成物を除去することが抑制されるからである。その結果患者はヒドロキシラーゼ／リアーゼ阻害の利益の一部を失い得る。従ってリアーゼ／アロマターゼの阻害比：リアーゼに対するＩＣ，。

アロマターゼに対するＩＣ５゜をできる限り小さくするのが望ましい。（小さい分子は化合物が強力なリアーゼ阻害剤であることを示す。大きい分母はそれが弱小なアロマターゼ阻害剤であることを示す。）本発明の知見後初めて関連性が明白となったこの他の先行技術については、以下に各部分で言及する。

本発明の要約驚くべきことに、以下の式（３）の化合物が小さなＩｃ５ｏリアーゼ／アロマターゼ比で、有効なヒドロキシラーゼ／リアーゼ阻害剤活性を有し、その結果、前立腺癌のようなアンドロゲン依存性癌の治療に効力があることが見い出された。

これらの化合物は一般式Ｅ式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に水素又は低級アルキルを表す；Ａは一〇−又は−ＣＲ’Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５はＲ１又はＲ２に関して定義されるのと同じである）；Ｒ３はアダマンチル基を表す；及びｐｙは３−又は４−ピリジル基を表す］を遊離塩基又はその医薬的に許容可能な塩、特に酸付加塩として有する。ここで「低級」という語は基が１〜４個の炭素原子を有することを意味する。本発明は各光学異性体及びそれらの混合物、特にラセミ混合物を含む。

従来技術の付加説明ＥＰ−Ａ　２５３，６８１　（Ｆａｒｍａｔａｌ　ｉａ　Ｃａｒｌｏ　Ｅｒｂａ）には式（式中、４−Ｐｙは４−ピリジル基、Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキル、−Ａ −Ｂ−は「逆アミド」結合−ＮＨ−Ｃｏ−を包含する種々の意味を有し、ｎは１〜５、好ましくは４、つまり好ましい環状基はシクロヘキシルである）して記載されている。しかし出願人はシクロヘキサンカルボン酸の上記の「逆アミド」がヒドロキシラーゼ及びリアーゼの七阻害剤であることを見い出した。事実、Ａが −Ｎｌ（−を表す式（３）の化合物の逆アミドの類似物は式（３）の化合物より醜な阻害剤である。実施例の最後の表で示すように、シクロヘキサンカルボン酸の逆アミドのＩＣ，。はリアーゼに対して１０、ヒドロキシラーゼに対して４０で、式（３）の不良な化合物の約２０倍で、こうして式（３）の化合物の驚くべき長所がはっきりと示された。

ＤＥ−Ｏ３２，４２８，２９４ＣＭｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、Ｉｎｃ）は、より狭い（ｎａｒｒｏｗｅｒ）式（５）：　ｐｙ−ｃＲ’ｉ＜ｚ−ｓ−ｃｏ−Ｒ”（式中、ｐｙはピリジン環、Ｒ１及びＲ２は水素又は炭素原子１〜３個のアルキル、Ｒ３はアダマンチルである）の１−アダマンタンカルボン酸のピリジルチオメチルエステルを網羅するのに十分広い一般式を有する化合物に関する８５ページの膨大な明細書である。しかしこのような化合物は例示されておらず、最も近い実施例（Ｎｏ、２６）はアダマンチル置換４−ピリジルメチルエーテルに関する。この参照の化合物は慢性関節リュウマチの治療に役立つと言われている。

Ｗ、Ｋｏｒｙｔｎｙｋ　ａｎｄ　Ｇ、Ｆｒ１ｃｋｅ、Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１１，１８０〜１８１　（１９６８）には１−アダマンタンカルボン酸のピリドキソールエステルの合成を記載している。（４−メチル−５ −ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル）−３−ピリジルメチル及び（２−ヒドロキシ−３−メチル−６−ヒドロキシメチル−４−ピリジルメチルエステルであり、従ってアダマントイルオキシメチル基に加えて３個のピリジン環置換基を有する上記の化合物は、酵母種の弱小な成長阻害剤として記載されている。最初に述べた化合物はまた、Ｗ、Ｋｏｒｙｔｎｙｋａｔ　ａｌ、ｉｎ　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１６，８６５〜８６７　（１９７３）によって、マウス内で４−ビニルピリジンの急性毒性を緩和すると報告されている。

好ましい態様の記載アダマンチル基は好ましくは式（６）で示された橋頭（１−）の位置で式（３）のカルボニル基と結合している。

本発明は式（３）の化合物の光学的に活性な形態を包含する。４−ピリジル系列のキラルなモノメチル化合物（Ｒ−エナンチオマーのほぼ中間の活性を有すると予想されるジメチル化合物（Ｒ１，Ｒ１＝Ｍｅ）は驚くことに活性なＳ−エナンチオマーにほぼ等しい効力である。

