JPH07507200A

JPH07507200A - ピラノン

Info

Publication number: JPH07507200A
Application number: JP5505872A
Authority: JP
Inventors: クロスビー，ジョン; ブラッカー，アンドリュー　ジョン; ハーバート，ジョン　アルバート　レスリー
Original assignee: ゼネカ　リミテッド
Priority date: 1991-09-20
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1995-08-10
Also published as: WO1993006236A1; CA2118795A1; EP0604525A1; GB9219753D0; US5443971A; US5670662A; US5527916A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ビ　ラ　ノ　ン本発明は、シスまたはトランスラセミ体またはシスおよびトランスラセミ体の混合物のような異性体の混合物から少なくとも２つのキラル中心を有するテトラヒドロビラン−２−オンの少なくとも１つの光学活性異性体を製造するための動力学的分割段階を含むテトラヒドロビラン−２−オンの製造方法、テトラヒドロビラン−２−オンの新規の異性体、特に単一の鏡像体および新規のジヒドロビラン −２−オンおよびビラン−２−オンに関する。

テトラヒドロビラン−２−オンのような光学活性材料は、薬剤、農薬および電子工業において使用される薬品のような化合物の製造における中間体として使用することができる１本発明による光学活性テトラヒドロビラン−２−オンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の製造における中間体として特に有用である。

テトラヒドロビラン−２−オンの有効な製造方法は一般に長期間であり、必要な試薬は、高価であり大規模に取り扱うことが困難であり、一般に収率が少なく、かつ全ての光学異性体に到達しない。

本発明により、少な（とも２つのキラル中心を有するテトラヒドロビラン−２− オンの異性体の混合物から少なくとも１つの異性体を分離する方法が提供され、この方法は、少なくとも１つの異性体を、ヒドロラーゼ酵素により触媒される試薬と選択的反応させることからなり、その際、少なくとも１つの異性体は、優先的に他の異性体とは興なる化学的特性に変換され、適当な化学的または物理的分離工程により分離することができ、その際、テトラヒドロビラン−２−オンは式Ｚは−Ｈまたは酵素の影響下で試薬と反応することができる保護基を表わし、およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］である。

保護基、Ｚは有利に容易に脱離可能な保護基である。

適当な容易に脱離可能な保護基の例は−ＰＯ（ＯＲ’）！　；−ＣＯＲ３；−３ＯＯＲ’　、−ＮＯ，おＪ：び−（Ｇｏ）ＯＲ’であり、式中それぞれのＲ１は無関係に場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたフェニルである。保護基Ｚの有利な例はベンゾイル、− ＣＯＣＨｓ、−ＣＯ（ｎ−Ｃ３Ｈｌおよび−（Ｃｏ）ＯＣＲ，である。

Ｙにより表わされる基が保護されたホルミルである場合、これは式＋　−ＣＨ（ＯＲ）！、−ＣＨ（ＳＲ）＊まｔ：は−ＣＨ（ＯＲ）（ＳＲ）ｔ’あり、（−１７）際、ＲＧｔ無関係に−Ｈ１場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたフェニルまたは同じ炭素原子に接続する２つの基−ＯＲまたは一８Ｒはこれらが接続する炭素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成する。

このような基の例は１次のようなもの：［式中、それぞれのＴは二価の基を表わす］である。

Ｔにより表わされる適当な基の例は一〇、　Ｈ，−１−（ＣＨ，）、−１−ＣＨ（ＣＨ，）　−ＣＨ（ＣＨｓ）−および−ＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ（Ｐｈ）−である、他には、ホルミル基はオキサゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、ビスルファイト、〇−置換シアノヒドリン、たとえば０−アシル、０−テトラヒドロビラン−２−イルおよび０−５ｉＲ’（式中、Ｒ３は前記したようなもの、シアノヒドリン、ヒドラゾンまたはオキシム誘導体を表わす）に変換することにより保護することができる。ホルミル基がオキサゾリジンに変換されることにより保護されているのが有利である。

ＲまたはＲ’がアルキル基であるかまたはアルキル基を含んでいる場合に、このアルキル基は、有利に０１〜Ｃ１，アルキル、さらに有利にＣ＋　”−ＣＩアルキルおよび特に有利にメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。

Ｒ＊たはＲ３により表わされる基が場合により置換されたアルキルまたはアルケニルである場合、この置換基は有利にＣ１〜Ｃ，アルコキシ；ハロゲンたとえば −ＣＩ、−Ｂｒまたは−Ｆ：ヒドロキシ：シアノ；−ＮＲ１、その際Ｒは前記したものを表わし、たとえば−ＮＭｅ、；シクロヘキシル；フェニル；および保護された第１級および第２級アミノ基、たとえば−ＮＨＣＯＭｅおよび−Ｎ（ＳｉＭｅ、）＊から選択される。

Ｒ＊たはＲ１により表わされる基が場合により置換されたフェニルを表わす場合、この置換基は有利にＣ２〜Ｃ，アルキル、特にメチル；Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、特にメトキシ：シクロヘキシル：フェニル；ニトロ；ヒドロキシ：シアノ；ハロゲン、特にＣ１，ＢｒまたはＦ　：　−Ｎ　Ｒ：、式中Ｒは前記したものを表わし、たとえば−Ｎ　Ｍ　ｅ　！　；および保護された第１級および第２級アミノ基たとえば−Ｎ　ＨＣＯＭ　ｅおよび−Ｎ（Ｓｉ　Ｍ　ｅ　ｓ　）　：から選択される。

Ｙにより表わされる特に有利な基の例は、ＣＯＨ。

−ＣＨ（ＯＣＨ，）、、−ＣＨ（ＯＰｈ）、、−ＣＨ（ＯＣ：Ｈｓ）！、−ＣＨ（Ｓ（ｇＨｓ）：、−ＣＨ（ＱＣ！Ｈ，）　（Ｓ　ｃ、　Ｈｓ　）、特表千７−５０７２００　（７）またはエタノールアミンを用いてオキサゾリジンの形成によりまたは１．２−エチレンジアミンと反応させることによりイミダゾリジンの形成によりまたは２− アミノエタンチオールと反応させることによりチアゾリジンの形成により保護されたホルミル基である。

この酵素触媒反応は、酵素が、興なる速度で異なる異性体と試薬との反応を触媒するために生じる反応を意味する動力学的分割である。２つのキラル中心を有する化合物は４種の異性体の混合物、すなわち、２対の鏡像体からなることができ、および適当な触媒が、異なる速度でそれぞれの異性体と試薬との反応を触媒し、この組成物は一定時間にわたりたとえ４ｆ４種の異性体の混合物から３種の異性体と、さらに異なる化学的種頴の化合物との混合物に変換され、変換していない異性体から適当な慣用の分離技術により分離することができる。または鏡像体対の一方の鏡像体が同様に分離することができる異なる化学的種類の化合物に変換される。

試薬および酵素の特性は、基−ＯＺの特性および試薬と反応することができる異性体の立体化学に依存する。Ｚが−Ｈである場合、選択的反応は、通常、エステル交換またはエステル化であり、試薬はエステルまたは酸であり、これはｌ５ＩＪＸにより触媒された場合に一〇Ｈ基と反応することができる。この工程において。

選択された異性体中の−Ｏｆ（基はエステルに変換され、その結果この異性体は化学的に異なり、Ｚが−Ｈのままの他の異性体から容易に分離することができる。この反応において、酵素は、エステルＲ’　ＣＯＯＲ”またｊｔ！ｉｌＲ’ｃＯＯＨＣ式中、Ｒ’おＪ：びＲ’ｉｔ＋ｔｌれ無関係に場合により置換されたアルキル、アルケニルまたはアリールを表わす）の基Ｒ’ＧＯ−を、優先的に混合物中の−っの異性体または一つ以外の全ての異性体中の一〇ｚ基と反応させる。

