JPH07506832A

JPH07506832A - エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾ［１，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン、及びピラゾロ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン誘導体類

Info

Publication number: JPH07506832A
Application number: JP5520235A
Authority: JP
Inventors: フライン，ゲーリー　エイ．; シャム，パトリック　ダブリュー．
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズ　インコーポレイテッド
Priority date: 1992-05-15
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: NO944335D0; KR100281450B1; DE69325904D1; WO1993023403A1; NO944335L; US5366973A; IL105680A; ES2138622T3; EP0640086A1; AU4033293A; EP0640086B1; GR3031287T3; NZ251930A; AU669364B2; ATE182892T1; CA2133963C; CA2133963A1; FI945363L; IL105680A0; FI945363A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾＨ，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２−ａｌ［ｌ、２］ンアゼビン、及びピラゾロＥｌ、２−ａｌ［ｌ、２］ジアゼピン誘導体類１明の背景本発明は、＋９９２年５月１５日出願の、米国出願番号、第０７／８８４　、り０３号の一部継続出願である。

エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプチダーゼ−２４，１１は、成る欅の循環性のｖ４ＷＢペプチド類の代謝的分解に関与する哺乳類のエクトエンザイム（細胞表層にあり活性部位１ｌＩ２纏胞外に向けている酵素＝ｅｃｔｏｅｎｚｙＩｌｅ）である。この酵素は、Ｚｎ＋２−メタロペプチダーゼであって、疎水性残基のアミノ基で細胞外ペプチド類を切断し、調節メツセンジャーとしてのペプチド類を不活性化することによりその効果を発揮する。

エンケファリナーゼは、β−エンドルフィンとエンケファリン類のようなエンドルフィン類、心房ナトＩ）ラム利尿性ペプチド（ＡＮＰ）、及びその他を含めた、種々の循環性調節ペプチド類の代謝的分解に間与してｔ）る。

エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳の種々のｗｉ域でアヘン剤受容体に結合し、それによって痛みの域値を高めることで鎮痛効果を提供する。

エンドルフィン類はα−エンドルフィン、β−エンドルフィン、ｒ−エンドルフィン、並びにエンケファリンを含めた種々の形で存在する。エンケファリン類、すなわちＭｅｔ−エンケファリンとＬｅｕ−エンケファリンはペンタペプチド類であって、脳組織の神経末端やを髄、胃關管に存在する。池のエンドルフィン類のように、エンケファリン類は脳内のアヘン剤受容体に結合して鎮痛効果を提供する。エンケファリナーゼを阻害することによって、天然のエンドルフィン類とエンケファリン類の代謝的分解が阻害され、それによって強力なエンドルフィン −又はエンケファリン−媒介性の鎮痛効果を提供する。従って、エンケファリナーゼの阻害は急性又は慢性の痛みに悩んでいる患者に有用であろう、エンケファリナーゼの阻害は、抗うつ効果を提供するにも、アヘンやモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の辛さを少なくするのにも有用であろう。

ＡＮＰは血圧や、ナトリウムと水分の水準の恒常性調節に関与する天然のペプチド類の一族をさす。ＡＮＰは、長さが約２１ｈｌら約１２６個迄のアミノ酸で変化し、一つ以上のりサルファイドでループされた１７個のアミノ酸の配り１１を共通の構造的特徴としており、そのシスティン部分に種々のアミノ−及びカルボキシ−末端配列が結合していることがわかっている。ＡＮＰは腎臓、副腎、大動脈、及び血管平滑筋を含めた種々の組織て、特異的な結合位置に結合することがわかり、親和力は約５０ピコモル（ｐＭ）から約５００ナノモル（ｎＭ）の範囲にある［ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅ＋ｅａｎ）　、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　７１１４０９頁（１９８５年）］。

更に、ＡＮＰは脳内の特異的受容体に結合し、おそらくニューロモジュレータ− 並びに慣用的末梢ホルモンとしての役目を果たすものと考えられる。

ＡＮＰの生物学的性質は、強力な利尿／ナトリウム利尿性効果と血管拡張／血圧低下効果、並びにレニンとアルドステロン分泌に刻する抑制効果に関与している［デ、うて−ルト　（ｄｅＢｏｌｄ）　、５ｃｉｅｎｃｅ　２３０巻７６７頁（１９８５年）］。

エエンケファリンゼを阻害することによって、天然のＡＮＰの代謝的分解が抑制され、それによってＡＮＰで媒介される強力な利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、アルドステロン低下等の効果が提供される。従って、エンケファリナーゼの阻害は、体液、電解貿、血圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴とする症状、例えばこれらに限定はされないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかっている患者に有用であろう。

更に、本発明化合物類はアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤である。

ＡＣＥはアンギオテンシン■からアンギオテンシ刈１への転換を触媒するベブチジルノペブチダーゼである。アンギオテンシン１１は副腎皮質によるアルドステロン分泌をも刺激する血管収縮剤である。従って、ＡＣＥの阻害は高血圧と欝血性心不全のような病状にかかっている患者に有用であろう［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（讐１１１ｉａｓ　Ｗ、　Ｄｏｕｇｌａｓ）　、ｒポリペブチＦ　ｎ　− アンギオテンシン、血漿キニン類、及びその池」、「グツトマン及ギルマンの治療法の薬理学的基壇」第２７章、６５２−３頁、第７版、１９８５年、マクミラン出版ン土、ニューヨーク州ニューヨーク）を参照のこと］。

更に、ＡＣＥ阻害剤が認識の障害の処置に有用であることが発見された［ドイツ出順番号第３９０１−２９ＬＡ、１９８９年８月３日発１テコ　。

」明のまとめ本発明は新規な式（１）化合物類、又は製薬上受は入れられるその塩類と個々の光学異性体類を提供している。

式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表わす。

Ｒ，は水素、Ｃ、−Ｃ、アルキル、−Ｃ１１２０Ｃ１１２Ｃ１２０ＣＩ＋、、又はＡｒ−Ｙ〜基を表わす。

Ｒ２は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（０）Ｃ（Ｃ１１３）３、又はベンゾイルを表わす。

Ｒ，、はカルボキシル、アルコキシカルボニル、又はＡｒ−Ｙ−０カルボニル基を表わす。

Ｒ４とＲ５は各々水素原子を表わすか、又はＲ４とＲ５は一緒にオキソ基を表わす。

ｎはゼロ、ｌ、又は２を表わす。

本発明は、更に必要な患者でエンケファリナーゼを阻害する方法を提供しており、この方法は式■化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を上記の患者に投与することをからなる、患者のエンケファリナーゼ阻害方法を提供する。本発明はまた、式（１）の化合物のＡＣＥ阻害有２Ｊ　Ｉｔ　ｆｉ＋　Ａ　ＣＥの阻害を必要とする患者に投与することからなる患者のＡＣＥ阻害方法を提供する。

更に、本発明は不活性担体と混合、又はその他の方法て朝み合わせた式（１）化合物の検定可能量を含めてなる組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製薬上受は入れられる担体又は付形剤と混合、又はその他の方法て朝み合わせた式（＋）化合物の阻害有効量を含めてなる製剤組成物を提供している。

本明細書て使用される用語のｒ（、〜Ｃ，Ｃ４アルキル１〜８個の炭素原子の飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ローブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２．３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２．２−ツメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−へブチル等を包含する。

本明細書で、アルコキシ基及びアルコキシカルボニル基のアルコキシ部分は、直鎖又は分枝鎖であり得、１〜８錫、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。

アルコキンカルボニル基の特定の例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル等である。アルコキシ基の特定の例は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等である。

本明細書て使用される用語のｒ　Ａ　ｒ−Ｖ−Ｊは、Ａｒがアリール基て、ＹがＣ３−Ｃ４アルキルの場合の基をさす、用ＸＦＪ　’　Ａ　ｒ　Ｊは、ｆｉｌＦ換されていない、又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミハニトロ、フルオロ及びクロロからなる群から選ばれるｌ−３１１の置換基てＩ換されたフェニル又はナフチル基をさす、用語ｒｃｏ−ｃ４アルキル」は０ −４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、結合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。用語ｒ　Ａ　ｒ−Ｙ−」の範囲内に含まれる特定のものは、フェニル、ナフチル、フェニルメチル又はヘンシル、フェニルエチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、■−アミノフェニル、−二トロフェニル、ｐ−７ミノフエニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、及びｐ−クロロベンジルである。

本明細書て使用される記号の「（イ）」は、立体化学が肯定されないキシル原子への結合をさす。

式Ｉ化合物類は当業者に周知の認められた手順及び手法を利用して調製できる。

これらの化合物をｒＪ４１１するための一般的な合成経路を反応経路Ａに示すが、ここで別に示さない限り、すべての置換基はすでに定義された通りである。

反応経路ＡＲ２’＝ＣＯＣＨ３、ｃｏｐｈＲ１°＝　ＣＯ２−１，−Ｂ　ｕ段階ａて、構造（１）の適当なアミノ化合物を構造（２）の過当な（Ｓ）−ブロモ酸と反応させると、構造り３）の対応する（Ｓ）−ブロモアミ１化合物を生ずる０例えば、ＥＥＤＱ　（１−エトキノカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン）、　ＤＣＣ（１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド）、又はノエＴルノアノホスホネートのようなカップリング試薬の存在下に、塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中で、構造（１）の適当なアミノ化合物を構造（２）の適当な（Ｓ）−ブロモ化合物と反応させると、構造（３）の適当な（Ｓ）−ブロモアミド化合物を生ずる。

その代わりに、構造（１）の適当なアミノ化合物を、反応経路Ａ　、　Ｆ２階ａてすてに述べたように、適当な（Ｒ）−ブロモ酸と反応させると、対応する（Ｒ）−ブロモアミド化合物を生し１、また構造（１）の適当なアミノ化合物をブロモ酸の適当なエナンチオマー混合物と反応させると、ブロモアミドの対応するエナンチオマー混合物を生ずる。

段階すて、構造（３）の適当な（Ｓ）−７プロモアミド化合物の（Ｓ）−ブロモ官能基は、構造（５ａ）の対応する（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエートに転化される。

例えば、構造（３）の適当な（Ｓ）−ブロモアミド化合物を、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、構造（４）のチオール酢酸又はチオール安息香酸と反応させる。典型的に；ま、ジメチルホルムアミトとテトラヒドロフランとの混合物のような適当な有機溶媒中で反応体類を接触させる。

稗型的には、室温で１−８時閏、反応体類を一緒にかきまぜる。生ずる構造（５ａ）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオヘンシェードは、この技術で知られたとおりに、抽出法によって反２帯域から回収される。これをクロマトグラフィによって精製できる。

その代わりに、反２経路Ａ、段′Ｎｂですでに述べたとおりに、適当な（Ｒ）− ブロモアミドの（Ｒ）−ブロモ官能基はｔＩ　Ｘ！（５ｂ）ｃｌ）対応する（Ｓ）−チオアセテート又は＜ｓ＞−チオベンゾエートに転化されるが、又はブロモアミドの適当なエナンチオマー混合物のブロモ官能基は、チオアセテート又はチオヘンシェード化合物の対応するエナンチオマー混合物に転化される。

大１にまとめたように、構造（５ａ）及び（５ｂ）のチオアセテート又はチオベンゾエート化合物頂上のＲ２及びＲ３基を、当業者に周知の認められた手法及び手順を用いて操作スルト、構造（６ａ）−（ｌｏａ）及び（６ｂ）−（ＩＯｂ）（Ｄ対応化合物類を生ずる。