式（３）のＡ基は好ましくは一〇−であるが、それが−ＣＨ，−である時潜在的に加水分解可能なエステル結合が存在しないので、これもまた有利である。

ここで全ての「低級アルキル」基は好ましくはメチル又はエチルである。

好ましくはＲ１及びＲ２の少なくとも１つはアルキル、特にメチルを表し、最も好ましくは両方ともメチルである。

ケトンにおいて、Ｒ４及びＲ８は好ましくは水素、一方がメチルで他方が水素、又は両方ともメチルである。

本発明の化合物は種々の方法によって製造し得るが、アダマンクンカルボン酸又はそれの反応性の誘導体から始めるのが好都合である。出発化合物は一般式％式％（７）（式中、Ｘは−ＯＨ，又はＣＩもしくはＢｒのような反応性の置換基、又はエステル残基を表わし、及びＲ１は式（３）で定義した通りである）を有する。式（８）■ Ｐｙ−Ｃ−ＯＨ（８）（式中、ＰＹ、Ｒ’及びＲ２は式（３）で定義した通りである）のアルコール又はそのアルカリ金属アルコキシドとの反応によって式（３）のエステルが生じる。

式（３）（式中、Ａ＝−ｃｏ！−）のケトンを製造するためには、適切な手順に、アダマンチルメチルケトンエノラートと式（８）のアルコールから誘導されるスルホン酸ピリジルメチルとの反応が包含される。

上記に代わって、アダマンチルアルキルケトンと、３−もしくは４−ピリジルケトン又は式（９）％式％（９）（式中、Ｒ１は式（３）で定義した通りである）のアルデｏ−ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ）であってよく、特に組成物は（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｐｙは式（３）で定義した通りである）を得ることによって、式（３）のケトンを製造してもよい。アルキル銅（ａｌｋｙｌｃｕｐｒａｔｅ）又は水素化銅の雌体と（１０）との共役付加によって式（３のケトンが生じる。

前記化合物を例えば塩酸塩のような塩として製造し、遊離塩基体に変換し、その後に酢酸塩、クエン酸塩及び乳酸塩のような医薬的に許容可能な他の慣用の塩に変換してもよい。

本発明はまた、治療上有効な量の本発明の化合物を、治療上許容可能なキャリヤ又は希釈剤と共に含む医薬的組成物を提供する。本発明の組成物は、例えば、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は体腔内）、経口、局所又は直腸投与に適した形態をとり得る。組成物の個々の形態は、例えば液体、懸濁液、乳濁液、クリーム、錠剤、カプセル、リポソーム（Ｉｉｐｓｏｍｅｓ）又はミクロ貯蔵器（ｍ　ｉ　ｃ　ｒ経口摂取可能な形か又は滅菌注射の形である。組成物の好ましいと考えられる形態は、カプセル、顆粒、錠剤、火剤、大型火剤及び粉末を含む乾燥した固体である。固体キャリヤは１つ以上の、例えばラクトースといった賦形剤、充填剤、崩壊剤、例えばセルロース、カルボキシメチル−セルロースもしくはスターチといった結合剤、又は錠剤が灯錠）　機に付着するのを妨げるための、例えばステアリン酸マグネシウムといった非付着剤を含んでもよい。錠剤、火剤及び大型火剤を、急速に崩壊するか又は活性成分をゆっくり放出するように形成してもよい。

国内特許法が許す範囲で本発明には哺乳類のアンドロゲン依存性腫瘍、特に前立腺腫瘍を治療する方法が包含されるが、前記方法は本発明の化合物を哺乳類の患者に対して治療に有効な投与量、例えば体重１ｋｇにつき０．００１〜０．０４ミリモルで、好ましくは０．００１〜０．０１ミリモル／ｋｇの範囲で、治療期間中１日１回又は２回投与することを含む。上記は（ヒトの場合）患者１人、１日につき２０〜８００ｍｇに相当する。あるいは、本発明６二は、前記治療に使用される本発明の化合物及びその目的のだめの薬品製造におけるそれらの使用が包含される。

以下の実施例は本発明を例示する。「エーテル」はジエチルエーテルを意味する。「ガソリン」は軽油（Ｉｉｇｈｔ　ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）（沸点＝６０〜８０ ℃）を指す。

光学回転が測定される溶液の１度はｍｏ　１．ｄｍ、−”という単位である。「Ｂ−」はホウ素原子に結合している置換基を示す。ｒｅｅｌという記号は式（式中、［Ｒ］及び［Ｓ］はＲ及びＳ異性体の相対的割合である）によって与えられる鏡像異性体過剰率を表す。例えばＲ：Ｓ比９．１は００８０％に等しい。

