JPH07507268A - ドラッグシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドラッグシステム 本発明は成る病状を処置するための薬物その他の薬剤を放出量を制御しながら給 送するドラッグシステムを製作する方法に関する。

公知の「放出量制御式」ドラッグシステムのたいていのものはゆっくりした一部 量放出メカニズムである（米国特許第４，１４５，４１０号）。これらのシステ ムは人体内の任意固有の物質に反応して薬物を適切に放出するようにはなってい ない。

すなわち、フィードバック・メカニズムではない。フィードバック・メカニズム が生体内で全体的なホメオスタシスを維持するには重要であることは示唆されて いた。

米国特許第４，３４８，３８７号がフィードバック制御式インシュリン給送シス テムを開示しており、ここでは、グルコース・インシュリン結合体がＭ離グルコ ースによって結合分子上のグルコース結合部から置換されている。結合したイン シュリンは放出後はその生物活性を保つ。しカルながら、他の薬剤または薬物も このように結合できるかどうか、あるいは、任意の薬物その他の薬剤のこのよう な結合形態が有効となるかどうかは知られていない。

本発明は非結合宰物その他の薬剤の放出量を制御する薬物制御給送システムを提 供する。

本発明によれば、成る病状の処置のための薬物を給送するためのドラッグシステ ムを製作する方法であって、薬物その他の薬剤を生体親和性マトリックス内に固 定化し、このマトリックスに投与時にマトリックスの囲まれることになる生理的 物質のための少なくとも１つの受容体を含ませ、この受容体が前記生理的物質の レベルに応答して活性化され、マトリックス内で構造変化を生じさせ、環境へ薬 物の可動化および放出を可能とする方法を得ることができる。

薬剤は天然に産する生物学的薬剤、たとえば、ホルモンであってもよいし、もち ろん、米国特許第４．３４８．３８７号に記載されているようにインシュリンで あってもよいが、ここでは、非結合形態となっている。結合体である必要がない ため、結合する可能性がないか、あるいは、たとえ結合できるとしても米国特許 第４，３４８、３８７号のシステムでは作用することがないか、あるいは、結合 時に生理学的に無効もしくは効果が低いかまたは有害ですらある他のホルモンあ るいは薬物も本発明によれば使用できる。

受容体は結合高分子化合物、たとえば、コンカナバリンＡであるレクチンあるい はタチナタマメから作ったレクチンであってよい。

受容体は、炭水化物（好ましくは、グルコース）あるいはグルコース成分を含有 する炭化水素（たとえば、デキストラン）であり得る生理学的物質を可逆結合し 得る。

インシュリンその他任意の薬剤または薬物は末端グルコース分子がコンカナバリ ンＡに結合したときにマトリックス内で固定化されてゲルを形成し得る。

マトリックスにおける構造変化は、生理学的環境（もちろん、血液その他の組織 液であり得る）における遊離グルコースによって受容体からの端末デキストラン ・グルコース分子の置換によって生じ得る。

構造変化がマトリックスの非ゲル化であり、インシュリンその他の薬剤または薬 物の可動化、放出を可能とするものであってもよい。

本発明は添付図面のいくつかの図を参照しての以下の説明からさらに明らかとな ろう。添付図面は本発明を具体化したシステムのほんの一例を示すものである。

添付図面において： 第１図はコンカナバリンＡ分子結合グルコースの概略図である。

第２図は給送システムを不活性状態で示す概略図である。

第３図は給送システムを活性状態で示す概略図である。

第４図は生体親和性格子に閉じ込められた第２図のドラッグシステムを示す図で ある。

第５図〜第７図はドラッグシステムの生体実験結果を示すグラフである。

図面を整量してわかるように、本ドラッグシステムはコンカナバリンＡ分子ｌｌ に基づいている。各コンカナバリンＡ分子１１はシュガーに特有の４つの結合部 １２を有し、グルコース１３に対して親和性が高い（第１図）。しかしながら、 グルコース１３の結合部１２への結合は可逆性である。