例えば、構造（５ａ）の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオヘンシェード化合物のｔ−ブチルエステル官能基を、トリプルオロ酢酸を用いて除去すると、構造（６ｓ）の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエートカルボン酸化合物を生ずる。同様に、構造（５ｂ）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート化合物のし一ブチルエステル官能基を、トリプルオロ酢酸を用いて除去すると、構造（６ｂ）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエートカルボン酸化合物を生ずる。

テトラヒドロフランとエタノールのような適当な溶媒混合物中で、構造（６ａ）の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオヘンシェードカルボン酸化合物の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート官能基を水酸化リチウムによって除去すると、構造（７ａ）の適当な（Ｒ”）−チオカルボン酸化合物を生ずる。同様に、テトラヒドロフランとエタノールのような適当な溶媒混合物中で、構造（６ｂ）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエートカルボン酸化合物の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード官能基を水酸化リチウムによって除去すると、構造＜７ｂ）の適当な（Ｓ）− チオカルボン酸化合物を生ずる。

その代わりに、構造（６ａ）の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオヘンシェードカルボン酸化合物のカルボン酸官能基を、この技術で周知の認められた手法及び手順を用いて再エステル化できる０例えば、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、構造（６ａ）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエートカルボン酸化合物を適当なアルキルハライド又はＡｒ−Ｙハライドで処理することにより、構造（５ａ）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオヘンシェード化合物をつくることができる。同様に、１ｌｌｉ造（６ｂ）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエートカルボン酸化合物のカルボン酸官能基は、構造（５ａ）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオヘンシェード化合物について上に述べたように、構造（５ｈ）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート化合物にエステル化され得る。

構造（５ａ）の適当な（Ｒ）・チオアセテート又は（Ｒ）−チオヘンシェード化合物の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオｌベンゾエート官能基は、メタノールのような適当なプロトン性溶媒中で、アンモニアによって構造（８ユ）の対応する（Ｒ）−チオール化合物類に加水分解できる。同様に、ｔＩ造（５ｂ）の適当な（Ｓ）・チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンツエート化合物の（Ｓ） −チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード官能基は、構造（８ｂ）の対応する（Ｓ）−チオール化合物類に加水分解できる。

構造（７ａ）の適当な（Ｒ）−チオカルボン酸化合物のチオール官能基を、この技術で周知の認められた手法及び手順を用いてアルキル化できる０例えば、構造（９ａ）の（、Ｒ）−ビハロイロキシメチルチオカルボン化合物は、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、構造（７ａ）の（Ｒ）−チオカルボン酸化合物を適当なりロロメチルビパレートで処理することによフてｖ４製てきる。同様に、構造（７ｂ）の適当な（Ｓ）−チオカルボン酸化合物のチオール官能基は、（９ａ）について上に述べたように、構造（９ｂ）の適当な（Ｓ）・ビバロイロキシメチルチオカルボン酸化合物にアルキル化される。

構造（８ａ）の適当な（Ｒ）−チオール化合物のチオール官能基は、この技術で周知の認められた手法及び手順を用いてアルキル化できる９例えば、構造（１０ａ）の（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ化合物は、（７ａ）の（９ａ）への転化について上に述べたとおりに、構造（８ａ）の（Ｒ）−子オール化合物を適当なりロロメチルビパレートで処理することζごよって：Ｊ４Ｉ！てきる。同様に、構造（８ｂ）の適当なくＳ）−チオール化合物のチオール官能基は、構造（ｌｏａ）の（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ化合物について上に述べたとおりに、構造（１０ｂ）の適当な（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオ化合物にアルキル化できる。

表１．Ｒ２とＲ３の操作曵ｊＬ男−−−−−−−−−−−一般ユー−−−一一−−−−−一旦」−５ａと５ｂ　Ｃ０ＣＨ，又はｃｏｐｈ　ｔ−ブチロキシカルボニル６ａと６　ｂ　ＣＯＣＩ＋　、又はＣ０Ｐｈ　Ｃｏ２Ｈ７ａと７ｂ　ＨＣ０２）１８ａと８ｂ　Ｈアルコキシカルボニル又はＡｒ−Ｙ−０−カルボニル９ａと９ｂ　１ＪＩ２０ｃＯｃ（ＣＨ３）ａ　Ｃ０２）１１０ａとＩＯｂ　−ＣＨ２０ＣＯＣ（ＣＨ３）３アルコキシカルボニル又は反応経路Ａで略記された一般的合成手噸に使用される出発材享“目よ、当業者に？ｙ易に人手できる。Ｃ１４えば、構造（１）のあるアミノ化合物類はアトウッド（＾ｔｔｗｏｏｄ）らの米国特許第４．５１２．９２４号（１９８５年４月２３日）に記載されている。

以下の実施例は反応＆Ｉ′ｔａＡに記載された典型的な合成法を与えている。これらの実施例は、例示的なものとしてのみ理解されるへきて、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない０本明細書で使用される以下の用語は１．ｌ￥ｒ定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す、ｒｍｓｏＮはミリモルを指す、「閣Ｌ」はミリリフ）ルを指すｅ　’ｂｐ」は沸点を指す、「℃」は摂氏の度数を指す、ｒｍｓ　ｔｌｇＪは水銀のミリメートルを指す、「μＬ」はミクロリットルを指す、ｒμｇ」はミクログラムをルす、また、ｒ７ｘＭＪはミクロモルを指す。

実施例１９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［Ｉ、２コノアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸し一ブチルエステルの：ＡＩ！反応経路Ａ、段ＰＪ　ａ　：　９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ −３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒトローＩＱ−オキソ−６Ｈ・ピリダゾ［１，２−ａコ［１，２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン徴ｔ−ブチルニステルトフェニルアラニン（１８６，４ｇ、　１．１２８ｍｏｌ）と４９％臭化水素酸（３７２，８ｇ）を混合し、−５℃に冷却し、水（５６５■Ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（７７，９ｇ）の溶液を約１時間にわたり凋加する（激しいガス発生）、 −５℃〜Ｏ’Ｃで４時間かきまぜ、酢酸エチル（３ＸＩＬ）で抽出し、乾燥（ＭｘＳＯａ）し、溶浦を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（５％酢酸エチル／９５％塩化メチレン）によって精製し、蒸留すると、３−フェニル−２（Ｒ） −ブロモプロピオン酸（１１２ｇ。

４３％）を生ずる。　ｂｐ　１２Ｂ−１３５℃（０，２５ｔｏｒｒ）　ｍ３・フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピオン酸（３，９４ｇ＋　１７．２ｍｌ１ｏｆ）と９（Ｓ）−アミノ−オクタヒドロ−１ｏ−オキソ−６トピリダゾ［１，２−ａｌ［ｌ、２コシアゼピン−１＜ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３，７５；、　１３．２−ｍｏｌ）とを塩化メチレン（５０１１Ｌ）中で７毘合する。ε ＥＤＱ　（４，２４ｇ、　１７．７−−０１）を加える。

室温で一夜かきまぜ、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水嚢ナトリウム、水、ＩＭＩ（ＣＩ、水、及び塩水で洗う。

乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、油状残留物を生ずる。シリカゲル・クロマトグラフィ（６０：４０ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色フオーム（４，８６ｇ、　７４％）として生ずる。

ＩＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８７．３９（ｄ、　１．　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　７．１５−７．３７（ｍ。

５）、　５．２３（ｄｔ、　ｌ、　Ｃ６，４，８，８Ｈｚ）、　４．９１（ｓ、　１）、　４．３９（ｄ＋１．１．　Ｊ”６．６．８．０）１ｚ）、　３．５４ −３．６５（ｄｄ、　１．　Ｊ：６．７．■、１Ｈｚ）、　３．３４−３．４７（＊、　ｌ）、　３．０３−３．２４（ｉｓ、　２）、　２．９０−３．０３（ −。

１）、２．５１−２．６５（閂、ｌ）、２．２９・２．４０（＋ｇ、ｌ）、２．０５−２．２０（■。

１）、　１．５０〜１．９６（ｍ、　４）、　１．２７−１．５９（＊、　Ｉｔ）；　”ＣＮＭＲ（Ｃ’１）ＣＩ３’）　８　１７２．１７．　１６９．８０．　１６７．０２．　＋３７．１９．　１２９−１６．１２８．３２．　＋２６．９３．　８２．０６．　５２．５４．　５１．５２．　５＋、２９．　５０．８５．５０．４７．　４１．７４．　２Ｄｌ’ｉ４．　２７．９８．　２６．１３．　２４．９５．　１６．５６゜反応経路Ａ、段階ｂ　：　９−［（Ｓ）−（＋ −オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６８−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２コシアゼピン− １（Ｓ）−カル７１てンＩ！１Ｉｌ−ブチルエステルＩＱ　Ｘしたメタノール（５０＋＋Ｌ）にチオール酢酸（０，９２畦。

１２．９ｍ＊ｏｌ）を溶解し、炭酸セシウム（２，００ｇ、　６．１■ｍｏｌ）で％Ｉ”！する。黄色ｉｆｆ液を３０分かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸発させ、真空中で１．５時間乾燥する。生ずるセノウム塩をジメチルホルムアミド’ 　（５０＋＊Ｌ）で希釈し、ジメチルホルムアミド（５０！ＩＬ）中の９４（Ｓ）−（ｌ−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［ｌ、２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（：１．０３ｇ、　６．１冒ｍｏｌ）の混合物溶湾て処理する。室温で１．５時間かきまぜ、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）と塩水ｒａうａｒｉ燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌ、ｒ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると油状残留物を生ずる。シリカゲル・クロマトグラフィ（５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を黄色フオーム（２，５６ｇ、　８５％）として生ずる。

ＩＲ（ＫＢｒ）３３８９，３０８６，３０６５，３０３０，２９７４，２９３３．２８６３．１７３８．１６９０．１６５５．＋４９９．１４４７，１４２７．＋３６８．１１５４゜！＋２７　ｃｔｇ−’：　’Ｉｔ　ｔｌＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．１２−７．３７（ｍ、６）、５．１４−５．２５（＊、ｌ）、４．８７ −４．９５（ｍ、Ｉ）、４．２９（ｔ、Ｉ、Ｃ７，５Ｈｚ）。

：３．２５−３．４６（ｍ、２）、２．８８−３．１５（ｍ、３）、２．４９− ２．６２（ｗ、１）。

２．２５−２．３８（ｍ、４）、２．０８−２．２２（＊、ｌ）、１．３２−１．９４（ｍ、１５）：　”ｒ　ＩＩＭＲ（ＣＤ（：１３）　δｌ！１４．２８，１７２．２１，１６９．８９，１６８．２０゜１３７．５ｓ、１２９．１１．　１２Ｆ１．２２．　１２６．６１．８＋、９６，５２．４７，５１゜５１．５０．９６．５０．７２．４８．３５．３６．９６，３０．４３，２９．６３，２７．９８．２６．０？、２５．０２，１６．５４）：　ＭＳ　（ＦＡＲ）ｗｌ／ｚ　４９０　［Ｍ”＋Ｈ］、４３４、４１４．３９２．３５８．２６７、２１１　［ベースビー９１１分析：Ｃ２ＳＨ３ＳＮ　３０５Ｓ　（７）計算１１１１　二Ｃ，６１，３３；　Ｈ，７，２１；　Ｎ、　８゜５８：測Ｔ：値：　Ｃ，Ｇ１．２０；　Ｉｔ、　７．ｌＧ：　Ｎ、　８．５５゜実施例２９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ・１０−オキソ−６トピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製！１−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ〉−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ〕−オクタヒトローＩＯ−オキソ−６トピリダゾ［１，２−ａコ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０，４０ｇ、　０．８２ｍ＋ｇｏｌ）を無水エタノール（２０ｓＬ）と飽和エタノール性アンモニア（２０ｓＬ）に溶解する０反応混合物をＭ温で２時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、塩化メチレンで希釈し、水と塩水で洗う、乾燥（Ｍｇ５ｏａ）　Ｌ／、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を透明なガラス（０，３０ｇ、　８２％）として生ずる。

