JPH07500337A - コリン作用薬としてのアザビシクロアリールアセチレンおよびアリーレニンオキシムおよび治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コリン作用薬としてのアザビンクロアリールアセチレンおよびアリ−レニンオキ シムおよび治療方法発明の分野 本発明は、化合物を医薬として有用なものにするムスカリン様作用薬である一群 のオキシムに関するものである。さらに詳しくは、これらの化合物は、アリール アセチレンおよびアリーレニノアザニ環式オキシムである。

背景 認識の疾患は、一般に忘却、錯乱、記憶喪失、注意欠損および（または）ある場 合においては、情動性障害の症状により特徴づけられる。これらの症状は、一般 的な老化プロセスの結果としておよび（または）器質性脳疾患、脳血管疾患、頭 損傷または発育または遺伝欠損の発生から生ずる。

老化プロセスに付随する認識機能の一般的な減少は、よく認められている。同じ 現象は、ヒトを包含する高等動物における特定の薬剤の有用性をスクリーニング および予測する薬理学的試験プログラムにおいて普通使用される動物を包含する 多くの下等哺乳動物において、観察されそして証明される。

認識の疾患は、しばしば一般的な老化プロセスに付随するけれども、初老期およ び老年の一次変性痴呆が、初期における精神的衰退のもっとも普通の認められて いる原因である。６０才以上の年齢の人々の少なくとも１０％が実際にひどい精 神的衰退にかかつていると評価されている。より多くの非常に多数の人々が、人 々の活動を妨げるのに十分な認識の衰えを経験している。

認識疾患、特に損傷された記憶の症状の多くは、減少されたアセチルコリン合成 およびコリン作用性受容体ニューロンの損傷に関係がある。例えば、−改変性痴 呆の患者の海馬および大脳皮質においては、酵素コリンアセチルトランスフェラ ーゼ（ＣＡＴ）のレベルは、９０％ト同シ量マチ減少され得る（Ｄａｖｉｅｓ等 、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ　１９７６（Ｖａｔ、　２）：　１４０３；　Ｐｅｒ ｒｙ等、　Ｊ、　Ｎｅｕｒａｌ、　Ｓｃｉ、　１９７７、３４＋　２４７−２６ ５；およびＷｈｉｔｅ等、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、１９７７　（Ｖｏｌ、　１ ）：　６６ｇ−６７０参照〕。

ＣＡＴは、アセチルコリンのプレカーサーであるコリンおよびアセチルコリンザ イムＡからのアセチルコリンの合成を接触するので、ＣＡＴの損失は、海馬およ び大脳皮質におけるコリン作用性またはアセチルコリン−放出神経末端部の損失 に反映する。海馬におけるコリン作用性末端が記憶形成に対して非常に重要であ ることを証明する沢山の証拠がある。

コリン作用仮説は、アセチルコリンレベルを回復する薬剤またはアセチルコリン の作用を模擬する薬剤（すなわちコリン様作用薬）は、神経伝達化学物質におけ るこの欠損を補正しそして脳機能不全の記憶損傷の症状を治療するのに有効であ ることを示唆している。

かなりな量の生化学的、薬理学的および電気生理学的証拠は、コリン作用系にお ける欠損は老人の認識機能不全の基となるという仮説を支持している［Ｃ，Ｐｅ ｔｅｒｓｏｎおよびＧ、Ｅ、　Ｇｉｂｓｏｎ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ。

Ａｇｉｎｇ、　１９８３．４：　２５−３０参照］。認識の減少した老化したヒ トおよびヒトでない霊長類の動物は、これらを例えばアセチルコリンエステラー ゼ阻害剤、例えばフィソスチグミンで処理したときに、改善された記憶を示す。

これらの剤は、アセチルコリンの加水分解を阻害することによりシナプスのアセ チルコリンの利用できる供給を増大する。

３．４−ジアミノピリジンのようなアミノピリジンは、シナプス前神経末端から のアセチルコリンの放出を増大し、それによりシナプスのアセチルコリンを増大 することによって、年令に関連した認識欠損を改善する（＋１．　Ｐ、Ｄａｖｉ ｓ等、　Ｅｘｐ、　Ａｇｉｎｇ　Ｒｅｓ、１９８３；　９：　２１１−２１４参 照）。

天然アルカロイドムスカリンは、自律神経効果型細胞において比較的選択的に作 用して質的にアセチルコリンと同じ作用を生ずる能力を有しているということが しばらく前から知られていた。２種のアルカロイド、ピロカルピンおよびアレコ リン（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン酸の メチルエステル）は、ムスカリンおよびアセチルコリンと同じ主要な作用部位を 有しそしてその結果“ムスカリン様”作用を有するものとして分類されている。

これらの天然に存在するアルカロイドは、薬理学的道具（ｔｏｏｌ）として大な る価値を有しているけれども、現在の臨床的使用は、主として縮瞳薬としてのピ ロカルピンの使用に制限されている。

最近、アレコリンは、初老期の一次変性痴呆を有すると臨床的に診断された患者 の若干の認識疾患の症状を改善するのに有効であることが証明されている。有意 な改善は、二重盲検法における患者に対するアレコリンの投与後の像認識の試験 で観察された。（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ等、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔ ｒｙ、　１９８１：　１３８：　４６−５０参照）。