実施例１４−ピリジルメチル　１−アダマンクンカルボキシレート−１８℃＜７）ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中の４−ピリジルカルビノール（１，２ｇ、１１．０ｍｍｏ　Ｉ）にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ１４．２ｍｌ、１０．５ｍｍｏ１）を撹拌しながら滴下添加した。１０分後にＴ　ＨＦ（１０ｍｌ）中の塩化１ −アダマンクンカルボニル（２゜０ｇ、１０．０ｍｍｏ　ｌ）溶液を添加し、撹拌を室温で３０分間継続した。混合物を水に注入し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせて、乾燥（Ｎ　ａ　＊ＣＯｓ）　シ濃縮した。ガソリン−ニーチル−トリエチルアミン　１００：５０：１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって表題化合物（０゜９５ｇ、３５％）を得て、これを６０〜８０ガソリンから結晶化した。融点５７〜５８ °Ｃ，ＩＲ’ｍａｘ　１７３０　ｃ　ｍ−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　、）　δ１．７４及び１゜ＯＣＣ２０，７，２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、Ｐｙ３及び６旦）、８．６０　（２Ｈ，ｄＳＪ５．７ＨｚＳＰｙ２及び６旦）、計算値：　Ｃ，７５，２４、Ｈ，７，８０；Ｎ。

５．１６゜実測値：Ｃ，７５，３４；Ｈ，７，９２；Ｎ１５．０４％。

マンタンカルボキシレート方法は実施例１で記載したものに従ったが但し、ＴＨＦエタノール（３６９ｍｇ、３．０ｍｍｏ　Ｉ）　、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ、１．２ｍｌ、３．Ｏｍｍｏｌ）及びＴＩＩＦ（３ｍｌ）中の塩化１−アダマンタンカルボニル（６５６ｍｇ、３．３ｍｍｏ　Ｉ）を使用した。

ガソリン−エーテル−トリエチルアミン　２００　：　５０　＋１での溶離に基づ（クロマトグラフィーによって表題化合物（７５４ｍｇ、８８％）を得た。

［α］ｎ＋２５．８°　（ｃ　ｌ、　ＣＨＣＩｓ）　；　ＩＲ’ｍａＸ　１７３０ｃｍ−’；　宜Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ　１　。

（ＩＨＳＱ、Ｊ６．６Ｈｚ、ＯＣ旦）　、７．２３　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ、Ｐｙ３及び５旦）、８．５８　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ、Ｐｙ２及び６Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　２８５（Ｍ”）。エーテル中の生成物の溶液に塩化水素ガスを通すことによって塩酸塩を得た。融点１６４〜１６６℃。

計算値：Ｃ１６７，１７；Ｈ，７，５２；Ｎ、４．３５゜実測値：Ｃ１６７，５８；Ｈ，７，５１；Ｎ、４．３６％。

実施例３マンタンカルボキシレート方法は実施例２と同じであるが、但しく−）−（Ｓ）−１−（４−ピリジル）エタノール（３６９ｍｇ、３．０ｍｍｏ　Ｉ）を使用し、表題化合物（７７４ｍｇ、９０％）を得た。［α］ｏ−２２，４°　（ｃ　Ｉ、ＣＨＣｌ、）；Ｉ−Ｒ，。

ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例２で与えたものと同じである。塩酸塩は融点１６４〜１６６℃を有した。

実施例４ａ）２−（４−ピリジル）プロパン−２−オールジエチルエーテル中のメチルリチウムの溶液（１，４Ｍ；　３０　ｍ　Ｉ　ｓ　４２　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を− ７６℃の乾燥ＴＨＦ　（１００ｍｌ）中の４−アセチルピリジン（４，６５ｍ１，４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加し、濃い青の溶液を室温に上げた。

２４時間後、混合物をエーテルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配し、エーテル相を濃縮した。

酢酸エチル−ジクロロメタン−トリエチルアミン　６０：４０：１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって表題化合物（２，５９ｇ、４５％）を油として得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　６１．５８　（６Ｈ，ｓＳ　ＣＭｅｚ）　、７．４０　（２ＨＳｄ、Ｊ６．２ＨｚＳＰｙ３及び５ｂ）２−　（４−ピリジル）プロパン−２−イル　１−アダマンクンカルボキシレート方法は実施例１で記載したものに従ったが但し、ＴＨＦ（２０ｍ　ｌ　）中の２ −（４−ピリジル）プロパン−２−オル（０，６９ｇ、５．０ｍｍｏ　１）　、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ；　２．Ｏｍｌ、５．０ｍｍｏ　１）及びＴＨＦ　（ＯｍＪ）中の塩化１−アダマンクンカルボニル（１，０９ｇ、５．５ｍｍｏ　１）を使用した。Ｌ　ｆルーガソリン−トリエチルアミン　１５０　：　５０　：　１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって表題化合物（１゜０６ｇ、７１％）を油として得た。ＩＲ’ｍａｘ　１７３０ｃｍ−Ｉ；’ ）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．７１　（６Ｈ。