ＩＲ（にＢｒ）　３３８９．３３３７．２９７４．２９３４．２Ｂ６３．１７３８．１６４５、１４９９．１４２７．１３６８．１２２７．１１５４　ｃｍ−’ ；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６７．３８−７．４９（ｂｒ　ｄ、　Ｉ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　７．１４−７．３８（ｍ＋　５）。

４．８６−４．９６（ｍ、　Ｉ）、　３．５０−３．６２韮２）、　３．３５− ３．４７（ｍ、　Ｉ）。

３．２３−３．３３（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ＝６．４．１３．９Ｈｚ）、　３．０２ −３．１７（ｍ、　２）。

２．８８−３．０ｆ（ｓ＋　２）、　２．５１−２．６６（ｍ＋　ｌ）、　２．１２−２．４１（ｍ、　２）。

１．９９（ｄ、　１．　ＣＢ、７Ｈｚ）、　１．５８−１．９６（−、４）、　１．２９−１．５８（■。

１１）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　ｆ；　１７２．５１．１７０．５７．１６９．９０．１３７．６２．１２９゜３４．１２８．３１．１２６．７６、８２．１＋、　５２．６３．５１．６１゜５＋、０３．　ｓｏ、ｓｅ、　４４．８８．４１．５＋、　２９．７２．２８．０４．２６．２３゜２５．０＋、１６．６３：　ＭＳ　（ＦＡＲ）　−／ｚ　４４８　ＣＭ＝＋Ｈ］、４１４．　３９２，３５８、２＋１［ヘ−４ｔ’−り］；　分析：　Ｃ２３Ｈ３３Ｎ　３０４Ｓ　（Ｄ計算ｄｉ　：　Ｃ，６１，７２；　Ｈ，？、４３；　Ｎ、　９．３９；測定１ｄｌ　：　Ｃ，６１，５８；　Ｈ，７，３６：　Ｎ、９．３４゜実施例３９−［（Ｓ）−（＋−オキ゛ル２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキ゛ル６トピリダゾ［１，２−ａコ［１，２Ｌ、’　７　セヒン−１（Ｓ）−カルボン酸ノｒＡ１１９−［（Ｓ）−（１− オキ′ル２（ｓ）−７セチルチオー３−フェニルブＥｌ　、２−ａＨｌ、２］ジアゼピン−１（ｓ）−カルボン酸の合成は、実施例１１に述べる９−［（Ｓ）− （１−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸の合成と同じであるが、９−［（Ｓ）−（１−オキソ −２（ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ− １０−オキ’／−ＲＨ−ピリダゾ［１，２−ａＨｌ、２］ジアゼピン−１（Ｒ） −カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９・［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０ −オキソ−６トビリダゾ［：１．２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。

収率５Ｂ％　：　ＩＲ（７イルム）　３３５４．３０８６．３０＋３３，３０３０゜２９４５、２１１７０．１７３４．１ｆ３Ｂ８．１０５＋、　１５２０．１４９９．　＋４５４．１２０９、１１７３．９１２．７３３　ｃｍ−’：　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８７．１４−７．３９（ｍ、　ｅ）、　５．１０−５．２６（ｂｒ　ｓ、　ｌ）、　４．１９−４．４６（ｂｒ　ｙｇ、　２）、　３゜１？７３．．３６（ｂｒ　ｍ、　２）、　２．７８−３．０６（ｂｒ　ｗ、　４）、　２．３０（ｓ、　３）。

１．２４−２．２８（ｂｒ　剛、ＩＩ）；　１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ　 −７６，３０；　Ｉ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）６１９５．０３．１？４．６２．１７２．８１．１７０．１１．１３７゜１４、１２９．０７．　＋２８．３３．　’＋２６．８４．５２．５２．５２．０？、　５１．４３．５０．０９．４８．３９．３６．４８．３０．３５．２８．９２．２５．５０．２３．９８．１５゜３６：　ＭＳ　（ＦＡＲ）■／ｚ　４３４　［Ｍゝ＋Ｈ，ベースビーク］、　３９２．３５８、２１１：　Ｃ２ｔＨ２，Ｎ　、０５Ｓ　ノＨＲＭＳ計算［：　４３４．＋７５０；測定１ｔｉ　：　４３４．＋７４４゜実施例４９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａコ［１゜２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸の！１ＩＩＩＩ！９４（Ｓ）−（１−オキソ− ２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノクーオクタヒトロー１０−オキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸の合成は、実施例１１に述べる９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトローＩＯ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２コシアセビン−１（Ｒ）−カルボン酸の場合と同しであるが、９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３ −フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６８−ピリダゾ［１，２−ａコ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸を一ブチルエステルの代わりに、９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２りＳ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１Ｏ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［Ｉ、２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。

収＄８３％；ＩＲ（フィルム）　３３１８．３０６Ｇ、　３０６３．３０３０゜２９３８、２８６４．１７２８．１６３０．１４５２．１２１１．１１７３．１１５５．９１０、７３３　ｃｓす；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６７．５４−７．７０（ｄ、　１．　Ｊ＝７゜１Ｈｚ）、　６．９８−７．４５（＋ｉ、　５）、　５．２１−５．３９（ｍ、　ｌ）、　４．９２−５．０８（箇、Ｉ）、３．５６−３．７１（＋ｇ、Ｉ）、２．８６−３．４３（ｍ、５）、２．４８−２．６６（ｍ、　Ｉ）、　２．３１−２．４８（ｍ、　り、　２．０８−２．２４（１，Ｉ）、　２．０４（ｄ。

１、　、ｌ：８．７）１ｚ）、　１．６６−１．９５（＋＊、　４）、　１．３３−１．５１（ｓ、　２）：　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ：１）δ　−７６，３０；　１３ＣＩＩＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．７４゜＋７２．９５．　１７１．２７．　１３６．９０．　１２８．９５．　１２８．００．　１２６．５４．５１．９７．　５＋、０６．　５０．７２．　４９．４０．　４４．２３．　４０．９５．　２８．９７．　２５゜３９、２４．０８．　＋５．ＦＬｌ：　ＭＳ　（ＦＡＲ）　ｍＨｚ　３！’１２　［Ｍ＋÷１１．ベースビー　’）　］、　３５８．２１１：　Ｃ＋＊Ｈ２１ＳＮ　３０　ａＳ　（ＤＨＲＭＳ計算値：３９２゜１６４４：測定Ｉｌｌ　：　３９２．＋６３５゜実施例５ｎ−［（Ｓ）−（＋−オギソー２（Ｓ）−７セチルチオー３−７：ｃ：Ａｔプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６トピリダゾ［１，２−ａコ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステルの：Ａ製９−［（Ｓ）−（１−オキ’／−２（Ｓ）−７セチルチオー３−７エ：ルブロビル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［：１．２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（ｓ）−カルボン！ｌ　（４，３３＊５ｏｌ）を塩化メチレン（２５ｓＬ）に溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メチレン（３ｘ２００ｍＬ）で洗う、真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５■Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く、炭酸セノウム（１，６５ｇ、　５．０＋ｇｍｏｌ）を一度に加える０周囲温度で４５分かきまぜる。臭化ヘンシル（５５０Ｂ、　５．０ｇｕ＋ｏｌ）　ｔｔ加える。生ずる混合物を周囲温度で１８時間かきまぜる０反応を酢酸エチル（５０■Ｌ）と水（５０ｓＬ）とで停止させる。

有ＩＩ相を分離し、水（７に５０ｓＬ）　、　Ｉ／４飽和飽和炭酸水ジカリウム５０ｓＬ）　、水（５０ｓＬ）及び飽和塩化ナトリウム（５０ｓＬ）で洗う、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、濾過し、真空中で蒸発させると１表題化合物を生ずる。

１ｃ施例６９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６トビリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステルのｇ４製！１−［（Ｓ）−（１ −オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａＨｌ、２］シアセビン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル（４＠１１＋１１）と飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が終了するまでかきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィによって＃！製すると、表題化合物類を生ずる。

実施例７９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルブロビル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６８−ピリダゾ［１，２・ａｌＣＩ、２］ジアゼピン−！りＳ）−カルボン酸９・［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３・フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ＝ｌＯ −オキソ−６１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２〕ジアゼピン−Ｉ（Ｓ）−カルボ”／　Ｍ　（０，２８ｍｍｏｌ）　ヲ塩化メチレン（１■Ｌ）に溶解し、無水Ｍｇ５Ｏａ　（６０ｍｇ）で乾燥する。

濾過し、塩化メチレン（３Ｘ２０１Ｌ）で洗う。真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（ＩＱＱ１０）に溶解し、窒素雰囲気下に置く、炭酸セシウム（１００Ｂ、　０．３ｍ■ｏｆ）を一度に加える。周囲温度で４５分かきまぜる。クロロメチルビバレート（４２■ｇ、　０．２８−−ｏｆ）を加える。生ずる混合物を周囲温度で１８時間かきまぜる。

反応を酢酸エチル（３■Ｌ）と水（１０■Ｌ）とで停止させる。

有機相を分離し、水（７χｌＯ■Ｌ）　、　Ｉ７４飽和炭酸水素カリウム（Ｉｆ）＋Ｌ）　、水（１０■Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム（１０■いて洗う、乾’Ｉｉ　（ＭｇＳＯａ）　Ｌ／、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

実施例８９・Ｃ（ＳＬ（１−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｎ−ピリダゾ［：１．２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−！（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６トピリダゾ［１，２−６］［１゜２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル（０，２８ｍｅａｌ）を塩化メチレン（１■Ｌ）　Ｌ：溶解し、無水Ｍｇ５Ｏ，（ｒＪ。

＋＊ｇ）で乾燥する。濾過し、塩化メチレン（３Ｘ２０１１Ｌ）で洗う、真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（１０閣し）に溶解し、窒素雰囲気下に置く、炭酸セシウム（１００■ｇ、　０．３−一０１）を一度に加える。

周囲温度で４５分かきまぜる。クロロメチルビバレート（４２ｇ、　０．２８＋ｕｉｏｌ）を加える。生ずる混合物を周囲温度で１８時間かきまぜる０反応を酢酸エチル（３ＩＩＬ）と水（ＩＯ＋ｗＬ）とて停止させる。有機相を分離し、水（７ｘｌＯｖＬ）、１／４飽和炭酸水素カリウム（１０ｒＬ）　、水（１０■Ｌ）及び飽ｔｌ＋塩化ナトリウム（ｌｏ＋＊１．）で洗う、乾燥（Ｍｇ５０ｓ＞　シ、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

