JPH07507046A - 新規なホスホノコハク酸誘導体，それらの製造方法及びこれら化合物を含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なホスホノコハク酸誘導体、それらの製造方法及びこれら化合物を含有する 医薬品 本発明は、新規なホスホノコハク酸誘導体、それらの製造方法、並びにこれら物 質を含有する医薬品に関する。

Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｐｈｕｒ　１３．８５　（１９８２）に は、３−ジメチルアミノ−２−ジメチルホスホノコハク酸ジメチルエステルの合 成が記載されているが、この化合物の薬学的作用は知られていない。

今回、類似のホスホノコハク酸誘導体がカルシウム代謝に優れた作用を発揮し、 従ってカルシウム代謝障害の広範な治療に適することを見出した。特に、それら は骨増加及び分解に障害がある場合に非常に良好に用いることができる。即ち、 それらは、例えば、骨粗髭症、パリエツト病、ベヒテレヴ病及びそれに類したも のの如き骨格系の疾患の治療に適している。

しかしながら、これら特性に基づいて、尿石症の治療及び異所骨形成の予防に用 いることもできる。更に、それらのカルシウム代謝への影響により、それらは、 慢性関節リウマチ、変形性関節炎及び変性関節炎の治療の基礎も形成する。

本発明の主題は、下記一般式Ｉの化合物並びに薬学的に許容できるそれらの塩で ある。

〔式中、Ｒは一般式−ＮＲ’Ｒ”　（Ｒ’及びＲ２はそれぞれ互いに独立して水 素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルを表す）の置換されてい てもよいアミノ基、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより一置換若しくは二 置換されていてもよい飽和、不飽和若しくは芳香族の複素環を表し、ａｌｋは原 子価結合、メチレン、２〜６の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖状又は分 枝状アルキレン鎖を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ１はそれぞれ互いに独立して水 素、低級アルキル又はベンジルを表す。

但し、Ｒ”＝Ｒ’＝Ｒ’＝ＣＨ，でありかっａｌｋが原子価結合を表す場合は、 Ｒがジメチルアミノ基となることはない。〕全ての場合において、低級アルキル は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 ペンチル又はヘキシル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソブチル又はペン チルの如き直鎖状又は分枝状のＣ７〜Ｃ，アルキル基を表すことができる。

低級アルケニルは、例えば、アリル、ブタ−２−エニル、ヘキサ−２，４−ジェ ニル、中でもアリルの如き３〜６の炭素原子を有する不飽和基を表す。

低級アルキニルは、例えば、プロパルギル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−５−イ ニル、特にプロパルギルの如き３〜６の炭素原子を有する不飽和基を表すことが できる。

基Ｒが飽和複素環を表すときは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリ ジン、アゼピン、モルホリン又はチオモルホリン環、特にピロリジン、アゼピン 及びモルホリン環の如き、３〜８員環であってｌ又は２の更なるヘテロ原子を含 有してもよい環が対象である。

Ｒが不飽和複素環を表すときは、概して、イミダシリン環が対象である。

Ｒが芳香族複素環を表すときは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾー ル、特にピリジン及びイミダゾール環の如き５又は６員環が対象である。

該複素環は、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピ ル基、並びに塩素又は臭素により一置換若しくは二置換さていてもよい。

ａｌｋは、飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状アルキレン鎖の場合には、例えば 、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルプロピレン、ペンチ レン、１．１−ジメチルプロピレン、２．３−ジメチルプロピレン、２，２−ジ メチルプロピレン、２−メチルブチレン、ヘキシレン、２．３−ジメチルブチレ ン、２−メチルペンチレン、２−ブテニレン、２−ブテニレン、特にメチレン、 エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシ レン及び２−ブテニレンの如き基を表す。

一般式Ｉの化合物は、少なくとも２つの不斉炭素原子を含有するので、一般式■ の光学活性な化合物も本発明の主題である。

一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法に従って調製され、好まａ）一般式ＩＩ 〔式中、Ｒ，ａｌｋ及びＲ４は上記の意味を有し、Ｙは、例えば、Ｈａｌ又は０ ３ＯｚＺ　（Ｈａ　ｌは塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、Ｚはメチル、フ ェニル、ｐ−メチルフェニル又はｐ−ニトロフェニルあってもよい）の如き脱離 できる基を表す。〕のカルボン酸誘導体を一般式ｌ１１（式中、Ｒ３及びＲ５は 上記の意味を有する。）のホスホノ酢酸エステルと反応させ、Ｒが１級又は２級 アミノ基を表す場合には、これはおそらくアシルアミノ又はフタロイルイミド基 のような保護された形で存在しなければならず、そして生成したエステルを一般 式■の対応する酸に部分的又は完全にケン化してもよく、又は、 ｂ）一般式＋Ｖ （式中、Ｒ，ａｌｋ、Ｒ”及びＲ４は上記の意味を有する。）の化合物を一般式 Ｖ （式中、Ｒ″は上記の意味を有する。）の亜リン酸ジアルキルと反応させ、そし て生成したエステルを一般式■の対応する酸に部分的又は完全にケン化してもよ く、又は、（式中、Ｒ３、Ｒｏ及びＲｏは上記の意味を有する。）の化合物を一 般式Ｘｌｌｌ Ｒ−ｅｌｋ−Ｍ　（ＶＩＩＩ　） （式中、Ｒは上記の意味を有し、Ｍは水素又はアルカリ金属又はアルカリ土類金 属を表す。）の化合物と自体公知の方法で反応させ、そして生成したエステルを 一般式Ｉの対応する酸に部分的又は完全にケン化してもよく、そして所望により 、薬学的に許容できる塩に転化してもよい。

