JPH07507547A - アザベサミコール類 - Google Patents

アザベサミコール類

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JPH07507547A JP6500839A JP50083994A JPH07507547A JP H07507547 A JPH07507547 A JP H07507547A JP 6500839 A JP6500839 A JP 6500839A JP 50083994 A JP50083994 A JP 50083994A JP H07507547 A JPH07507547 A JP H07507547A
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エファンジ，サイモン　ムブア　ンゲール
パーソンズ，スタンレー　エム．
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リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザベサミコール類 充所の汀景 上チ 本発明は、抗コリン作動性（Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔ ｉｅｓ）を有するベサミコール誘導体（Ｖｅｓａｎ＋１ｃｏｌ　ｄｅｒｉｖａｔ ｉｖｅｓ）に関する。
λ−関漣技止ぬ哉朋 ベサミコール受容体（Ｖｅｓと１ｃｏｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、コリン作動性 シナプス小胞］−において細胞質に対して配向した部位であり、アセチルコリン の小胞輸送に関部している（マーシャルおよびバースンズ、１９８７年）。この 受容体の配置は、アセチルコリンの放出および／または蓄積に関連したシナプス 前部のコリン作動性現象の研究のための機会を提供することになる。
ベサミコール受容体リガンドの原型である２−（４−フェニルピペリジニル）シ クロヘキサノール（１、ベサミコール、ＡＨ５１８３）は、この受容体に対して ナノモル次元の親和性（Ｎａｎｏｍｏｌａｒ　ａｆｆｉｎｉｔ、ｙ）を発揮する （バール及びバースンズ、１９８６年）。しかし、ベサミコールは顕著なα−ア ドレナリン受容体活性も発揮しくエストレラ他、１９８８年）、その性質はシナ プス前部のコリン作動性の６Ｍ究においてベサミコールの有用性を制限するもの である。初期における構造及び活性の研究（ロジャーズ他、１９８９年）では、 ベサミコール類似体（ＶｅｓａＩＩｌｉｃｏｌ　ａｎａｌｏｇｓ）　２　ａ、■ −およびＪは、この受容体に対する強力なリガンドであることが確認された。こ れらの新たな類似体は、ベサミコール受容体の形状に対する新たな見方を提供す るとともに、ベサミコール受容体に対する強力かつ選択的な新世代のリガンドを 開発するためのｔ要な構造を提示している。偽不ｎＪ逆的リガンド（Ｐｓｅｕｄ ｏ−ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　ｌｉｇａｎｄ）であるハは、多くの潜在的にイ イ用なリガンドを開発するための先駆けとして使用されてきた（ユング他、１９ ９０年；キルボーン他、１９９０年）が、旦についてはその活性を完全に解き明 かすには至っていない。
１９８５年１１月１２目に発行されたスタンレイ　エム、バースンズに付与され た米国特許第４，５２２，９６５号は、哺乳動物の神経筋接合部での伝導を遮断 するためのベサミコール誘導体の使用を開示している。パースンズは、シナプス 前部でのアセチルコリンの放出を遮断するために、ベサミコールよりも効果的な 化合物を製造することが望まれるとしている。
初期の研究において、ロジャース他（１９８９年）はベサミコールに見られるよ うな抗コリン作動特性を得るためには隣位のアミノアルコール官能基（Ｖｉｃｉ −ｎａｌ　ａｍｉｎｏａｌｃｏｈｏｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）が必要で あることを示しティる。さラニ、これらの著者は、２ａおよび２ｂに似たベンゾ 融合型類似体（Ｂｅｎｚｏ　ｆｕｓｅｄ　ａｎａｌｏｇ）が小胞によるアセチル コリン輸送を強力にＢＨｇすることを示している。対照的に、シクロヘキシル部 分を欠く類似体（たとえば、４ａ、旦）は、実質的に阻害作用が低いことが確認 されている。
その後の研究において、我々は、シクロｔ・キシルを含まない強力なベサミコー ル類似体が、アリールエチル置換基（Ａｒｙｌｅｔｈｙｌ　５ｕｂｓｔｉｔｕｅ ｎｔｓ）を４ａに付加することによって得られることを解明した。好ましい実施 例では、化合物上旦はま盗の５９倍の強さを示すことが分かった。
ベサミコールは、コリン作動性シナプス小胞へのアセチルコリンの取り込みと、 コリン作動性ニューロンからのこの神経伝達物質の定量的放出の双方を阻害する 力を持っている。ベサミコールはコリン作動性シナプス小胞（および接合前部の ニューロン膜）上に配置された部位であるとともに、細胞質に向かって配向した 独特な部位であるベサミコール受容体に対し可逆的に結合し、前記の過程を阻害 する。その位置において、ベサミコール受容体は、コリン作動性神経支配の有用 なシナプス前部のマーカーとなり得る。このような受容体部位は、生体内でのコ リン作動性経路をマツピングするための放射性トレーサー（Ｒａｄｉｏｔｒａｃ ｅｒ）を開発する際に適切な標的となり得る。
生体内でのコリン作動性神経支配の研究は、疾病進行の初期にコリン作動性神経 支配の署しい衰退を示すアルツハイマー病のような神経変性疾患において、診断 士、の重曹な価値を有する（レイジン他、１９７８年−ロザー他、１９８２年； ボーウニ゛／他、１９８３年；マウントジョイ他、１９８４年）。シナプス前部 にお（Ｊる一］リン作動Ｆ４７・−カーとしてのベリミコール受容体の潜在的有 用性は、げっ歯頚の脳（ごおけるビＨ］を含むベリミコールの結合に対する予備 的特徴付（Ｊによ−）で示されている（７リーン他、１９７７年、アルタ・−他 、１９８８年）。、：れらの研究において、放射性同位ノを素標識を有するベリ ミコールの分布が、コリ〕、作動性神経支配の２！ｊ青に使用される他の標識と 高い相関性を示すこと力ｉ確認されＩ−９さらに、皮質における［　Ｈ］を含む ベリミコールの結合の著しい減少が、既知の−１す〉イ゛１動性紅路に損傷を与 えることによって発生した（アルタ−他、１９８８年；マリーン他、１９８７年 ）。
アルツハイマー病は、記憶および他の認知機能の喪失と関連した進行性の神経変 性疾患である。最近の疫学的研究では、６５オ以上の成人の１０％（約４００万 人）がこの疾患にかかつていることが示唆されている。
信頼できる診断法および確立された治療法がないために、アルツハイマー病の診 断およびその後の臨床管理の進歩に遅れがみられる。現在、アルツハイマー病の 確定診断は、脳組織の組織病理学的検査によってのみ行うことができる。脳の生 検は臨床学的には実用的でない。したがって、患者は、他の疾病のイ患を排除す るために５１画された一連の精神測定学的試験、放射線学的試験および化学試験 にかけられる。これらの診断のうち５０％のみが正確であることが生検によって 確認された。
アルツハイマー病の重要な特徴は、神経伝達物質のアセチルコリンを生産するニ ューロン（コリン作動性ニューロン）が次第に変性退化することである。ざらに 重要なこととしては、この変性の程度がアルツハイマー病の重症度と相関してい ることである。コリン作動性神経支配に対する生化学的標識は、アルツノ１イマ ー病の信頼できる指標として使用することができる。抗コリン作動性を示すベリ ミコールは、コリン作動性シナプス小胞上の独特な部位（べ（プミコール受容体 ）に選択的に結合し、シナプス小胞内へのアセチルコリンの取り込みを阻害する 。
ベリミコール受容体（、こ対するリガンドであって放射性同位元素標識を有亨る ものは、生きている人の脳内におけるコリン作動性神経支配を評価するための医 療的に有用な放射性薬品となり得る。ベリミコール受容体に選択的に結合するこ れらの放射性リガンドは５ＰＥＣＴ（シングル・フォト／・エミッションＣＴ） との併用により、アルツハイマー病に冒された脳におけるコリン作動性の欠損を 同定するために使用できる。。