Ｒ’ＣＯ一部分が優先的に混合物中の一つの異性体または一つ以外の全ての異性体中の４個の一〇Ｈ基により攻撃されるのが有利である。

Ｒ４およびＲ１により表わされるアルキルおよびアルケニル基は、有利にＣＩ〜Ｃ１，アルキルおよびＣ１〜Ｃ１・アルケニルであり、さらに有利にＣ３〜Ｃ，アルキルおよびＣ８〜Ｃ，アルケニルであり、特に０１〜Ｃ，アルキルおよびそれぞれビニルおよびアリルであり、直鎖または分岐鎖アルキルであってもよい、Ｒ４およびＲ“により表わされるアリール基は、有利にフェニルまたはナフチルを表わし、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい、基Ｒ４およびＲ１は場合により置換されてる場合、この置換基は、Ｒについて前記した全てのものから選択することができる。Ｒ６は有利にアルケニル基であり、さらに有利にＣ３〜Ｃ，アルケニル基であり、特にビニル基である。Ｒ４は有利にアルキル基であり、さらに有利にＣ３〜Ｃ４アルキル基であり、特に、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。

式：Ｒ’ＧＯＯＲ’のエステルは、アルキルエステル、たとえばアルキルアルカノラード、たとえばメチルアセテート、メチルブチレートまたはエチルアセテートまたはアルキルベンゾエート、たとえばメチルベンゾエートであるが、有利には不可逆アシルドナー、特にアルケニルエステル、さらに有利にアルケニル、アルカノエートたとえばビニルアセテートまたはビニルブチレートである。

反応式ｌは、Ｚが−Ｈを表わし、Ｙが前記したものを表わす式（１）の異性体の混合物について、試薬がＲ’Ｃ０ＯＲ″であるエステル交換工程または試薬がＲ ’Ｃ０ＯＨであるエステル化工程を示す。

反応式ｌ（◆／−１（１ム）（■）（Ｉｅｌ　（Ｉｌｌ）反応式ｌにおいて、化合物ＩＢ、ＩＣおよびＬＤは、出発材料の混合異性体中で相応するアルコール異性体の優先的エステル化により形成された異性体エステルであり、化合物ＩＡは未変化のアルコールからなる興なる化学的種属である。後者はクロマトグラフィー、溶剤抽出、晶出または蒸留のような慣用の方法により前者から分離することがで参る。

エステル交換およびエステル化反応は、水および混合できない有機液体からなる二相の液体媒体中で行うことができる。二相が存在する場合、酵素は主に水性相中へ分配され、このように酵素は水性相中で主に行われる反応を触媒する。水性相中でエステル交換およびエステル化反応の平衡点は、必要な生成物の減少する収率を引き起こすように移行する。このように、エステル交換反応またはエステル化反応は、有利に少量の水を含有する単層の有機液体媒体中で行われる。少量の水とは、水と混合されない有機液体が有機液体の飽和のために必要な水の凰に対して当Ｉかまたはそれ以下を含有することおよび水と混合可能な有機液体が５０％より少ない、有利に２０％より少ない、特にｌ−０％より少ない水を含有することを意味する。

水が主に有機系中に存在する場合、水の濃度はあまり意味のないものであり、この系は水の熱力学的活性（Ａｗ）を用いて定義する方がよい、Ａｗ値は、欧州特許（ＥＰ６４８５５Ａ）に記載されているように平特表平７−５０７２００　（ｆ３）衡化された気相中の相対湿度によって測定することができる。飽和状態下での水はｌのＡｗ値と定義される。

エステル交換反応について、有機液体中での水の活性（Ａｗ）はｌより少く、０．０５より大きい、有利に０．９５〜Ｏ，ｌである。

反応媒体は、１種以上の関連する種類の化合物、たとえばテトラヒドロビラン− ２−オンまたはエステルＲ″Ｃ０ＯＲ″または酸Ｒ’Ｃ０ＯＨまたは実際に不活性な有機液体またはこのような液体の混合物からなることができる。適当な不活性有機液体は直鎖また分枝鎖アルカン、特にＣ２〜Ｃ１ｌアルカン、たとえばヘキサデカン、イソオクタンまたはヘキサン；場合により置換されたアレン、特に場合により置換されたベンゼン、たとえばトルエンまたはキシレン；場合により置換されたエーテル、特にＣ１〜Ｃ，アルコキシ０１〜Ｃｓアルカン、たとえばｔ−ブトキシメタンまたはエトキシエタン：０４〜Ｃ６環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランまたは１．４−ジオキサン；ハロゲン化アルカン、特にハロゲン化Ｃ，−Ｃ，アルカン、たとえばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタンまたは１，１．２−トリクロロエタン、カルボン酸、特にＣ１〜Ｃ３カルボン酸、たとえばエタン酸またはプロパン酸；アルキルシアニド、特にＣ１〜Ｃ，アルキルシアニド、たとえばアセトニトリル；アルキルアルカノエート、特にＣ１〜Ｃ，アルキルＣ，−Ｃ，アルカノエート、たとえばｉ−プロピルアセテート、メチルブチレートまたはエチルアセテート；アルキルベンゾエート、特に０１〜Ｃ，アルキルベンゾエート、たとえばメチルベンゾエートまたはエチルベンゾエート；アルケニルアルカノエート、特にＣ８〜Ｃ，アルケニルＣ１〜Ｃｓアルカノエートたとえばビニルアセテートまたはビニルブチレート；または場合により分枝したアルカノール、特に０１〜Ｃ１゜アルカノール、およびさらに特にＣＩ−Ｃ＊アルカノール、たとえばブタン−１−オール、ブタン−２− オール、ｔ−ブタノール、プロパン−２−オール、エタノールまたはメタノールである。

Ｚが保護基である場合、選択的反応は、常用の加水分解であり、試薬は加水分解剤、たとえば水またはアルカノール、ＲＯＭ、その際、Ｒは前記したものを表わし、その際、保護基Ｚは酵素により触媒された場合Ｈにより置き換えられることができる。この工程において、選択された異性体中の基ＯＺは、ＯＨ基に変換され、その結果選択された異性体は化学的に異なり。

Ｚが保護基のままである他の異性体から容易に分離することができる。この反応において、酵素は、Ｚが保護基、たとえば−〇ＯＲ’を表わす式（１）の異性体の混合物中の１種以上の異性体の加水分解を有利に触媒する０反応式２は、Ｚが一〇ＯＲ”を表わしおよびＲ“およびＹは前記したものを表わす式（１）の異性体のエステルの混合物の加水分解を表わす：反応式２％式％（）反応式２において、化合物ＩＦ、ｌＧおよびＩＨは、出発材料中の相応するエステルの優先的な加水分解により形成されたアルコールであり、化合物ＩＥは未変化のエステルからの異なる化学的種属の化合物である。

前者は後者のものから、慣用の方法、たとえばクロマトグラフィー、？ａ剤油抽出晶出または蒸留により分離することができる１分離された化合物ＩＥは相応するヒドロキシ化合物はに化学的に加水分解することができる。

酵素による加水分解反応は、水、有機液体またはこれらの混合物のような液体媒体中で実施することができる。加水分解のための適当な有機液体はエステル交換について前記したようなものである。液体媒体が水またはアルカノールからなる場合、この系に対して一定の平衡に依存して、水またはアルカノールは、たとえばそれらの１〜５０％の液体媒体の割合だけから形成することができ、および４〜１０．有利に４〜９、特に６〜８のｐＨで緩衝することができる。この緩衝液は無機または有機であってもよく、有利に無機リン酸塩、たとえばリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムまたは有機アミン塩たとえばヒドロクロリド、アセテート、ホスフェートまたはトリ（ヒドロキシメチルアミノ）メタンの安息香酸塩であることができる。