多数の臨床試験におけるコリン様作用薬の使用は、コリン作用薬の有望な治療的 利用および望ましくない副作用の高度な出現の両方が証明されティる（Ｅ、　ｌ １ｏｌｌａｎｄｅｒ等、　Ｂｒ１ｔ、　）ｌｅｄ、Ｂｕｌｌ、　１９８６：　４ ２：９７−１００参照）。これらの望ましくない副作用の多くは、体中に位置す るコリン作用受容体（ムスカリン様作用型の）の非選択的刺激から生ずる。ムス カリン様受容体は、薬理学的におよび分子のレベルにおいて、いくつかのサブタ イプに分類される（Ｔ、Ｂａｎｎｅｒ。

Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　１９８９　（ＳｕｐｐＬ、ｏ ｎ　５ｕｂｔｙｐｅｓ　ｏｆ　Ｍｕｓｃａ−ｒｉｎｉｃ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　 ｒＶ）　：　１１−１５参照）。ムスカリン様作用性のコリン様作用薬の中枢認 識−強化作用の原因である受容体は、麓、（薬理学的定義）またはｍｌ（分子定 義）として一般に定義される。末梢Ｍ、およびｌｌ３（または峠およびｍ３）受 容体の活性化は、現在入手できるムスカリン様作用薬の望ましくない副作用（例 えば、発汗、下痢、けいれん、過度な唾液など）の原因であると考えられる。す なわち、選択的な蓋、（またはｍｌ）ムスカリン様作用薬は、望ましくない副作 用の発生なしに認識機能を選択的に改善する最善の有望性を保持する。

式（ｉ）の化合物が、鎮痛剤としておよび減少された脳のアセチルコリン生産ま たは放出により特徴づけられる脳機能不全の多数の疾患の治療に対して使用され る中枢的に作用するムスカリン様作用薬としてＥＰ−０４４５７３１＾に開示さ れている。特に、この特許のクレームを支持するための生物学的データは与えら れていないけれども、化合物（ｉｆ）および（ｆｆｌ）が特にムスカリン様作用 薬として記載されている。一般に、ＥＰ−０４４５７３１Ａに記載されている化 合物は、ムスカリン様受容体から放射標識したムスカリン様作用拮抗薬および作 用薬を置換する化合物の相対的能力からムスカリン様受容体における作用薬活性 を有することが予測される。しかしながら、化合物が一つの与えられたムスカリ ン様作用サブタイプに対する選択性を有している、または、化合物が上述した普 通のムスカリン様作用の副作用を有していないということを示唆するデータは、 ＥＰ−０４４５７３１Ａに示されていない。

本発明者等は、芳香族基が適当に置換された（ＩＩ）に相当する化合物および追 加的な芳香族基（置換されているまたは置換されていない）がオキシム側鎖の末 端に加えられ、そしてアルキル置換置がオキシム側鎖のオレフィン炭素上に加え られた（ｆｆｌ）に相当する化合物が、もっとも強力な且つ５ｏｌ−選択性のム スカリン様作用薬であることを発見した。このサブタイプの選択性は、ムスカリ ン様受容体サブタイプの一つのみを示すクローン化された細胞系における競合的 結合検査によってまたは同じ細胞系における二次−メツセンジャ一応答を測定す ることによって証明された。これらのデータは、本出願に開示された化合物が、 ＥＰ−０４４５７３１＾に開示された化合物よりもＩＩｌ受容体に対してより大 なる選択性を有していることを示す。しかしながら、さらにより重要なことは、 開示された新規な化合物がｍｌ受容体の強力な且つ選択的な活性化剤であって、 他のムスカリン様サブタイプ受容体においては最小の活性を有するということを 証明する、二次−メツセンジャー検査の知見である。この新規な活性のプロフィ ルは、これらの化合物をＥＰ−０４５５７３１＾に開示された化合物から区別す るものである。

（ｉ）　（ｕ） （州） 発明の概要 本発明は、一般式！ の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩に関するものである。

上記式（Ｉ）において、 Ｒは、 １１ａ　Ｉ［ｂ （式中、＾ｒは、フェノキシ、フェニル、２−または３−チェニル、２−または ３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−１３−または４−ピリジニルから 選択された芳香族基でありそしてこの芳香族基は１〜４個の炭素原子を有する直 鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状のアルコキシ、塩素、臭素、弗素、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキ シ、トリフルオロメトキシ、アミノ、１個または２個の１〜４個の炭素原子を有 する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基で置換されたアミノから選択された １個または２個の置換分により置換されており、 Ｒ２は水素、または上述したような＾ｒおよび相当する置換されていない芳香族 基であり、 Ｒ１は１〜４個の炭素原子のアルキル、好ましくはメチルである）から選択され たものである。

本発明の化合物は、２つのオキシムの２およびＥ異性形態（以下参照）としてお よびエナンチオマー形態で存在することができる。

本発明は、両方の形態の化合物ならびにＺおよびＥ形態の混合物を包含する。例 えば、式■および■は、式Ｉの化合物のＺおよびＥ形態を示す。さらに、炭素鎖 中に二重結合がある化合物において、ＺおよびＥ形態のオレフィンの両方が本発 明に包含される。

Ｚ形態　Ｅ形態 ■　■ 式Ｉの化合物を含有する医薬組成物ならびに鎮痛剤としておよび認識の衰えの治 療に化合物を使用する方法もまた本発明に包含される。

発明の詳述 一般式Ｉにより示された化合物において、さらに、種々な置換分が次の通り説明 される。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルの例 は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたは第３ブチ ルを包含する。

１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基の例示は、メトキシ、エトキシお よびｎ−プロポキシである。

式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩 、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、リンゴ酸塩、 フマール酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アスコ ルビン酸塩、マイレン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタン およびエタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタン−およびヒドロキシェタンスルホ ン酸塩である（例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ”、　Ｊ 、　Ｐｈａｒ（Ｓｅｔ　１９７７；　６６　（１）：　１−１９参照）。