特に明記さｔｌかものを除いで、Ｊこ【こ開示した技術は本願に開示した特許、 出版物または他の情報が、本発明の「従来技術」であることを容認するためのも のではない。さらに、本項は、調査が行われたり、まｌ−は米国特許法施行規則 １．５６条ａ項で規定されるような他の関連情報が存在しないことを意味すると 解釈されるべきではない。
光用］失 本発明は、新たなベリミコール受容体可（５−アザベサミコール）及びベリミコ ール受容体旦（４−アザベサミコール）から得られる一連の化合物の合成、並び にこれらの化合物が示す小胞的蓄積に対する阻害特性を詳細に示す。
２ａ、２ｔｖ−およびλは、ベリミコール受容体に対する強力なリガンドとして 登場したが、放射性同位元素および／または蛍光物質を用いたベリミコール受容 体に対する強力なプローブの開発の殆どは、容易に官能基化された類似体届こ基 づいて行われている。しかし、ベリミコール類似体Ｊ、すなわち融合されていな （１４−置換型ベリミコール受容体（Ｎｏｎｆｕｓｅｄ　４−ｓｕｂｓｔｉｔｕ ｔｅｄ　ｖｅｓａｍｊｃｏｌ　ａｎａｌｏｇｕｅ）の有効性から、ベリミコール 受容体に対する高い親和性を示す新たなりガントの開発が母体のベサミコール核 を大きく変更することなく実行できることが推測される。
活性が３０倍増加した。シクロヘキシル部分が欠如してし）でも、水酸基を有す る炭素原子上の置換基を増大させることにより有効性がさらに増大し得ることを この結果はホしている。
ベリミコールに類似するとともに、立体配置に制限を有する新世代の強力な抗コ リン作動性薬剤は、シクロへキシル基を同様の大きさを備えた複素環、ｕｌＩち ピペリジル環と置換することによって開発できると（＼う仮定が成立する。この 環の窒１ｇ京子は容易に官能基化することができる。このため、新しし）母体の 構造１よシナプス前部のコリン作用機能を研究するための抗コリン作動性薬斉］ 、および蛍光物質または放射性同位元素からなる標識プローブを開発するため【 こ有用１な中間体となり得る。最後に、この新しいピペリジン環の窒素（よ、生 物πＪ活性を最適化す６ｆ：めに７　ミ／７）’ｖコール官能性（Ａｍｉｎｏａ ｌｃｏｈｏｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）　に関して様々な配置がｉ＋Ｊ能 である。この仮説を検証するために、新たな化合物であるｉ（３−アザベサミコ ール）および旦（４−アザベサミコール）を提案した。レジオ異性体（Ｒｅｇｉ ｏｉｓｏｍｅｒ）である互および旦において、新たな環窒素（Ｒｉｎｇ　ｎｉｔ ｒｏｇｅｎ）および水酸基が１．３位および１．４位にそれぞれ位置する。イし 合物旦および旦は、簡略化のためにそれぞれトラザミコール（Ｔｒｏｚａｍｉｃ ｏｌ　）およびプレザミコール（Ｐｒｅｚａｍｉｃｏｌ　）と称された。
これらの化合物は放射性同位元素を用いて標識を付（することが可能であり、放 射性追跡子を開発するための信頼できる標的として使用すること力≦できる。さ らに、本発明の化合物は抗コリン作動特性を有するため、抗コリン作動性薬〜ｊ をｌ・要とする殺虫剤または筋弛緩剤など（こ使用することが＝Ｊ能である。放 射性同位元素標識は、化合物を脳の外から検出し得る遷移金属また１よイ也の標 識とすることができる。
聞方β」Ｐ枳η叉朋 本発明の詳細な説明を図面とともに以下に詳述する。
図１は（＋）−１０および（−）−ベリミコールの絶対πノ立体西装置を示す。
図２は生体外におけるオートラジオグラフィによる測定で表されたラットの脳内 における（＋）−［”　Ｉ］　１λｈの局所分布を示す。
図３はベリミコール類似体を示す。
図４はアザベサミコール（Ａｚａｖｅｓａｍｉｃｏｌ　）の合成を示す。
図５は放射性同位元素による標識化の手順を示す。
々　い　テの　ロ 化学 図４に示すように重要な中間体である９ａおよび上見且は１：１の割合でＩから 得られ、その合８１収率は５０％であった。１／ラジオ性体は高性能液体クロマ トグラフィーによって容易に分離され、移動性が低いレジオ異性体はＸ線結晶解 析法によって１立立であることが断定された。ラセミ化合物の（ｄｌ）−上Ｏａ は、クロマトグラフィーによって分離され、（＋）　−１０ａおよび（−）−上 Ｏａが得られた。対掌体の純度は、キシルセル光学密度カラム（Ｃｈｉｒａｌｃ ｅｌ　ＯＤ　ｃｏｌｕ＋ｍ）上において高性能液体クロマトグラフィーによって 決定された。また、（＋）−よＯａの絶対配置はＩＳ、２ＳであることがＸ線結 晶解析によって判明した。この立体配置は、以前の研究（ロジャース他、１９８ ９年）において（＋）−ベリミコールに対して同定されたものと同一である。９ ａおよび上Ｏａの酸触媒を使った加水分解により、５（８６％）および旦（８６ ％）がそれぞれ生成された。
次いで、これら２種類の中間体の誘導体を形成したところ、目的化合物をかなり の収率で得た。目的化合物の物性および収率を表１に示す。
結果およＵ考察 構造及び活性の関係 生体内での結合データ（表２）から明らかなように、シクロヘキシル部分を適切 装置ｔａ型複素環（Ｓｕｉｔａｂｌｙ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｅ）で置換することにより、強力なベリミコール類似体が得られる。し かし、その有効性は多くの要因によつて影響される。ベンゾイル類似体９ａは実 質的には不活性であるが、対応するレジオ異性体の上Ｏａはベリミコールとほぼ 同程度の有効性を示す。この観察結果から、水酸基に対する新しいピペリジン環 の窒素の好ましい配置は、１位、４位（１，４系列と称する）であることが明ら かである。９ａをベンジル類似体上１旦へ還元することによりその有効性は１５ 〜２０倍増大する。ベンジル基はベンゾイル基と比べて制限をあまり受けないた め、有効性の増大は柔軟性に関連するものと思われる。また、窒素の塩基性は親 和性の増大に寄与し得る。１１盗のオルト位で臭素に置換すると、わずかではあ るが感知し得る活性の増大を生じる（土上崖と１上九を比較）。１．４系列にお いて、１０ａ←１λ且に還元すると、やはり有効性が増大する。しかし、その増 大は１．３系列より顕著ではない。また、１２ａ（７）ベンジル基に小さな電子 吸引基（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）を導入する と、有効性が増大する（上２ａと１又旦を比較）。電子吸引置換基（Ｅｌｅｃｔ ｒｏｎ　ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）の大きさを増しても 、有効性の顕著な変化は生じなかった（上２ｄζ１２且を比較）。最後に、生物 的活性は環の置換基の位置に関して反応を示さなかった（１又旦と一１２ｆ−ま たは−Ｌλ且を比較）。これらの観察結果によれば、ベリミコール受容体」二の この領域では、親油性の電子吸引置換基が好ましいことが示唆される。これら新 規の化合物の有効性も、シクロヘキシル基がへテロ環で置換されていてもよいと する我々の仮説の裏付けとなる。１．４系列の化合物の方が、以前記載した我々 の非環式化合物（エファンジェ他、１９９１年）よりも有効性が高いことも注目 される。これらの化合物の一つである王立ど土２ａを比べると、後右の方が特定 の受容体部位に接近しやすいことが示唆される。さらに、その柔軟性により±２ ａおよび４ｃは受容体の異なる領域を探索することが可能である。工λゑ中の塩 基性窒素の存在を含むこれら構造」二の差異が、観察された有効性の増大の原因 かも知れない。
ヱ立スて辺ヱ］ヱ庖研究 生体内における抗コリン作動性の作用をマウスを用いて評価した。コリン作動性 神経伝達の遮断（または抗コリン作動性の作用）は急性の呼吸困難、痙申および 麻痺となって現れた。致死量を与えた場合、マウスはこれらの症状の発現から１ ０分以内に死亡した。表３から明らかなように、試験化合物のいくつかは、５お よび１０μｍｏｌ／Ｘｇといった少量が致死量であった。純粋な対掌体の（＋） −１ハは、２．５μｍｏｌ／Ｋｇでも抗コリン作動性の作用を示した。全ての強 力な化合物は１．４系列に属し、観察結果は前記の生体外データと一致する。こ れらのデータは、生体外で観察された抗コリン作動性作用が生体内でも発現し得 ることを明らかに示すものである。