一般式Ｉ■の化合物は、Ｙ＝Ｈａｌの場合は、一般式ＩＸ（式中、Ｒ，ａｌｋ及 びＲ４は上記の意味を有する。）の化合物を文献から公知である方法に従ってハ ロゲン化し、又一般式ＴＩのＹが０ＳＯ２２基を表す場合は、一般式Ｘ（式中、 Ｒ，ａｌｋ及びＲ４は上記の意味を有する。）の化合物の水酸基を対応するスル ホン酸エステルに転化して調製される。

一般式Ｉ１１の化合物の幾つかは市販されている（アルドリッチ化学、ＫＧ）が 、特別な場合には、一般式Ｘ１１（ａｌ−ＣＨ２−Ｃｏ２Ｒ′５（ＸＩ）（式中 、Ｈａｌ及びＲ３は上記の意味を有する。）のハロ酢酸誘導体と一般式Ｘ１ｌ （式中、Ｒ６は上記の意味を有する。）の亜リン酸トリエステルとの反応によっ て調製される。

一般式ｎの化合物は、 ■、一般式ＸＨＩ Ｒ−圧　（Ｘエエエ） （式中、Ｒは上記の意味を有する。）の化合物を一般式Ｘ１ｌ（式中、Ｈａｌ、 ａｌｋ、Ｒ３及びＲｏは上記の意味を有する。）の化合物でアルキル化するか、 又は、 ２、一般式Ｘ■ ＯＨ。

（式中、Ｒ，ａｌｋ、Ｒ’及びＲ４は上記の意味を有する。）の化合物を公知の 方法に従って脱水して調製される。

一般式Ｖの化合物は市販されている（アルドリッチ社）。

一般式Ｖｌの化合物は、一般式Ｖの化合物を一般式Ｘ１ｌ（式中、Ｒ２及びＲ１ は上記の意味を有する。）のアセチレンジカルボン酸エステルと反応させて調製 される。

一般式Ｖ１１の化合物は、一般式ＸＶＩ＋（式中、Ｒ３及びＲｏは上記の意味を 有する。）の化合物を一般式Ｘ１ｌの化合物と反応させる自体公知の方法で調製 される。

Ｍが水素を表さない場合は、文献記載の方法により一般式Ｖｌｌｌの化合物を金 属化する。

一般式ＩＸの化合物は、一般式Ｘｌｌ＋の化合物を一般式ＸＶＩＩＩＭａｌ−ａ ｌｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ４（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｈａｌ、ａｌｋ及びＲ“は上 記の意味を有する。）の化合物でアルキル化することによる公知の方法に従って 得られる。

一般式Ｘの化合物は、一般式ＩＸの対応する化合物の酸化による文献から公知の 方法によって得ることができる。

一般式ＸＩＶの化合物は、一般式ＸＩＸ（式中、Ｒ３及びＲｏは上記の意味を有 する。）の化合物を一般式Ｘｘ Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ−（ＸＸ） （式中、Ｈａｌ及びａｌｋは上記の意味を有する。）の化合物と反応させる自体 公知の方法で調製される。

一般式ｘｖの化合物は、一般式ＩＸの化合物を一般式Ｘ１ｌ（式中、Ｒ１は上記 の意味を有する。）の化合物と反応させることによる公知の方法で調製される。

一般式ＸＶＩＩの化合物は、一般式ＸＨＩ（式中、Ｒ３及びＲｏは上記の意味を 有する。）の化合物のアリル位置臭素化反応による公知の方法に従って得られる 。

一般式ＩＸの化合物のハロゲン化は、無溶媒で又は塩化メチレン、クロロホルム 又は四塩化炭素、好ましくは四塩化炭素の如き不活性溶媒中での該化合物と分子 状ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、好ましくは臭素との、赤リン、三塩化リン 又は三臭化リンを加えた、室温〜１００℃、好ましくは９０℃での反応によって 行われる（スト−（Ｋ、　５ｔｏｈ）、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｉ＋、　Ｂｕｌ ｌ、、　３４．２０７８　（１９８６）；チーグラー（Ｈ，Ｊ、　Ｚｉｅｇｌｅ ｒ）、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１９６９．３９）　ｏ更に、一般式１ｘの化合 物は、それらを、テトラヒドロフランの如き非プロトン性溶媒中で低温、好まし くは一７８℃でリチウム・ジイソプロピルアミドの如きリチウムアミドで金属化 し、次いで該金属化した化合物を、一般式ＩＸのその位置で臭素、ヨウ素、四塩 化炭素又は四臭化炭素と反応させて（ヘッセ（Ｍ、　Ｈｅ５ｓｅ）、　Ｈｅ１ｖ 。

Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ　７２．８４７　（１９８９）　；アーノルド（Ｒ，Ｔ、 　Ａｒｎｏｌｄ）、　Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４３．２６８７　（１９７８）　）又はＮ−りｏｏ又は Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させて（オポルザ−（Ｗ、　０ｐｐｏｌｚｅｒ ）。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２６．５０３７　（１９８５））　ハ ０ゲン化することができる。

一般式Ｘの化合物の水酸基のスルホン酸エステル基への転化は、例えば、塩化メ チレン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、好ましくは塩化メチレンの 如き不活性溶媒中で、トリメチル又はトリエチルアミン又はピリジン、好ましく はトリエチルアミンの如きアジュバント塩基を用いて、θ℃〜室温の温度で、メ タン、ベンゼン、ｐ−トルエン又はｐ−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド、好 ましくはメタン又はｐ−）ルエンスルホン酸クロリドの如きスルホン酸クロリド と縮合させる如き通常の方法に従って行われる。

一般式ＸＩＸの化合物の調製については、エイジョルフジン（Ｒ。

Ｅｙｊｏｌｆｓｓｏｎ）、　Ａｃｔａ、　ＣｈｅＩＩｌ、　５ｃａｎｄ、、　３ ０７５　（１９７０）を参照のこと。

一般式１１の化合物と一般式ＩＩＩの化合物との反応は、一般に、トルエン、テ トラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジメチルホルムアミド、好ましくはジ メチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの如き非プロトン性溶媒中で、水素 化カリウム、水素化ナトリウム、リチウム・ジイソプロピルアミド又はリチウム ・ヘキサンエチルジシリルアミド、好ましくは水素化ナトリウム又はリチウム・ ジイソプロピルアミドの如き強塩基を用いて、−７８℃から９０℃、好ましくは ＝ｌθ℃〜室温の温度で行われる。

一般式＋Ｖの化合物と一般式Ｖの化合物との反応は、マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ ）付加の条件下で起こり、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフ ラン、ジエチルエーテル又はジメチルホルムアミド、好ましくはメタノール、テ トラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き溶媒中で、更に添加すること なく又はナトリウム若しくはカリウム・メチレート若しくはエチレート、水素化 ナトリウム、水素化カリウム又はリチウム・ジイソプロピルアミド、好ましくは ナトリウム・メチレート、水素化ナトリウム又はリチウム・ジイソプロピルアミ ドの如き塩基を用いて、−７８℃から９０℃、好ましくは一り０℃〜室温の温度 で行われる。

一般に、一般式ｖ１又はＶｌ＋の化合物と一般式Ｖｌ１１の化合物の間の反応は 、マイケル付加の条件下で行われ、メタノール、エタノール、トルエン、テトラ ヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジメチルホルムアミド、好ましくはメタノ ール、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き溶媒中で、更に添加 物を用いることなく又は水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム・ジイソ プロピルアミド、ブチルリチウム、エチルマグネシウムプロミドの如き塩基を用 い、一般式Ｖｌ１１の化合物の対応する銅酸塩を形成する場合には塩化銅又は臭 化銅の如き銅塩を用いて（ポスナー（Ｇ、Ｈ，Ｐｏ５ｎｅｒ）、　Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　３７．３２１５　（１９７７）を参照）、−７ ８℃から９０℃、好ましくは一り８℃〜室温の温度で行われる。

一般式ＸＩの化合物と一般式Ｘｌ＋の化合物の間の反応は、一般に無溶媒で、室 温〜１５０℃の温度、好ましくは１３０℃で、３０分〜３０時間、好ましくは１ ８時間の反応時間で行われる。

一般に、一般式Ｘ１１１の化合物の一般式ｘＩｖの化合物又は一般式ＸＶＩＩＩ の化合物でのアルキル化は、メタノール、エタノール、プロパツール、テトラヒ ドロフラン、ジエチルエーテル又はジメチルホルムアミド、好ましくはメタノー ル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き溶媒中で、アジュバン ト塩基で又は炭酸カリウム、ナトリウム・メチレート、水素化ナトリウム若しく はカリウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、ブチルリチウム又はフェニルリ チウム、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ブチルリチウム又はフェ ニルリチウムの如き塩基を添加して、−７８℃から用いた溶媒の還流温度、好ま しくは一７８℃から５０℃の温度で行われる。一般式ｘｖの化合物の脱水は、通 常、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム又は塩化メチレン、好ましく はトルエン又は塩化メチレンの如き溶媒中で、硫酸、リン酸、ｐ−１−ルエンス ルホン酸、好ましくはｐ−１−ルエンスルホン酸の如き脱水剤を添加して、室温 から用いた溶媒の還流温度、好ましくは１００℃の温度で行われる。一般式Ｖの 化合物と一般式ＸＶＩの化合物との反応については、バーガダ（Ｒ。

Ｂｕｒｇａｄａ）、　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｐｈｕｒ　１３． ８５　（１９８２）を参照のこと。