実施例９！１−［（Ｓ）・（ｌ−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニル１Ｌ】ビル）アミノ］−オクタヒトロー１０・オキソ−１３１１−ピリダゾ［１，２− ａｌ［Ｌ２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの：Ｐ４％！反応経路Ａ、段階ａ　：　９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３ −フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６（１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１）・［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒトローｌＯ−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施例１、段階ａて述べた９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ・３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒトローｌＯ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２ −ａｌ［１，２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの場合と同しであるが、９（Ｓ）−７ミノーオクタヒトロ弓０−オキソ−６日−ピリダゾ［１、２−ａｌ［１，２］ンアゼビン司（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９（Ｓ）−７ミノーオクタヒトロー１０−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸を一ブチルエステルを使用する。

収率８４％　：　ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５１．３０５９．３０３０．３０００．２９７４゜２０５１、　２！１２８．　１７０７．　ＩＩ’；！１０．　Ｉ（＋７６、　１５４＋、１４５２．　１３６８，１３０４、　１１６５．　７０２　ｃｍ　’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．０８−７．５１（ｍ。

６）、！’ｉ、０１３−５．２３（ｂｒ　ｍ、ｌ）、４．３１−４．５０（ｂｒ　ｓ、１）、４．０７−４゜３０（ｂｒ　ｓ、ｌ）、ｊ、４５−３．６０（ｍ、Ｉ）、３．１４−３．３８（ｂｒ　ｍ、２）。

２．７６−３．０７（ｂｒ　ｒａ、３）、１．１５−２．２８（ｍ、＋７）：　 ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ　１７１．６９．　１６９．６５．　１６６゜７８．　１３６．９９．　１２９．２８．　１２８゜３１、　１２６．９８．　８１．６６、　５２．８２．　５＋、６９．　５＋、０２．　５０．４４．　４１゜８７、４＋、２３．２９．３５．２７．９６．２５．９６．２４．４０．１５．８０；分析：　Ｃ２３Ｈ３２Ｂ　ｒＮ　３０　、の姦１算１ｄｉ　：　Ｃ，５５，８７；　Ｉｆ、６．５２；　Ｎ。

８．５０；測定ＩＩ［：　Ｃ，５６，０７；　Ｈ，６，４９：　Ｎ、　８．４８゜反発経路Ａ、段ｆｆｌ　ｂ　：　！ｌ−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）− アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ −６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［ｌ　、２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｉｔ戸カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施例１、段階すに述べた９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ− ３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの場合と同しであるが、９４（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３ −フェニルプロピル）アミノ】−オクタヒドロ−ＩＯ−オキソ−〇〇−ピリダシ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ・３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾＥｌ、２− ａコＥｌ、２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ、−ブチルエステルを使用する。

ｆｆ１Ｂ７５％　；　ＩＲ（ＣＤＣＩ３）　３３９１．３０６５．３０３２．３００９．２９８２、　２９４５．　２８７２．　１？３４．　＋６８４．　１６５５．　１５０７．　＋４５４．　１３７０゜１３０６、１２３６．１１５４．９５５　ｃ＋ｗ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）８７．１６−７．３９（ｍ、（ｉ）、５．０７−５．２３（ｂｒ　−、ｌ）、４．１２−４．３２（ｂｒ　ｊ　２）。

３．１９−３．３８（ｂｒ　ｗ、２）、２．７６−３．０４（ｂｒ　ｍ、４）、２．２８（ｓ、　３）。

１．１９−２．２３（ｂｒ　ｍ、１７）：　ＭＳ　（ＣＩ、７０ｅＶ）　ｍＨｚ　４９０　［Ｍ”＋Ｈ］。

４３４　Ｃヘ−スピーク］：分析：　Ｃ２６Ｈ）６Ｎ　３０　ｓＳ　ノ計算［：　Ｃ，６１，３３；　ＩＩ、　？、２１；　Ｎ、　８．５８；測定ｉｌｌ　：　Ｃ，６１，２３；Ｈ，７，＋２：　Ｎ、　８．５７゜実施例１０９−［（Ｓ）−（＋−オ＋　’／−２（Ｓ）−チオ−３−）工：、ルブロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキ’／−６８−ピリダゾＣＩ、２−ａｌ［＋。

２］ノアゼピンー１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａｌ［＋。

２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施例２に述べた９−［（ＳＬ（＋−オキソ−２（ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミン］−オクタヒドロー１０−オキソ−６８−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの場合と同じであるが、９４（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６８−ピリダゾ［１，２−ａｌ［：１．２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸し一ブチルエステルの代わりに、９ −［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６１１−ピリダゾ口、２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。

収＄８１％：ＩＲ（にＢｒ）　３３９３．２９７４．２０３６．２８７０．１？３８゜１６５３、１４９９．　＋４５２．１３６８．　＋１５４　Ｃｍ−’；　ｔＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６７．０３−７．４３（ｉ＋、　（ｉ）、　５．０９ −５．３４（ｂｒ　ｍ、　Ｉ）、　４．０８−４．２９（ｂｒ　ｓ、ｌ）、３．４６−３．５Ｒ（ａ＋、ｌ）、３．２０−３．３９（ｂｒ−，２）、２．７５− ３．１４（ｂｒ　ｍ、５）、１．１８−２．３０（ｂｒ　ｍ、＋７）：　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ１７２．１５．１７０．３９．１６９．７０．１３７．６６、１２９．３４．１２８．３１゜１２６．７Ｆ＋、　８＋、６０．５３．０５．５２．９２．５＋、３４．５０．３８．４４．７６゜４＋、４４．２９．６１．２７．９Ｂ、　２６．１５．２４．３７．　＋５．７９；　ＭＳ　（ＦＡＲ）ｍＨｚ　４４８　［ｓ”÷■、ヘースビーク］、　４１４．３９２．３５８．２１１；分析’　Ｃ２ｓＨ３３Ｎ　３０　Ａｓの計算＋１１　：　Ｃ，６１，Ｔ２；　Ｈ，７，４３；　Ｎ、　９．３９：測定ｔｄｉ　：　Ｃ，６１，４０；　Ｈ，？、３５；　Ｎ、　９．３４゜実ｌｉ！！例１１！１４（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［：１．２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸の調製９−［（Ｓ）−（＋−オキソ −２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１ｏ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ） −カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１，３３ｇ、　２．７ｍｗｏｌ）と７ニソール（ＩＬＬ、過剰量）を塩化メチレン（２０＊Ｌ）に４１１し、トリプルオロ酢酸（５閘Ｌ）で処理する。室温で６時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をヘキサン（３×）ですり砕き、真空中で一夜乾燥する。生ずるゴムを最少量の塩化メチレンに溶解し、ヘキサンから沈殿させる。溶媒を傾斜させ、真空中で乾燥し、ヘキサンからすり砕くと、表題化合物を薄い淡褐色粉末（０，８８ｇ、　５９％）として生ずる。

ＩＲ（’７　イルム）　３３：１５．　３０８８．　３０６５．　３０３０．　２９４０．　２８６４゜１７８０、１７３４．１６９４．　Ｉｆ１３４．１５２２．１４５４．１３５６．１２１１．１１７１、１１１０．９１３．７３３　ｃｍ””：　’＋１　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６７．４０−７．５０（ｄ、　１．　、ｌ＝７．ＮＩｚ）、　７．１３−７．３５（ｍ、　５）、　５．２０−５．３４（ｍ、　Ｉ）。

４、り５−５．０４（ｗ、　Ｉ）、　４．３１（ｔ、　１．　Ｊニア、３Ｈｚ）、　３．２２−３．４１（ｓ＋。

２）、　２．９０−３．２２（ｍ、　３）、　２．４８−２．６４（ｗ、　Ｉ）、　２．３５−２．４７（ｍ。

１）、　２．３２（ｓ、　３）、　２．０４−２．２１（＊、　Ｉ）、　１．６７−１．９８（ｍ、　４）。

１．３０１．５２（ｍ、　３）：　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　−７６，２８；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ１９８．６５．１７４．２８゜＋７３．１３．１７０．１７．１３７．１３゜１２９．１１．１２８．３６．１２６．８Ｇ、　５２．２０．５１．４３．５１．１３．４９．７４、４８．４３．３６．６２．３０．４＋、　２９．２２．２５．６＋、　２４．３７．１６．１３：　ＭＳ　（ＦＡＲ）　ｍＨｚ　４３４　［Ｍ’＋Ｈ，ヘースビーク］、　３５８．２１１Ｃ２１Ｈ２８Ｎ　３ｏ　ｓＳのｉＭｓ計算１１　：　４３４．１７５０；　ｉｌｌ定ＩＩＩ：４３４．１７３３゜実施例１２９−［（Ｓ）−（＋−オキ／−２（Ｓ）−チオ−３−”）ｘニールプロピル）アミノコ−オクタヒト０−１０−オキ’／−６）１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸の調製９−［（Ｓ）−（１−オキソ− ２（ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトｔｆｆ−１０− オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸の合成は、実施例１１に述へた９−［（Ｓ）−（！−オキソー２（ｓ）− アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１ｏ−オキソ −６トビリダゾ［：１．２−ａｌ［ｌ、２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸の場合と同じてＡるが、９−［（Ｓ）−（Ｉ４−キ’／−２（Ｓ）−７’セチルチオ−３−フェニルプロピル）７ミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６８− ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［，１，２−ａｌ［＋、２］ジアゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。

収率７４％；ＩＲ（フィルム）　３３３９．３０８６．３０６３．３０３０゜２９４５、２８７０．１７？８．１７２８．１６３５．　＋４５４．１２０９．１１７３．９１０、７３３　ｃｍ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８７．０４− ７．８１（ｂｒ　（６）。

５．１２−５．３６（ｂｒ　ｍ、　ｌ）、　４．２０−４．４７（ｂｒ　ｓ、　Ｉ）、　３．６４（ｑ、　Ｉ。

Ｊニア、４Ｈｚ）、２．７４−３．４３（ｈｒ　１ｍ＋　６）、１．２３−２．３５（ｂｒ　ｍ、９）：＋９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ−７６，３１；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６１７４．２４、　１７２．９３．　１７１．６１３．　１３７．１３．　１２９．３２．　１２８．３２．　１２６．９１゜５２．（＋２．５２．＋６．　５１．３８，５５．２０．　４４．５５．４１．１？、２９．１＋。

２５．８５．２３．９３．１５．３５：　ＭＳ　（ＦＡＲ）　ｍＨｚ　３９２　［Ｍ”◆■、ベースビーク］、　３５８．２１１：　Ｃ１ｅＨ２ｅＮ　ｓｏ　４ＳのＨＲＭＳ計算値：３！Ｊ２．１６４４：ン１；１定１１１１：３９２．＋６６３゜実施Ｗ４１３９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）・アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー６、ｌＯ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾＣＩ、２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボンｌ１ｔ−ブチルエステルの調製反応経路Ａ、段ＰＩ　ａ　：　９４（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ− ３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー６．１Ｏ−ジオキソ−６日− ピリダゾ［Ｉ、２−為］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸しプチルエステル９−［（Ｓ）−（＋−オキソ・２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６トビリダゾ［１，２−ａｌ［ｌ、２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施ｆＭ１．段ＰＩａに述べた９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒト【ツー１０−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［ｌ、２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの場合と同しであるが、９（Ｓ）−アミノ−オクタヒトロー１０−オキソ−６日−ピリダゾ［１、２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ− ブチルエステルの代わりに、９（Ｓ）−アミノ−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６トビリダゾＣ１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ・ブチルエステルを使用する。