組織分布の研究 放射性同位元素標識を有する１２ｈの組織分布を雄のウィスターラットで調べた 。沃素の放射性同位元素標識を加えた（＋）−１λ九をラットに静脈投与して、 ５分後に高レベルの放射能が肺および腎臓で認められた（表４参照）。中レベル から低レベルの放射能が、肝臓、心臓、甲状腺および膵臓で認められた。注射後 ５分で、脳における放射能レベルは、注射した投与量の１．０６％であった。こ のレベルは、６０分後に０．５１％まで低下し、３時間後にさらに０．３９％ま で低下した。甲状腺におけるレベルは、初めは中程度であったが、注射の３時間 後までに著しく増加した。（＋）−［１２５１１−上λ九とは対照的に、左遷性 の対常体は脳内で高いレベルで蓄積され、長い時間停留した。注射の５分後では 、投与量の１．６７％が脳内で認められた。このレベルは、試験期間中、基本的 に変わらないままであった（表５参照）。これらの試験に基づき、左旋性の異性 体は、脳内で高レベルで蓄積され、長い時間留まった。
オートラジオグラフィーによる研究 生体外でのオートラジオグラフィーによって明らかなように（図２参照）、ラッ トの脳内での（＋）−［＋２６Ｉ］　１又九の領域分布は、脚間核（ｉｐＬ嗅結 節（ｏｔ）、中隔側坐核（ｎａ）、扁桃（ａｍｇ）　、尾状核−被殻（ｃｐ）、 ならびに第５および第７の頭側神経核（ｃｎ５およびｃｎ７）で高いレベルの放 射能を示した。中程度のレベルの放射能は、皮質（ｃｔｘ）、海馬（ｈｐ）およ び小脳で認められた。この活性パターンは、哺乳類の脳におけるコリン作動性神 経支配の既知のパターンと一致する。対照的に、（−）　−Ｃ′２！′Ｉ］−上 λｈの分布から、皮質、尾状核−被殻、海馬および赤核で高い放射能レベルが認 められた。
さらに、皮質における放射能Ｉ／ベベル尾状核−被殻における放射能レベルより 若干高いものであった。（−）−［”　ＩＩ上λｈの分布が、対応する対掌体で ある（＋）　−［１２″ＩＦ上２ｈの分布と異なることは、この系列の左旋性を 示す対掌体の生体外での活性が低いことと一致する。したがって、右旋性の対掌 体１よトレーサー・レベル（Ｔｒａｃｅｒ　１ｅｖｅｌ）であっても、シナプス 前部のコリン作動性部位であるベリミコール受容体に対し選択的に結合するため に七分な強さを示すことが確認された。
ベリミコールのシクロヘキシル基をピペリジル基で置換することζこよって、ｄ ｉ胞によるアセチルコリン輸送に対する強力かつ新たな系列の阻害物質を生成し た。
水酸基に対する新たな環窒素の配置は１．４であることが望まし０゜これらのイ し合物の生体外における抗コリン作動性の作用は、マウス体内で確認された強力 な薬理作用と同一レベルのものである。さらに、これらの化合物１よ、トレーサ ー・レベルにおいてもコリン作動性標的に関する選択性を維持するため（二十分 な強さを備えている。
Ｘ線結晶解析法による研究から放射化学の問題の解決に加え、絶対配置（Ａｂ− ｓｏｌｕｔｅ　ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を解明することができた。ベリミ コール系列と（よ対照的に、アザベリミコール系列における活性対掌体（Ａｃｔ ｉｖｅ　ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）の絶対西装置は、ＩＳ、２Ｓである。２つの系 列間における絶対配置の違し）から、（−）ベリミコールおよび（＋）−１０旦 に代表されるこれら２つの系列はそれぞれ異なる形でベリミクールに結合するこ とが示唆される。さらに、この不一致１よ、アザベリミコール類がアミノアルコ ールを含有する抗コリン作動性薬剤の別のサブクラスとして認識されることから 特に重要である。
互のトラザミコールの官能基化が容易であることに基づき、コリン作動系に使用 される蛍光プローブを形成するために蛍光側鎖を容易に導入することができる。
コリン作動系をマツピングするために使用される新しい放射性トレーサー（Ｒａ −ｄｉｏｔｒａｃｅｒ）を形成するために放射Ｆ１核種を含む他のｆｌｌｌｌ鎖 を旦に結合させることが可能である。適切に置換された側鎖（過フッ素化′Ｉ′ ｊ香族化合物など）は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）のための造影剤を形成し得る。最 後に、これらの新しい薬剤は、コリン作動性機能を減少調整（Ｄｏ靭ｒｅｇｕｌ ａｔｉｏｎ）する必要を伴う治療に使用できる。
プレザミコールおよびトラザミコールは、窒素原子から延びる側鎖を加えるため に容易に変化させることが可能である。これらの側鎖は、アジドアリール（Ａｚ ｉｄｏａｒｙｌ）　、アジドアリールアルキル（Ａｚｉｄｏａｒｙｌａｌｋｙｌ ）　、アジドヘテロアリール（Ａｚｉｄｏｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）　、及びアジ ドヘテロアロイル（Ａｚｉｄｏｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ　）のうちのいづれか１ つであり、かつ、前記側鎖はそれぞれがガンマまたはポジトロン放射を発する放 射性核種と錯体を形成するキレート側鎖、蛍光または可視染料あるいは発色団を 含む側鎖、組織透過性を有するとともに光学走査装Ｗ　（Ｐｈｏｔｏ−ｓｃａｎ ｎｉｎｇ　ｄｅｖｉｃｅ）により外部から検出可能な側鎖、ならびに磁気共鳴画 像化におけるコントラストを高めることが可能な常磁性陽イオンと錯体を形成す るキレート側鎖のうちのいづれか１つであり得る。
フ０しｒミコール　トｏｔ＋’ミコールこれらの化合物は多くの面において有用 である。これらの化合物は生体の脳におけるコリン作動性神経支配を非侵襲的（ Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ）にマツピングするための方法に使用することが可 能である。組織透過性を有するとともに、光学走査装置によって外部から検出可 能なガンマまたはポジトロン放射を発するＴｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８ｂおよびＧ ａ−６８などの放射性核種と錯体を形成するキレート側鎖を有するアザベリミコ ールをペースにし、かつ放射性同位元素標識を有する化合物を被検体に対し有効 量注射することと、前記の光学走査装置で走査することによりコリン作動性神経 支配を視覚化することとを前記マツピングの方法は含む。
アザベリミコール類は、ベリミコールタンパク質（Ｖｅｓｕ＋１ｃｏｌ　ｐｒｏ ｔｅｉｎ）の光親和性標識化の方法に使用することができる。この方法は、側鎖 がアジドアリール、アジドアリールアルキル、アジドアロイル、アジドヘテロア リール及びアジドヘテロアロイルのうちのいづれか１つであるアザベリミコール を有する光親和性標識を組織に対して有効量投与することと、露光によりアジド 基とベリミコール受容体との間で化学結合を形成することとを含む。
アザベリミコール類は、哺乳類の脳におけるコリン作動性神経支配を視覚化する 方法に使用することができる。この方法は、蛍光または可視染料あるいは発色団 を含む側鎖を有するアザベリミコールを有効量投与することと、次いで光により 組織を視覚化することとを含む。
アザベリミコール類は、哺乳類におけるコリン作動性神経伝達を遮断する方法に 使用することができる。この方法は、アルキル、アリールアルキル、シクロアル キル、ヘテロアルキル、及びアシルのうちのいづれか１つの側鎖を含む有効成分 としてアザベリミコール組成物を投与することを含む。
アザベリミコール類は、生体の脳内におけるコリン作動性神経支配を非侵襲的に 検出するための方法に使用することができる。この方法は、磁気共鳴画像法にお いてコントラストを強める作用を備えた常磁性陽イオン（Ｐａｒａｍａｇｎｅｔ ｉｃ　ｃａｔ−ｉｏｎ）を含む錯体を形成するキレート側鎖を有するアザベリミ コールを含む磁気共鳴造影剤を被検体に対し有効量注射することと、次いで磁気 共鳴画像器を使って走査することとを含む。
アザベリミコール類は、動物の組織においてコリン作動性経路の分布をオートラ ジオグラフィーによって視覚化する方法に使用することができる。この方法は、 放射性同位元素標識を含む側鎖を有するアザベリミコールを被検体に注射するか 、または組織試料を前記アザベリミコール溶液中で培養することと、次いでオー トラジオグラフィーにより視覚化することとを含む。