本発明の好ましい化合物は、Ｒが上述した通りである式■の化合物である。

本発明のもっとも好ましい化合物は、Ｒが式１１ａまたはｌ１ｂ（式中、１はメ チルでありそしてＲ２は上述したような＾ｒおよび相当する置換されていない芳 香族基である）である式■の化合物である。

Ｒが示し得るもっとも好ましい炭化水素基は、−ＣＩ、Ｃ１Ｃ−＾ｒおよびを意 味する）である。

もっとも好ましい＾ｒ基は、１〜４個の炭素原子の直鎖状アルキル、１〜４個の 炭素原子を有する直鎖状アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはト リフルオロメトキシから選択された１個の置換分で置換されたフェニルである。

もっとも好ましいＲ２基は、水素、フェニルまたは１〜４個の炭素原子の直鎖状 アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルコキシ、塩素、臭素、トリフ ルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択された１個の置換分により置 換されたフェニルである。

特に価値のある化合物は次の通りである。

Ｚ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１３へブタン−３−オン、〇−（３− （２’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシム：Ｚ−（＋）−１−ア ザビシクロ〔２゜２．１〕へブタン−３−オン、〇−（３−（２’−メトキシフ ェニル）−２−プロピニル）オキシム：Ｚ−（−）−１−アザビシクロ（２，２ ，１３へブタン−３−オン、〇−（３−（２’−メトキシフェニル）−２−プロ ピニル）オキシム：２−＜±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３ −オン、０−（３−（４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシム： Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、〇−（３− （４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシム。

Ｚ−（−）−１−アザビシクロＣ２，２，１〕へブタン−３−オス０−（３−（ ４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−アザ ビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（３−（３’−メトキシフェ ニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ（２，２， １）へブタン−３−オン、０−（３−（３’−メトキシフェニル）−２−プロピ ニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３− オン、０−（３−（３’−メトキンフェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ −（±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（３−（ ２’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−アザビ シクロ（２，２，１３へブタン−３−オン、〇−（３−（２’−クロロフェニル ）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ［２，２，１］ へブタン−３−オン、０−（３−（２’−クロロフェニル）−２−プロピニル） オキシム：Ｚ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、 ０−（３−（３’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（→− ）−１−アザビシクロ［２，２，１〕へブタン−３−オン、〇−（３−（３’− クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ ［２，２，１］へブタン−３−オン、〇−（３−（３’−クロロフェニル）−２ −プロピニル）オキシム：Ｚ−（±）−１−アザピノクロ（２，２，１）へブタ ン−３−オン、〇−（３−（４’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシ ム：Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ（２，２，１３へブタン−３−オン、０−（ ３−（４’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（−）−１− アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オン、〇−（３−（４’−クロロフ ェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ（２，２ ，１）へブタン−３−オン、０−（３−（２’−フルオロフェニル）−２−プロ ピニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３ −オン、〇−（３−（２’−フルオロフェニル）−２−プロピニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ（２，２，１〕ヘプタン−３−オン、〇−（３− （２’−フルオロフェニル）−２−プロピニル）オキシム：２−＜±）−１−ア ザビンクロ［２，２，１］へブタン−３−オン、０−（３−（３’−フルオロフ ェニル）−２−プロピニル）オキシム：Ｚ−（＋）−１−アザビシクロＣ２，２ ，１）へブタン−３−オン、〇−（３−（３’−フルオロフェニル）−２−プロ ピニル）オキシム：Ｚ−（−）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３ −オン、〇−（３−（３’−フルオロフェニル）−２−プロピニル）オキシム： Ｚ−（±）−１−アザビシクロ［２，２，１）へブタン−３−オン、〇−（３− （４’−フルオロフェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−ア ザビシクロ（２，２，１３へブタン−３−オン、０−（３−（４’−フルオロフ ェニル）−２−プロピニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ（２，２ ，１）へブタン−３−オン、〇−（３−（４’−フルオロフェニル）−２−プロ ピニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１３へブタン−３ −オス〇−（Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキ シム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ（２，２，１３へブタン−３−オン、〇−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビンクロ［２，２，１）へブタン−３−オン、〇−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム： Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム： Ｚ−（−）−１−アザビシクロ［２，２，１１へブタン−３−オン、０−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム： Ｅ−（±）−１−アザビンクロー〔２，２，１〕へブタン−３−オン、０−（Ｚ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ−（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｚ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（−）−１−アザビシクロ−（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｚ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−［２，２，１］へブタン−３−オン、０−（Ｅ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ−（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｅ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム： Ｅ−（−）−１−アザビシクロ−［２，２，１１へブタン−３−オン、０−（Ｅ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム： Ｚ−（±）−１−アザビシクロ−（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｚ −３−メチル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−アザビ ンクロー（２，２，１〕へブタン−３−オン、０−（Ｚ−３−メチル−２−ペン テン−４−イニル）オキシム：Ｚ−（−）−１−アザビシクロ−［２，２，１］ へブタン−３−オン、０−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４−イニル）オキ シムニア、−Ｃ±）−１−アザビシクロ−［２，２，１］へブタン−３−オン、 ０−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１ −アザビシクロ−（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｅ−３−メチル− ２−ペンテン−４−イニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ−（２， ２，１１へブタン−３−オン、０−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−イニ ル）オキシム；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−［２，２，ｉ］へブタン−３− オン、０−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム；Ｅ−（＋ ）−１−アザビシクロ−（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｚ−３−メ チル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム：Ｚ−（−）−１−アザビシクロ− （２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｚ−３−メチル−２−ペンテン−４ −イニル）オキシム；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−（２，２，１）へブタン −３−オン、０−（Ｅ−３−メチル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム；Ｅ −（＋）−１−アザビシクロ−（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（Ｅ− ３−メチル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム；および Ｅ−（−）−１−アザビシクロ−［２，２，１１へブタン−３−オン、０−（Ｅ −３−メチル−２−ペンテン−４−イニル）オキシム。