収＄８４％；ＩＲ（にＯｒ）　３３８５．３３３７．２９７８．２９３６．１７３６゜！０７６、１５１８．１４５６．１４り５．　＋４２５．１３７０．１３３９．１３１０．１２７３、　＋２５０．１２３５．１１５７．１１３２．７４８　ｃ■−１；　ｔＨＮＭＲ（ＣＤＣ１つ）８７．１６−７．４２（ｍ、　５）、　Ｅ！、！Ｊ３（ｄ、　Ｉ、　Ｊ＝７．２ｔ１２）、　５．２３（ｄｄ。

１、　、ｌ＝３．０．６．０１ｌｚ）、　４．７５−４．８９（ｓ、　１）、　４．５６−４．６８（ｄｉ。

１、　、ｌ＝３．６．１２．９Ｈｚ）、　４．３９（Ｌ、　ｌ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．３６−３．６３（ｍ、　２）、　３．１３−３．２５（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ＝７．９．１４．２Ｈｚ）、　２．７９−２．９４（ｍ、Ｉ）、２．５８ −２．７６（■、ｌ）、２．１６−２．４０（ｍ、２）、１．７７−１．９６（ｓ、　Ｉ）、　１．３６１．７７（ｍ、　＋２）：　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．４７、　＋Ｇ９．４３．１６８．００．１６７．３９．１３６．９１．１２９．１９．１２８．４３゜１２７．１３．８３．＋６．５３．３５．４９．８８．４Ｂ、９８．４＋、７４．４＋、３２゜３１．０５．３０．０２．２８．０６．２５．６９．２０．２０；　ＭＳ　（ＦＡＲ）　ｍＨｚ　５０８　［Ｍ’÷Ｈ］、　４５２　［ヘースビーク］、　４２８．４０８．３７２．　＋９７；分析：Ｃ２３Ｈ３０Ｂ　ｒＮ　３０６の計算ＩＩ　：　Ｃ，５４，３４；　Ｈ，５，９５；　Ｎ、　８．２６：測定［：　Ｃ，５４，２５：　Ｈ，６，０２：　Ｎ、　８．４１゜反発経路Ａ、段階ｂ　：　９−　［（Ｓ　）　−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルホンｌ！！ｉ＋−ブチルエステルり−［（Ｓ）−（＋−オキソ・２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６トビリＴゾ［１，２−ａｌ［１，２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施例１．１９階すに述べたＱ−Ｃ（Ｓ）−（１−オキソ・２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロＩＯ−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２コシ７ゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの場合と同しであるが、９−［（Ｓ）−（＋・オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−Ｊクタヒドロー１Ｏ−オキソ−６８−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９４（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルブ；フビル）アミノコ−オクタヒドロ−６、Ｉ　Ｏ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［：１．２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。

収＄８４％；ＩＲ（フィルム’）　３３２５．３０８６．３０Ｂ３．３００７゜２ＯＲ０，２’３３８．１７４＋６，１６７８．１５１８．　！４５６．■４５．１４２４．　＋３７０．１３４＋、　＋３１２．１２７３．１２５０．１２３３．目５５１口３０．７５４ｃｍ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）８７．１４ −７．４０（ｉ、５）、　６．９０−７．０２（ｄ。

１、、ｌ＝７．２Ｈｚ）、５．２０−５．３０（ｓ、ｌ）、　４．７０−４．８６（ｍ、Ｉ）、　４゜２７（ｔ、Ｉ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．３７−３．５４（ｍ、Ｉ）、　３．２３−３．３６（ｄｄ。

１、　Ｊ＝７．５．　１４．１Ｈｚ）、　２．９４−３．０７（ｄｄ、Ｉ、　Ｊ＝７．８．　１４．１Ｈｚ）。

２．６４−２．８８（ｍ、２）、　２．１５−２．４１（ｍ、　５）、ｌ−５６ −１−９２（＠＋　４）。

１．４５（ｓ、　９）；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ１９５．１３．１７１．５８．１６９゜４：１．１６８．０６．　＋３７．２７．１２９．１１．１２８．３１．１２６．７６、８３．０４゜５３．１０．４Ｂ、７２．４７．７５．４１．２５．３６．１９．３０．８３．３０．４５゜３０．０２．２８．０３．２５．７３．２０．２０：　ＭＳ　（Ｃｌ、　７０ｅＶ）　ｍＨｚ　５０４［Ｍ” ＋Ｈ］、　４４８　［ヘースビーク］、　３７４：　Ｃ２５Ｈ３ＪＮ　ｚＯａｓのＨＲＭＳ計算値：　５０４．２１６８；測定Ｉｌｌ　：　５０４．２１９３；分析；Ｃ２５Ｈ３ｇＮ　３０　ａｓの計ＫＷ　：　Ｃ，５９，６２：　ＩＩ、　６゜６０；　Ｎ、　８゜３４；測定値：　Ｃ，５９，３９：　Ｈ，６，５８；　Ｎ、　８．１７゜実施例１４９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒト口−６，１０−ジオキソ−６１１−ピリダゾ［１、２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸し一ブチルエステルの調製０−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ戸オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６日−ピリダゾＣＩ　、　２−ａｌ［１，２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施例２に述べた９４（Ｓ）−（１・オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ・６Ｈ−ピリダゾ［１，２・ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの場合と同しであるが、９−［（Ｓ）−（１オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６■−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−６、ＩＯ−ジオキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（≦）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。

収＄８８％：　ＩＲ（にＯｒ）　３３４９．２９７Ｂ、　２９３６．１７３６．１６７６゜＋５１８．１４９９．１４５６．１４４５．　＋４２４．１３７０．１２７３．１２５０．１２３１．１１５７．　１１３２　ｃｍ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）８７．０２−７．４３（ｗ。

６）、５．１８−５．２９（＋ｍ、ｌ）、４．７４−４．８９（ｗ、ｌ）、４．５５−４．６８（■。

＋）、３．５５−３．６８（ｍ、ｌ）、３．３６−３．５５（ｗ、Ｉ）、３．１０−３．３０（■。

２）、２．６６−２．９２（腸、２）、２．１７−２．４０（ｍ、２）、１．９９（ｄ、Ｉ。

１：８．ｌｚ）、１．２１−１．９３（ｍ、＋３＞：　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ　１７１゜５８、　１７０．８３．　１６９．６９．　１６８．０２．　１３７．０８．　＋２９．３８．　１２８．３４゜１２６．９３．　８３．＋５．　５３．２８．　４８．７９，４４．６６、　４＋、３５．　４＋、２１゜３＋、００．　３０．０６．　２８．０？、２５．７３．　２０．２６；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　腸／２４６２　［Ｍ”＋Ｈ］、　４２０．４０６　Ｃベースビークコ、　３７２：分析：Ｃ２：ｙＨ：１１Ｎ　３０６Ｓの計算１ａ　：　Ｃ，５９，８４；　Ｌ　６．７７；　Ｎ、　９．１０；測定１ｄＩ　：　Ｃ，５９，５９：　１１．６．７３；　Ｎ、　９．１０゜実Ｉｉｖ例　１５り−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒト口−６，ｌＯ−ジオキソ−６トビリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン川（Ｓ）−カルボン酸の調製り−（（Ｓ）−（１−オキソ −２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）・オクタヒドロ− ６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸の合成は、実施例１１て述べた９−［（ｓ）−（＋−オキソ −２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ・１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾＣＩ、２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ） −カルボン酸の場合と同しであるが、９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）− アセチルチオ・３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ −６日−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］シア゛ゼビンー１（Ｒ）−力ルボンａｔ−ブチルエステルの代わりに、９−［：（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）− アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾＣ１，２−ａｌ［１、２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボンｗ１ｔ−ブチルエステルを使用する。

収！＄５８％：　ＩＲ（ＣＤＣＩ３）　３３Ｂ０．３０８８．３０６５．３０３２．３０１＋、　２９５７．２９３８．１７８２．１７２３．１６８０．　＋５２０．１４５８．１４４７゜１４２５、　１２３３．　１１７１．　１１３４　ｃｍ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）８７．０８−７．３９（１，６）、５．３６−５．４７（鱈、ｌ）、４．７４−４．８８（Ｉｌ、］）、４．５３−４．６８（ｍ、ｌ）、４．２９（ｔ、１．　Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．１８−３．４８（ｍ、２）。

２．８３・３．０７（ｍ、　２）、　２．５８−２．７９（ｍ、　１）、　２．１８−２．４９（■、５）。

１．６１−２．０２（Ｉｌ、　４）：　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ１９５．４４．１７２．８７゜１７２．５５．１７０．６３．　ＩＣ９，３７，１３Ｇ、８３．１２９．０７．１２８．４２．１２Ｇ、９７．５２．６２．４８．８３．４７．９６．４１．７Ｂ、　３６．＋２．３０．６３．３０．４６．　２９．５４．　２５．１５．　２０．２９；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍＨｚ　４４８　［Ｍ＝＋Ｈ。

ベースビーク］、４０６；　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ　３０６５のＨＲＭＳ計算値：　４４８．＋５４２；測定ＩＩＩ　：　４４８．＋５２３゜実施例１６９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー６、ｌＯ−ジオキソ−６８−ピリダゾＣＩ　、　２−ａｌ［１，２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸のｙ４！！！］−（（Ｓ）−（＋− オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒト口−６，１０−ジオキソ・６日−ピリダゾ［１、２−ａｌ［１，２］ノアゼピンー＋（Ｓ）−カルボン酸の合成は、実施例１１に述べた９−［（Ｓ）−（＋−オキソ− ２（Ｓ〉−アセチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒトローｌＯ−オキソ−６）１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｒ）・カルボン酸の場合と同しであるが、９−［：（Ｓ）−（＋・オキソ−２（Ｓ） −アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−〇Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌｃｌ、２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン１１１ｔ−ブチルエステルの代わりに、９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（５） −チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー６゜１０−ジオキソ −６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸し一ブチルエステルを使用する。

収＄９５％；　ＩＲ（ＣＤＣＩ３）　３３４７．３０８Ｂ、　３００５．３０３４．３００’ｌ、　２９５７．２９４０．２８７２．１７８２．１７２６．１６７２．１５１６．１４５６゜１４４’７．１４２Ｌ　１２７７、１２３５．１１７３　ｃｓ−’：　’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、Ｉ）６７．０６−７．４９（ｍ、　６）、　５．３５−５．４７（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ＝２．７．３．１Ｈｚ）。

４．７７−４．９３（＊、　Ｉ）、　４．５３−４．７１（＋＋、　り、　３．６３−３．７６（＋＊、　ｌ）。

３．３１−３．４８（ｍ、　Ｉ）、　３．０９・３．３１（＋１．２）、　２．８２−２．９８（１１，Ｉ）。

２．６１−２．８９（＊、　ｌ）、　２．２４−２．４５（ｍ、　２）、　２．０５（ｄ、　ｌ、　Ｃ８゜７Ｈｚ）、　１．６６１−２−Ｏｆ（１＋　４）：　 ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１７２．７３．１７２．２５．１Ｇ９．５９．１３６．６７、１２９．３１．１２８．４２．１２７．０Ｂ、　５２゜１’ｉ９．４８．８７．４４．４２．４１．７９．４１．０？、　３０．７３．２９．６０．２５．１６、２０．２５；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　１１／２４０６［Ｍ”＋Ｈ，ベースビークコ；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ　３０５５のＩＭｓ計算［：　４０６．＋４３７；測定値：　４０６．１４２７゜次の化合物は、実施例１〜１６中で上に記載した方法と類似の手順によって製造できる。