大験辺項 概説 合成中間体（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）はワイオミン グ州ミルウオーキーに所在するアルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ、　Ｉｎｃ、） から購入し、入手したままの状態で使用した。溶媒は使用直前に蒸留した。市販 の試薬を入手後精製せずに使用した。組織チックＯＣＴ化合物（Ｔｉｓｓｕｅ　 Ｔｅｋ　ＯＣＴ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）はインディアナ州エルクハードに所在する マイルス社（Ｍｉｌｅｓ　Ｉｎｃ、）から購入した。ラットおよびマウスは、ネ ブラスカ州オマハに所在するサスコ社（Ｓａｓｃｏ　Ｉｎｃ、）から入手した。
空気の影響を受け易い全ての反応は窒素雰囲気下で実施された。空気の影響を受 け易い物質のための標準的な処理方法がこの試験全般にわたって用いられた。
融点はメルーテンプ融点装置（Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ　ｍｅｌｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ 　ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて測定され、融点に関する補正は実施しなかった 。比旋光度はニューシャーシー州フランダースに所在するルドルフ・リサーチ社 （Ｒｕｄｏｌｐｈ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）の製品であるオートポルＩＩＩ　（Ａｕ ｔｏｐｏｌ　ＩＩＩ）と称される自動偏光計で測定した。１Ｈの核磁気共鳴スペ クトル（’　Ｈ−ＮＭＲ５ｐｅｃｔｒａ）は、アイビーエム社製ブルーカー分光 計（ＩＢＭ−Ｂｒｕｃｋｅｒ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使って２００ＭＨ ｚで測定した。核磁気共鳴スペクトルは、分光計の重水素ロック周波数に対する 参考値である。これらの条件下において、１Ｈの核磁気共鳴スペクトルに示され た残存溶媒の化学シフトは、ＣＨＣｌ３については７．２６ＰｐＩｌであり、Ｄ ＭＳＯは２．５６ｐｐｍであり、ＨＯＤは４゜８１ｐｐｍであった。ピークパタ ーン（Ｐｅａｋ　ｐａｔｔｅｒｎ）を示すために、以下の略称を用いる。ｂｒ＝ 巾広（Ｂｒｏａｄ）　、ｓ　＝−事項（Ｓｉｎｇｌｅｔ）　、ｄ　＝二重項（ｄ ｏｕｂ−Ｉｅｔ）　、ｔ　＝三重項（Ｔｒｉｐｌｅｔ）　、ｑ　＝四重項（Ｑｕ ａｒｔｅｔ）　、＋ｉ　＝多重項（Ｍｕｌｔｉ−ｐｌｅｔ）。低および高解像度 のＭＳは、ＡＥＩＭＳ−３０機器を使って行った。元素分析は、ジョーシア州ノ ークロスに所在するアトランチツク・マイクロラボ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ　Ｍｉ ｃｒｏｌａｂ、　Ｉｎｃ、）によって行われた。これらの数値は特に記載しない 限り、理論値の±０．４％以内に属するものである。
カラムクロマトグラフィーは、ベーカーによって分析されたシリカゲル（’Ｂａ ｋｅｒ　Ａｎａｌｙｚｅｄ’　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ）であって６０〜２００メ ツシユのものを使って実施シタ。分取用クロマトグラフ　イー　（Ｐｒｅｐａｒ ａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）は、ヌルツク６０ＰＦ２５４シリ カゲル（Ｍｅｒｃｋ　６０　ＰＦ２５４５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ）を使用したハリ ソン・リサーチクロマトロン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｈｒｏ ｍａｔｏｔｒｏｎ）　、または内径４１゜１＋ｕ＋のダイナマックス・シリカゲ ル・カラム（Ｄｙｎａｍａｘ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　ｃｏｌｕｍｎ）を使用し たレイニン・インスツルメント社製（Ｒａｉｎｉｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｇ ｏ、）の分取用高性能液体クロマトグラフィーによって行なわれた（溶媒の注入 速度、８０ｍ１／分）。
対掌体の純度は、キシルセル光学密度カラムを使った高性能液体クロマトグラフ ィーによって測定した（イソプロピルアルコール、ヘキサン及びＥｔｓＮの割合 は１０：８９：１であり、流速は１ｍ１７分であった）。分析用薄層クロマトグ ラフィー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ＴＬＣ）は、シリカゲルＧＨＬＦを塗布した アナルテツク薄層りｏｖヒトゲラフィーガラスプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ　ｇ ｌａｓｓ　ＴＬＣｐｌａｔｅ）上で行い、紫外線および／またはメタノールヨウ 素で可視化した。すべての目的化合物は、高性能液体クロマトグラフィー（シリ カゲル、１０〜２０％イソプロピルアルコール−ヘキサン、痕跡量のＥｔｓＮ） によって純度を調べた。図式１に示す工程の代表的な手順は、手順Ａ〜Ｇとして 以下に記載する。
工鼾Ａ １−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−４−（４−フェニルピペリジニル）ピペリジ ン（９ａ）、および１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペ リジニル）ピペリジン（１０ａ） Ｅｔ＋　Ｎ　（３０ｍｌ）中に１．２，３．６−チトラヒドロビリジン３．２ｇ 　（３８、５ｍ＋＋＋ｏｌ）を加えた冷（水浴）撹拌中の溶液内に、塩化ベンゾ イル（６，２２，４４、３ｍ＋＋＋ｏｌ）を滴下した。添加後、この混合物をゆ っくりと室温まで温めた。
２４時間ｍ、コ０）混合？ｆｉヲＨｔ　Ｏ（３０ｍ１）　Ｔ：希釈し、ＣＨ２Ｃ １ｚ　（８５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で 洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、クロマトグラフィー的に均 質な黄色の液体を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δの定量結果は以下の通りであった：　２．２０（ ｄ、２Ｈ）、３゜４６（ｂｒ　ｓ、２ＨＬ３．８６（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、４．２ ０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、５．８６（ｍ、ＩＨ）、７．４０（ｓ、５Ｈ）。後者■ bＨ ２Ｃｌ２　（１４０ｍｌ）に再溶解し、水浴中で冷却した。撹拌下の冷溶液に、 ｍ−ＣＰＢＡ　（１４，４０ｇ、純度５０〜６０％）を１０分かけて徐々に滴下 した。