エステル交換、エステル化または加水分解のための反応媒体は、さらに酵素を安定化し、その触媒作用を最大にするような成分からなることができる。このような成分はカチオン、特にＨ＋およびＨ３０”　；アルカリ金属カチオン、たとえばＬｉ”、Ｎａ”およびにφ；アルカリ土類金属カチオン、たとえばＭｇ！◆およびＣａ２Ｏ；第１ＩＩ族金属カチオン、たとえばＡＩ’◆：遷移金属カチオン、たとえばＺｎ”、Ｆｅ’　”　）　Ｃｕ’　”、ｃｏ！◆およびＮｉ”；および／またはアンモニウムおよび置換アンモニウムカチオン、たとえばＮＲ−（その際、それぞれのＲは無関係に前記したものを表わす）からなる、他の適当な成分はアニオン、特にハロゲン化物、たとえばＦ−、ＣＩ−、Ｂ　ｒ−およびＩ− 、オキシリンアニオン、たとえばＨＰ　Ｏ，！−およびＰ　Ｏ，’−、オキシ硫黄アニオン、たとえばｓ　ｏ、ニー、オキシ窒素アニオン、たとえばＮＯ，−；　ＯＨ−；　Ｃｏｇ’−および／または有機アニオン、たとえばホルメート、アセテート、諸表千７−５０７２００　（９）オキサレート、タートレート、マロネートまたはスクシネートからなる。有利なカチオンおよびアニオンは、それぞれ、他のアニオンおよびカチオンとの組み合せまたは塩として使用することもできる。このようなイオンを含有する塩は、水和した状態および媒体中の水の活性を変化させるために、反応媒体中に溶解しないて使用することができる。たとえば炭酸ナトリウムデカヒトレートを反応媒体に添加する場合、これはｇ当量の水を失なうことにより炭酸ナトリウムモノヒトレートになり、このように公知の量の水を反応媒体に添加することができる。このために、この塩は水和された塩または無水物および水和された塩の混合物であることができる（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ　（１９９１）１０７８１１３２６参照）、この加水分解媒体は、酸化防止剤、たとえばアスコルベートまたはチオール、たとえばジチオトレイトール、２．３−ジメチルプロパンチオール、エタンチオールおよびシスティンを含むことができるエステル交換、エステル化および加水分解反応は。

０〜１００℃、有利に１０〜６０℃、さらに有利に２５℃〜６０℃の、特に３０〜６０℃の温度で実施することができる。加水分解反応の進行の間、無機塩基は、有利にアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムが反応混合物のｐＨの調節のために添加される。

この反応媒体は、適当な方法、たとえば攪拌、振盪または音波処理により混合することができる。

ヒドロラーゼ酵素は、微生物、動物または植物源から誘導した有利にエステラーゼ、リパーゼ、ニトリラーゼ、アミダーゼ、ペプチダーゼ、グリコシダーゼまたはホスファターゼである。特に有利な酵素は、クロモバクテリウム・ビスコスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖｉｓｃｏｓｕｍ　）リパーゼ（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｉｓ社製）、アマノＰリパーゼ（＾ＭＡＮＯＰ　１ｉｐａｓｅ）　（Ａｍａｎｏ製薬社製）　（＾ＭＡＮＯはアマノ製薬の登録商標）、プソイドモナス・フルオレスエンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｎａｓ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）リパーゼ（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ　ｏｒ　Ｆｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｅ　ＡＧ社製）、ムコール・ミエヒ（Ｎｌｕｃｏｒ　ｍ１ｅｈｉ　）株、たとえばＮ０ＶＯ１Ｍ６０およびＮ０ＶＯｌｙｐｏｚｙｍｅ　（Ｎｏｖａ工業製）　（ＮＯＶＯはＮ０ＶＯ工業の登録商標）またはプソイドモナス種からのりボタンバク質リパーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈａｉｍ社またはＦｌｕｋａ　Ｃｈｅｍ１ｅ社製）である。

適当な形態は微生物完全細胞調製剤または必要なヒドロラーゼ活性を有する微生物、植物および動物組織から誘導されたフラクションである。このようなフラクションは分泌された酵素、破壊された細胞、細胞不含抽出物および生成されたヒドロラーゼ酵素である。

ヒドロラーゼ酵素は、凍結乾燥した固体または水含有液体として製造することができ、反応中で使用することができる。ヒドロラーゼ酵素が凍結乾燥固体として製造された場合、さらに酵素系の安定化のためおよびその酵素活性を最大にするための成分および前記したような酸化防止剤を含有することができる。

凍結乾燥した固体はさらに有機添加物、たとえば糖、有利にグルコース、マンノースまたはトレハロース；またはポリオール、たとえばポリエチレングリコール；または界面活性剤、たとえばアルキルアンモニウム塩またはアルキルスルホネート塩を含有することができる。この加水分解酵素は、たとえば無機または有機担体材料上に受動的に吸着することによりまたは無機または有機担体材料に共有結合することにより被覆することができる。無機担体材料は粉末またはビーズ状のケイ酸塩；滴虫材料、たとえばケイソウ土；ゼオライト；モンモリロナイト粘度：または微細分散カーボン、たとえば木炭またはポリホスファゼンであることができる。有利な無機担体材料は、ビーズ状ガラス、砂、シリカゲル；ケイソウ土、たとえばセライト（ＣＥＬＩＴＥ）（ＣＥＬＩＴＥはＪｏｈｎｓ　Ｍａｎｖｉｌｌａ社の登録商標である）　；モレキュラーシーブ（たとえば４Ａ）；または木炭である。慣用の有機支持体は、樹脂、たとえばオイベルギット（ＥＵＰＥＲＧＩＴ　Ｃ）　（Ｅ［ＩＰＥＲＧＩＴはＲｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ社の登録商標である）：イオン交換樹脂：多創Ｌポリアクリルアミド；タンパク賀：核酸、脂質；ミセルを形成することができる界面活性剤：リポソームである。

有利な有機担体材料はアニオン交換樹脂またはセルロース系材料、たとえばセファローゼ（ＳＥＰＨＡＲＯ５Ｅ）　（ＳＥＰ）ＩＡＲＯ５ＥはＰｈａｒ＋５ａｃｉａ社の登録商標、スウェーデン国）である。

ヒドロラーゼ酵素は、安定化させ、その触媒活性を最大にし、前記したようにその酸化を防止するような成分を含有する水性液体媒体中で原液として加水分解反応において使用するために製造することができる。

同様の原液は、エステル交換またはエステル化反応において使用するために適したヒドロラーゼ酵素残分を生じる量まで、−７０℃で真空中で凍結乾燥することにより製造することができる。しかし、少なくともいくらかの水とヒドロラーゼ酵素を含有するエステル交換およびエステル化反応のための反応媒体が、エステル交換またはエステル化触媒として作用しないことが重要である。このように酵素残分はいくらかの水を含有しなければならず、水はエステル交換またはエステル化媒体に添加しなければならない。

Ｙが保護されたホルミル、たとえば−ＣＨ（ＯＲ”）ユを表わす式（１）の化合物は、ａ）無水塩化水素の存在で、Ｙは−ＣＨ０を表わす相応する化合物と、アルコールＲ３０Ｈ（式中Ｒ３は前記した物を表わす）と反応させることにより製造することができるか、またはｂ）銀塩、たとえば硝酸銀の存在で、Ｙが一〇ＨＸ、を表わす式（１）の化合物とＲ”ＯＨとの反応により製造することができる。Ｙが保護されたホルミル、たとえば−ＣＨ（ＳＲＩ）、を表わす式（１）の化合物は、特表千７−５０７２００　（１０）ＢＦ、Ｅｔ、Ｏの存在で、Ｙが一〇ＨＯを表わす相応する化合物と、Ｒ３が前記した物を表わすチオール、Ｒ３５Ｈと反応させることにより製造することができる。