化合物Ｘｌｌと化合物ＸＶＩ＋との反応は、一般に、無溶媒で、′５０〜１８０ ℃、好ましくは１５０℃の温度で行われる。

一般に、一般式ＸＩＸの化合物と一般式ｘｘの化合物との反応は、テトラヒドロ フランの如き不活性溶媒中で、リチウム・ジイソプロピルアミドの如き塩基を用 いて、−７８℃の温度で行われる（タック（Ｍ、Ｐ、　Ｃｏｏｋｅ）、　Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２２．３８１　（１９８１））　。

通常、一般式ＩＸのカルボン酸エステルと式ＸＸＩのアルデヒドとの縮合は、メ タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジメチルホ ルムアミド、好ましくはメタノール又はテトラヒドロフランの如き溶媒中で、ナ トリウム・メチレート若しくはエチレート、カリウム・ｔｅｒｔ−ブチレート、 水素化ナトリウム又はリチウム・ジイソプロピルアミド、好ましくはナトリウム ・メチレート、カリウム・ｔｅｒｔ−ブチレート又はリチウム・ジイソプロピル アミドの如き塩基性縮合剤の存在下で、−７８℃から６０℃、好ましくは一り８ ℃〜室温の温度で行われる。

２−メチルフマル酸又はリンゴ酸及びそれらの誘導体のアリル位置臭素化反応に ついては、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３４．１２２８　（１９６９）を参 照のこと。一般に、一般式Ｘの化合物を得るための一般式ＩＸの化合物の酸化は 、テトラヒドロフランの如き溶媒中で、リチウム・ジイソプロピルアミド又はリ チウム・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの如き塩基を添加するこ とによって、オキサシリジン誘導体、過酸化モリブデン又は空中酸素の如き酸化 剤を用いて、−７８℃から室温、好ましくは５０℃の温度で行われる（タム（Ｃ ，Ｔａｍｍ）、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２６．２０３　（１ ９８５）　：デイビス（Ｆ、Ａ、　Ｄａｖｉｓ）、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ 、、　５１．２４０２　（１９８６）　；ピノタイ（Ｃ，Ｗｉｎｏｔａｉ）、　 ５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１８．２１４１　（１９８８））。

一般式■の化合物のフリーのホスホン酸基は、オルトギ酸トリアルキルエステル と加熱することによって、対応するジアルキルエステルに転化することができる 。一般式Ｉの化合物のホスホン酸エステル基の対応するフリーのホスホン酸基へ の加水分解は、一般に、無溶媒で又は塩化メチレンの如き不活性溶媒中で、臭化 又はヨウ化トリメチルシリルの如きハロゲン化トリメチルシリルによって、−５ ０℃から室温、好ましくは０℃の温度で行われる。

一般式Ｉの化合物のフリーのカルボン酸基のエステル化は、文献から公知の方法 に従って行われ、Ｒ３及び／又はＲ４が水素を表す一般式Ｉの化合物を、調製さ れるカルボン酸エステルが含有することになるアルコールと、塩酸、硫酸又はｐ −１ルエンスルホン酸、好ましくは硫酸の如き酸性触媒を添加して、加熱するこ とによって行われる。一般式Ｉの化合物のカルボン酸エステル基のケン化は、一 般式Ｉの化合物のカルボン酸エステルを、水中、又は水、テトラヒドロフラン、 ジオキサン、メタノール又はエタノールの混合液中、好ましくは水／テトラヒド ロフラン混合液中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム、 好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムの如き水酸化物と共に、室温か ら８０℃、好ましくは室温で処理する通常の方法に従って行われる。

一般式■の化合物の１級又は２級アミノ基の保護基は、Ｒがアシルアミノ又はフ タロイルイミド基を表す一般式ｌの化合物を塩酸又は硫酸又は苛性ソーダ又は苛 性カリの如き無機酸又は無機塩基の水溶液で処理するか又はそれをヒドラジン又 はヒドロキシルアミンと反応させる通常の方法に従って除去することができる。

更に、一般式Ｉの化合物のホスホン及びカルボン酸エステル基は、塩酸又は臭化 水素酸と煮沸することによってケン化することができる。一般式Ｉの化合物中に ベンジルエステルが存在する場合には、水素化分解で対応するフリーのホスホン 及びカルボン酸に添加することができる。

薬学的に許容できる塩としては、中でも、モノ又はジアルカリ金属又はアンモニ ウム塩が用いられ、それらは通常の方法で調製され、例えば、該化合物を、例え ば、炭酸水素ナトリウム若しくはカリウム、苛性ソーダ水溶液、苛性カリ水溶液 、アンモニア水又は例えばトリメチル又はトリエチルアミンのようなアミンの如 き無機又は有機の塩基で滴定することによって調製される。

一般に、鎖環は水／アセトンからの再沈澱によって精製される。

本発明による式■の新規な物質及びそれらの塩は、液体又は固体形態で腸内又は 非経口で投与することができる。これによって、通常の全ての投与形態、例えば 、錠剤、カプセル剤、糖衣丸、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤等が対象となる。注 射用媒質としては、安定剤、溶解補助剤及び緩衝剤の如き注射溶液の場合に普通 である添加剤を含有する水を用いるのが好ましい。