上記式Ｉにより示される本発明の新規な化合物のほかに、本発明は、新規な医薬 製剤を提供する。

本発明は、医薬的に許容し得る担体と組み合わされた上述したような化合物の鎮 痛的に有効な量を含有する鎮痛剤として有用な医薬組成物を提供する。他の見地 においては、本発明は、医薬的に許容し得る担体と組み合わされた上述したよう な化合物の鎮痛的に有効な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからな る哺乳動物の苦痛を軽減する方法を提供する。

他の見地においては、本発明は、医薬的に許容し得る担体と組み合わされた上述 したような化合物のコリン作用的に有効な量を含有する老年の認識衰えの症状を 治療するための医薬組成物を提供する。

さらに池の見地においては、本発明は、医薬的に許容し得る担体と組み合わされ た上述したような化合物のコリン作用的に有効な量を治療を必要とする患者に投 与することからなる減少した脳アセチルコリン生産または放出により特徴づけら れる初期の老年の認識衰えの症状を治療する方法を提供する。

式Ｉの化合物は、以下に記載するように、式■のケトンを式ＮＨ２０Ｒ（式中、 Ｒは式■において定義した意義を有す）のヒドロキシルアミン（遊離塩基または 塩としての）と反応させることにより製造される。

上述した反応において、典型的にはメタノールを溶剤として使用しそして反応を 室温で実施する。

最終生成物の塩は、普通の方法で、遊離塩基形態の本発明の化合物を、塩を生成 させるのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。必要に応 じて、塩形部を塩基で処理することによって、遊離塩基形態を再生することがで きる。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナト リウムのような塩基の清水溶液を、この目的に対して利用することができる。

遊離塩基形態の本発明の化合物は、融点および極性溶剤中の溶解度のような物理 的性質において若干それぞれの塩とは異なっているけれども、塩は他の点におい ては本発明の目的に対してそれぞれの遊離酸または塩基形態と均等である。

式Ｖによって示される出発物質は、当該技術において既知である。

例えばＪ、　５ａｕｎｄｅｒｓ等、Ｊ、　ＣｈｅＩｌ、Ｓｏｃ、、　ＣｈｅＩＩ ｌ、　Ｃｏｍｌ１．１９８８：　１６１８およびＲ，Ｊ、Ｓｎｏｗおよびり、Ｊ 、　５ｔｒｅｅｔ、　Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、１９８９；　３０：　５７９５を参照 されたい。また、Ｎｉ１２ＯＲにより示されるヒドロキシルアミンは、商業的に 入手するかまたは一般に当該技術において知られている操作によって製造するこ とができる。例えば、ヒドロキシルアミンは、１１ｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により 、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを適当なアルコールと反応させそして得られた中 間体をメチルヒドラジンを使用して加水分解することにより製造することができ る。同様に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドは、適当な脂肪族または脂環式ブロマ イドと反応させることができる。以下に示す実施例および製造は、本発明の化合 物の合成を例示するものである。

式Ｉのオキシムを製造する一般的操作 メタノールＬＯｍｌ中の１−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−３−オン（２ ｇ、１８ミリモル）および置換されたヒドロキシルアミン（塩酸塩）（Ｒ，ＮＯ Ｒ・ｉｃｌ、　ｔｇミリモル）の溶液を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物 を真空中で濃縮する。残留物をＣＩｌ□ＣＩ！２と飽和炭酸カリウムとの間に分 配する。有機相を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発する。

残留物を、その蓚酸塩に変換しそしてエタノールから再結晶してＥおよびＺオキ シムの混合物として所望のオキシムを得る。２つの幾何学的異性体は、シリカゲ ル上のカラムクロマトグラフィー（９・１のＣＨｚＣｇ２：　Ｍｅｏｌｌ）によ り分離することができる。この操作を使用して、次の化合物を製造した。