Ｙは保護されたホルミル、たとえば−ＣＨ（ＯＲ”）（ＳＲ’）を表わす式（１）の化合物は、Ｙが−ＣＨ０を表わす相応する化合物と、Ｒ３が前記した物を表わすアルコール、Ｒ’ＯＨおよびチオール、Ｒ’　Ｓ　Ｈの混合物と反応させることにより製造することができるＹが保護されたホルミル、たとえば−ＣＨ（ＯＲ’）１、−ＣＨ（ＳＲ’）ｘ＊たｆ＊−ＣＨ（ＯＲ’）（ＳＲ”）を表わし、その際、Ｒゝ基は結合して５〜７員の複素環を形成する式（＋）の化合物は、Ｙが一〇ＨＯを表わす式（１）の相応する化合物と、ジオール、たとえばエタン− １，２−ジオール、ジチオール、たとえばプロパン−１，３−ジチオールまたはヒドロキシチオール、たとえば２−ヒドロキシエタンチオールと反応させることにより形成することができる。Ｙはオキサゾリジニル、イミダゾリジニルまたはチアゾリジニル、たとえば保護されたホルミル基を表わす式（１）の化合物は、Ｙが−ＣＯＨまたは−ＣＨＸ、を表わし、その際、Ｘはハロゲンを表わす式（１）の相応する化合物を、ｌ−ヒドロキシ−２−アミノアルカン、たとえばエタノールアミン、または１．２−ジアミノアルカン、たとえばエチレンジアミンまたはｌ−チオール−２−アミノアルカン、たとえばアミノエタンチオールとそれぞれ反応させることにより製造することができる。ホルミル基がビスルファイト、シアノヒドリン、〇−置換シアノヒドリン、ヒドラゾンまたはオキシム誘導体へ変換することにより保護されている場合、ホルミル化合物を、ナトリウムビスルファイト、シアン化水素、アセトンシアノヒドリン、Ｍ　ｅ　２　Ｓ　ｒ　ＣＮ　／ＫＣＮ、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンとそれぞれ反応させることにより形成することができる。

Ｙがホルミルを表わす式（２）および（３）の化合物のホルミル基および式（１０）のホルミル基も、前記したように保護することができる。ホルミル基を保護する反応も、本発明のもう一つの実施態様を形成する。

ＺはＨを表わす式（１）の化合物中の４−ヒドロキシ基は、たとえば式Ｚ−Ｘ　（式中、Ｚは−Ｈおよび−ＮＯ２以外の前記した物を表わし、Ｘはハロゲン、特に−０１または−Ｂｒを表わす）の化合物と反応させることにより保護することができる。Ｚが−ＮＯ，を表わす式（１）の化合物は、Ｚがメシルを表わす式（１）の相応する化合物を、テトラアルキルアンモニウムニトレートと反応させることにより製造することができる。さらに、Ｚが保護基を表わす化合物の−ＯＺの製造のための反応の詳細は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｅｓｉｓ、　Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　およびＰ、　Ｇ、　１４゜Ｎｕｔｓ、　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ出版、第２版（１９９１）に記載されている。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（１）　：で示されるテトラヒドロビラン−２−オンを、式（２）［式中、ＹおよびＺは前２己したものを表わす］のジヒドロビラン−２−オンの還元により製造する方法が提供される。

この工程は化学的還元により行うことができ、その際、式（２）の化合物は、有利に液体媒体中で触媒の存在で水素と反応させる。この液体媒体は、有利に有機液体、およびさらに有利にアルコール、特に低級アルカノール、たとえばエタノール、ｎ−プロパツールまたはインプロパツールまたは水または水と低級アルカノールとの混合物、たとえば水／エタノールまたはエステル、たとえば酢酸エチルまたはイソプロピルアセテートである。適当な触媒は、有利に金属触媒であり、この金属は周期律表の第Ｖｌｌｌ族からなる。この触媒は、有利に微細に分散した金属または担体、たとえば炭素または酸化アルミニウム上に担持された金属である。特に有利な触媒はラネーニッケルである。

この方法は、有利に０〜１２０℃、さらに有利に１０〜８０℃、特に２０〜５０ ℃の温度で行われる。この方法は、通常液体媒体の沸点で、１ｘｌｏ’Ｐａ−ｌＸｌ０’Ｐａ、有利に５Ｘ１０’Ｐａ　〜５ｘｌＯ’Ｐａ、特に８ＸＩＯ’Ｐａ〜１０’Ｐａの圧力で行われる。この方法は、有利に、実際に全ての出発材料が消費されるまで続けられ、これはクロマトグラフィーにより検出することができる。この生成物は、触媒を濾過により除去し、液体媒体を蒸発させることにより単離される。この生成物は蒸留または晶出のような通常の方法により精製することができる。

式（２）のジヒドロビラン−２−オンはすでに６位で光学的に分割されている場合、シス−またはトランス制御を用いる３−および４位の間の二重結合の化学的還元が４位の立体化学を固定し、個々の鏡像体を得ることができる。たとえばシス制御を用いて式（ＩＪ）または（ＩＫ）の鏡像体が得られ、およびトランス制御を用いて式（１■）または（ＩＬ）の鏡像体を得ることができる。しかし、式（２）のジヒドロビラン−２−オンはラセミ体であり、シス−トランス選択性のない化学的還元は式（ＬＩ）、（ＩＪ）、（ＩＫ）および（ＩＬ）の異性体の混合物を製造する：式（１１）　式（ＩＪ）　式（ＩＫ）　式（ＩＬ）式（ｌ　Ｉ）、（ｌ　Ｊ）、（ＩＫ）および（ＩＬ）の異性体の混合物の分離は、この混合物を光学活性のα−メチルベンジルアミンと反応させ、相応する鏡像体のα−メチルベンジルアミド誘導体を形成させることにより達成することができる。この α−メチルベンジルアミド誘導体は、通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは晶出により分離することができる０分離した後、それぞれのα−メチルベンジルアミド誘導体は、最初に加水分解され、次いで脱水して式（１１）から（ＩＬ）の個々の異性体に再形成させる。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（２）：のジヒドロビラン−２−オンを、式（３）：式（３）［式中、ＹおよびＺはそれぞれ前記したものを表わす］のビラン−２−オンの還元により製造する方法が提供される。

この方法は、化学的還元により行うことができ、その際、式（３）の化合物は有利に液体媒体中で、触媒の存在で水素と反応させる。この液体媒体は有利に有機液体、特にアルカノール、たとえばエタノールまたはプロパツールまたはエステル、たとえば酢酸エチルである。適当な触媒は、有利に周期律表の第ＶＴＴＩ族からの金属触媒である。この触媒は、有利に微細に分散した金層または炭素または酸化アルミニウム担体に担持された金属であり、場合により、工程中で使用する前に前処理により変性されている。この触媒は、有利に０．５〜１０ｆｆｉ量％、有利に１〜５重量％の金属負荷を有する炭素上のパラジウムである。この方法は、有利に０〜８０’Ｃ１さらにを利に１５〜５０’Ｃ１特に２０〜３０℃の温度で行われる。この方法は、１ｘｌｏ’Ｐａ　〜ｌＸ１０’Ｐａ、さらに有利にｌＸｌ０’Ｐａ−ｌＸ１ｏ’Ｐａの圧力で行われる。この方法は、有利に全ての出発材料が消費されるまで継続される。

この生成物は触媒を濾過により分離し、液体媒体を蒸発させることにより単離することができる。この生成物は、通常の方法、たとえば蒸留または晶出により精製することができる。

本発明に従って、ヒドロラーゼ酵素により触媒させる１種類の鏡像体と試薬との選択的反応がらなり、その際、この鏡像体は、他の鏡像体がら優先的に異なる化学的種類へ変換され、その結果、適当に化学的または物理的分離法により分離することができる、式（２）［ＹおよびＺが前記したようなものを表わす］のジヒドロビラン−２−オンの分割のための方法が提供される。

式（１）の化合物の分割のための前記したエステル交換、エステル化および加水分解反応のための条件は、式（２）の化合物の分割にも当てはまる７しがし、式（２）の化合物の分割のための特に有利な酵素は、ＢｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓまたはＦｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｅ社製のプソイドモナスフルオレセン：Ｘ、　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｃｅｎｓ）リパーゼ、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ社製のクロモパクテリウムビスコスム（Ｃｈｒａｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖｉｓｃｏｓｕａ）リパーゼ、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ、　Ｆｌｕｋａ　Ｃｈｅ＋＊ｉｅまたはＳｉｇｍａ社製のカンジダシリンドラ力ｘ　（Ｃａｎｄｉｄａ　ｃｙｌｉｎｄｒａｃａｅ）　、　ＢｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓまたはＦｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｅ社製のムコールミエミ（Ｍｕｃｏｒ　Ｍｉｅｈｉ）およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　ＭａｎｎｈｅｉｍまたはＦｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｅ社製のりボタンバク質リパーゼである。この方法は、次の反応式により示され、その際１式（２）のラセミ体を分割することができる。