かかる添加剤は、例えば、酒石酸及びクエン酸緩衝剤、エタノール、錯化剤（例 えば、エチレンジアミン四酢酸及びその無毒性塩）、粘度調節のための高分子量 ポリマー（例えば、液状ポリエチレンオキシド）である。注射溶液用の製剤上の 液状担体は無菌でなければならず、好ましくはアンプルに充填される。製剤上の 固体担体物質は、例えば、スターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロ ース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラ チン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植物脂肪 、固体高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）であり、経口投与 に適する組成物は、所望により、風味物質及び甘味物質を含有してもよい。

投与は、投与方法、種、年齢及び／又は個々の健康状態の如き種々の要因に依存 して変動し得る。１日当たりに投与される量は、約１０−１０００ｍｇ／ヒト、 好ましくは１００〜５００ｍｇ／ヒトであり、全部を一度に投与しても数回に分 けて投与してもよい。

本発明が意図する好ましい化合物は、実施例に挙げた化合物及び請求の範囲に挙 げた置換基の全ての意味を組み合わせることにより誘導可能な化合物に加えて、 次のコハク酸誘導体並びにそれらのナトリウム及びカリウム塩、それらのメチル 、エチル又はベンジルエステルである。

ａ）３−アミノ−２−ホスホノコハク酸、ｍ、ｐ、２２０℃（分解）ｂ）３−ジ メチルアミノ−２−ホスホノコハク酸ｃ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミ ノ）−２−ホスホノコハク酸 ｄ）３−　（１−ピロリジノ）−２−ホスホノコハク酸ｅ）３−（イミダゾール −１−イル）−２−ホスホノコハク酸ｆ）３−アミノメチル−２−ホスホノコハ ク酸；＋ｎ、ｐ、１０３℃（分解） ｇ）３−ジメチルアミノメチル−２−ホスホノコハク酸；ｍ、ｐ、１１２℃（分 解） ｈ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）メチル−２−ホスホノコハク酸？ 　ｍ、ｐ、　ｌ　１０’Ｃ１）３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−ホスホ ノコハク酸ｊ）３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）エチルツー２− ホスホノコハク酸 ｋ）２−ホスホノ−３−Ｃ２−（ピロリジン−１−イル）エチルココハク酸 ］）３−　（２−（イミダゾール−１−イル）エチルツー２−ホスホノコハク酸 ｍ）３−（３−アミノプロピル）−２−ホスホノコノ１り酸；　ｍ、　ｐ。

１２１℃（分解） ｎ）２−ホスホノ−３−Ｃ３−（ピロリジン−１−イル）コノＡり酸 ｏ）３−　（４−アミノブチル）−２−ホスホノコハク酸Ｈｍ、ｐ、１３５℃（ 分解） ｐ）２−ホスホノ−３−Ｃ４−（ピロリジン−１−イル）ブチルココハク酸 ｑ）３−　（５−アミノペンチル）−２−ホスホノコハク酸ｒ）２−ホスホノ− ３−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチルココハク酸 ｓ）　３−　〔５−（イミダゾール−１−イル）ペンチル〕−２−ホスホノコハ ク酸 ｔ）３−　（６−アミノヘキシル）−２−ホスホノコハク酸ｕ）２−ホスホノ− ３−［６−（ピロリジン−１−イル）ヘキシルココハク酸 ｖ）　３−　（６−（イミダゾール−１−イル）ヘキシルゴー２−ホスホノコハ ク酸 ｗ）２−ホスホノ−５−（ピリド−２−イル）コハク酸ｘ）２−ホスホノ−５− （ピリド−３−イル）コハク酸ｙ）２−ホスホノ−５−（ピリド−４−イル）コ ハク酸ｚ）３−（イミダゾール−２−イル）−２−ホスホノコハク酸ａａ）３− （イミダゾール−４−イル）−２−ホスホノコハク酸ａｂ）　２−ホスホノ−５ −（ピロリジン−２−イル）コハク酸ａｃ）　２−ホスホノ−５−（ピロリジン −３−イル）コハク酸ａｄ）　２−ホスホノ−５−（ピリド−２−イルメチル） コハク酸ａｅ）　２−ホスホノ−５−（ピリド−３−イルメチル）コハク酸ａｆ ）　２−ホスホノ−５−（ピリド−４−イルメチル）コハク酸ａｇ）３−（イミ ダゾール−２−イルメチル）−２−ホスホノコハク酸 ａｈ）３−（イミダゾール−４−イルメチル）−２−ホスホノコハク酸 ａｉ）　２−ホスホノ−５−（ピロリジン−２−イルメチル）コハク酸 ａｊ）　２−ホスホノ−５−（ピロリジン−３−イルメチル）コハク酸 ａｋ）　２−ホスホノ−３−［２−（ピリド−２−イル）エチルココハク酸 ａｌ）　２−ホスホノ−３−［２−（ピリド−３−イル）エチルココハク酸 ａｍ）　２−ホスホノ−５−（２−（ピリド−４−イル）エチルココハク酸 ａｎ）　３−　（２−（イミダゾール−２−イル）エチル〕−２−ホスホノコハ ク酸 ｉｏ）　３−［２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕−２−ホスホノコハク 酸 ａｐ）　２−ホスホノ−３−Ｃ２−（ピロリジン−２−イル）エチルココハク酸 ａｑ）　２−ホスホノ−３−（２−（ピロリジン−３−イル）エチルココハク酸 ａｒ）　３−　（３−（イミダゾール−４−イル）プロピル〕−２−ホスホノコ ハク酸 ａｓ）　２−ホスホノ−３−［４−（ピロリジン−２−イル）ブチルココハク酸 ａｔ）３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ホスホノコハク酸 ａｕ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ）−２−ホスホノコハク酸 ａｖ）　３−　［４−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）ブチルツー２−ホスホ ノコハク酸 ａｗ）　３−　（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ）ブチルツー２− ホスホノコハク酸 ａｘ）　３−　［４−（Ｎ＝エチル−Ｎ−インブチルアミノ）ブチルツー２−ホ スホノコハク酸 ａｙ）３−（アゼピン−１−イルメチル）−２−ホスホノコハク酸ａｚ）　２− ホスホノ−３−（１−（ピロリジン−１−イル）エチルココハク酸 ｂａ）　２−ホスホノ−５−Ｃ２−Ｃピリド−２−イル）プロピルココハク酸 ｂｂ）　２−ホスホノ−３−〔１−メチル−１−（ピリド−３−イル）エチルコ コハク酸 ｂｃ）　３−　［３−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル〕−２ −ホスホノコハク酸 ｂｄ）３−（３−アミノブチル）−２−ホスホノコハク酸ｂｅ）　３−　［１， ｌ−ジメチル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピル］−２−ホス ホノコハク酸ｂｆ）　３−　（３−（イミダゾール−４−イル）−２，３−ジメ チルプロピル〕−２−ホスホノコハク酸 ｂｇ）　３−　（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル）−２−ホス ホノコハク酸 ｂｈ）３−［：２−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）ブチルツー２−ホス ホノコハク酸 ｂｉ）　３−［２，３−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イル）ブチル］−２ −ホスホノコハク酸 ｂｌ３−（５−アミノ−２−メチルペンチル）−２−ホスホノコハク酸 ｂｋ）　２−ホスホノ−３−Ｃ４−（ピリド−２−イル）ブタ−２−工二ル〕コ ハク酸 ｂｌ）　２−ホスホノ−３−〔４−ピリド−４−イル）ブタ−２−イニルココハ ク酸 次の実施例は、本発明による化合物の合成に用いられる幾つかの方法を示す。し かしながら、それらは、本発明の主題を限定することを意味するものではない。