本ドラッグシステムの不活性形態は、炭化水素デキストランの末端グルコース成 分１５として存在するグルコースを含み得る（第２図）。デキストランはコンカ ナバリンＡ分子１１の結合部１２に結合し得る多（の末端グルコース成分を有す る枝分れ鎖ポリサツカリドであり、このとき、コンカナバリンＡ分子を架橋して 粘性ゲル・マトリックスを形成する。インシュリン１６は予めデキストラン・ゲ ルと混合してあり、コンカナバリンＡをこの混合物に添加したときに、デキスト ランとコンカナバリンＡの間にゲルが形成され、インシュリンがゲル・マトリッ クス内で比較的固定化され、容易に逃げられな（なる（第２図）。

デキストランのコンカナバリンＡへの結合は、生理学的環境で遊離グルコース１ ７の濃度が高まると逆転する（第３図）。遊離グルコースはコンカナバリンＡ分 子の結合部から末端デキストラン・グルコース１５を置換する。マトリックスは 構造変化を行って環境へのインシュリンの可動化、放出を可能とする。

遊離グルコースのレベルがひとたび低下すると、放出されたインシュリンの作用 に応答して、置換させられた末端デキストラン・グルコース分子はコンカナバリ ンＡ分子と再結合し、マトリックスが再ゲル化し、再びマトリックス内に残留し ているインシュリンを抑止する。

このドラッグシステムのメカニズムは、こうして反復可能であり、牌臓細胞の生 体内フィードバック・メカニズムに類似した要領で多数の遊離グルコース障害に 応答してインシュリンを放出する。

生体内で実施した実験では、グルコース負荷に応答してのドラッグシステムから 薬物、ニトロフラントインの放出が示された。この薬物二トロフラントインは、 それが成る種の経口低血糖症治療薬に類似した物理化学的性質を持っているが、 より分析し易いために主として本発明を説明するために選んだ。これらの実験に おいて、ドラッグシステムは以下のものからなる混合物であった。

上記のドラッグシステムは、蔗糖含有とブレーン媒質の両方で個別にテストした 。シュガーは２％ｗ／ｖであった。ｐＨは６．２であり、媒質はレクチンへのグ ルコース成分結合にとって重要であるマグネシウム、カルシウムを微量含んでい た。

デキストラン（非架橋ＡＷ　２−４０Ｘ１０’ダルトン）をセファデックスＧ− ２５微細ビードの代わりに使用してもよい。

結果を第５図に示す。このグラフかられかるように、薬物は蔗糖の存在の下にレ クチンからより迅速に放出された。別の対照実験を実施して、ドラッグシステム をレクチンなしに混合した。結果を第６図に示す。蔗糖の存在の下に、おそらく は拡散境界層の粘性により、再現可能な薬物放出量の低下が見られた。第５図の 実験でこの効果について訂正を行ったときに、薬物の放出量の増大がより明白に なった（第７図）。

本ドラッグシステムを糖尿病患者に移植して数か月間インシュリンの供給を行え た。しかしながら、コンカナバリンＡそのものが有毒であるから、マトリックス 内外への遊離グルコース、インシュリンの拡散を許すが、コンカナバリンＡ分子 の漏洩を許さない非腐蝕性物質内にマトリックスを閉じ込めることが望ましい。

このような物質の一例として、その場で共有架橋して三次元格子構造１８（第４ 図）を形成するアクリル永久ゲルがある。患者の血流内への有毒なコンカナバリ ンＡの漏出を防ぐのに加えて、移植物を回収し、インシュリンを「再充填」して 再使用することもできる。アクリル網状構造も、特異性の喪失を伴う不適切な高 いシュガーレベルによる受容体の過負荷を防ぐと共に、投薬量ダンピングを防ぐ 助けとなろう。このようなマトリックスでは、デキストラン・レクチン反応を介 しての粘度または沈殿析出量の増大によって藁物拡敢の制限が生じる可能性があ る。