（◆／−１＋４／−１＋４７−１特表千７−５０７２００　（１２）この反応の生成物は、標準的方法、たとえば溶剤抽出、クロマトグラフィーまたは晶出により分離することができる。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（１）：のテトラヒドロビラン−２− オンを、式（３）二式（３）［式中、ＹおよびＺは前記したものを表わす］のビラン−２−オンの還元により製造する方法を提供する。

この方法は、化学的還元により実施することができ、その際、式（３）の化合物は、液体媒体中で触媒の存在で水素と反応させる。液体媒体は、有利に有機液体およびさらに有利にアルカノール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパツールまたはｎ−ブタノールまたはエステル、たとえば酢酸エチルである。もう一つは、液体媒体は水または水とアルカノールとの混合物、たとえば水／エタノールであることができる。

適当な触媒は有利に金属触媒であり、その際、金属は周期律表の第ｖｚｒ族からなる。この触媒は、有利に微細に分散された金属、または担体、たとえば炭素上に担持された金属、さらに有利にラネーニッケルである。この方法は、有利に２０−１３０℃の温度で、さらに有利に５０〜１００℃の温度で実施される。この方法は、通常、液体媒体の沸点で行うことができる。

この方法は、１ｘｌＯ’Ｐａ−ｌＸ１０＠Ｐａ、有利に５ＸＩＯ’Ｐａ　〜５Ｘ１０″Ｐａ、特に８ｘｌＯ’Ｐａ〜２Ｘ１０’Ｐａの圧力で行われる。この方法は、有利に全ての出発材料が消費されるまで続けられる。この生成物は濾過による触媒の分離および液体媒体の蒸発により単離される。この生成物は、通常の方法、たとえばクロマトグラフィー、蒸留または晶出により精製することができる。

式（３）のビラン−２−オンを水素化して式（１）のテトラヒドロビラン−２− オンにすることは、式（２）の中間体のジヒドロビラン−２−オンの単離を除いて、より選択的触媒、たとえば炭素上のパラジウムの存在での第１工程およびあまり選択的でない触媒、たとえばラネーニッケルの存在での第２工程の２工程で行うことができる。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（４）。

式（４）［式中、Ｚは前記したものを表わし、Ｘはハロゲンを表わすコのビラン−２−オンを、最初にピリジンと反応させ、次にニトロソ化合物および塩基の混合物と反応させることにより、Ｙがホルミルを表わす式（３）のビラン−２−オンの製造方法が提供される。

Ｘにより表わされるハロゲンは、有利に−０１、−Ｂｒ、−１、さらに有利に− Ｂｒである。

この方法は、式（４）の化合物を、液体媒体中で、最初にピリジンと、次にニトロソ化合物および塩基との混合物と反応させることにより行うことができる。

この液体媒体は、有利に水性アルカノール、さらに有利に水性エタノールである。このニトロソ化合物は、有利に芳瞥族ニトロソ化合物、たとえば４−ニトロソ −Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンである。この塩基は、有利に無機塩基、たとえば炭酸カリウムである。この方法は、有利に一１０℃〜５０℃、さらに有利に０℃〜３０℃の温度で行われる。この方法は、実際に全ての出発材料が消費されるまで続けられる。中間体の［ピラニルＮ−オキシド」は反応混合物から濾過により単離され、Ｙがホルミルを表わす式（３）のビラン−２−オンは水性酸、たとえば塩酸を用いて酸性にすることにより遊離され、有機溶剤で抽出され、引き続き蒸発させる。この生成物は前記したようにクロマトグラフィーによりｇ製される。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（７）：［式中、Ｚは前記したものを表わす］のビラン−２−オンを酸化することにより、Ｙがホルミルを表わす式（３）のビラン−２−オンの製造方法が提供される。

この方法は、式（７）の化合物を、液体媒体中で酸化剤を用いて酸化させることにより行うことができる。

この液体媒体は有利に有機液体、さらに有利にエーテル、たとえばジオキサンである。酸化剤は有利に二酸化セレンである。

この方法は、１２５〜２５０℃、さらに有利には１６０〜２００℃の温度で有利に実施される。この方法は、密封容器中で、加圧下に有利に実施される。

この方法は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで続けられる。生成物は、残留固体を除去するために反応混合物を濾過し、続いて、液体媒体を蒸発させることにより単離される。生成物を、適当な方法、例えば溶離剤としての塩化メチレン／メタノールの混合物を用いるシリカゲルからのクロマトグラフィーによりｇＩ製する。

本発明のもう一つの態様により１式（４）。

特表千７−５０７２００　（１３）のビラン−２−オンを、式（５）：［式中、Ｗは−ＣＯＴ’（ここで、Ｔ１は場合により置換された炭化水素基を表わす）　、　−ＣＨＸｓ　、　−ＣＨｚＸ（ここで、Ｘはハロゲンを表わす）を表わし、かっＺは前記のものを表わすコのビラン−２−オンから、基Ｗを除去することにより製造する方法を提供する。

式（５）のビラン−２−オン中、Ｗは、有利には、場合によりハロゲンによって置換されていてよい−ＣＱＣ，〜Ｃ，アルキルを表わす。

この方法は、式（５）のビラン−２−オンを、液体媒体中で、酸の存在下で加熱することにより行なわれる。酸は、有利には、無機酸、さらに有利にはＨ８５Ｏ６である。この方法は、５０〜２００℃、さらに有利には８０〜１５０℃、特に８０〜１３５℃で有利に実施される。方法は、有利には、全ての出発物質が消費されるまで続けられる。生成物は、反応混合物を中和し、かつ溶剤を用いて抽出し、かつ溶剤を蒸発することにより単離される。

基Ｗの除去は、式（５）のビラン−２−オンの存在に限定されず、かつ全工程におけるどの段階でも、都合よ〈実施されえ、すなわち、下記の式（３）または（６）のビラン−２−オンが第３位に基Ｗを有する場合には、これを、前記したのと同様の状態下で除去してよい。

本発明方法のもう１つの態様により、式（５）　：のビラン−２−オンを、式（６）：［Ｗ、ＸおよびＺは前記のものを表わす〕のビラン−２−オンのハロゲン化により製造する方法を提供するこの方法は、ハロゲン化剤を有する液体媒体中で、場合により紫外線の存在下で、かつ場合により反応を開始するための有機ペルオキシドの存在下での式（６）のビラン−２−オンをハロゲン化することにより行なわれる。

液体媒体は、反応条件下でそれ自体ハロゲン化をこうむらないか、または既に十分にハロゲン化された有機液体が有利である。有機液体は、有利にはハロアルカン、例えばテトラクロロメタンまたはへキサクロロエタンである。ハロゲン化剤は、有利にはＮ−ハロスクシンイミド、例えば塩素化のためにはＮ−クロロスクシンイミド、臭素化のためにはＮ−ブロモスクシンイミドが有利である。

有機ペルオキシドを反応の開始のために使用する場合、芳瞥族ペルオキシド、例えばベンゾイルペルオキシドまたは脂肪族ペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドは有利である。

この方法は、有利には、０〜１００℃、有利には３０〜８０℃、さらに有利には５０〜８０℃の温度で実施される６反応は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで続ける。生成物を、液体媒体の蒸発により単離し、慣例の方法により、例えばカラムクロマトグラフィーによりＭ製する。

本発明のもう一つの態様により、式（８）：式（８）のビラン−２−オンを式（５）：式（５）［式中、Ｗ、ＸおよびＺは前記のものを表わす〕の化合物のハロゲン化により製造する方法を提供する。

この方法は１式（６）の化合物のハロゲン化に関して前記した状態下で行なうことができる。

本発明のもう一つの態様により、式（８）のビラン−２−オン［式中、Ｚは前記のものを表わし、Ｗは−Ｈを表わし、かつＸはロゲンを表わす］と、化合物ＲＯＨ［式中、Ｒは前記のものを表わす］とを、銀塩の存在下で反応させることにより、式（３）［式中、Ｙは−ＣＨ（ＯＲＩを表わす］のビラン−２−オンの製法を提供する。Ｘは有利には−０１または−Ｂ「であり、ＲＯＨは有利にはアルカノール、例えばメタノールまたはエタノールであり、かつ銀塩は有利には硝ｆｉ！銀である。この方法は、有利には、２０〜１００℃で実施し、かつ実質的に全ての出発物質が消費されるまで続ける。生成物を、化合物ＲＯＭの除去により単離し、かつ任意の慣例の方法、例えばクロマトグラフィーにより精製する。