８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９，−へキサヒドロ−５，９−ジオキソ−１）１．５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［Ｉ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：Ｆ＋−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ〉−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−２，３，［ｉ、？、８．９−ヘキサヒトロー５，９−ジオキソ− Ｉｌｌ、５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［＋、２］ジアゼピンー１−カルボン酸：８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ−ＩＪ５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）− （１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−５，９−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ビラソロ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ−１）１．５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［Ｉ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸：訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−５，９−ノオキソーＩＨ，５１１−ピラゾロ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミン）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［ｌ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［ｌ、２］ジアゼピン中カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキソフェニル）プロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−５，９−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａコ［１，２１ジアゼピン− １−カルボンｗＩ：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキソフェニル）プロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−５，９−ノオキソーＩ８．５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［１，２コシアゼピン− １−カルボン酸、ヘンシルエステル；Ｆｌ−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ） −ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）　−２，３゜６．７．８．９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ＝ＩＩ、５Ｈ−ピラゾロ［１゜２−ａコ［Ｉ、２コンアゼピン−１−カルボンｗｉ：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３− （３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）　−２，３゜６．７．８．９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ・ＩＮ、５Ｈ−ピラゾロ［１゜２− ａｌ［１，２］ジ７ゼビン−トカルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）− （＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒド口−６，９−ジオキソピリダゾ［１゜２−ａ］ピリダジン−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１゜２−ａ］ピリダジン〜カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１− カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１− カルボン酸、ベンジルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒド口−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸：訃（（Ｓ、）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６゜９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、１−ブチルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ〉−オクタヒドロ−６゜９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン＝１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン− １−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４ −メチレンジオキソフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ビリダノンーレカルボン酸、ベンジルエステル：８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）・オクタヒドロ−６，９ −ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９ −ジオキソピリダゾＨ，２−ａ］ピリダジン士カルボン酸、ヘンシルエステル；１（−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロヒル）アミノ）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１、２−ａコビリダジシ− １−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；＋（−（（Ｓ）−（＋・オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１、２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒト口−９−オキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン川−カルボン酸、ヘンシルエステル；Ｆｌ−（（Ｓ）−（１−オフソー２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ） −オクタヒトロー９−オキソピリダゾＣＩ　、２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ベンジルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ドブチルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−才クタヒド口−９−オキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン弓−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）− オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−＋＋−オキソー２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ビリダジンートカルボン酸、ベンジルエステル；８−（（Ｓ）−（トオキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ〉−オクタヒドロ−９・オキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；訃（（ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン・ｌ−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−へキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−Ｉ−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ− ２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９− へキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸、ヘンジルエステル二８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルヂオー３−フェニルブロビル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン・ｌ−カルボン酸８−（（Ｓ）−（１−オキソ− ２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−へキサヒドロ・６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸。

ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４・メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボンｗｉ：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−へキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［ｌ、２−ミコピリダジン−１−カルボン酸；訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ・３−（３，４−メチレンツオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）弓、４゜５．７．８．９ −へキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾＥｌ、２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸：８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）・１．４゜５＋７．８− ９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１− カルボン酸、ヘンシルエステル；２・（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒトロー３−オキソ−ＩＨ −ピラゾロ［１゜２・ミコピリダジン−５−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒトロー３−オキソ−ＩＨ−ピラゾロＥｌ。

２・ａコビリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ） −チオ−３−フェニルプロピル）アミン）−へキサヒトロー３・オキソ−１）！ −ピラゾロ［１，２−ミコピリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒトロー３−オキソ−１８−ピラゾロ［１，２−ミコピリダジン−５ −カルボン酸、ヘンシルエステル：２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビハロイロキシメチルチオー３−フェニルブロビル）アミノ）−へキサヒトロー３ −オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ミコピリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒトロー３−オキソ−１トピラゾロ［１，２−ミコピリダジン・５−カルボン酸、ベンジルエステル；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３−オキソ−１１１ −ビラソロ［１，２−ミコピリダジン−５−カルボン酸、１−ブチルエステル；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３−オキソ・ＩＨ− ピラゾロ［１，２−ミコピリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ａコビリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ミコピリダジン・５−カルボン酸、ベンジルエステル；２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒトロー３−オキソ−１■−ピラゾロ［１，２−ａコビリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒトロー３−オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ミコピリダジン−５−カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［１、２−ａｌピリダジン−１ −カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）− アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）・ヘキサヒドロ−９−オキソピリダゾＣＩ　、　２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒトロー９・オキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１糟ルボン酸：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン・１−カルボン酸、ヘンシルエステル；８１（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル〉アミノ）−へキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フＩニルプロピル）アミノ）− へキサヒトロー９−オキソピリダゾ［＋、２−ａｌピリダジンー１−カルボン酸、ヘンシルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−〇−オキソピリダゾｃｌ　、２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−９−オキソビリダゾ［：１．２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ− ２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）・ヘキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキソフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ベンジルエステル：８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−ヘキサヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ａｌビリダジンートカルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ・３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒトロー９−オキソピリダゾＥｌ、２−ａ］ピリダジン−！−カルボ刈Ｌヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−！−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ− ２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９− へキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ・２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９・ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾＥｌ、２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビハロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）ｉ、４，６．７，８．９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［＋、２−ａｌピリダジンー１−カルボン酸８−（（Ｓ＞−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−へキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２・ａ］ピリダジン−１−カルボン酸。

ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ・３−（３，４−メチレンジオキシフェニル〉プロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾＮ、２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸、鷹 −ブチルエステル：１’１−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，０，７，８，９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−へキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン・１−カルボン酸、ヘンシルエステル；）１−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４゜６．７．８．９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１ −カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）　−１，４゜６　、７　、８　、９−　ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル：Ｄ−（（Ｓ）−（＋・オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ・３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−、ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒト口−６，ｌＯ−ジオキソ−６■−ピリダゾ［１，２−ａコ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３・フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒド口−６，１０−ジオキソ−６日−ピリダゾ［１、２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）・（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，１ｏ−ジオキソ−６トビリダゾ［１、２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルブロビル）アミノ）− オクタヒドロ−６，１０・ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒド口−６，１ｏ−ジオキソ−６Ｎ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸。

ヘンシルエステル；訃（（Ｓ）−（＋・オキソ−２（Ｒ）−７セチルチオー３・（３，４−メチレンツオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６゜１０−ジオキソ− ６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン・１−カルボン酸、ｔ− ブチルエステル：り−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ〉−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６゜ｌＯ−ジオキソ −６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６Ｈ− ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸：！１ｌ−（（Ｓ）−（１〜オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．１ｏ−ジオキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２１ジアゼピン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６１（−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）・ピバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−才クタヒド口−６，１０−ジオキソ−６■−ピリダゾＥｌ、２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）・２，３．１３．７，８．９−ヘキサヒドロ−５，９−ジオキソ−Ｉ　Ｉｆ　、　５　Ｉｆ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、Ｌ−ブチルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキ／−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−１ｘ二）Ｌ、プロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−５，９−ジオキソ− ＩＨ，５）１−ピラゾロＣＩ＋２−ａコ［：ｌ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸　；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ） −２，３，６，７，８，９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［１，２コシアゼピン−Ｉ−カルボン酸；８−（（Ｓ）− （＋−オ＋　ソー２（Ｓ）−チオ−３−）エニ）Ｌ、プロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−５，９−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ビラ゛ゾロ［Ｌ２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ベンジルエステル：８−（（Ｓ）−（＋・オキソ−２（Ｓ）−ビハロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−２，３，Ｃｉ、？、８．９・ヘキサヒドロ−５，９− ジオキソ−Ｉ　１１　、５１１−ビラソロ［１，２−ａｌい、２］ジアゼピン− １−カルボン酸；）１−（（Ｓ）・（１〜オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオー３−７１ニルプロピル）アミノ）・２．３，６．７，８．９−ヘキサヒドロ−５，９− ジオキソ−１）１．５１１−ビラソロ［１，２−ａコＣ１，２］ジアゼピン−１ −カルボン酸、ヘンシルエステル；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンツオキシフェニル）プロピル）アミノ）−２、３、６、７、８、９−へＡリヒトロ−５，９−ジオキソ−Ｉ　Ｉｔ　、　５　Ｉｆ−ピラゾロ［１，２−ａｌｃＩ、２］ンアセビン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：訃（（Ｓ）−（１− オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒトＵｌ−５，９−ジオキソ−ＩＨ，５Ｎ−ピラゾロ［１，２−ａｌｃｌ、２］ノアセビン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（：’１．４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−２，３，６，，７，８，９−ヘキサヒトロー５．９−ノオキソーＩＨ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａｌ［Ｉ、２］ジアゼビンートカルボン酸：訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキソフェニル）プロピル）アミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ−１）１．５）１−ピラゾロ［１，２−ａｌ［１，２コシアゼピン −１−カルボン酸、ヘンシルエステル；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）− ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）　−２，３゜６．７，８．９−ヘキサヒトロー５．９−ジオキソ− Ｉｌ＋、５Ｈ−ピラゾロ［１゜２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；１’１−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ−３ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）　−２，３゜６．７．Ｒ，Ｏ−へキサヒトロー５．９−ジオキソ−ＩＩ＋、５Ｈ−ピラゾロＣＩ。

２−ａｌ［１，２１ジアゼビンートカルボン酸、ベンジルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ） −才クタヒト口−６，９−ジオキソピリダゾ［１゜２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３・フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１゜２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン中カルボン酸；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ） −オクタヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１１ルボン酸、ヘンシルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）・ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９− ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン司−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルブロビル）アミノ）−オクタヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン− １−カルボン酸、ベンジルエステル。

訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６゜９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、Ｌ−ブチルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６゜９−ジオキソピリダゾ［＋　＋２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン− １−カルボン酸；訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４− メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）ＩＩ−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９− ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン士カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．９ −ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン十カルボン酸、ベンジルエステル；８・（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１、２−ａ］ビリダンノン１ −カルボン酸、Ｌ−ブチルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）− ７セチルチオー３−１ｘニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１、２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸；訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ） −オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ａｌビリダジンートカルボン酸；Ｆｌ−＜（Ｓ）−（＋−オキソ−２（５）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン川用カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキ／−２（Ｓ）−ビハＣｌイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋− オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミン）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸；Ｆｌ−（（Ｓ）−（＋−オキソ− ２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；＋（−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−才クタヒト口−９−オキ゛ノビリｙゾ［１，２−ａ］ビリダンノンｌ−カルボン酸、ベンジルエステル：８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４・メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ａコピ１ノダジンーｌ−カルボンＷｉ：訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピｌ＜ロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オノノタヒトロー９− オキソピリダゾ［＋、２−ａｌピｇダジンー１−カルホン酸、ヘンシルエステル：）１−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（５）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）！、４．５，７，８．９−へキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：８−（（Ｓ）・（＋−オキソ−２（Ｓ）−ア七チノしチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−へキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋・オキソ −２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，，９−へキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１− カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３・フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ベンジルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸８・（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）− １，４，５，７，８，９−へキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２− ａ］ピリダジン−１−カルボン酸。

ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾＣＩ、２−ａコピリダジン−１−カルボン酸；１ｌ−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ− ６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ビリダジン−トカルボ刈Ｌ８−（（Ｓ）・（ドオキソ−２（９）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−トカルボン酸、ヘンシルエステル：訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（ｓ）−ビハロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）　−１，４゜５．７．８．り一へキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａｌピリダジン−１− カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋４４１−　ソー２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオ−３− （３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４゜５．７，８．９−ヘ＊　？　ｌ：　Ｆ　ロー６、り−シｔ　＊　’／ピ’Ｊ　’１　’／　［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；２−（（Ｓ）−（ドオキソ−２（５〉−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）− へキサヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１゜２−ａ］ビリダノン−５−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：２−（（５１（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３・フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒトロー３−オキソ−１■− ピラゾロ［１゜２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒトロー３− オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ａｌピリダジン・５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミン）−へキサヒトロー３−オキソ−１■−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５ −カルボン酸、ベンジルエステル：２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒトロー３ −オキソ・ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸、ベンジルエステル：２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）・アセチルチオ−３−（３，４・メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３−オキソ−１日− ビラソロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸、１−ブチルエステル；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３−オキソ−ＩＨ− ピラゾロ［１，２−ａｌピリダジン−５−カルボン酸；２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ・３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３−オキ゛ハＩＨ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボンｗ１：２−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキサヒドロ−３− オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ａｌピリダジン−５−カルボン酸、ベンジルエステル：２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−（３，４・メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキリヒトロー３−オキソーＩ■−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸；２・（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオ−３・（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−へキリヒトロー３−オキソ−ＩＨ−ピラゾロ［１，２−ａｌピリダジン−５−カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１、２−ａ］ビリダノン−１ −カルボン酸、し−ブチルエステル；８−（（Ｓ）−（＋・オキソ・２（Ｓ）− アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ〉−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１、２−ａｌピリダジン・ｌ−カルボン酸；１１１−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミン）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ａコピリダジン＋カルボン酸；訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ） −才クタヒト口−９−オキソピリダゾＥｌ、２−ａｌピリダジン・１−カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−才クタヒト口−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ビリダノン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）− オクタヒドロ・９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン川用カルボンｍ、ベンジルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンツオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾＣＩ、２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸、ｔ・ブチルエステル；訃（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキソフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２−ａコビリダノン弓−カルボンＦＩ：訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）・オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［１，２− ａｌピリダジン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；訃（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（５）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）・オフタヒトロー９−オキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（＋−オキ／−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン・１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：８−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−へキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸；８−（（Ｓ）−（＋−オキソ− ２（Ｓ）−チオ−３−”）ｘ二にプロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９ −へキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾＥｌ、２−ａｌピリダジン−１−カルボン酸；Ｆ＋−（（Ｓ：１（１−オキソ−２（ｓ）−チオ−３−”）工：−ルブロビル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；８ −（（Ｓ）−（１−オキソ−２（ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミン）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａコビリダジン−１−カルボン酸８−（（Ｓ）−（＋− 第４　ソー２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）・１，４．６，７，８．！１１−ヘキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボン酸。

ヘンシルエステル；訃（（Ｓ）−（トオキソー２（５）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ・６．９〜ジオキソピリダゾＨ，２−ａ］ピリダジン＋カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：８−（（Ｓ）−（１，ｔ　−１−ソー２（５１７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９・ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ａ］ピリダジン＋カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１；ｔ　＊　’／−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４１チレンジオキシフエニル）プロピル）アミン）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ −６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１−カルボンｗｉ：８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（ｓ〉−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４，６，７，８，９−へキサヒドロ−６，９−ジオキソピリダゾ［１，２−８］ピリダジン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；８−（（Ｓ）−（１−オキ’／−２（Ｓ）−ビハロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−１，４゜６．７．８．９−ヘキサヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［１，２−ミコピリダジン−１ −カルボン酸；８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（５）−ビバａイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）　−１，４゜６．７．８．！１−へギザヒトロー６．９−ジオキソピリダゾ［：　Ｉ　＋　２−　ａコピリダノンーＩ−カルボン酸、ベンジルエステル；９−（（Ｓ）−（１−オキソ− ２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，１０− ジオキソ−６トピリダゾ［ｌ、２−為］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；９・（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）・ビバロイロキシメチルチオー３＝フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ミコ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビハロイｒ′Ｊ−１ジメチルチオー３ −フェニルブロビル）アミノ）−オクタヒトロー６、ｌＯ−ジオキラー６Ｈ−ヒリダゾ［１，２−ａｌ［ｌ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸。

ヘンシルエステル：！１−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトローｌＯ−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａＨｌ、２］ジアゼピン弓−カルボン酸、ｔ−ブチルエステ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトローＩＯ−オキソ−６■−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１− カルボン酸；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトローＩＯ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［＋、２−ａｌ［Ｉ。

２］ノアゼピシーＩ−カルボンＷＩＩ：９−（（Ｓ）−（＋・オキソ−２（Ｒ）・チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒトロー１０−オキソ−６Ｈ −ピリダゾ［：ｌ、２−ミコ［１゜２］ンア七ビン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；９−（（Ｓ）・（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２・ａｌ［１，２］ノアゼビン−１−カルボン酸；Ｄ−（（Ｓ）− （＋−オキソ−２（Ｒ）−ビハロイロキシメチルチオー３−フェニルブロビル）アミノ）−才クタヒド口−１０−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］シアセビン・１−カルボン酸、ベンジルエステル；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンツオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６Ｈ −ピリダゾ［１，２−ａｌ［Ｉ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；Ｄ−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−１０−オキソ−１’ １ｌｌ−ピリダゾ［、Ｉ、２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カル、１てン酸：９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル〉プロピル）アミノ）−オクタヒトロー１０−オキソ−６１−ピリダゾ［１，２−ミコ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（＋ −オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−才クタヒド口−ＩＯ−オキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ミコ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ピハロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ川０−オキソ−６トビリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼヒン−１−カルボン酸。

９・（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオ−３・（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ弓０−オキソ−６トビリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ〉−アセチルチオ−３− （３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［Ｉ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ −ピリダゾＥｌ、２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ・３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）・（ｌ −オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ〉−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダソＣＩ、２−ａＨＩ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビハロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトローＩＯ− オキソ−６１１−ピリダゾ［：１．２−ａｌ［Ｉ、２］ジアゼピン−１−カルボン酸：９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー１０− オキソ−６トビリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ベンジルエステル：９−（（Ｓ）−（１−オキ’／−２（Ｓ）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ −６゜１０−ジオキソ−６■−ピリダゾＮ、２−ａｌ［＋、２］ジアゼピンー１ −カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：！］−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６゜１０−ジオキソ−６■−ピリダゾＣＩ、２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．１０・ジオキソ−６１− ピリダゾ［１，２−ａｌ［ｌ、２］ジアゼピン＝１−カルボン酸；９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−才クタヒド口−６，１０−ジオキソ−６８− ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、ヘンシルエステル；９・（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアセビンートカルボン酸；９−（（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオー３−（３、４−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ＝（ｉ、１０−ジオキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２コシアゼピン−１−カルボン酸、ベンジルエステル；更に一つのＵ様で１本発明は式（１）化合物のエンケフ７す→゛−ゼ阻害有効履を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の患者のエンケファリナーゼを阻害する方ｌ去を提１ｊ４　している。

本明纏宵て使用される「患者」という用語は、ハツカ７ズミ、う・ノド、及びヒトを含めた温血動物又は哺乳類をさす、　、ｙ、者は、で、性又は慢性の痛みがある時に、エンケフアリナーゼを阻害するための処置を必要としており、また１刈・ルフィン叉はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要としＣいる。更に、患者が体液、電解質、血圧、限内圧、レニン、叉はアルドステ１コン恒常性の異阜を特徴とする症状、例えばこれらに限定はされないが、高面圧症、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかっている時には、エンケファリンを抑制するための処置を必要としている。

これらの場合に、患者はＡＮＰで媒介される強力な利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、アルドステロン低下等の肋里を必要としている。エンケファリナーゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝的分解を抑制することによって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を提供する。エンケファリナーゼの阻害は、ＡＮＰの代謝的分解を抑制することによって、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を提供しよう、エンケファリナーゼの阻害はまたブラジキニンの内的水準を強めるであろう。

更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害するための処！を必要としている。

エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要としている患者の確認は、当業者の能力と知識の範囲内に十分ある。この技術の熟練した臨床医は臨床試験、身体検査、及び既往暦／家族暦によって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要とする患者や、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を必要とする患者を容易に確認できる。

式（１）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、エンケファリナーゼを阻害するにおいて、及びエンケファリン類を含めたエンドルフィン類とＡＮＰのような天然の？４環性′ｉＡ！Ｉｌｌペプチド類の代謝的分解を抑制するにおいて有効な量である。１ＩＩｌｌ調な処置は、患者への予防処置、例えば患者が近い将来において急性又は慢性の痛みに苦しむことになるような手術を受ける場合の、手術前の処置なとをも包含すると理解されるへきである。

式（■）１ヒ金物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するのに有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果やＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、血中フルドステロン低下等の効果をもたらす量である。

エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量は、慣用の技法を用いて、また類似の状況下に得られる結果を観察することによって、容易に決定できる。有効投与量を決定するには、患者の種類、その年齢、体重、及び全般的健康；関与している特定の病気；病気の程度や関わりかた；個々の患者の塔答；投与される特定化合物：投与方式：１貸与される製剤の生物への利用率特性；選ばれる最適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾つかの因子が考盲されるが、これらに限定はされない。

式（１）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、一般に１日当たり体重Ｊ当たり約０．０１ミリグラム（−ｇ／ｋｇ／日）〜約２０　園ｇ／ｋｇ／日０）範囲ニアロウ。約０．１　ｌ１ｇ／ｋｇ　〜約１０　ｍｇ／ｋｇの一日量が好ましい。

更に、本発明は必要な患者でＡＣＥを阻害する方法を１１１共しており、この方法は式（１）化合物のＡＣＥ阻害量を上記の患者に投与することを含めてなる。

患者は高血圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン血症、又は認識障害にかがている時に、ＡＣＥ阻害処置を必要としている。ＡＣＨの阻害は、アンギオテンシン１１の水準を低下させるため、それにょ７て起こる昇圧、高血圧、及び高アルドステロン血症効果を抑制する０式（１）化合物のへＣＥ阻害有効量は、必要な患者においてＡＣＥを阻害するのに有効な鳳であって、例えば降圧効果（血圧低下効果）を生ずる量である。ＡＣＥ阻害有効量とＡＣＥ阻害有効投与量は、エンケファリナーゼ阻害有効量及び投与量について上に記載された量と同しである。

患者の処置を行なうには、式（］）化合物煩は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる０例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経由なとて化合物を投与できる。！１０投与が一般に好ましい。

処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、病気の段階、その池関連の状況に応して、適切な投与形式及び方式を容易に遇択できる。

式（＋）化合物類は、式（＋）化合物類を製薬上受は入れられる担体又は付形剤と絹み合わせることによってつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準的な製薬実施法によって決定される。