実施例　１ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オン、０−（３− （２’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１ ５５〜１５７℃ 実施例　２ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、〇−（３− （２’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１ ３２〜１３３℃ 実施例　３ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ［２，２，１）へブタン−３−オン、０−（３− （３’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１ ２６〜１２７℃ 実施例　４ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、〇−（３− （３’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）−オキシムオキザレート、融点 ８０〜８２℃ 実施例　５ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、〇−（３− （４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１ ５８〜１５９℃ 実施例　６ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１１へブタン−３−オン、〇−（３− （４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１ ４７〜１４８℃ 実施例　７ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１１へブタン−３−オン、０−（３− （２’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１４ ３〜１４５℃ 実施例　８ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オン、０−（３− （２’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１０ ２〜１０４°Ｃ 実施例　９ ２−＜±）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オン、０−（３− （３’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１４ ０〜１４２℃ 実施例　１０ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（３− （３’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１１ ４〜１１６℃ 実施例　ＩＩ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オン、０−（３− （４’−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１６ ３〜１６４℃ 実施例　１２ ２−＜±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、０−（３− （４’−フルオロフェニル）−２−プロピニル）オキシムオキザレート、融点１ ４４〜１４５℃ 実施例　１３ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、〇−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシムオキザレート 、融点１３７〜１４１℃実施例　１４ Ｅ−（±’）−１−７ザビシク０　（２，２，１〕ヘプタン−３−オン、〇−（ Ｚ−３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシムオキザレ ート、融点１０６〜１１０℃実施例　１５ Ｚ−（±）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オン、〇−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシムオキザレート 、融点１３３〜１３４℃実施例　１６ Ｅ−（±）−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−オン、〇−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシムオキザレート 、融点１２９〜１３１℃ヒドロキシルアミンの製造 ｉ、　Ｏ−（トランス−３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル ）−ヒドロキシルアミン塩酸塩（ａ）トランス−３−メチル−５−フェニル−２ −ペンテン−４−イン−１−オール トランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オール（１０，５７ｇ、 　０．１１モル）、ジエチルアミン（８０ｍ＋／）　、沃化銅（Ｉ　）（０，７ ｇ）、テトラヒドロフラン（３０＋＋１）およびテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）　（１，０９）を、窒素下３０ｈｌのフラスコに入れ る。ヨードベンゼン（１１，ｂ／、　０．１モル）を、室温で滴下漏斗を経て滴 加する。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発して褐色の半固 体の残留物を得る。この粗製の残留物を、水２０（１＋Ｊに溶解し、それからジ エチルエーテル２００＋＋／で４回抽出する。合した抽出液を、無水の硫酸ナト リウム上で乾燥しそして真空中で蒸発して透明な褐色の液体を得る。これを、溶 離剤として２：１のヘキサン−酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー 処理（シリカゲル）することによって、標記生成物１２．５９を得た。

’ＨＮＭＲ：　δ（ＣＤＣ１！ｓ）　７．２−７．４５　（５１１，ｍ）、６． ０６−６、１３　（ＩＩｌ、　ｍ）。

４．２５−４．２８　（２＋１．ｄ）、　１．９２　（３■、ｓ）、　１．７６ 　（ＩＩＩ、Ｂｒ、５）Ｉ３ＣＮＩｉＲ：　δ（ＣＤＣ１！ｓ）　１７．６２． ５９．２．６０．５．８７．７．９１．５．１２０．８５゜１２３．２．１２８ ．１．１２８．３．１３１．５６．１３５．５９（ｂ）Ｎ−（トランス−３−メ チル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）−オキシフタルイミド アゾジカルボン酸ジエチル（１５，２ｍ４　フロミリモル）を、室温のテトラヒ ドロフラン５００ｍ１中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（１１，２９゜６９ミリ モル）、トランス−３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イン−１− オール（１１，８３９，６９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１８， ０３９，６９ミリモル）の溶液に滴加する。室温で１６時間撹拌した後、反応混 合物を真空中で蒸発して黄色の固体を得る。この固体を、溶離剤としてジクロロ メタンを使用してカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）することにより 精製して、黄色の固体を得そしてこれをエタノールから再結晶して標記生成物１ ２、２９９を得た。融点９６〜９８℃。

（ｃ）Ｏ−（）ランス−３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル ）ヒドロキシルアミン塩酸塩メチルヒドラジン（１調／、　１８．８ミリモル） を、ジクロロメタン２０ｍ１中のＮ−（トランス−３−メチル−５−フェニル− ２−ペンテン−４−イニル）オキシフタルイミド（５，９に、　１８．８ミリモ ル）の溶液に滴加する。すぐに、沈殿が形成される。反応混合物を、２．５時間 撹拌しそしてそれから濾過する。濾液を、ジエチルエーテルで５００ｍ１にうす めそして無水の塩化水素ガスを希釈溶液に泡立導入して標記生成物の沈殿を得た 。４．０４９゜融点１９６〜１９７℃。

ｎ、　Ｏ−（３−（４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）−ヒドロキシ ルアミン塩酸塩 （ａ）　３−　（４’−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オールジエチ ルアミン（８０＋＋４’）　、プロパルギルアルコール（６，ｈｌ、　０．１１ モル）、沃化銅（Ｉ）　（０，７９）　、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およ びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（１，２９）を、 窒素下で２５０＋＋１のフラスコに入れる。テトラヒドロフラン４０Ｈ１中のｐ −ヨードアニソール（２３，４ｇ、　０．１モル）の溶液を、３０分にわたり反 応混合物に滴加する。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、それから真空中で 蒸発して暗褐色の残留物を得る。この残留物を、水２００＋＋Ｊに溶解しそして ジエチルエーテル（２００＋＋１）で４回抽出する。

合した抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発して暗褐色の固体を 得、この固体を、溶離剤として９：１のヘキサン−酢酸エチルを使用してカラム クロマトグラフィー処理（シリカゲル）することにより精製して標記生成物１５ ．３８９を得た。

’ＩＴ　ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣ１３）　７．２−７．３　（２０，ｄ）、　６． ６−６．７　（２１１，ｄ）、　４．２５−４．４０　（２１１，ｄ）、　３． ６５　（３Ｈ，ｓ）、　１．８５−２．０５（Ｉｎ、ｔ）（ｂ）　Ｎ−（３−（ ４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）−オキシフタルイミド アゾジカルボン酸ジエチル（２１＋＋１，１０４ミリモル）を、窒素下室温で、 テトラヒドロフラン５００鳳ｌ中の３−　（４’−メトキンフェニル）−２−プ ロピン−１−オール（１５，３８９，９４，８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキソフタ ルイミド（１５，４７９，９４，８ミリモル）およびトリフェニルポスフィン（ ２４，９９，９４，８ミリモル）の溶液に滴加する。反応混合物を、２４時間撹 拌し、それから真空蒸発して粗製の固体を得る。この粗製の固体を、溶離剤とし てクロロホルムを使用してカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）するこ とにより精製して、溶剤の蒸発後、結晶性の固体を得、この固体をエタノールか ら再結晶して標記生成物２０．１３ｇを得た。融点１４５〜１４７℃。