本発明のもう一つの態様により、式（１０）：のビラン−２−オンを式（８）：式（８）［式中、Ｗ、ＸおよびＺは前記のものを表わす］の化合物の加水分解により製造する方法を提供する。

この方法は、液体媒体中の式（２）の化合物の加水分解により実施される。液体媒体は、有利にはメタノール、エタノールまたはインプロパツール、または水、またはアルカノールと水との混合物である。加水分解は、いくつかの方法で、＋＞　ｍｌ、有利には無側り例えば硫ｌｌ＊たは組１ｉｉ）　塩基、有利には無機塩基１例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；１ｉｉ）　硝酸銀としての添加；またはｉｖ）　ｐＨを約７に保つための緩衝液を、液体媒体中の式（２）の化合物に添加することにより達成される。方法は、有利には、０〜１５０℃、さらに有利には５０〜１２０℃、慣例には液体媒体の沸点で実施される。この方法は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで続ける。生成物を反応混合物の中和し、有機液体を用いて抽出し、分離し、かつ蒸発させることにより単離する。生成物を、任意の慣例の方法、例えば蒸留またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。

本発明方法のもう一つの態様により、式（１１）：式（１１）のビラン−２−オンを式（５）　：〔式中、１ｖ、ＸおよびＺは前記のものを表わす］のビラン−２−オンの加水分解により製造する方法を提供する。

この方法は、液体媒体中の式（５）の化合物の加水分解により行なわれる。

液体媒体は、アルカノール、例えばメタノール、エタノールまたはインプロパツール、または水、またはアルカノールと水との混合物が有利である。

加水分解は、いくつかの方法で、１）　ａｌ、有利には無機酸１例えば硫酸または塩酸；ｉｉ）　塩基、有利には無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；１ｉｉ）　硝酸銀としての添加；またはｉｖ）　ｐＨを約７に保つための緩衝液を、液体媒体中の式（５）の化合物に添加することにより達成される。方法は、有利には、０〜１５０℃、さらに有利には５０〜１２０℃、慣例には液体媒体の沸点で実施される。

この方法は、実質的に全ての出発物質が消費されるまで続ける。生成物を反応混合物の中和により単離し。

有機液体を用いて抽出し、分離し、かつ蒸発する。生成物を、任意の慣例の方法、例えば蒸留またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。

本発明方法のもう一つの態様により、式（１０）：式（１０）のビラン−２−オンを式（１１）：［式中、Ｗ、ＸおよびＺは前記のものを表わす］のビラン−２−オンの酸化により製造する方法を提供するこの方法は、式（７）に関して前記した酸化条体下で行なわれる。

本発明のもう一つの態様により、式（７）のビラン−２−オンを、式（６）　［式中、ＷおよびＺは前記のものを表わす］のビラン−２−オンから基Ｗを除去することにより製°造する方法を提供する。基Ｗの除去は、式（５）のビラン−２ −オンからの基Ｗの除去に関して前記した条件下で行なわれる。

本発明のもう一つの態様により、式（４）のビラン−２−オンを式（７）のビラン−２−オンのハロゲン化により製造する方法を提供する。ハロゲン化は、式％式％（［５）（６）のビラン−２−オンのハロゲン化に関して前記した条件下で行なわれる。

式（５）［式中、Ｗは−Ｈを表わす］の相当するビラン−２−オンを得るための、式（６）［式中、Ｗは−Ｈを表わすコのビラン−２−オンのハロゲン化または、式（８）［式中、Ｗは−Ｈを表わす］の相当するビラン−２−オンを得るための、式（５）［式中、Ｗは−Ｈを表わす］のビラン−２−オンのハロゲン化または、式（９）［式中、Ｗは−Ｈを表わす］の相当するビラン−２−オンを得るための式（８）［式中、Ｗは−Ｈを表わすコのビラン−２−オンのハロゲン化は、式（６）のビラン−２−オンのハロゲン化に関して前記した条件下で行なわれる。

式（５）　［式中、Ｘは一■を表わす］のビラン−２−オンは、式（５）［式中、Ｘは−Ｂｒを表わす］のビラン−２−オンから、ハロゲン交換により、ヨウ化物を有する液体媒体中で、場合により相転移触媒の存在下でも行なわれる。相転移触媒は、有利にはテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、例えばテトラブチルアンモニウムプロミドである。液体媒体は、有利には有機液体、さらに有利にはケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンまたは低級アルコール、例えばエタノールまたはインプロパツールである。ヨウ化物は、有利には無機ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムまたはナトリウムである。この方法は、本発明のもう一つの態様である。

式（５）［式中、Ｗは−Ｈを表わし、Ｚは−Ｈを表わすコのビラン−２−オンは、式：　ＸＣＨ，ＣＯＣｌの酸塩化物と、ケトンとの反応、引き続く中間体ジオキシヘキサン酸の環化により式（５）の化合物にすることにより製造される。

式（５）　［式中、ｗは−ｃｏｃＨ，ｘｔ表ワシ、Ｚは−Ｈを表わす］のビラン −２−オンは、液体媒体、例えばクロロホルム中で、五酸化リンの存在下での、２等ｔの式：　ＸＣＨ，Ｃ０ＣＨ，Ｃ００Ｅ　ｔ　Ｃ式中、Ｙは前記のものを表わす］のβ−ケトエステルの自己縮合により製造され、詳細は、ＩｚＶ、＾ｋａｄ、　Ｎａｕｋ、　ＳＳＲ。

Ｓｅｒ、　Ｋｈｉｍ、　（１９８２）　１６５７中に示されている。

本発明のもう一つの実施態様により１式（１３）：式（１３）の化合物を、式（１）：［式中、ＹおよびＺは前記のものを表わす］の化合物からＺＯＨの除去することにより製造する方法を提供する。

式（１３）の化合物の特別な有効性は、式（１）の化合物のトランス異性体の合成を、シス異性体からまたはシス／トランス混合物から次のように行うことができることである：［式中、Ｒ′はＺについて前記したような全ての基または場合により置換されたＣ、−Ｃ，、アルキルを表わす。

Ｚが−Ｈを表わす式（１）の化合物について、この方法は１式（１）の化合物を液体媒体中で脱水触媒の存在で脱水することにより行うことができる。この液体媒体は、有利に有機液体、さらに有利に芳昏族炭化水素、たとえばトルエンまたはキシレンである。適当な脱水触媒は、スルホン酸、有利に芳脣族スルホン酸、たとえばＩ）−トルエンスルホン酸である。この方法は、有利に２０〜１５０℃ の温度で、さらに有利に５０〜１５０℃、特に液体媒体の沸点で行われる。この反応は、実際に全ての出発物質が消費されるまで継続される。触媒の除去のために洗浄した後、この生成物を液体媒体の蒸発により単離し、通常の方法、たとえば晶出、溶剤抽出またはクロマトグラフィーにより精製される。

Ｚが、たとえば−３ＯＯＲ’、−（Ｃｏ）ＯＲ”、−ＣＯＲ”または−ＰＯ（ＯＲ’）、を表わす式（１）の化合物について、この方法は、それぞれ、液体媒体中で塩基と反応させて式（１）の化合物からＨＯ８ＯｓＲ’、ＨＯ（Ｇｏ）ＯＲ ’、ＨＯＣＯＲ３＊ｒ：ｌ＊ＨＯＰＯ（ＯＲ’）、の除赤により行うことができる。適当な塩基は、有機窒素化合物、たとえばトリエチルアミン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）および１．５−ジアザビシクロ〔４゜３．０コノン−５−エン（ＤＢＮ）、金属アルコキシド、有利にアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムエトキシドまたはカリウムｔ− ブトキシドまたは無機塩基、たとえば炭酸ナトリウムである。この液体媒体は、有利に有機液体、さらに有利にハロゲン化炭素、たとえばジクロロメタン、芳書族炭化水素、たとえばトルエンまたは無水二極性非プロトン性液体、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシドＣＤＭＳＯ）である、この方法は、有利に相転移触媒の存在で１行うことができる。適当な相転移触媒は、アルキルアンモニウムハロゲン化物、たとえばテトラブチルアンモニウムプロミドおよびテトラメチルアンモニウムプロミドまたはクロリドであ特表千７ −５０７２００　（１Ｂ）る、この方法は、有利に２０〜２００℃の温度、さらに有利に３０〜１００℃の温度で行うことができる。