ｙ　２及ヒ６−Ｈ）　、　計算値：　Ｃ，７６，２２：Ｈ，８，４２；Ｎ、４．（３８゜実測値：Ｃ，７６，１７；Ｈ，ｓ、４７　：Ｎ、４．６４％。

実施例５３−ピリジルメチル　１−アダマンクンカルボキシレート方法は実施例１で記載したものに従ったが但し、ＴＨＥ（１０ｍｌ）中の３−ピリジルカルビノール（２４ｏｍｇ。

２．２ｍｍｏ　１）　、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２゜５Ｍ；０．８４ｍ１，２．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ　（２ｍｌ）中の塩化１−アダマンタンカルボニル（３９７ｍｇ。

２．９ｍｍｏ　ｌ）を使用した。ガソリン−エーテル−トリエチルアミン　２００　：　５０　：　１での溶離に基づ（クロマトグラフィーによって表題化合物（４２２ｍｇ、７８％）を油として得た。ＩＲ’ｍａｘ　１７２８ｃｍ”；’Ｈ −Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ１．７１及び１．９１　（１２Ｈ。

７．３０　（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ　５一旦）、７．６６　（ＩＨ。

ｍ、Ｐｙ４一旦）、８．５６　（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ　６一旦）、８．６１　（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ　２一旦）。計算値二０１７５、　２４　；Ｈ，７，８０；Ｎ、５．　１６゜実測値：Ｃ，７５，０９；Ｈ，７，８４：Ｎ、５．０３％。

マンタンカルボキシレート方法は実施例１で記載したものに従フたが但し、Ｔ　ＨＦ（２０ｍｌ）中の（＋）−（Ｒ）−１−（３−ピリジル）エタノール［ｅｅ　８７％；３−アセチルピリジンの（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフエイルボランによる不斉還元によって製造した、Ｊ、Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａｎ、Ｐ、Ｖ、Ｒａｎａｃｈａｎｄｒａｎ　ａｎｄ　ＨｏＣ。

Ｂｒｏｗｎ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５０．５４４６−５４４８　（１９８５）］　（０，６２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ；２．ＯｍＪ、５．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ　（５ｍｌ）中の塩化１−アダマンクンカルボニル（１，０９ｇ、５．５ｍｍｏ　ｌ）を使用した。エーテル −ガソリン−トリエチルアミン　１００：５０：１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって゛表題化合物（１，１６ｇ、８１％）を油として得た。

［（Ｚ］　ｂ＋２９．９°　（ｃ　２、ＭｅＯＨ）　、ｅｅ　８７％。（−）− （ＩＲ）−１０−樟脳スルホン酸塩の酢酸エチルからの再結晶化及びその遊離塩基の再遊離によって。

ｃｅ　９８％の表題化合物を得た。［α］。＋３３．７”（ｃ　２、Ｍ　ｅ　ＯＨ）。ＩＲ”ｍａｘ　１７２８ｃｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ１．５４　（３Ｈ，ｄ１Ｊ６．５Ｈｚ、ＣＨＣＨｓ）　、１．７２及び１．９０　（１２Ｈ％２Ｓ％アダマンチル　ＣＨり　、２．０３　（３Ｈ％　ｓ−アダマンチル　ＣＨ）　、５．８８　（ＩＨＳｑＳＪ　６．５Ｈｚ％Ｃ旦ＣＨ３）、７．３０　（ＩＨＳｍ、Ｐｙ　５一旦）、７．６５　（ＩＨｌｍ、Ｐｙ　４−Ｈ）　、８．５６　（ＩＨ。

ｍ、Ｐｙ６一旦）　、８．６３　（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ　２−Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　２８５　（Ｍ”）。

計算値：Ｃ１７５，７６；Ｈ，ｓ、１２：Ｎ、４．９１゜実測値：　Ｃ，７５，３０；Ｈ，８，１８；Ｎ、４．４６％。

実施例７（−）　−（旦）−１−（３−ピリジル）エチル　１−アダマンクンカルボキシレート方法は実施例１で記載したものに従ったが但し、ＴＨＦ　（１６ｍｌ）中の（− ）−（Ｓ）−１−（３−ピリジル）エタノール［ｅｅ　８０％：３−アセチルピリジンの（−）一旦一クロロジイソピノカンフエイルポランによる不斉還元によって製造した］　（０，４９ｇ、４．Ｑｍｍｏ　１）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ；１．６ｍｌ、４、Ｏｍｍｏｌ）及びｌ”ｌ−ＩＦ（４ｍｌ）中の塩化１−アダマンクンカルボニル（０，８７ｇ、４．４ｍｍｏ　Ｉ）を使用した。実施例６に記載したような処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）及びクロマトグラフィーによって、表題化合物（０，９２ｇ１８１％）を油として得た。