（ｃ）　０−　（３−（４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）ヒドロキ シルアミン塩酸塩 メチルヒドラジン（２ｙｒｉ、　３７．６ミリモル）を、０℃のジクロロメタン ４０ｍ／中のＮ−（３−（４’−メトキシフェニル）−２−プロピニル）オキシ フタルイミド（１１，５５９，３７，６ミリモル）の溶液に滴加する。反応混合 物を、室温に加温しそして３時間撹拌する。反応混合物を濾過しそして濾液をジ エチルエーテルで５００ｍ１にうすめる。無水の塩化水素ガスを、希釈した溶液 に泡立導入して標記生成物の塩酸塩の沈殿を得た。収量８．２１ｇ。融点１４０ 〜１４２℃。

本発明の化合物は、中枢的に作用するムスカリン様作用薬でありそしてその結果 ヒトを包含する哺乳動物における苦痛を治療するための鎮痛剤として、睡眠助剤 としておよび老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、晩期ジスキ ネジー、運動過剰症、繰病または減少された脳のアセチルコリン生産または放出 により特徴づけられる脳機能不全の同様な疾患の症状を治療する剤として有用で ある。

本発明の化合物の生物学的活性は、多数の試験を使用して評価される。中枢ムス カリン様作用結合部位の作用薬および拮抗薬としてれているＲＱＮＢスクリーニ ング検査において、ラットの大脳皮質組織を、既知のムスカリン様作用検査部位 の拮抗薬である放射標識したキヌクリジニルベンジレートで処理した。それから 、このムスカリン様作用拮抗薬の結合の５０％を阻害するのに必要な試験化合物 の濃度を測定した。

同様に、Ｔ、ｆ、　Ｖｔｃｋｒｏｙ等［１９８４；　２２９　（３）＋　７４７ ３により十分に説明されているＲＣＭＤスクリーニング検査において、ラットの 大脳皮質組織を、既知のムスカリン様作用結合部位の作用薬である放射標識した シス−メチルジオキソランで処理した。それから、このムスカリン様作用薬の結 合の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を測定した。これらの値は、 表２においてＩＣ５゜濃度として記録されそして本発明の化合物が有意なムスカ リン様活性を有していることを証明する。

表■ １３　０．１５　４４ 同様に、ＣＣｌｌ０−ｈ　ｌおよびＣＨＯ−ｈｍ　２細胞におけるＲＱＮＢ結合 検査［Ｔ。

Ｂｏｎｎｅｒ、　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　１９８９　 （Ｓｕｐｐｌ、　ｏｎ　５ｕｂｔｙｐｅｓ　ｏｆｌｌｕｓｃａｒｉｎｉｃ　Ｒｅ ｃｅｐｔｏｒｓ　ＩＶ）　：　１１−１５参照〕において、さらにＭ１受容体に 対するある化合物の選択性を証明する次のデータが得られた。

１　６９３００　１６６００　４．２ ３　８４４００　１０６００　６．８０５　５２０００　７６８０　７．９６ ７　４０２０　１１２０　３．６ ９　２０７００　３３４０　６．２ １１　２４７５０　４０１０　６．２ １２　２７２００　５５００　５．０ １３　１２０　３５　３．４３ １５　７５１０　８７０　８．６９ 以下は、欧州特許公告０４４５７３１に記載されている化合物と比較した本発明 の選択された化合物の優位性を証明する。

実施例３．５．１３−１６．５６　（ＥＰ−０４４５，７３１ＡＩ）および２２ 　（ＥＰ−０４４５、７３１＾１）に対するＲＱＮＢ／ＲＣＭＤ、　ＲＱＮＢ３ ｓ２／ＲＱＮＢ３ｍｌ　（Ｉｔ／ＩＩＩ）およびホスファチジルイノシトール（ ＰＩ）ターンオーバーデータを表■および■に記載した。ＲＱＮ８３ｍ２／　Ｒ ＱＮ８３ｍ　ｌおよびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ターンオーバーデー タは、ヒトの−Ｌ　ｍ２、ｍ３およびｌ１１５受容体を選択的に表現するＣｌｌ ０細胞において測定した［ＳｃｈｗａｒｚＲＤ、　Ｂｏｙｄ　ＤＫ、　５ｐｅｎ ｃｅｒ　ＣＪ、　ｆｏｏｄｗａｒｄ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｐａｐｅｒ ｓ。

２１ｓｔ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆ ｏｒ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、　ＮｅｗＯｒｌｅａｎｓ、Ｌ＾：　５ｏｃｉ ｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；　ｆａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　ＤＣ 。

１９９１）。大なるＲＱＮＢ／ＲＣＭＤ比は、良好なムスカリン様作用薬活性が 予測されることを示す［Ｔｅｃｌｅ　！１．　Ｂｅｒｇｍｅｉｅｒ　Ｓ、Ｍｏｏ ｓ　ｆ。

Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ　Ｆ、　Ｃｏｕｇｈｅｎｏｕｒ　Ｌ、　Ｄｅｖｉｓ　Ｒ， Ｓｃｈｗａｒｚ　Ｒ，Ｍｏｒｅｌａｎｄ　Ｄ。