この反応は、実際に全ての出発材料が消費されるまで継続される。残留する塩基を除去するために処理した後、生成物は液体媒体の蒸発により単離され、前記したように精製することができる。

前記の方法による個々の式（１）の鏡像体からＺＯＨの除去は１式（１３）の単一の光学異性体を製造する。

Ｚが−Ｈを表わす式（１）の化′合物において、４−ヒドロキシ基は、ピリジン中で相応する塩化スルホニル、たとえば４−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、またはトリエチルアミンの存在でメタンスルホニルクロリドと反応させることによりスルホン酸エステルに変換することができる。

本発明のもう一つの実施態様によれば、ＺおよびＹは前記したものを表わす式（１）の分割された異性体が提供される。

式（１）の有利な分割されたテトラヒドロビラン−２−オン異性体は、式（１４）：式（１４）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］である。

式（１）のもう一つの有利な分割されたテトラヒドロビラン−２−オン異性体は１式（１５）：式（１５）［式中、Ｚは−Ｈ＊たは保護基を表わし：およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］である。

式（１）のもう一つの有利な分割されたテトラヒドロビラン−２−オン異性体は、式（１６）：［式中、Ｚは−Ｈまたは保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］である。

式（１）のもう一つの有利な分割されたテトラヒドロビラン−２−オン異性体は、（４Ｒ，６Ｒ）４−ヒドロキシ−６−ジ（エチルチオ）メチルテトラヒドロビラン−２−オンを除（、式（１７）：式（１７）ｃ式中、Ｚは−Ｈまたは保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］である。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（１４）および式（１７）：式（１４）　式（１７）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護基を表わし：およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］の化合物からなるラセミ体を提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（１５）および式（１６）：式（１５）　式（１６）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］の化合物からなるラセミ体を提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（１８）：式（１８）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］のジヒドロビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、式（１９）：式（１９）特表千７−５０７２００　（１７）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］の分割されたジヒドロビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、ＹおよびＺが前記のものを表わす式（２）のジヒドロビラン−２−オンのラセミ体を提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、ＹおよびＺが前記のものを表わす式（３）のビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、ＺおよびＸは前記したものを表わすが、ただし、Ｚが−Ｈを表わす場合、Ｘは−Ｂｒまたは−ＣＩではないものとする式（４）のビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、Ｚ、ＷおよびＸは前記のものを表わすが、ただしＺが−ＨおよびＷが−ＣＯＣＨｓを表わす場合、Ｘは−Ｂｒではないものとする式（５）のビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、ＺおよびＷは前記したものを表わすが、ただしＺが−Ｈを表わす場合にはＷは一〇　〇　ＣＨ，ではないものとする式（６）のビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、Ｚは保護基を表わす式（７）のビラン− ２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、Ｚは保護基を表わし、ＸおよびＷは前記したものを表わすが、ただしＺが−Ｈを表わし、Ｗは一〇　〇　〇　Ｈ，を表わす場合に、Ｘは−Ｂｒではないものとする式（８）のビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、ＺおよびＷは前１己のものを表わす式（ｌＯ）のビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、ＺおよびＷは前記のものを表わすが、ただし、Ｚが−Ｈを表わす場合には、Ｗは−Ｈまたは一〇　ＯＣＲ，ではないものとする式（１１）のビラン−２−オンを提供することである。

本発明のもう一つの実施態様によれば、Ｙはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす式（１３）のビラン−２−オンを提供することである。

本発明を次に実施例により詳説する：例１１）　３−アセチル−６−メチル−４−ヒドロキシビラン−２−オンは、１３０ ℃で９０％の硫酸と反応させることにより脱アシルすることにより、６−メチル −４−ヒドロキシビラン−２−オンにすることができる。

！１）　６−メチル−４−ヒドロキシビラン−２−オン１よ、沸騰ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）中で二酸化セリウムを用いて酸化することにより、６−ホルミル−４−ヒドロキシビラン−２−オンにすることができる；１ｉｉ）　６−ホルミル−４−ヒドロキシビラン−２−オン中のホルミル基を、乾燥塩化水素の存在で、メタノールと反応させることにより保護して、６−シメトキシメチルー４− ヒドロキシビラン−２−オンにすることができる；ｉｖ）　５−ジメトキシメチル−４−ヒドロキシビラン−２−オンを、炭素上Ｐｄ触媒の存在で、水素を用いてメタノール中で還元することにより、６−シメトキシメチルー５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−ビラン−２−オンにすることができる；Ｖ）　６−シメチルオキシメチルー５．６−シヒドロー４−ヒドロキシビラン− ２−オンは、ラネーニッケル触媒の存在で、水素を用いてメタノール中で還元することにより、６−シメトキシメチルー４−ヒドロキシテトラヒドロビラン−２ −オンにすることができるＶｉ）　６−シメトキシメチルー４−ヒドロキシテトラヒドロビラン−２−オンを、テトラヒドロビラン中で、４０℃でリパーゼの存在で酢酸ビニルを用いてエステル交換により次の反応式に従って分割することができる：にすることができる。

諸表子７−５０７２００　（１８）ｉｉｉ）　３−アセチル−６−シメトキシメチルー４−ヒドロキシビラン−２− オンは、水性酸と反応させラン−２−オンにすることができる。

国際調査報告国際調査報告Ｇ１１ｌ　９２０１６６６フロントページの続き（３１）優先権主張番号　９１２０１７３．１（３２）優先日　１９９１年９月２０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１２０１５７．４（３２）優先日　１９９１年９月２０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１２０１５３．３（３２）優先日　１９９１年９月２０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１２０１５２．５（３２）優先日　１９９１年９月２０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１２０１１０．３（３２）優先日　１９９１年９月２０日（３３）！先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２１１７９５．１（３２）優先日　１９９２年６月４日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ（７２）発明者　バーバート、ジョン　アルバート　レスリイギリス国　ビーエル０９ニスエル　ベリー　ラムズボトム　ホルクーム　プルツク　ロングサイト　ロード　１９