もう一つのａ様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式（１）化合物を含めてなる組成物類をｊπ供している。これらの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷軸送の都合のよい手［ｑとして、又は製剤組成物として有用である０式（１）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可能な量である。

式（＋）化合物の検定可能量は、一般に組成物の約０．００１〜約７５！ｉｌｉ％の範囲にあろう。不活性担体は、式（１）化合物を分解しないか、又はそうでない場合に、共有結合的に反りしないような任意の材料でありうる。１！ｉ当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰｌ、Ｃ）分析で一般に有用な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有８Ｉ溶媒；及び製薬上受は入れられる担体又は付形剤である。

更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受は入れられる担体又は１寸形剤と混合、又はそれ以外の方法て朝み合わせた式（１）化合物の有効量を含めてなる製剤組成物類を提供している。

％ｉ削絹組成類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体を１科でありうる。適当な担体又は付杉剤はこの技術で周知である０％１剤組成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、！２ｉｉｉｉα等の形て想１者に投与できる。

製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与できる。

これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のためには、式（１）化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、Ｍ３濁液、シロップ剤、ウェハース、チューインガム等の形で使用できる。

これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式（り化合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わり、単位の重量の４％〜約７０％であるのが好都合である。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適した単位適量形式か得られる量である。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン：付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、ブライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス：滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例えばベバーミシト、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーが加えられる。ａｍ単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式は、ａ量単債の物理的杉態を変更するような他の種々の材料１例＾ば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラツク又は他のＩｌＩｌ被溶剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量で簾毒であるへきである。

非経口投与の目的には、式（１）化合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも０．１％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の０．１〜約５０％の範囲に及びうる、このような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。

ｉ？７ｉα又は懸１ｗ液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有てきる。集菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばヘンノルアルコール又はメチルパラヘン−酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム：キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸：緩衝液、例えは酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入できる。

特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立体配置が式（Ｔ）化合物類の最終用途に好ましい。

ｎ＝２であってＢ＝エチレンである式くｌ）化合物類が好ましい。

当然ながら、式（１）ｆヒ合物類は、構造異性体並びに立体異性体を含めた種々の異性体構造で存在できることが理解されよう、更に本発明は、式（１）化合物類をその積々の構造及び立体異性体構造の各々において、個々の異性体類としても、異性体類混合物としても包含していると理解されるへきである。

以下の特定的な式（１）化合物間は、本発明化合物類のｐｉ終終用への応用において特に好ましい。

９−Ｃ（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ・３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸；９＝［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ− ６８−ピリダゾ［１，２−ａｌ［Ｉ。

２］ノアゼビンー！（Ｓ）−カルボン酸；９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（５）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［：１．２−ａｌ［＋、２コシアゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸；９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロＩＯ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２］ンアゼビンー＋（Ｓ）−カルボン酸：９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）・アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ司０−オキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、１−ブチルエステル：９−［（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６■−ピリダゾ［１，２−ａＨＩ。

２］ノアゼビン−１（Ｓ）〜カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；９−［（Ｓ）− （＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルブ（コビル）アミノコ・オクタヒトロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２・ａｌ［１，２コシアゼピン−１（Ｒ１カルボン酸、ｔ−ブチルエステル：９−［（Ｓ）・（１−オギソー２（Ｓ）−チオ−３・フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２］ジアゼピン−１りＲ）−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；９−［（Ｓ）−（１ −オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１゜２−ａｌＮ、２コノアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸；９−［：（Ｓ）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒドロ川０−オキソー６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１゜２］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸；９−［（Ｓ）−（１− オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６Ｈ・ピリダゾ［１＝２−ａｌ［１，２コノアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；９−［（Ｓ）−（ｉオキ’／−２（Ｓ）−７セチルチオー３−１ｘ二にプロピル）アミノコ−オクタヒトロー６．１ｏ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾＣ＋　、２− ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（ｓ）−カルボン酸；９−［（Ｓ）−（１〜オキソ−２（ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６１１−ピリダゾＣＩ　、　２−ａｌ［１，２コシアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸；及Ｕ９−［（Ｓ）・（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３− フェニルプロピル）ア’；　／　］−ｔ　’）　’ｌ　’ＣトｒＪ−６，１０− シオキ’／−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ［１，２］ジアゼピン−１（ｓ）− カルボン酸、ｔ−ブチルエステル；次の試験は本発明の化合物のエンケファリナーゼ阻害剤及びＡＣＥ阻害剤としての有用性を実証する。

エンケファリナーゼはラット腎臓から部分的に精製された。＠素をマルフロンとシュヮル゛ソ［，１，８ｉｏｔ、　Ｃｈｅｗ。

２５９、１４３６５１４３７０　（１９８４）コの方法に従って、トリトンＸ− １００を用いて、又はアルメノフとオルロウスキの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　２２．５９０−５９９（＋９８３）］の方法に従う蛋白質分解処理によフて、徹絨毛フラクションから抽出した。酢！！を更にファルマシアＦＰＬＣ系を使用して陰イオン交換クロマトグラフィ（ファルマシア製のＭｏｎｏ　Ｑ（登録商標）カラム）によって精製した。Ｂ素活性はフロレンチン等［Ａｎａｌ、　Ｂｉａｃｈｅｍ、　１４１．６２−６９（１９８４）］又はアアミノコとオルロウスキ［Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　４２．１５１−１５７　（１９８４）コの賛光定量法によって測定できる。酵素は、２５℃で、１２μ閂の基質ダンシル− Ｄ−ＡＩａＧｌｙ（１）−二トロ）ＰｈｅＧｌｙ（Ｋ　ｍ＝４０７＋Ｍ）を含有している３、Ｏｓ＋Ｌの反応容量中で、５０ｗＭ　ＨＥＰ　Ｅ　５ｌｉｉ［１ｔｉｉｆｆ　（ｐＨ７，４）中ｔ’検ｔした一基！（及ヒ阻害剤）は、ＤＭＳＯ中の濃縮原液から（０，１ｍｌのＤＭＳＯ最終容龜まて）加えた。小容量の酵′Ｒ（およそ０．１μｇのＦＰＬＣ福！！蛋白質）を反応を開始させる為に加え、螢光の増加を蟹光計を使用して連続的に記録したく励起３３９ｎ讃、枚躬５６２ｎｗ）　＊ＡＣＥの酵稟活性は、ホルムクイスト等［Ａｎａｌ、　８ｉｏｃ１＋ｐｍ、　９５．５４０−５４８（１９７９）］によって記載された分光光度：１用基銭を使用し、ライアン［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｗａｔｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　？！　３版、Ｈ，Ｕ、ヘルグマイヤー編、フェルラーグ！ｒミー（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃ１＋ｅ＋＋ｉ＋：）、ワインハイム、１９８３．２０〜３４頁］Ｉこよって記載された緩衝ンα系を使用してモニターした。

国際蝙審Ｍ牛Ｉ□ｍｍｍ　ρＣＴ／ＩＪＳ　９３１０３７２１フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５５　ＡＣＸ　９４５４−４ＣＡＥＤ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ４８７１０４　１４０　７０１９−４Ｃ１４７７０１９−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、　ＮＺＦＩ（７２）発明者　ジャム、パトリック　ダブリュー。

アメリカ合衆国　４５０６９　オハイオ州　ウェスト　チェスター　ローリング　ミードウズ　ドライブ　７３２９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表わし、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基を表わし、Ｒ２は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルを表わし、Ｒ３はカルボキシル、アルコキシカルボニル、又はＡｒ−Ｙ−Ｏカルボニル基を表わし、Ｒ４とＲ５は各々水素原子を表わすか、又はＲ４とＲ５は一緒にオキソ基を表わし、ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、及びその製薬上受け入れられる塩、及び個々の光学異性体類。
２．ｎ＝２である請求項１に記載の化合物。
３．Ｂがエチレン基である請求項２に記載の化合物。
４．Ｒ１がフェニルメチルである請求項３に記載の化合物。
５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表わし、Ｒｔは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ−Ｙ− 基を表わし、Ｒ２は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルを表わし、Ｒ３はカルボキシル、アルコキシカルボニル、又はＡｒ−Ｙ−Ｏカルボニル基を表わし、Ｒ４とＲ５は各々水素原子を表わすか、又はＲ４とＲ５は一緒にオキソ基を表わし、ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、その製薬上受け入れられる塩、又は個々の光学異性体類のエンケファリナーゼ阻害有効量を患者に投与することからなる、エンケファリナーゼの阻害を必要とする患者のエンケファリナーゼを阻害する方法。
６．患者がエンドルフィン又はエンケファリンにより媒介される鎮痛効果を必要とする請求項５に記載の方法。
７．患者がＡＮＰにより媒介される降圧効果を必要とする請求項５に記載の方法。
８．患者がＡＮＰにより媒介される利尿効果を必要とする請求項５に記載の方法。
９．患者が■血性心不全にかかっている請求項５に記載の方法。
１０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表わし、Ｒ、は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基を表わし、Ｒ２は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルを表おし、Ｒ３はカルボキシル、アルコキシカルボニル、又はＡｒ−Ｙ−Ｏカルボニル基を表わし、Ｒ４とＲ５は各々水素原子を表わすか、又はＲ４とＲ５は一緒にオキソ基を表わし、ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、その製薬上受け入れられる塩、又は個の光学異性体類のＡＣＥ阻害有効量を、ＡＣＥの阻害を必要とす患者に投与することからなる、ＡＣＥの阻害を必要とする患者のＡＣＥを阻害する方法。
１１．患者が降圧効果を必要とする請求項１０に記載の方法。
１２．患者が認識強化効果を必要とする請求項１０に記載の方法。
１３．患者が■血性心不全にかかっている請求項１０に記載の方法。
１４．不活性担体と混合その他の方法で組合せた、請求項１に記載の化合物の検定可能な量を含む組成物。
１５．製薬上受け入れられる担体又は賦形剤と混合その他の方法で組合せた、請求項１に記載の化合物の免疫抑制量を含む製剤組成物。
１６．化合物が９−（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１，２−ａ］［１，２〕ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
１７．化合物が９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
１８．化合物が９−〔（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダン［１，２−３］［１，２］ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
１９．化合物が９−〔（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダン［１，２−ａ］［１，２〕ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
２０．化合物が９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼビン−（ｓ）−カル−ボン酸、ｔ−ブチルエステルである請求項１に記載の化合物。
２１．化合物が９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１．２−ａ］［１，２］ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸，■−ブチルェスチルである請求項１に記載の化合物。
２２．化合物が９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダン［１，２−ａ］［１，２］ジアゼビン−１（Ｒ）−カルボン酸，ｔ−ブチルエステルである請求項１に記載の化合物。
２３．化合物が９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１，２−ａ］［１，２〕ジアゼビン−１（Ｒ）−カルボン酸，ｔ−ブチルエステルである請求項１に記載の化合物。
２４．化合物が９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１，２−３］［１，２］ジアセビン−１（Ｒ）−カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
２５．化合物が９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼビン−１（Ｒ）−カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
２６．化合物が９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ビリダゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸，ｔ−ブチルェスチルである請求項１に記載の化合物。
２７．化合物が９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
２８．化合物が９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ビリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
２９．化合物が９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ビリダゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸，ｔ−ブチルエステルである請求項１に記載の化合物。