添加を完了した後、混合液を４℃の状態で１時間維持し、次いで混合液の温度が 室温と同一温度となるまで徐々に温度上昇することを許容した。１６時間後、混 合液をＣＣｌ４　（１００ｍｌ）で希釈し、濾過により沈殿した３−クロロ安息 香酸を除去した。濾液を５％Ｍ　ａ　ＨＳ　Ｏ３水溶液（２ｘｌＯＯｍｌ）およ び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ　１００ｍ１）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２５ ＣＬで乾燥し、減圧濃縮して、褐色のシロップとして粗エポキシド６．９３ｇを 得た。このエポキシド及び４−フェニルピペリジン５．６４ｇ　（３５，０ＩＩ ｎｌｏｌ）を含むエチルアルコール（１００ｍｌ）溶液を１５時間還流して、冷 却し、褐色の残渣が得られるまで濃縮した。後者をＣＨ２Ｃ１２（１５０１１１ ）に溶解し、得られた溶液をＨ２Ｏ（７０ｎ＋１）で洗浄し、無水Ｎａ２５ＣＬ で乾燥し、シロップが得られるまで濃縮した。得られたシロップを分取用高性能 液体クロマトグラフィー（シリカゲル；イソプロピルアルコール９１０）：ヘキ サン（９０）：ＥｔｓＮ　（１））で精製して、２種類の主要成分を得た。移動 度の大きい成分を９ａとし、これを２５％の収率で得た。対応する塩酸塩をイソ プロピルアルコール及びメチルアルコールから再結晶し、５た（融点は２２０〜 ２２３℃）。Ｊ（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δの結果は以トノ通りであった：　１． ６１〜１．８９（＋＋＋、６Ｈ）、２．２９（ｔ、ＩＨ）、１．４６〜１．５３ （ｍ、２Ｈ）、２．８１（＋＋＋、　４ＨＬ　２．９６　（ｍ、　ＩＨＬ　３． ４５（＋ｇ＋、　ＩＨＬ　３．８３（＋＋、　ＩＨＬ　４．６９（＋ａ、　ＩＨ ）A　４．８８（ｍ、　ＩＨ）、　７．１９〜７．４０（１，ｌ０Ｈ）。移動度 の小さい成分を構造１０ａと称した。融点（ＨＣＩ）は２４８〜２５１℃であっ た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δの結果は以下の通りであった：　１　、５０ 〜３．０７（ｍ、　１２ＨＬ　３．６７〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、　４．７８（ ＋ａ、　１）（Ｌ　４．９２（ｍ、　１ｔ（j、　７．２０〜７．４４（ｒａ。
１０Ｈ）。移動度の小さい成分を構造上Ｏａと称した。融点（ＨＣＩ）は２４８ 〜２５１℃。’　Ｈ−ＮＭＲ。
６Ｎ　ＨＣＩ　（５０１１１）中に２．０ｇ　（５，５關ｏ１）の旦を加えた慧 濁液を一晩還流した。反応は、２４時間後に薄層クロマトグラフィー（シリカゲ ル；５０％アセトン−ヘキサン）によって完了していることが確認された。混合 液を冷却し、濾過して、沈殿した安息香酸を除去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２　（ ５０ｍｌ）で抽出し、固体の残渣が得られるまで濃縮した。残渣をメチルアルコ ール（２５ｍｌ）に再溶解し、最小量まで濃縮して、イソプロピルアルコールで 粉砕し、濾過後に１．５７ｇ　（８６％）の白色固体を得た。この物質の融点は ２７９〜２８２℃であった。
’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δの結果は以下の通りであった：　１．９５〜２．１５（ ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｌ　２．８８〜３．０２（ｍ 、２Ｈ）、３．０６〜３．１６（ｔ、１）（、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ二３Ｈｚ）、３ ．R０−３．３９（ｔ。
ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ　）、３．４２〜３．６６（ｍ、７Ｈ）、 ４．１９〜４．２８（ｍ、開、７．２６〜７．４０（ｍ、５g）。
同様の方法によって、１．６ｇ　（８６％）の旦を得た。この物質の融点は２０ ５〜２０６℃であった。’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）の結果は以下の通りであった ：１．７５〜１．９２（ｍ、　ＩＨ）、　１．９５−２．２０（ｍ、４Ｈ）、　 ２．３４（ｄ、　ＩＨ）、　２．９１（ｂｒ　ｓ、　１１３．０８（煤A　ＩＨ ）、　３．３０〜 ３．６２（ｍ、　６Ｈ）、　３．７Ｈｄ、　ＩＨ）、　３．９２（ｄ、　ＩＨ） 、４．２２（ｍ、　ＩＨ）、　７．２４〜７．３９（ｍ、　TＨ）。
上鼾旦 １−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（４−フェニルピペリジニル）ピペリジン （１１盈） 無水ＴＨＦ　（２０肩ｌ）に１．０８ｇ　（２，９６ｍｍｏ１．）の旦を加えた 溶液を、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）にＬｉＡＬＨ４（０，５ｇ、１３．２ｍｏｌ） を加えた撹拌中の慧濁液内に窒素雰囲気下で滴下した。添加後、混合液を一晩還 流した。２２時間後、混合液を室温まで冷却し、無水ＴＨＦ　（３０ｍｌ）で希 釈した。Ｈ２Ｏ（０゜５ｍ１）、１５％ＮａＯＨ（０，５ｍ１）およびＨ２Ｏ（ １，５ｍ１）を連続的に順次滴下することによって反応を停止した。得られた混 合液を濾過し、ケーキ（Ｃａｋｅ）をＴ　ＨＦで繰り返し洗浄し、廃棄した。濾 液を無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、クロマトグラフィー的に均質な薄黄色 のシロップに濃縮した。次いで、これを静置して固化した。得られた固体をメチ ルアルコール（１５ｍｌ）に再溶解した。溶液を水浴中で冷却し１、溶液にＨＣ Ｉ（気体）を５分間通気すると、付随して塩酸塩の沈殿物が得られた。後者を濾 過により集め、最小量のメチルアルコールおよび冷イソプロピルアルコールで連 続的に洗浄し、減圧乾燥して、０．８９ｇ　（７１％）の白色固体を得た。この 物質の融点は２８８〜２９０℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ６＋Ｄ２０ ）δの結果は以下の通りであった：　１．８７〜２．０２（墓、５Ｈ）、２゜７ ０（ｄ、　ＩＨ）、　２．７７（ｍ、　ＩＨ）、　２．９０（ｔ、　ＩＨ）、　 ３．０４（ｔ、　ＩＨ）、３．２０〜３．４５（ｍ、　７g）、４．　ｌｉ（＋ ａ、　ＩＨ）、７゜１６〜７．２８（ｍ、　５Ｈ）　、　７．３９〜７．４６（ ｍ、　５Ｈ）。
手順■ １−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペリジニ ル）ピペリジン（１λ且） エチルアルコール（１３＋＋＋１）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）に対し、まの塩酸塩 ０．５ｇ（１、５ｍｍｏｌ）　、臭化４−ブロモベンジル０．４１ｇ　（１，６ ６ｍｍｏｌ）およびＮａＨｃＯｔ　ｏ、５１ｇ　（６，Ｏｍｍｏｌ）を加えた混 合液を２４時間加熱還流した。
混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２　（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出 物をまとめてＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、褐色のシロップになるまで減圧濃 縮した。後者を、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、シリカゲルの短いカラムに通した（ ＣＨ２Ｃ１２：Ｅｔ３Ｎ＝９９：１で溶出した）。溶出液を濃縮し、全茶色のシ ロップ０．５８ｇを得た。これをメチルアルコールに溶解して、対応する塩酸塩 に前記と同様に変換した。塩酸塩を冷メチルアルコールから結晶化し、濾過によ って集め、０．４５ｇ（６０％）の白色粉末を得た。この物質の融点は１５９〜 １６１℃であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δの結果は以下の通りであった ：　１．５７〜２．２０（ｍ、９Ｈ）、２．２５（ｔ、　ＩＨＬ　２．５２（＋ １．２Ｈ）、　２．７２（ｍ、　ＩＨ）、　２．８２（ｂｒ　ｓ　、　２Ｍ）、 　３．０４（ｍ、　２ＨＬ　R．５２（ｍ、　２ＨＬ　３．７３（ｓ。
ＩＨ）、７．１７〜７．３３（ｍ、７＋（）、７．４８（ｍ、２Ｈ）。