化合物の構造は’Ｈ−１”ｐ−ＮＭＲスペクトルにより及びできるだけ”Ｃ−Ｎ ＭＲスペクトルにより確かめた。化合物の純度は、Ｃ，ＨＳＮ、Ｐ分析、場合に よりＮａ分析、並びに薄層クロマトグラフィーにより又は薄層電気泳動（セルロ ース、ｐＨ＝４．０のシュウ酸緩衝液）により確認した。

（本頁以下余白） 実施例１ ２−ジエチルホスホノ−３−メトキシカルボニル−５−フタロイルイミド吉草酸 エチルエステル １０ｍｌ無水トルエン中の２４０ｍｇ（１０ミリモル）水素化ナトリウムに、２ ．２４ｇ（ＩＯミリモル）ホスホノ酢酸トリエチルエステルを冷却しながら滴下 する。水素の発生が終わった後、７０ｍ１無水トルエン中の３．ｚ６ｇ（１０ミ リモル）２−ブロモ−４−フタロイルイミド酪酸メチルエステル（ホップーセイ ラー（Ｈｏｐｐｅ−３ｅｙｌｅｒ）、　Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　 １９６７、１６００）の溶液を滴下し、室温で２４時間攪拌する。該溶液を約１ ｍｌエーテル性塩酸で中和し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣オイル を２００ｇのシリカゲル（溶離液：アセトン／トルエンｌ：１ｖ／Ｖ）で精製す る。２．８ｇ＝６０％の無色オイルが得られ、構造をＮＭＲスペクトルにより確 かめた。

実施例２ ３−（２−アミノエチル）−２−ホスホノコハク酸実施例１に記載した１、５ｇ （３，２ミリモル）のテトラエステルを４０　ｍ　ｌ　６　Ｎ塩酸中で８時間還 流する。該溶液を約１０ミリまで濃縮して、生成した析出物を吸引濾過し、濾液 を濃縮乾固し、残渣を３ミリの水と共に攪拌し、吸引濾過して再度濃縮する。褐 色オイルが得られ、これを２ミリの水に溶がして２５ｇのイオン交換体（アンバ ーライトｌＲ１２０：Ｈ＋型）に通す。該カラムを水で溶出し、目的の物質を有 する両分を濃縮する。ｍ、ｐ、１２７〜１３００ｃ（分解）の０．３４ｇ＝４０ ％の白色非晶質粉末が得られる。