［α］ｏ−２７，６°　（ｃ　２、ＭｅＯＨ）　、ｅｅ　８０％。（＋）−（ＩＳ）−１０−樟脳スルホン酸塩の再結晶化及びその遊離塩基の再遊離によって、ｅｅ９５％の表題化合物を得た。［α］　ｏ−３２，７°　（ｃ　２、ＭｅＯＨ）。ＩＲ，ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例６に記載したのと同じであった。

実施例８ａ）２−（３−ピリジル）プロパン−２−オール方法は実施例４ａの方法に従ったが但し、ジエチルエーテル中のメチルリチウム（１，４Ｍ；１４ｍ１．２０ｍｍｏ１）及び乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−アセチルピリジン（２，２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を使用した。処理及びエーテル−ガソリン−トリエチルアミン　３０　：　１０　：　１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって表題化合物（１，２６ｇ、４６％）を油として得た。

（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ　４一旦）　、８．３２　（ＩＨＳｍＳＰｙ６一旦）、８．６５（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ　２一旦）；ＭＳｍ／王　１３７（Ｍ’）。

ｂ）２−　（３−ピリジル）プロパン−２−イル　１−アダマンクンカルボキシレート方法は実施例４ｂの方法に従ったが但し、２−（３−ピリジル）プロパン−２− オール（０，６９ｇ、５．０ｍｍ０１）を使用し、表題化合物（１，０６ｇ、７１％）を油として得た。ＩＲ′ｍａｘ　１７３０ｃｍ−’；ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１．７１　（６ＨＳｓ、ＣＭｅ−２）、１．７７及び１．９４　（１２Ｈ，２ｓ、アダマンチｍ、Ｐｙ４一旦）、８．４８（ＩＨＳｍ、Ｐｙ　６一旦）、８．６３（１１−１、ｍ、Ｐｙ　２−Ｈ）　。

計算値：　Ｃ，７６，２２；Ｉ−Ｌ　８．４２　；Ｎ、４．６８゜実測値：Ｃ，７５，８７；Ｈ２Ｓ、５２；Ｎ、４．３４％。

実施例９ｌ−（１−アダマンチル）　−３−（３−ピリジル）プロパン−１−オン０°Ｃの乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の３−ピリジルメタノール（０，２９ｍ１．３、Ｑｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヘキサン中のブチルリチウム（１，６Ｍ；　１．８７ｍ１，３゜Ｑｍｍｏｌ）を添加し、その５分後に塩化ｐ−トルエンスルホニル（０，５７ｇ、３．Ｏｍｍｏｌ）を添加して撹拌を１時間継続した。分離フラスコでヘキサン中のブチルリチウム（１，６Ｍ；５．６３ｍ１．９．Ｑｍｍｏ　Ｉ）を０℃の乾燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１，２６ｍ１．９．Ｏｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、その５分後に１−アダマンチルメチルケトン（１，６０ｇ。

９、Ｏｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌後、次いで、１−アダマンチルメチルケトンから生じたリチウムエノラートの溶液をｐ−トルエンスルホン酸３−ピリジルメチルの溶液に添加し、透明な溶液を室温にした。１８時間後、混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、エーテル層を濃縮した。エーテル−ガソリン−トリエチルアミン１５０：１００：１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって表題化合物（０，５２ｇ、６５％）を油として得て、それを更に２２５℃、０．２ｍｍＨｇで、短路（Ｓｈａｒｔ−ｐａｔｈ）（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留によって精製した。ＩＲ’ｍａｘ　１６９７ｃｍ−’；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．６８〜１．７７　（１２Ｈ。

Ｐｙ　６一旦）、８．４６　（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ　２一旦）：ＭＳ　ｍ／　ｚ　２６９　（Ｍ”）。

計算値：　Ｃ，８０，２６；Ｈ，８，６１；Ｎ、５．２０゜（±）−１−（１− アダマンチル）−３−（３−ピリジル）方法は実施例９に記載のものに従ったが但し、（±）−１−（３−ピリジル）エタノール（０，３７ｇ、３．０ｍｍｏ　Ｉ）を使用した。エーテル−ガソリン−トリエチルアミン　１２５：５０：１での溶離に基づくクロマトグラフィーによりて、表題化合物（０，３５ｇ、４１％）を油として得た。ＩＲ’ｍａｘ　１６９８ｃｍ”；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ１．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．９Ｈｚ、Ｃ計算値：Ｃ，８０，５２；Ｈ，ｓ、８９；Ｎ、４．９４゜実測値：　Ｃ，８０，３８：Ｈ，８゜８７：Ｎ、４．７４％。

実施例１１（±）−１−（１−アダマンチル）−２−メチル−３−（３−ピリジル）プロパン−１−オン０℃のＴＨＦ　（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミンのン中のブチルリチウム（１，６Ｍ；　１．８７ｍ１，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その５分後にＴＨＦ　（８ｍｌ）中の１−（１−アダマンチル）−３−（３−ピリジル）プロパン− １−オンを添加した。０℃で更に２０分間撹拌後、ヨウ化メチル（０，１９ｍ１．３．０ｍｍｏ　１）を滴下添加し、溶液を室温にした。１時間後、混合液をエーテルと水とに分配した。エーテル抽出物を乾燥（Ｎａ＊Ｃ０５）Ｌ濃縮した。