手順上 ４−ヒドロキシ−１−（２−ヨードベンゾイル）−３−（４−フェニルピペリジ ニル）ピペリジン（土立直） ジシクロへキシルカルボジイミド（２，４８ｇ、１２關０１）を、ＣＨ２Ｃｌ２ （７５＋ａｌ）に２−ヨード安息香酸（２，４８ｇ、１０．　Ｏｍｍｏｌ）およ びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１，２６ｇ、ＩＩＭＯＩ）を加えた溶液に添 加した。混合液を２０時間撹拌し、濾過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素を 除去した。濾液を最小量まで減圧濃縮し、ヘキサンで濾過した。得られた沈殿物 を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、白色粉末としての活性エステル を得た（３ｇ、９０％）。この物質の’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δの結果は以下 の通りであった：　２．８４（ｓ、４Ｈ）、７．２１（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７． ４２（ｓ、１Ｂ）、８．０２（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）　。この物質を精製せずに使用 した。試薬級アセトニトリル（２０＋＋＋１）およびＥ　ｔ　３Ｎ　（６ｍ１） 中にアミノアルコールジヒドロクロリド５　（０，３３ｇ、１．０ａｕｎｏｌ） および活性化エステル（０，３４ｇ、１．　Ｏｍｍｏｌ）を加えた慧濁液を２１ 時間還流し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍ１）で処理 し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３　ｘ　３０ｍ１）。有機抽出物を合わせて無水 Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａで乾燥し、褐色の残渣が得られるまで濃縮し、残渣を輻流 （ｒａｄｉａｌ　ｆｌｏｗ）クロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン（３０ ％）：ヘキサン（７０）：ＥＴ３Ｎ　（１））により精製した。
所望の分画を薄黄色の泡状物が得られるまで濃縮し、泡状物をメタノール中で塩 酸塩に変換した。生成物を冷メタノールから結晶化して、白色固体０．３２　（ ６１％）を得た。融点は２６３〜２６４℃であった。
土星Ｉ ４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジニ ル）ピペリジン（１２工） メチルアルコール（２０ｍｌ）に五の塩酸塩０．５０ｇ　（１，５０Ｂｏｌ）お よびＮａＯＭｅｏ、１７ｇ　（３，１６Ｂｏｌ）を加えた溶液を５分間撹拌し、 減圧濃縮した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、無水ＤＭＦ　（１０＋１） に再溶解した。
次いで、炭酸ナトリウム（０，１０ｇ、０．９＋＋＋ｕ＋ｏｌ）およびｐ−フル オロニトロベンゼン（０，４２ｇ、３．　Ｏｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を 窒素雰囲気下で還流した。１５時間後、加熱を停止した。得られた混合液を冷却 し、減圧濃縮した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２　（３０１１１）で粉砕し、濾過して不溶物を除去した。濾 液を減圧濃縮し、輻流クロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＣＨ２Ｃｌ２− ヘキサン）で精製した。所望の分画を残渣が得られるまで濃縮し、残渣をＥｔｚ Ｏ−ヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥したところ、綿毛状の黄色の固体０．２８ ｇ　（４９％）を得た。この物質の融点は１６３〜１６４℃であった。’Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣＩ３）５の結果は以下の通りであった：　１．６９〜４．０８（ｍ 、　１８Ｈ）、７．０２（２，２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、８゜０５（ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。ＣＩＭＳ　（化学イオン化質量分析）（ＮＨ，）によっ て測定されたｍ／ｅ（強度）は３８１　（Ｍ＋、　３９．６４）　テあった。
遊離塩基を、上記のように、対応する塩酸塩に変換し、続いてイソプロビルアル コールから再結晶した。得られた物質の融点は２４７〜２５０℃であった。１Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤ０１３）δの結果は以下の通りであった：　１．６６（ｍ、２Ｈ ）、１．８０〜２．００（ｍ、　３ＨＬ　２　、１９〜２．２４（ｄ、　ＩＨ， Ｊ＝１２Ｈ２）、　２．３５〜２．６５　（＋＊、　３Ｈ）、　２．８８〜３． ０５i＋ｓ、　４ＨＬ　３．１４（ｄ。
ＩＨ）　、　３．６８〜３．８５（ｍ、　２Ｈ）、　３．９７（ｄ、、　ＩＨ） 、　４．０９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ　）、　６．８３iｄ、　２Ｈ）、　 ７．２４（ｄ、　３Ｈ）。
７．３３（腸、２Ｈ）、８．１２（ｄ、２）１）。
土胆旦 １−　（３−）ジ−ｎ−ブチルスタニルベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（４ −フェニルピペリジニル）ピペリジン（１３）ヘキサン（１，６ｍ１）にｎ−Ｂ ｕＬｉ　（４，Ｏｍｍｏｌ）を加えた溶液を、−７０℃に冷却（ドライアイス− アセトン浴による冷却）された無水ＴＨＦ　（１０ｍ１）中に↓ス且（０，７７ ｇ、１．８ｍｏｌ）を加えた溶液（撹拌下）に窒素雰囲気下で滴下した。得られ た混合液を一７０℃で１３５分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ　（８ｍｌ）に ｎ−ＢｕｓＳｎＣｌ　（ｏ、６５ｇ、２．　Ｏｍｍｏｌ）を加えた溶液を、前記 の撹拌した溶液に１０分間かけて加えた。ドライアイス−アセトン浴を取り除い て、混合物を室温に温めた。２０時間後、５％ＮＨ，Ｃ１水溶液（２５ｍｌ）で 反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２　（３Ｘ２５１１１）で抽出した。得られた有機相 を合せて無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、油状物が得られるまで濃縮した。
粗生成物を輻流クロマトグラフィー（シリカゲル：アセトン（２５）：ヘキサン （７５）：Ｅｔ３Ｎ（１））で精製し、薄黄色のシロップ０．３１ｇ　（２７％ ）を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δの結果は以下の通りであった：　１． ５９〜２．０７（ｍ、３８ＨＬ２．２７（ｔ、ＩＨ）。
２．４８〜２．６０（＋＋＋、　２ｔ（）、　２．７６（ｔ　、　ＩＨ）　、　 ２．９４（ｄ、　２Ｈ）、　３．０５　（ｄ、２Ｈ）、　３D４４〜３．６１　 （ｍ、　ＩＨ）、　７．２０〜７．３４（＋ａ、　９Ｈ）。