実施例３ ２ｍ１無水トルエン中の４８ｇ（２ミリモル）水素化ナトリウムに５５２ｍｇ（ ４ミリモル）亜リン酸ジエチルを滴下し、更に５分経過後に、４ｍｌ無水トルエ ン中の５８８ｍｇ（２ミリモル）４−（イミダゾール−１−イル）ブチルフマル 酸ジエチルエステルの溶液を滴下する。２０時間後、エーテル性塩酸で中和し、 溶媒をストリップしてオイル状残渣を２００ｇのシリカゲル（溶離液：アセトン ／トルエン１：ｌｖ／ｖ）で精製する。３８０ｍｇ＝４４％の帯黄色オイルが得 られる。

出発原料として用いた４−（イミダゾール−１−イル）ブチルフマル酸ジエチル エステルは次のようにして得られる。

３ｍｌ無水ジメチルホルムアミド中の７２ｍｇ（３ミリモル）水素化ナトリウム に２０４ｍｇ（３ミリモル）イミダゾールを添加する。１５分後に、９２１ｍｇ （３ミリモル）（４−ブロモブチル）フマル酸ジエチルエステル（Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２２゜３８１　（１９８１））の透明な黄色溶 液を添加する。−晩攪拌した後、エーテル性塩酸で中和し、濃縮して残渣オイル を１５０ｇのシリカゲル（溶離液：アセトン／トルエン１：ｌｖ／ｖ）で精製す る。

７５０ｍｇ＝４１％の目的物質がオイルとして得られる。

実施例３に記載した４３２ｍｇ（１ミリモル）のテトラエステルを１５ｍ１６Ｎ 塩酸中で６時間還流する。次いで、該溶液を濃縮して、残渣を２ミリの水に溶か して２０ｇのイオン交換体（アンバーライトＩＲＩ２０；Ｈ”型）に通す。該カ ラムを水で溶出し、目的の物質を有する両分を濃縮する。ｍ、ｐ、１６１〜１６ ４℃（分解）の１６５ｍｇ＝５２％の白色非晶質粉末が得られる。

１０ｍ１無水トルエン中の１．１ｇ（３，７４ミリモル）２−ジエチルホスホノ −３−メトキシカルボニルブタ−３−エン酸メチルエステルに２６５ｍｇ（３１ ７４ミリモル）の新たに蒸留したピロリジンを添加する。該溶液を２４時間室温 で放置し、濃縮して１００ｇのシリカゲル（溶離液：アセトン／トルエン１：４ ｖ／Ｖ）で精製する。４９０ｍｇ＝３８％の目的の物質がオイルとして得られる 。ＮＭＲスペクトルによりその構造を確認する。

出発原料として用いた２−ジエチルホスホノ−３−メトキシカルボニルブタ−３ −エン酸メチルエステルは次のようにして得られる。

７．１９ｇ（３０ミリモル）２−ブロモエチルフマル酸ジメチルエステル（Ｊ、 　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３４．１２２８　（１９６９））に５．２ｍ１（３ ０ミリモル）亜リン酸トリエチルをゆっくり滴下する。それによって内温か９０ ℃に上昇する。次いで、１５０℃に１時間加熱し、冷却してオイルをシリカゲル カラム（溶離液：アセトン／トルエンＩ：４ｖ／ｖ）で精製する。４．９ｇ＝５ ４％の目的化合物がオイルとして得られる。その構造をＮＭＲ及びマススペクト ルにより確認した。

実施例５に記載した３、６５’ｇ　（ｌ　Ｏミリモル）のテトラエステルを５０ ｍ１６Ｎ塩酸中で６時間還流する。次いで、該溶液を濃縮して、残渣を２０ｍ１ の水に溶かしてイオン交換体（アンバーライトＩＲＩ　２０　；Ｈ“型）で精製 する。目的の物質を有する画分を濃縮して乾燥する。０．５モルの結晶水を有す るｍ、ｐ、１２２〜１２４℃（分解）の２．１４ｇ＝７４％の白色粉末が得られ る。

１０ｍ１無水トルエン中の７５ｍｇ（３ミリモル）水素化ナトリウムに、１０ｍ １無水テトラヒドロフラン中の２０５ｍｇ（３ミリモル）イミダゾールを層下す る。水素の発生が終わった後、それに２０ｍ１無水テトラヒドロフラン中の１． １８ｇ（４ミリモル）２−ジエチルホスホノ−３−メトキシカルボニルブタ−３ −エン酸メチルエステル（実施例５を参照のこと）を添加し、７２時間攪拌した ままにする。該混合液を濃縮し、それに２０ｍ１の水を添加し、２Ｎ塩酸でｐＨ ＝６に調節して塩化メチレンで数回抽出する。合わせた有機相を乾燥して濃縮す る。残渣をｌｏｎｇのシリカゲル（溶離液：アセトン／トルエン３：１ｖ／ｖ） で精製する。６１０ｍｇ＝６１％の目的物質がオイルとして得られる。