ガソリン−ニーチル−トリエチルアミン　１００：５０：１での溶離に基づ（クロマトグラフィーによって、表題化合物（０，６２ｇ、７３％）を得て、それをペンタンから結晶化した。融点６９〜７０℃；ＩＲ’ｍａｘ１６９６　ｃｍ−” 　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ１．０６ｙ　６一旦及び２−Ｈ）；ＭＳｍ／王　２８３（Ｍ”）。

計算値：　Ｃ，８０，５２：Ｈ，８，８９；Ｎ、４．９４゜実測値：　Ｃ，８０，５６；Ｈ１８，９５：Ｎ、４．９１％。

実施例１２（＋）−（Ｓ）−１−（１−アダマンチル）　−３−（３−ピリジル）ブタン− １−オン方法は主に実施例９に記載したものに従ったが但し、（−）−（Ｓ）−１−（３ −ピリジル）−エタノール［ｅｅ９１％；３−アセチルピリジンの（＋）−Ｂ− クロロジイソピノカンフエイルボランによる不斉還元によって製造する］　（０，３７ｇ、３．０ｍｍｏ　ｌ）を使用した。ガソリン−エーテル−トリエチルアミン　１２５：５０：１での溶離に基づ（クロマトグラフィーによって、表題化合物（０，３５ｇ、４１％）を油として得た。ｅｅ　３１％、［α］−＋１２．５０’　（ｃ　０．８、ＭｅＯＨ）、ＩＲＳＮＭＲ及びＭＳデータは実施例１０で与えたものと同（−）−（Ｒ）−１−（１−アダマンチル）−３−（３−ピリジル）ブタン−１−オン方法は主に実施例９の方法に従ったが但し、（＋）−（Ｒ）−１−（３−ピリジル）エタノール［ｅｅ　９１％：０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用した。ガソリン−ニーチル−トリエチルアミン　１２５：５０：１での溶離に基づ（びクロマトグラフィーによって、表題化合物（０゜３３ｇ、３９％）を油として得た。ｅｅ　８３％、［α］、−１２，８°　（ｃＯ，８、ＭｅＯＨ）、Ｉ　Ｒ，ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例１０で与えたものと同じであつ−た。

実施例１４（±）−１−（１−アダマンチル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン方法は実施例９に記載したものに従ったが但し、（±）−１−（４−ピリジル）エタノール（０，３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用した。ガソリン−エーテル− トリエチルアミン　１００　：　５０　：　１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって、表題化合物（１５３ｍｇ、１８％）を得て、それをヘキサンから結晶化した。融点１００〜１０１℃　；ＩＲ’ｍａｘ　１６９８ｃｍ　−寞　、ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ１．２２　（３Ｈ，ｄ、ＣＨＣＨｓ）　、１．６２〜１．８１　（１２Ｈ，ｍ、アダマンチル　ＣＨｔ）　、２．０２　（３Ｈ，ｓ、アダマンチル　Ｃ旦）　、２．７２　（２Ｈ。

ｍ、ｃｏｃ旦ｚ）　、３　、３７　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ旦ＣＨｓ）＝７゜１５　（２ＨＳｄ、Ｊ６．ＩＨｚ、Ｐｙ　３一旦及び５一旦）、８．４９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ６．ＩＨｚｌｐｙ　２−Ｈ及び６一旦）；ＭＳｍ／王　２８３（Ｍ”）。

計算値：Ｃ，８０，５２；Ｈ，８，８９；Ｎ、４．９４゜実測値：Ｃ，８０，３８：Ｈ，８，９９；Ｎ、４．８７％。

実施例１５（＋）−（Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１ −オン方法は実施例９に記載したものに従ったが但し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（−） −（Ｓ）−１−（４−ピリジル）エタノール（１，８４ｇ、１５．ＱｍｍｏＪ）、ヘキサン中のブチルリチウム（１，６Ｍ；９．４ｍｌ、１５．ＱｍｍｏＪ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２，８６ｇ、１５．０ｍｍｏ　Ｉ）　、ＴＨＦ　（１２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミ：／　（６，３１ｍ１，４５．０ｍｍｏ　＋）　、ヘキサン中のブチルリチウム（１，６Ｍ：２８．１２ｍ１，４５゜Ｑｍｍｏｌ）及び１−アダマンチルメチルケトン（８，０ｇ、４５．０ｍｍｏ　Ｉ）を使用した。ガソリン−エーテル−トリエチルアミン　１００　：　５０　：　１での溶離に基づくびクロマトグラフィーによって、表題化合物（７６５ｍｇ。