あるいは、デキストラン周縁を特殊な薬剤、たとえば、エビクロロヒドリンと架 橋させてゲルまわりに架橋デキストランの膜を形成してもよい。

ここで、上記の例に本発明を限定するつもりがなく、当業者には自明であろう多 くの変更が発明の範囲から逸脱することな（可能であることは了解されたい。

たとえば、インシュリン以外の何か、すなわち、血糖値を制御することを意図し た薬物を投与する場合、薬物または薬剤をフィードバック・メカニズムによって 放出させるばかりでなく、シュガーの投与量を制御して放出させて、実際上少量 のシュガーが医薬の効果を低下させる程度を知ることができる。

受容体は、天然、加工を問わず、結合時にゲルを形成するが、薬物その他の薬剤 の放出を行うように天然にあるいは人工的に誘導できる「遊離」物質と置換でき る錯体枝分れ物質のための結合部を有する任意の分子でよい。コンカナバリンＡ 以外の、無毒あるいは毒性の低いレクチン、たとえば、ｐｅａ　ｆＰｉｓｉｕｍ 　ｓａｔｉｖｕｍｌレクチンを用いてもよい。

時間（分） 時間（分） 国際調査報告　６Ｍ／Ｉ’！Ｏ０ｔ／ｎｎｌ’１ｍＡフロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、　ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　Ｍ Ｇ、　ＩＩＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＳＥ 、　ＵＳ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．或る病状の治療のための薬物を放出させるドラッグシステムを製造する方法 であって、マトリックスの環境で固定化薬物および生理学的物質のための少なく とも１種の受容体を含有する生体親和性マトリックスを製造し、前記受容体を前 記生理学的物質のレベルに応じて活性化してマトリックスに構造変化を生じさせ 、薬物の可動化および環境への放出を可能とすることを特徴とする方法。
2. ２．請求の範囲第１項記載の方法おいて、薬物が天然産出の生物学的薬剤からな ることを特徴とする方法。
3. ３．請求の範囲第２項記載の方法において、生物学的薬剤がホルモンであること を特徴とする方法。
4. ４．請求の範囲第３項記載の方法において、ホルモンがインシュリンであること を特徴とする方法。
5. ５．請求の範囲第１項から第４項のいずれか１つに記載の方法において、受容体 が結合高分子化合物であることを特徴とする方法。
6. ６．請求の範囲第５項記載の方法において、結合高分子化合物がレクチンである ことを特徴とする方法。
7. ７．請求の範囲第６項記載の方法において、レクチンがコンカナバリンＡ、タチ ナタマメ・レクチンであることを特徴とする方法。
8. ８．請求の範囲第６項記載の方法において、レクチンがｐｅａレクチンであるこ とを特徴とする方法。
9. ９．請求の範囲第５項から第８項までのいずれか１つに記載の方法において、受 容体が生理学的物質を結合することを特徴とする方法。
10. １０．請求の範囲第１項から第９項までのいずれか１つに記載の方法において、 生理学的物質が炭化水素であることを特徴とする方法。
11. １１．請求の範囲第１０項記載の方法において、炭化水素がデキストランである ことを特徴とする方法。
12. １２．請求の範囲第９項記載の方法において、炭化水素がグルコースであること を特徴とする方法。
13. １３．請求の範囲第１０項記載の方法において、デキストランの末端グルコース 分子が受容体に結合することを特徴とする方法。
14. １４．請求の範囲第１項から第１３項までのいずれか１つに記載の方法において 、デキストランの末端グルコース分子がコンカナバリンＡに結合したときに薬物 がマトリックス内に固定化されてゲルを形成することを特徴とする方法。
15. １５．請求の範囲第１項から第１４項までのいずれか１つに記載の方法において 、マトリックスの構造変化が受容体の生理学的物質への結合によってもたらされ ることを特徴とする方法。
16. １６．請求の範囲第１５項記載の方法において、構造変化がマトリックスの非ゲ ル化であることを特徴とする方法。