放肘法同拉元累稈薫 （＋）および（−）−４−ヒドロキシ−１−（３−［１１２５］ヨードベンジル ）−３−（４−フェニルピペリジニル）ピペリジン上スエ（エチルアルコール中 １３．４ｍＭ）の原料溶液５μｌをｌＯｘ７５ｍのホウケイ酸塩試験管（Ｂｏｒ ｏｓｉｌｉｃａｔｅ　ｔｕｂｅ）に入れた。この溶液に、エチルアルコール（５ ０μｌ）、ＨＯＡｃ（５０μｌ）、９７０μＣ１のＮａ”　ＩのＮａＯＨ溶液（ ｐＨ１０）およびクロラミンＴ（５■）を添加した。そのバイアル（Ｖｉａｌ） をゴム製の隔膜で蓋して、フィルター化された木炭を用いて通風し、１５秒間渦 動じ、静置した。１５分後、反応を５％Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏｓ水溶液（１００μｌ ）で停止した。得られた混合液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３００μｌ）で中和し 、ＣＨ２Ｃｌ２　（３ｘ０．５ｍ１）で抽出した。得られた有機抽出物を合せ、 無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａで乾燥し、４０％シュウ酸のエチルアルコール（５０ μｌ）溶液で希釈し、窒素気流下で濃縮した。７３０μＣｉを含む残渣を５０％ イソプロピルアルコール−ヘキサン（１００μｍ）に再溶解し、キシルセル光学 密度カラム（イソプロピルアルコール、１０：ヘキサン、８９：Ｅｔ３Ｎ、１、 流速１ｍｌ／分）上で高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、２３８μ Ｃｉ　（２４％放射化学収率）の（＋）−［＋２Ｊコ１ス立および１７８μＣ１ （１８，４％放射化学収率）の（−）　−［”Ｊ］　１λ山２を得た。Ｄ）　［ ＋２５Ｉコ　１２ｈおよび（−）−［”ＩＩ　１ス丘の放射化学純度（Ｒａｄｉ ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｕｒｉｔｙ）は、それぞれ９５．７％および９８．８％ であった。クロマトグラフィーに使用された条件下で、右旋性対掌体及び左旋性 対掌体の保持時間は、それぞれ８．５分および１２．７分であることが確認され た。各対掌体の純度は、９８％を超えていた。
それぞれが体重２００〜３５０ｇの雄のウィスターラット（ｎ＝４）から構成さ れる４グループがこれらの実験に使用された。各ラットはエーテル麻酔を施され た後、５０％エタノール水溶液０．１ｍｌに溶解した放射性トレーサー（３〜５ μＣｉ）を静脈注射された。注射の５分、３０分、６０分および１８０分後に、 麻酔のかかったラットから心臓穿刺により血液を採取し、ラットを噴門部切除に より即死させた。目的の器官および組織を取り出し、予め計量した試験管に移し 、ベックマン・ガンマ−・カウンター中でカウントした。次いで、試験管の重量 を再度量り、対応する組織の重量をめた。注射した用量の１００分の１希釈試料 １ｍｌを含む予め計量した試験管もカウントし、放射能の組織蓄積を計算するた めの基準として使用した。放射性トレーサーの蓄積は、組織１ｇにおける注射用 量に対する百分率として表した。
遮斯天験 それぞれ２グループの雄のウィスターラット（ｎ＝３）を使った２種類の実験を 行った。
実験１．グループ１（対照グループ）のそれぞれのラットに、放射性トレーサー （５０％エチルアルコール水溶液１００μｌ中４．７μＣｉ　）を静脈注射した 。
グループ２のラットには、（ｄｌ）ベリミコール（１，５μｍｏｌ／ｋｇ　）を 混合した同程度の用量の放射性トレーサーを静脈注射した。注射後６０分で、上 記のようにラットを層殺して、組織を取り出した。
実験２ニゲループ１のラットに、時間１＝０で、５０％エチルアルコール水溶液 （賦形剤）１００μｌを静脈注射した。これと同時刻において、グループ２のラ ットには５８％エチルアルコール水溶液と混合された（ｄｌ）−ベリミコール（ １，０１μｍｏｌ／ｋｇ　）を静脈注射した。１５分後、両グループのラットに 放射性トレーサー（５０％エチルアルコール水溶液１００μｌ中に２．０μＣｉ を含む）静脈注射した。４５分経過後、全てのラットを層殺した。上記のように 組織を取り出した。
′＝　でのオートラジオグラフィー　２これらの実験に対し、オスのウィスター ラット（ｎ＝２）を２グループ使用した。グループ１のそれぞれのラットには、 （＋）　［＋２５工］　１２ｈ　（５０％エチルアルコール水溶液０．１ｍｌ中 に３日５μＣｉを含む）を静脈注射した。同様に、グループ２のラットには、（ ）　［”ＩＩ　１２ｈ　（５０％エチルアルコール水溶液０．１ｍｌ中に３３０ μＣｉを含む）を投与した。３時間後、ラットを話頭により層殺した。脳を注意 深く取り出し、組織チック０ＣＴｆｆａ養基（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｔｅｋ　ＯＣＴｍ ｅｄｉｕｍ）内に埋没させ、３７℃に凍結した。−１５℃でライヒエルト・ヒス ト・ミクロトーム（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ　ＨｉｓｔｏＳＴＡＴ　ｍｉｃｒｏｔｏｍ ｅ）を使って吻部から尾部に向カッて（ｒｏｓｔｒｏｃａｕｄａｌ　ｌｙ）脳を 切断することによって厚さ２０ミクロンの冠状脳切片を得た。組織切片を、１２ ５■標識外部標準物としてアメルシャム社（Ａｍｅｒｓｈａｍ）から販売されて いる１２５■−マイクロスケールＣ２５Ｉ−ＭｉｃｒｏｓｃＣ２５Ｉ−とともに コダック社製ＮＭＣフィルム（Ｋｏｄａｋ　ＮＭＣｆｉｌｍ）の近くに置いた。
細胞構築を描写するために、隣接組織切片をニラスル染色（Ｎｉｓｓｌ　ｓｔａ ｉｎｉｎｇ）にかけた。
表１：アザベサミコール類の特性 化合物　、　コシ４尽０　方法　融点（’Ｃ）５　−　Ｃ，ｊｌ、、Ｎ、Ｏ’２ ＩＣ１６！４１（ρ　Ｂ　２７９−２８２６−Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０−２ＨＣＩ− ％Ｈ，ＯＢ２０５−２０６９ｍＨＣ，、ＩＩ、、ＮＲ，−ＩＣＩ−ＩＡ）菖、〇 へ２２０−２２３Ｉｏｎ　Ｉ　Ｃ，茜、Ｎ、Ｏ，−ＩＣＩ−ＩＡ）Ｉｔ　＾　２ ４［１−２５１１Ｉｓ　ＨＣ，、Ｈ，Ｎ、０Ｌ１２８ＣＩ　Ｃ２８ｇ−２９０ｂ 　ｏ−１１ｒ　Ｃ，、）１１．１１ｒＮ、Ｏ”２ＨＣＩ　Ｄ　２７０−２７３ｍ ４ｒ　Ｃ１，ｌ　ｌＮ１１ｒＮ、Ｏ”２１（ＣＩ　Ｄ　２８２４８６ｄ　ｐ−１ １ｒ　Ｃ，、＋１．ｌ１ｒＮ、Ｏ”２ＨＣＩ　Ｄ　２７５−２７８ｅ　’Ｉ　Ｃ ，、ＩＩ、ＩＮρ・２１４ＣＩ　Ｄ　２３０（焼結物）１２ａ　Ｉ　Ｃ，、Ｈ， Ｎ、Ｏ”２１１ＣＩ”１ＡＨ，ＯＤ　２３５−２３６ｂ　ｏ−Ｆ　Ｃ，、Ｌ１９ ＦＮρ・２）ＩＣ１＊ｌＡＨ，ＯＤ　２２５−２２７ｍ−Ｆ　Ｃ，、Ｈ，ＦＮρ ・２ＨＣＩ・ＩＡＩ、ＯＤ　２３３．２３５ｄ　ｐ−ｐ　Ｃ，、Ｈ，ＦＮρ・２ １１ＣＩ　Ｄ　２３６−２３［１ｏ、ｎｒ　Ｃ，、Ｈ，ｌ１ｌｒＮρ−２１１Ｃ Ｉ　Ｄ　２３２−２３４ｒ　ｍ、ｎｒ　Ｃ，、＋（、、口ｒＮρ−２１（ＣＩ　 ０　２２０−２２３ｇ　ｐ−１１ｒ　Ｃ，、Ｈｌ、ｒ３ｒＮ、０ｓ１４）１．Ｏ Ｄ　会＋５９−１６１ｈ　Ｉ　Ｃ，、ＩＩ、、ＩＮ、Ｏ＠２）（ＣＩ　Ｄ　２： １６−２４０１　ＣＨ，Ｃ，、ＩＩ、、ＮＲ・２１１ＣＩ−ＩＡＨρ　Ｄ　２３ ３−”１３５Ｊ　Ｃ）Ｉ、　Ｃ，、Ｈ，、ＮＲ・２ＨＣ１−１浦ρ　Ｄ　２２０ −２２４ｋ　ＣＨ，Ｃ，、＋（、、ＮＲ・２８Ｃ１−’Ａ）（、ＯＤ　２＋１ｌ −２２１ｊｏｂ　ｏ、Ｉ　Ｃ，茜、ＩＮ、Ｏ，−１（ＣＩ　！Ｅ　２６３−２６ ４ＩＯｃ　ｍ、Ｉ　Ｃ，、ＩＩ、、ＩＮρ、すＩＣＩ　ｎ　２６６４６９１０ｄ 　ｐ−Ｉ　Ｃ，、Ｉｔ、、ＩＮ、Ｏ，”ｔｌｃｌ　ε　２４ｇ−２５１１１ｆ　 −Ｃ，、Ｉ−１，、Ｎ、Ｏ，・％Ｈ，ＯＦ　２：１０−２３２１宜１−Ｃ，，１ １，、ＮＲ，・ｌＩｃＩｒ’２４７−２５０１全ての元素分析値は、特に記載し ない限り理論値の±０．４％以内に属する。
表２＝アザベサミコール類１の阻害力 （ｄｌ）−ｖｅｓａｍｉｃｏｌ’　３４±６（ｄｌ）−９１９００ｆ：６００ （＋）−１０３４±７ （−）−１０１■±３０ １１ａ　Ｈ８３±７ １１ｂ　ｏ−Ｄｒ　５５±８ １２ｅ　ｏ−ｌ３ｒ　２２±６ １２ｆ　ｍＪｌｒ　２１±８ １２ｇ　ｐ−ｌ３ｒ　２５±１０ “これらの塩酸塩は、カリフォルニア電気ナマズ（Ｔｏｒｐｅｄｏ　Ｃａ１ｉｆ ｏｒｎｉｃａ）の発電器官から得られた高度に精製されたシナプス小胞を使って 試験した。５パール及びバースンズ（１９８６年）から得たデータ。８数値は、 ［３Ｈ］ベサミコ一ル結合の阻害力を示すためのものである。■ＣＩＩｏの数値 は、±１標準偏差で示す。６エフアンジエ他（１９９１年）から得た。
表３；マウスにおけるアザベリミコールの薬理活性６“マウス（ｎ＝２）のグル ープは、化合物の一定容量を腹腔的注射により投与した。これらのマウスで、抗 コリン作動性作用の徴候（痙彎、呼吸障害、麻痺）を観察した。一般的に、マウ スは致死量を注射した後１０分以内に死亡した。ＬＤは致死量を意味し、ＮＲは 薬理的反応が見られなかったこをと意味し、＋は抗コリン作動性作用の効果が認 められたことを意味し、Ｓは反応鈍麻および運動活性の低下を意味するものであ る。ｂ８０μｍｏｌ／ｋｇであっても反応は認められない。
ゞ注射後生なくとも１５分経過した際にも、後足の麻痺が明らかに認められた。
表４＝ラットにおける（＋）−［”’Ｉ］　１２ｈの組織分布００注：ラットは 、５０％エチルアルコール水溶液０．１ｍｌ中に放射性トレーサー４．９μＣｉ を混合したものを静脈注射された。