１８％）を得て、それをヘキサンから結晶化した。融点４６〜４８℃；［αコ　ｏ＋６．８°　（ｃｌ、０、Ｍ　ｅ　ＯＨ）。ＩＲ，ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例１４で与えたものと同じであった。

実施例１６（−）　＝（Ｒ）−１−（１−アダマンチル）−３−（４−ピリジル）ブタン− １−オン方法は実施例９に記載したものに従ったが但し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（＋） −（Ｒ）−１−（４−ピリジル）エタノール（１，８４ｇ、１５．０ｍｍｏ　ｌ）　、ヘキサン中のブチルリチウム（１，６Ｍ；９．４ｍｌ、１５．ＱｍｍｏＪ）、塩化ｐ−）ルエンスルホニル（２，８６ｇ、１５．０ｍｍｏ　１）　、ＴＨＦ　（１２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（６，３１ｍ１．４５．０ｍｍｏ　１）　、ヘキサン中のブチルリチウム（１，６Ｍ：２８．１２ｍ１．４５゜ＱｍｍｏＪ）及び１−アダマンチルメチルケトン（８，０ｇ、４５．０ｍｍｏ　１）を使用した。ガソリン−エーテル−トリエチルアミン　１００：５０：１での溶離に基づ（びクロマトグラフィーによって、表題化合物（７２２ｍｇ。

１７％）を得て、それをヘキサンから結晶化した。融点４８〜４９℃、［α］、 −６．６°　（ｃｌ、ｏ、ＭｅＯＨ）。ｒＲ，ＮＭＲ及びＭＳデータは実施例１４で与えたものと同じであった。

実施例１７この実施例は、実施例１０で既に製造した化合物の別の製造方法を示す。

ａ）トランス−１−（１−アダマンチル）−３−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オン０℃のＴＨＦ　（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１，５４ｍ１、ｌｌｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にヘキサン中のブチルリチウム（１，６Ｍ：６．２５ｍ１１０゜ＱｍｍｏＪ）を添加し、５分後に１−アダマンチルメチルケトン（１，９６ｇ、１１．ＱｍｍｏＪ）を添加した。０℃で３０分間撹拌後、次いで、１− アダマンチルメチルケトンから生じたリチウムエノラートの溶液を室温でＴＨＦ（１２ｍｌ）中の３−ピリジンカルボキシアルデヒドの撹拌した溶液（０，９４ｍ１．１０．０ｍｍｏ　ｌ）に添加した。３時間後、混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、エーテル層を濃縮した。ガソリン−エーテル−トリエチルアミン　１００　：　５０　：　１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって生成物を固体（１，８７ｇ、７０％）として辱て、それをヘキサンから結晶化した。融点９８〜１０１℃。ＩＲ’ｍａｘ　１６７９ｃｍ−’；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６１．６５〜１．８４　（１２Ｈ，ｍ、アダマン（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１５．８Ｈｚ、Ｃ０ＣＨＣＨ）　、７．９３ｂ）（±）−１−（１−アダマンチル） −３−（３−ピリジル）ブタン−１−オン（共役付加による）−１８℃に冷却したＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の臭化第一銅と硫化ジメチルとの懸濁液（１，２８ｇ、６．２５ｍｍ。

Ｉ）に、エーテル中のメチルリチウム（１，４Ｍ：８．９３ｍ１，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生じた透明な溶液を更に４５分間撹拌させた後、ＴＨＦ　（８ｍｌ）中の１−（１−アダマンチル）−３−（３−ピリジル）−２−ブロベン−１−オンの溶液（１，３４ｇ１５．０ｍｍ。

１）を−１８℃で添加した。０℃で４時間後反応混合物を水酸化アンモニウム水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物そ合わせて、乾燥（ＮａｚＣＯｓ）　し濃縮した。ガソリン−ニーチル−トリエチルアミン　１２５　：　５０　：　１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって表題化合物（１，１６ｇ、８２％）油として得た。分析データは実施例１０で与えたものと同じであった。

実施例１８この実施例は、実施例１４で既に製造した化合物の別の製造方法を示す。

ａ）　トランス−１−（１−アダマンチル）−３−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オン方法は主に実施例１７ａに記載したものに従ったが但し、ＴＨＦ　（６ｍｌ）中の４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０，４８ｍ１，５．Ｏｍｍｏ　１）　、ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン、ブチルリチウム（３，１３ｇ。

５、Ｑｍｍｏ　１）及び１−アダマンチルメチルケトン（０゜４８ｍ１，５．０ｍｍｏｌ）を使用シタ。ガ”）’）ンーエーテルートリエチルアミン　１００　：　１００　：　１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって、表題化合物（８８１ｍｇ、６６％）を得て、それをヘキサンから結晶化した。