Claims

【特許請求の範囲】

１．ヒドロラーゼ酵素によリ触媒される少なくとも１種の異性体と試薬との選択的反応からなる、少なくとも２つのキラル中心を有するテトラヒドロピラン−２ −オンの異性体の混合物から少なくとも１種の異性体を分離する方法において、少なくとも１種の異性体が優先的に他の異性体から異なる化学的種類へ変換され、その結果、適当な化学的または物理的分離により容易に分離でき、その際、テトラヒドロピラン−２一オンは式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１）［式中、Ｚは−Ｈまたは酵素の影響下で試薬と反応することができる保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］であることを特徴とする少なくとも２つのキラル中心を有するテトラヒドロピラン−２−オンの異性体の混合物から少なくとも１種の異性体を分離する方法。
２．式（１）のテトラヒドロビラン−２−オンの異性体の混合物を、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｚは−Ｈまたは酵素の影響下で試薬と反応することができる保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示されるジヒドロピラン−２−オンの還元によリ製造する請求項１記載の方法。
３．式（２）のジヒドロピラン−２−オンを、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（３）［式中、Ｚは−Ｈまたは酵素の影響下で試薬と反応することができる保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示されるビラン−２−オンの還元によリ製造する請求項２記載の方法。
４．Ｙがホルミルを表わす式（３）のピラン−２−オンを、式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（４）［式中、Ｘはハロゲンを表わし；およびＺは前記したものを表わす］で示されるピラン−２−オンを、量初にピリジンと反応させ、次にニトロソ化合物および塩基の混合物と反応させることによリ製造する請求項３記載の方法。
５．式（４）のピラン−２−オンを、式（５）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（５）［式中、Ｚは前記したものを表わし；およびＷは−ＣＯＴ１（その際、Ｔ１は場合によリ置換された炭化水素基を表わす）、−ＣＨＸ２または−ＣＨ２Ｘ（その際、Ｘはハロゲンを表わす）を表わす］で示されるピラン−２−オンから基Ｗを除去することによリ製造する請求項４記載の方法。
６．式（５）のピラン−２−オンを、式（６）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（６）［式中、Ｗ、ＹおよびＺは前記のものを表わす］で示される化合物をハロゲン化することによリ製造する請求項５記載の製造方法。
７．式（３）のピラン−２−オンを、式（７）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（７）［式中、Ｚは前記したものを表わす］で示されるピラン−２−オンと酸化剤との反応により製造させる請求項３記載の方法．
８．式（７）のピラン−２−オンを、式（６）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（６）〔式中、Ｚは前記したものを表わし；およびＷは、−ＣＯＴ１（その際、Ｔ１は場合によリ置換されている炭化水素基を表わす）、−ＣＨＸ２または−ＣＨ２Ｘ（その際、Ｘはハロゲンを表わす）を表わす］で示されるピラン−２−オンから基Ｗを除去することにより製造する請求項７記載の方法。
９．式（４）のピラン−２−オンを、式（７）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（７）［式中、Ｚは前記のものを表わす］で示されるピラン−２−オンをハロゲン化することによリ製造する請求項４記載の方法。
１０．式（７）のピラン−２−オンを、式（６）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（６）〔式中、Ｚは前記したものを表わし；およびＷは、−ＣＯＴ１（その際、Ｔ１は場合により置換されている炭化水素基を表わす）、−ＣＨＸ２または−ＣＨ２Ｘ（その際、Ｘはハロゲンを表わす）を表わす］で示されるピラン−２−オンから基Ｗを除去することによリ製造する請求項９記載の方法。
１１．式（１）のテトラヒドロピラン−２−オンにおいて、Ｚは−Ｈを表わし、試薬は式Ｒ４ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ無関係に場合によリ置換されたアルキル、アルケニルまたはアリールを表わす）で示されるエステルである請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
１２．式（１）のテトラヒドロピラン−２−オンにおいて、Ｚは−ＣＯＲ４を表わし、Ｒ４は場合により置検されたアルキル、アルケニルまたはアリールを表わし、および試薬は水または式ＲＯＨ（式中Ｒは場合によリ置換されたアルキル、アルケニルまたはアリールを表わす）で示されるヒドロキシ化合物である請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
１３．ヒドロラーゼ酵素が、微生物、動物または植物源から誘導されたエステラーゼ、リパーゼ、ニトリラーゼ、アミダーゼ、ペプチダーゼ、グリコシダーゼまたはホスファターゼである請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法る
１４．式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１）［式中、Ｚは一Ｈまたは酵素の影響下で試薬と反応することができる保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示されるテトラヒドロピラン−２−オンの製造方法において、ａ）式（６）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（６）のピラン−２−オンをハロゲン化し、式（５）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（５）〔前記式中、Ｗは−ＣＯＴ１（その際、Ｔ１は場合によリ置換された炭化水素基を表わす）、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘを表わし；Ｘはハロゲンを表わし；およびＺは前記のものを表わす］で示されるピラン−２−オンにし、ｂ）式（５）のビラン−２−オンから基Ｗを除去して、式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（４）のビラン−２−オンにし、ｃ）式（４）のピラン−２−オンを、最初にピリジンと反応させ、次にニトロソ化合物および塩基と反応させて、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（３）［式中、Ｙはホルミルを表わす］で示されるピラン−２−オンにし、ｄ）Ｙはホルミルを表わす式（３）の化合物を、Ｙは保護されたホルミルを表わす式（３）の化合物に変換し、ｅ）Ｙは保護されたホルミルを表わす式（３）のピラン−２−オンを還元して、式（２）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（２）［式中、Ｙは保護されたホルミルを表わし；およびＺは前記したものを表わす］で示されるジヒドロピラン−２−オンにし、ｆ）式２）のピラン−２−オンを還元して、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１）［式中、Ｙは保護されたホルミルを表わし；およびＺは前記したものを表わす］で示されるテトラヒドロピラン−２−オンにすることを特徴とする式（１）のテトラヒドロピラン−２−オンの製造方法。
１５．式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１）［式中、Ｚは−Ｈまたは酵素の影響ア下で試薬と反応することができる保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示されるテトラヒドロピラン−２−オンの製造方法において、ａ）式（６）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（６）のピラン−２−オンからＷを除去して、式（７）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（７）［前記式中、Ｗは−ＣＯＴ１（その際、Ｔ１は場合によリ置換された炭化水素基を表わす）、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘを表わし（Ｘはハロゲンを表わす）；およびＺは前記のものを表わす〕のピラン−２−オンにし、ｂ）式（７）のビラン− ２−オンを酸化して、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（３）［式中、Ｙはホルミルを表わす］で示されるピラン−２−オンにし、ｃ）Ｙはホルミルを表わす式（３）の化合物を、Ｙは保護されたホルミルを表わす式（３）の化合物に変換し、ｄ）式（３）のピラン−２−オンを還元して、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（２）［式中、Ｙは保護されたホルミルを表わし；およびＺは前記したものを表わす］で示されるジヒドロピラン−２−オンにし、ｅ）式（２）のピラン−２−オンを還元して、式（１）のテトラヒドロピラン− ２−オンにすることを特徴とする式（Ｉ）のテトラヒドロピラン−２−オンの製造方法。
１６．ヒドロラーゼ酵素により触媒させて１積類の鏡像体を試薬と選択的に反応させることよりなる、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（２）［式中、Ｙはホルミルまたは保護されたホルミルを表わし；およびＺは−Ｈまたは酵素の影響下で試薬と反応することができる保護基を表わす］で示されるジヒドロピラン−２−オンを分割する方法において、この鏡像体は他の鏡像体から異なる化学的種類へ変換され、その結果、適当な化学的または物理的分割方法により容易に分割することができることからなることを特徴とする式（２）のジヒドロピラン−２−オンの分割方法。
１７．式（１３）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１３）の化合物の製造方法において、式（１）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１）［式中、Ｙはホルミルまたは保獲されたホルミルを表わし；およびＺは−Ｈまたは保霞された基を表わす］で示される化合物から、ＺＯＨを除去することによる式（１３）の化合物の製造方法。
１８．式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］の分割された異性体。
１９．式（１４）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１４）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示される分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体。
２０．式（１５）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１５）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護１された基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示される分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体。
２１．式（１６）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１６）〔式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示される分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体。
２２．式（１７）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１７）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わし：およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示される分割されたテトラヒドロピラン−２−オン異性体、ただし（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−６− ジ（エチルチオ）メチルテトラヒドロピラン−２−オンを除くものとする。
２３．式（１４）および（１７）： ▲数式、化学式、表等があります▲ ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１４）式（１７）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示される化合物からなるラセミ体。
２４．式（１５）および（１６）： ▲数式、化学式、表等があります▲ ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示される化合物からなるラセミ体。
２５．式（１８）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１８）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示される分割されたジヒドロピラン−２−オン。
２６．三式（１９）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１９）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わじ；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示される分割されたジヒドロピラン−２−オン。
２７．式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（２）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］で示されるジヒドロピラン− ２−オンのラセミ体。
２８．式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（３）［式中、Ｚは−Ｈまたは保護された基を表わし；およびＹはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす〕で示されるピラン−２−オン。
２９．式（１３）： ▲数式、化学式、表等があります▲ 式（１３）［Ｙはホルミルまたは保護されたホルミルを表わす］ジヒドロピラン−２−オン、ただし（６Ｒ）−６−ホルミル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンおよび（６Ｒ）−６−ジ（エチルチオ）メチル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを除くものとする。