表５＝ラットにおける（−）　−［ｌｆｆ’Ｉ］上λｈの組織分布０組＆ｌ’ｌ ｌに当たりの投与Ｇｔ％ （範囲） 比率 １１η／　４，２７　９，０６　８．５１　９．８７血液　（３，４２−５，４ ／ｌ）　（８，６３−９，３８）　（７，９４−９，６０）　（７，９７−１２ ，８２）０注：ラットは、５０％エチルアルコール水溶液０．　１＋ｏｌ中に放 射性トレーサー３．７μＣｉを混合したものを注射された。
表６　：　（−）　−［１２’Ｉ］ユニ上を使った遮断試験組織１ｇ当たりの投 与量％ （範囲） （０，０９−０，１０）　（０，０８−０，１０）肝臓 （２，２０−２，８８）　（２，１９−２，４０）（０，９７−１，２１）　（ ０，５３−０，６１）心臓　０．５０ （０，４６−０，５４）　（０，１４−０，１７）脳　０．９７　０．２９ （０，９０−１，０６）　（０，２５−０，３１）生殖腺　０．２１ （０，１９−０，２２）　（０，２１−０，２４）甲状腺 （３，６９−７，１６）　（５，８５−７，３８）比率 ０注ニゲループ１の動物には、放射性トレーサーを一度静脈注射した。グループ ２の動物には、放射性トレーサー及び（ｄｌ）ベリミコール塩酸塩（１，０５μ ｍｏｌ／ｋｇ　）の混合物を投与した。放射性トレーサー注射後６０分ですべて の動物を層殺した。
表７：ラツトでの（−）−［”Ｊ］工２ｈの蓄積に対するベリミコール前処理の 組織　グループ１　グループ２ （ｎ＝３）　（ｎ＝３） 血液　０．１１　０．１２ （０，１０−０，１１）　（０，０９−０，１６）肝臓　１．９１　１．８９ （１，６３−２，１３）　（１，５２−２，２１）肺　２．３６　１．５９ （２，０３−２，７３）　（１，０２−２，１８）腎臓　２．４５　１．１３ （１，７８−２，７３）　（０，８７−１，３５）筋肉　０．＋８０．１６ （０，１２−０，２５）　（０，１２−０，２０）刀中臓　１．０５　０．８０ （０，９２−１，１８）　（０，６２−０，９４）心臓　０．５９　０．３０ （０，５７−０，６１）　（０，２２−０，３５）（２，２２−３，３７）　（ ３，０２−６，１４）比率 時間１＝０で、グループ１の動物に、５０％エチルアルコール水溶液の賦形剤０ ゜２ｍｌを静脈注射したが、グループ２の動物には、それぞれ（ｄｌ）ベリミコ ール塩酸塩（１，０１μｍｏｌ／ｋｇ　）を静脈注射した。１５分後、両グルー プの動物に放射性トレーサーを７．１射し、回復をｉ、′ｆった後、放射（’ｌ 　）レーサーン］射後３０分で層殺した。
本発明は多くの異なる形態にて具体化してもよいが、本明細書では本発明の特に 好ましい実施態様を図面に示し、詳細に記載している。本発明の開示は、本発明 の原理の例示であって、例示された特定の実施態様に本発明を限定するものでは ない。
これによって、本発明の好適でかつ代替的な実施例の開示を終える。当業者は、 本願の特定の実施例と同等の別の実施例を認識し得るものであり、これらの同等 の実施例は本明細書に添付した請求項に包含されるものである。
Ｆｉｇｕｒｅ　ｌａ　Ｆｉｇｕｒｅ　ｌｂＦｉｇｕｒｅ　５ Ｆｉｇｕｒｅ　２ Ｆｉｇｕｒｅ　３ Ｆｉｇｕｒｅ　４ ｕ　１２ 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１１月３０旦

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記の構造式で表される抗コリン作動性化合物であって、▲数式、化学式、 表等があります▼ Ｒは置換基を備えた、或いは置換基を備えていないフェニル、ベンジルまたはベ ンゾイルである抗コリン作動性化合物。
  2. ２．前記Ｒが下記の構造式で表される請求項１に記載の化合物てあって、▲数式 、化学式、表等があります▼ ＺはＨ２またはＯであり、ＸはＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ３である化合物。
  3. ３．下記の構造式で表される抗コリン作動性化合物であって、▲数式、化学式、 表等があります▼ Ｒは置換基を備えた、或いは置換基を備えていないフェニル、ベンジルまたはベ ンゾイルである抗コリン作動性化合物。
  4. ４．前記Ｒが下記の構造式で表される請求項３に記載の化合物であって、▲数式 、化学式、表等があります▼ ＸはＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ３である化合物。
  5. ５．生体の脳内におけるコリン作動性神経支配を非侵襲的にマッピングする方法 であって、 下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 有するとともに、放射性同位元素標識を備えた化合物を被検体に対して有効量注 射することと、ここでＲは組織透過性を備え、組織を透過した後に光学走査装置 によって外部において検出することが可能なガンマまたはポジトロン放射を発す る放射性核種と錯体を形成するキレート側鎖であることと、その後、コリン作動 性神経支配を視覚化するために前記光学走査装置で走査することと を含む方法。
  6. ６．前記放射性核種が、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８ｂおよびＧａ−６８からなる グルーブから選択されたものである請求項５に記載の方法。
  7. ７．ベサミコールタンパク質に光親和性標識を付する方法であって、下記の構造 式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 有する有効量の光親和性標識組織を処理することと、ここでＲはアジドアリール 、アジドアリールアルキル、アジドアロイル、アジドヘテロアリール、またはア ジドヘテロアロイルであることと、露光によってアジド基とベサミコール受容体 との間に化学結合を形成することと を含む方法。
  8. ８．哺乳類の脳におけるコリン作動性神経支配を視覚化する方法であって、下記 の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 有する化合物を組織に対して有効量投与することと、ここでＲは蛍光性または可 視性染料或いは発色団を有する側鎖であることと、その後、光によって組織を視 覚化することとを含む方法。
  9. ９．哺乳類においてコリン作動性神経伝達を遮断する方法であって、下記の構造 式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 備えた活性成分を有する化合物を投与することを含み、ここでＲがアルキル、ア リールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはアシルである方法。
  10. １０．生体の脳におけるコリン作動性神経支配を非侵襲的に検出する方法であっ て、 下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 有する化合物を含む磁気共鳴造影剤の有効量を被検体に注射することと、ここで Ｒが磁気共鳴画像法においてコントラストを高め得る常磁性陽イオンと錯体を形 成するキレート側鎖であることと、 その後、磁気共鳴画像機で走査することとを含む方法。
  11. １１．動物組織におけるコリン作動性経路の分布をオートラジオグラフィーによ り視覚化する方法であって、 下記の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 有する化合物を被検体に対して注射するか、または被検体の組織サンプルを同化 合物中で培養することと、ここでＲが放射性同位元素標識を有する側鎖であるこ とと、 その後、オートラジオグラフィーにより視覚化することとを含む方法。
  12. １２．前記放射性同位元素標識が、ｎｎｍＴｃ、１２５Ｉおよび１２３Ｉからな るグルーブから選択されたものである請求項１１に記載の方法。
  13. １３．下記の構造式を有するブレザミコール。 ▲数式、化学式、表等があります▼
  14. １４．下記の構造を有するトロザミコール。 ▲数式、化学式、表等があります▼
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