融点１２８〜１２９℃、ＩＲ′ｍａｘ　１６９０ｃｍ−’；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６１．７２〜１．８９（１２Ｈ１アダマンチル　ＣＨ２）　、２．１２　Ｃ３ＨＳａｓアダマンチル　ＣＨ）　、７．３６　（ＩＨＳｄ、Ｊ　１５．６Ｈｚ１ＣＯＣＨＣＨ）　、７．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１５．６Ｈｚ。

Ｃ０ＣＨＣＨ）　、７．７１　（２ＨＳｄ、Ｊ　５．５ＨｚＳＰ計算値：Ｃ１８０，８６；Ｈ，７，９２；Ｎ、５．２４゜実測値：Ｃ１８０，９６；Ｈ，ｓ、１３；Ｎ、５．０４％。

ｂ）（±）−１−（１−アダマンチル）−３−（４−ピリジル）ブタン−１−オン（共役付加による）方法は主に実施例１７ｂに記載したものに従ったが但し、１−（１−アダマンチル）−３−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オン（１，３４ｇ、５．−Ｏｍｍｏ　１）を使用した。ガソリン−ニーチル−トリエチルアミン　１００＋５０：１での溶離に基づくクロマトグラフィーによって、表題化合物（１，０ｇ、７１％）を得て、それをヘキサンから結晶化した。融点１００〜１０１℃−分析データは実施例１４に与えたのと同じであった。

以下の表はアロマターゼ、リアーゼ及びヒドロキシラーゼの阻害剤としての実施例１〜１０で製造された化合物の活性を示す。また、比較として、式（３）の逆アミド類似物と、上記ＥＰ−Ａ　２５３．６８１によるシクロヘキサンカルボン酸の逆アミド化合物とが包含されている。

！１・ｄ・”　測定セ−（；　ｒａｃ、＊　ラセミ混合物表に関して使用した測定方法は本質的に、大半の化合物に対してヒトの酵素源を使用するＧＢ−Ａ　２，２５３゜８５１に記載された通りである。例えば、ヒドロキシラーゼ測定に対しては、ｐＨ７，４の５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤中の、Ｆ、１．Ｃｈａｓａｌｏｗ、Ｊ、Ｂｉ。

９５　（１９７９）に従って製造されたミクロソーム標本を反応混合物の他の成分に添加した。前記混合物は、２５０μＭのＮＡＤＰＨ，１０ｍＭのＤ−グルコース６−リン酸、３Ｕ／ｍ１．　のＤ−グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのＭ　ｇ　Ｃｌ　２．０．１ｍＭのジチオトレイトール、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、３ｔｔＭの３Ｈ−ブロゲステＯン（１ｍＣｉ／μｍｏｌ）及びｐＨ７，４の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤から成り、試験化合物は５０％のＤＭｓｏ、１％のＤＭＳＯ（最終濃度）及び１％のエタノールに溶解し、ミクロソーム標本は総量１００μｌ中で緩衝剤で希釈した。

ＧＢ−Ａ　２，２５３，８５１からの変化は以下の通りである。

ヒドロキシラーゼ測定において、ステロイド分離用のｒＮｕｃｌｅｏｓｉｌＪプレカラムもｌ−Ｃ１８Ｊであった。

リアーゼ測定において、反応は１／２時間後に止めた。ＨＰＬＣにおいてＰＥＬＬカラムに対して与えられた直径を無視し、ｒＥｃｏｓｃｉｎｔ　Ａ］は（１０％のメタノールでなく）５％のメタノール及び５％のアセトニトリルを含有した。酵素活性は（４つでなく）３つ濃度の化合物から測定した。

加水分解開裂に対する実施例１〜８のエステルの耐性はる実施例４及び８の化合物は他のエステルより開裂に対する耐性が非常に大きいことが見い出された。これらの化合物はリアーゼ：アロマターゼの阻害比も低かった。

補正群の写しく翻訳文）提出！（特許法第１８４条の８）

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３）［式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に水素又は１〜４個の炭素原子から成るアルキルを表す；Ａは−Ｏ−又は−ＣＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５はＲ１又はＲ２に関して定義されるのと同じである）；Ｒ３はアダマンチル基を表す；及びＰｙは３−又は４−ピリジル基を表す］を、遊離塩基又はその医薬的に許容可能な塩として有する化合物。
２．Ａが−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表す請求項１記載の化合物。
３．Ｒが１−アダマンチル基を表す請求項１又は２記載の化合物。
４．１〜４個の炭素原子から成るアルキル基が全てメチル基である請求項１、２又は３記載の化合物。
５．Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが１〜４個の炭素原子から成るアルキル基を表す請求項１、２又は３記載の化合物。
６．Ｒ１及びＲ２がメチル基を表す請求項５記載の化合物。
７．請求項１、２、３、４、５又は６で請求された化合物を、治療上許容可能なキャリヤ又は希釈剤と共に含む医薬的組成物。
８．前立腺癌の治療において使用するための請求項１、２、３、４、５又は６で請求された化合物。