構造をＮＭＲスペクトルにより確かめる。

実施例８ 実施例７に記載したｔ、ｏａｇ（３ミリモル）のテトラエステルを３０ｍ１６Ｎ 塩酸中で６時間還流する。次いで、該溶液を濃縮して、残渣を少量の水に入れ、 該溶液を２Ｎ苛性ソーダ溶液でｐＨ＝５にして、それを３倍容量のメタノールと 混合して冷蔵庫内に貯蔵する。生成した析出物を吸引濾取し、メタノールで洗浄 して乾燥する。２モルの結晶水を有するｍ、ｐ、１３５〜１３７℃（分解）の二 ナトリウム塩として４８７ｍｇ＝４７％の白色粉末が得られる。

原料及び方法： この実験は、新たに単離した破骨細胞を用いて、コリン（Ｐ。

Ｃｏ１１ｉｎ）、ガンター　（Ｈ，Ｇｕｎｔｈｅｒ）及びフライシュ（Ｈ。

Ｆｌｅｉｓｃｈ）　（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　１３１．１１８１−８７．１９ ８２）の方法に従ってｐＨ７，３６でメディアム１９９（ギブコＡＧ、バーセル 、スイス）中に懸濁した破骨細胞試料を、象牙質壁（Ｗａｌｌ　ｄｅｎｔｉｎｅ ）に付着する５分前、付着中の２５分間、並びに（ＭＥＭアール液中）２４時間 の測定時間の間、１０−”Ｍの物質で処理する。

この測定法における作用の計算（吸収阻害（％））は、次の式に従って行った： 国際調査報告 、、＆ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０２８９０フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｆ　９／６５０６ 　９１５５−４Ｈ９／６５０９　Ｚ　９１５５−４Ｈ （７２）発明者　エスヴアイン、アンゲリカドイツ連邦共和国　ディー−７７０ ０シンゲン　フェルドバークシュトラーセ　２３Ｉ （７２）発明者　バオス、フリーダー ドイツ連邦共和国　ディー−６７１５ラムシャイム　フユーレンヴエーク　５

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式Ｉのホスホノコハク酸誘導体並びに薬学的に許容できるそれらの塩及 びエナンチオマー。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは一般式−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ １及びＲ２はそれぞれ互いに独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル又は 低級アルキニルを表す）の置換されていてもよいアミノ基、又は低級アルキル若 しくはハロゲンにより一置換若しくは二置換されていてもよい飽和、不飽和若し くは芳香族の複素環を表し、ａｌｋは原子価結合、メチレン、２〜６の炭素原子 を有する飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を表し、そしてＲ３、 Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ互いに独立して水素、低級アルキル又はベンジルを表す。 但し、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＣＨ３でありかつａｌｋが原子価結合を表す場合は、 Ｒがジメチルアミノ基となることはない。〕
2. ２．下記式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは一般式−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ １及びＲ２はそれぞれ互いに独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル又は 低級アルキニルを表す）の置換されていてもよいアミノ基、又は低級アルキル若 しくはハロゲンにより一置換若しくは二置換されていてもよい飽和、不飽和若し くは芳香族の複素環を表し、ａｌｋは原子価結合、メチレン、２〜６の炭素原子 を有する飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を表し、そしてＲ３、 Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ互いに独立して水素、低級アルキル又はベンジルを表す。 但し、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＣＨ３でありかつａｌｋが原子価結合を表す場合は、 Ｒがジメチルアミノ基となることはない。〕 のホスホノコハク酸誘導体並びに薬学的に許容できるそれらの塩及びエナンチオ マーの製造方法であって、自体公知の方法で、ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ、ａｌｋ及びＲ４は上記 の意味を有し、Ｙは、例えば、Ｈａｌ又はＯＳＯ２Ｚ（Ｈａｌは塩素、臭素又は ヨウ素であり、Ｚはメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニル又はｐ−ニトロフェ ニルである）の如き脱離できる基を表す。〕のカルボン酸誘導体を一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３及びＲ５は上記の意 味を有する。）のホスホノ酢酸エステルと反応させ、Ｒが１級又は２級アミノ基 を表す場合には、これはおそらくアシルアミノ又はフタロイルイミド基のような 保護された形で存在しなければならず、そして生成したエステルを一般式Ｉの対 応する酸に部分的又は完全にケン化してもよく、又は、ｂ）一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ、ａｌｋ、Ｒ３及びＲ４ は上記の意味を有する。）の化合物を一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ５は上記の意味を有する。 ）の亜リン酸ジアルキルと反応させ、そして生成したエステルを一般式Ｉの対応 する酸に部分的又は完全にケン化してもよく、又は、 ｃ）一般式ＶＩ又はＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ又は▲数式、化学式、表等があります▼ ＶＩＩ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する。）の化合物を一般式 ＶＩＩＩ Ｒ−ａＩｋ−Ｍ（ＶＩＩＩ） （式中、Ｒは上記の意味を有し、Ｍは水素又はアルカリ金属又はアルカリ土類金 属を表す。） の化合物と自体公知の方法で反応させ、そして生成したエステルを一般式Ｉの対 応する酸に部分的又は完全にケン化してもよく、そして所望により、薬学的に許 容できる塩に転化する ことを特徴とする方法。
3. ３．請求項１の少なくとも１種の化合物並びに通常の製剤上の担体及びアジュバ ツト物質を含有する医薬品。
4. ４．カルシウム代謝障害の治療のための請求項１の化合物の使用。