Ｄｕｄｌｅｙ　Ｄ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｐａｐｅｒｓ、１９７ｔｈ　 Ｎａｔｉｏｎａｌ　ｌｌｅｅｔｉｎｇ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ；　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅ ｍｉｃａｌ　５ｏｃｆｅｔｙ；　曹ａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ，１９８９；　＾ ｂｓｔｒａｃｔ　ＭＥＤＩ−４７）　１より大なるＲＱＮＢ３ｏ２／　ＲＱＮＢ ３ｍ　ｌの比は、選択的１１１ムスカリン様作用薬活性を予測させる。ムスカリ ン様サブタイプｍｌ、　ｓ３およびｍ５に対する二次メツセンジャーは、ホスフ ァチジルイノシトール（ＰＩ）である。実施例３．５および５６（ＥＰ−０４４ ５，７３１ＡＩ）は、■ｌｌサブタイプマスクリン細胞においてのみＰＩターン オーバーを増大する（表■）。

化合物は、ｃＡＭＰのホルソクリン刺激された蓄積の阻害を示さない。

ｃＡｉｌＰは、ｌ１２サブタイプマスカリン性細胞と関連した二次メツセンジャ ーである。これらのデータは、明らかに、化合物が■１ムスカリン様サブタイプ に対して選択的であることを示す。さらに、実施例３．５および１３〜１６はＲ ＱＮＢ３ｄ／ＲＱＮＢ３ｍｌ比により示されるように優れたｍ１選択性を示す（ 表■および表■）。

表■ １−アザビシクロ（２，２，１１へブタン−３−オン、０−（３−フェニル−２ −プロピニル）オキシム（１）および１−アザビシクロ（２，２，１１へブタン −３−オン、０−（３−アリール−２−プロピニル）オキシム（ＩＩ）の５ＡＲ ５６ＥＰ−０４４５７３１＾１　１０９　４．４６　４０　８　１３（Ｘ＝３− Ｏｌｅ）　２５０　６．８０　５１　６　１１５（Ｘ＝４−ＯＭｅ）　１１０　 ７．９６　８９　２　３表■ １−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オン、ｏ−（２−ペンテン−４ −イニル）オキシム（Ｉ）および１−アザビシクロ（２，２，１１へブタン−３ −オン、０−（３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル）オキシ ム（ＩＩ）の５ＡＲ ２２ＥＰ−０４４５７３１ＡＩＺ／Ｅ　Ｅ　３５　１３８５０　３９０　２．４ ０１３　Ｚ　Ｚ　Ｏ，１５４４２８９３，４３１４Ｅ　Ｚ　１．０７　１８１　 １６９　３．４３１５　Ｚ　Ｅ　１２．４　１５８７　１２８　８．６９１６　 Ｅ　Ｅ　＞１０，０００　＞１０，０００　−−　−−苦痛を治療するまたは脳 機能不全を治療する剤としての治療的使用において、本発明の医薬方法に利用さ れる化合物は、１日当り０．０７〜７００ｓｅの投与量において患者に投与され る。体重的’１Ｏｋｑの普通の成人に対して、これは、１日につき体重１にｇ当 り０．０１〜１００ｍ９の投与量に当る。しかしながら、使用される具体的な投 与量は、患者の必要性、処理される疾患の程度および使用される化合物の活性度 によって変化する。特定の状況に対する最適の投与量の決定は、当業者の熟練の 範囲にある。

本発明の化合物からの医薬組成物の製造に際しては、不活性の医薬的に許容し得 る担体は、固体であっても液体であってもよい。固体の形態の製剤は、粉剤、錠 剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および坐剤を包含する。

固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤 崩壊剤としても作用することのできる１種または２種以上の物質であることがで きる。それは、また封入物質であってもよい。

粉剤においては、担体、微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤に おいては、活性化合物を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそ して所望の形状および大きさに圧縮する。

坐剤の製造に際しては、はじめに脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物 のような低融点ワックスを溶融しそして活性成分を例えば撹拌によってその中に 分散する。次に溶融した均質な混合物を普通の大きさの型に性用しそして冷却し そして固化させる。

粉剤および錠剤は、好ましくは活性成分約５〜７０重量％を含有する。適当な担 体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖 、ペクチン、デキストリン、殿粉、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリ ウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。

“製剤”なる用語は、活性成分（他の担体を有しているかまたは有していない） が担体により囲まれそしてその結果、活性成分がそれと一緒になったカプセルを 与える担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企図するもの である。同様な方法において、カシェ−もまた包含される。

錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適した固体の投与形態とし て使用することができる。

液状形態の製剤は、経口的または非経口的投与に適した溶液、または経口的投与 に適した懸濁液および乳濁液を包含する。活性成分の滅菌した水溶液または水、 エタノールまたはプロピレングリコールからなる製剤中の活性成分の滅菌した溶 液を、非経口的投与に適した液状製剤の例としてあげることができる。

滅菌した溶液は、活性成分を所望の溶剤系に溶解しそしてそれから得られた溶液 を膜濾過器を通して通過させてそれを滅菌するか、または滅菌条件下において滅 菌した化合物を予め滅菌した溶剤に溶解することによって製造することができる 。

経口的投与用の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして所望に応じて適当な風 味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することができる 。経口的に使用される水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質例えば天然ま たは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー スおよび医薬処方技術の当業者に知られている他の懸濁剤と一緒に、水に分散さ せることによって製造することができる。

好ましくは、医薬製剤は、単位使用形態にある。このような形態においては、製 剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態 は、不連続な量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセル、バイアルまたはアン プル中の粉末を含有する包装された製剤であることができる。単位使用形態は、 またカプセル、カシェ−またはカプセルそれ自体であってもよ（、または、それ はこれらの包装された形態の何れかの適当な数であってもよい。

国際調査報告　。、Ｔ／ｌｌｅ　（ｌつ、。。４１つフロントページの続き （７２）発明者　パビア、マイクル・レイモンドアメリカ合東国マサチューセッ ツ州 ８１２５９、ニュートン、エクスムーアロード（７２）発明者　テクレ、ハイレ アメリカ合衆国ミシガン州　４８１０８．アンアーバー、ターン　ベリー３０４ ８ （７２）発明者　トマス、アンソニー・ジエロームアメリカ合衆国ミシガン州　 ４８１０４．アンアーバー６ブロックマン２９０９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒは、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩａおよび▲数式、化学式、表等がありま す▼ＩＩｂ（式中、Ａｒはフェノキシ、フェニル、２−または３−チェニル、２ −または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジ ニルから選択された芳香族基であって、この芳香族基は１〜４個の炭素原子を有 する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝鎖状のアルコキシ、塩素、弗素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒ ドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたは１個または２個の１〜４個の炭 素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基により置換されたアミノ から選択された１個または２個の置換分により置換されており；Ｒ１は１〜４個 の炭素原子のアルキル基であり；Ｒ２は水素またはＡｒまたは上述したような相 当する置換されていない芳香族基である）から選択されたものである〕の化合物 、個々の幾何学的異性体および光学的に活性な異性体、またはこれらの化合物の 医薬的に許容し得る塩。 ２．Ａｒが１〜４個の炭素原子の直鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原子を有す るアルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシか ら選択された１個の置換分により置換されたフェニルである請求項１記載の化合 物。 ３．Ｒ２が水素、フェニルまたは１〜４個の炭素原子の直鎖状のアルキル、１〜 ４個の炭素原子を有する直鎖状アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルま たはトリフルオロメトキシから選択された１個の置換分により置換されたフェニ ルである請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ１がメチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．化合物が Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３− （２′−メトキシフェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（２′−メトキシフ ェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２ ．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（２′−メトキシフェニル）−２−プロ ビニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３ −オン，Ｏ−（３−（３′−メトキシフェニル）−２−プロビニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３− （３′−メトキシフェニル）−２−プロビニル）オキシム：Ｚ−（−）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３′−メトキシフ ェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２ ．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（４′−メトキシフェニル）−２−プロ ビニル）オキシム：Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３ −オン，Ｏ−（３−（４′−メトキシフェニル）−２−プロビニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３− （４′−メトキシフェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（２′−クロロフェ ニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２． １〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（２′−クロロフェニル）−２−プロビニ ル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オ ン，Ｏ−（３−（２′−クロロフェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（ ±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３′ −クロロフェニル）−２−プロビニル）オキシム：Ｚ−（＋）−１−アザビシク ロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３′−クロロフェニル）− ２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ タン−３−オン，Ｏ−（３−（３′−クロロフェニル）−２−プロビニル）オキ シム；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘブタン−３−オン，Ｏ− （３−（４′−クロロフェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（４′−クロロ フェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２． ２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（４′−クロロフェニル）−２−プロ ビニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３ −オン，Ｏ−（３−（２′−フルオロフェニル）−２−プロビニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３− （２′−フルオロフェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−ア ザビシクロ〔２，２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（２′−フルオロフ ェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２ ．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３′−フルオロフェニル）−２−プロ ビニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３ −オン，Ｏ−（３−（３′−フルオロフェニル）−２−プロビニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３− （３′−フルオロフェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（±）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（４′−フルオロフ ェニル）−２−プロビニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２ ．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（４′−フルオロフェニル）−２−プロ ビニル）オキシム；および Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３− （４′−フルオロフェニル）−２−プロビニル）オキシム；から選択されたもの である請求項２記載の化合物。 化合物が Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２，１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２，２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（−）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，０−（Ｚ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（−）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（＋）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ −３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｅ−（−）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ− ３−メチル−５−フェニル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム； Ｚ−（±）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ −３−メチル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１−アザビ シクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ−３−メチル−２−ペン チン−４−イニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕 ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ−３−メチル−２−ペンチン−４−イニル）オキ シム；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ −（Ｅ−３−メチル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム；Ｚ−（＋）−１− アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ−３−メチル−２ −ペンチン−４−イニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ−〔２．２ ．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ−３−メチル−２−ペンチン−４−イニル ）オキシム；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−〔２，２．１〕ヘプタン−３−オ ン，Ｏ−（Ｚ−３−メチル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム；Ｅ−（＋） −１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ−３−メチ ル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム；Ｚ−（−）−１−アザビシクロ−〔 ２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｚ−３−メチル−２−ペンチン−４− イニル）オキシム；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン− ３−オン，Ｏ−（Ｅ−３−メチル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム；Ｅ− （＋）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ−３ −メチル−２−ペンチン−４−イニル）オキシム；および Ｅ−（−）−１−アザビシクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン，Ｏ−（Ｅ −３−メチル−２−ペンチン−４−イニル）オキシムから選択されたものである 請求項３記載の化合物。 ７．塩が塩酸塩または蓚酸塩である請求項１記載の化合物の医薬的に許容し得る 塩。 ８．医薬的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記載の化合物の鎮痛的に有効 な量からなる哺乳動物における苦痛と軽減するのに有用な医薬組成物。 ９．医薬的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記載の化合物の有効な量から なる患者の認識の衰えの症状を治療するのに有用な医薬組成物。 １０．請求項８記載の組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与することからな る哺乳動物における苦痛を軽減する方法。 １１．請求項９記載の化合物の有効な量を患者に投与することからなる患者の認 識の衰えの症状を治療する方法。