JPH07507549A - 味の良い医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 味の良い医薬組成物 本発明は、苦く、不快な味の薬剤の味をマスクするための組成物および方法に関 し、飲用後即座の薬剤放出を提供する。より詳細には、本発明は、薬剤の苦（不 快な味をマスクするメタクリル酸エステルのコポリマーで覆われた医薬品の芯を 提供する。被覆薬剤を用いた明明可能な錠剤のごとき服用単位の製造方法も記載 する。

本発明の好ましい聾様において、組成物は、メタクリル酸エステルからなる別々 の層で覆われたノンチノン含有咀明可能錠剤からなる。該錠剤はノンチノンの苦 味を呈さず、ンメチジンを素早く放出する。

発明の背景 ツメチン〉は、十二指腸、胃の再発性および裂口性潰瘍の治療に有用であること が示されているヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬である。

ンメ千ノンは、はっきりとした苦味を有する多くの医薬の１っであることが知ら れている。通常は、このことは、用いる列形が飲み込んだ後背に到達してから崩 壊するように設計されたカプセルまたは錠剤の場合には問題とならない。しかし ながら、多量の活性成分を投与すること、あるいは制酸剤またはアルギン酸のご とき比較的かさ高い第２の成分を同時投与することが望まれる場合には、かかる 列形は実用的でない。そのうえ、多くの人にとり、固体列形を飲み込むことは困 難である。

比較的多量の活性成分を固体列形で投与するための従来のアプローチは、川明可 能な錠剤、すなわち川明することにより口の中で崩壊する錠剤によるものである 。かかる錠剤もまた、飲み込むのが困難な固体列形の問題を？けるものである。

味が良いということが、かかる列形に主として必要とされることが理解されよう 。なぜならば、味の良くない処方は、患者が服用しない危険性を増大させるから である。このように服用規則に従わないことは、結局、治療中の症状からの患者 の回復を遅らせるかまたは回復させないこととなる。

かかる組成物に対してさらに必要とされるのは、一旦崩壊した錠剤が胃に到達し た場合、個々の粒子が活性成分をすみやかに放出して実質的にすべての活性成分 が吸収されることである。すなわち、製剤が容易に生体に利用されるべきなので ある。

ノンチジンの場合には、その苦味と溶解性の特徴のために、かかる服用形態の提 供はかなり大きな問題である。

組成物の味をマスクするために、い（っかの溶液が試された。例えば、ノンチノ ン顆粒が、エチルセルロースおよびポリビニルならびにアクリルポリマーのごと き種々の組成物で被覆された。かかる提案の１つが、米国特許第４．８００．０ ８７号に開示されており、ポリマー混合物での被覆が用いられている。該混合物 は、ポリメタクリル酸エステルとアクリル酸エステルとからなる高温でフィルム を形成するコポリマーおよびメタクリル酸エステルとスチレンアクリレートとか らなる低温でフィルムを形成するコポリマーよりなる。米国特許第４．８９２． ７４０号には、胃液中で溶解するポリマー性物質により被覆された薬剤によって 得られる改良された風味特性を有する医薬調製物が開示されている。

発明の詳細な説明 本発明によれば、意外にも、特別なメタクリル酸エステルからなる別々の層で苦 く不快な味の薬剤を被覆した場合に、味が良く、胃の中で良好な溶解性を示す芯 （ｃｏｒｅ）が得られることが見いだされた。被覆芯により、その生体利用性を 減じることなく薬剤の味がマスクされる。

被覆されるべき芯粒子は、純粋な顆粒薬剤材料　または適当な結合剤を用いる慣 用的方法で製造される薬剤顆粒であってよい。芯物質の粒子サイズは約１８０な いし４２０ミクロンである。より大きな粒子は川明中に断裂しやすく、より小さ な粒子は被覆工程において問題を生じるために、この範囲が好ましい。該粒子は 十分な硬度および砕は易さを有し、被覆操作中の摩擦力に耐える。

本発明の味をマスクする組成物に適用される苦く不快な味の薬剤の例としては、 ノンチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エチニジン、ルピチジン 、ニフェンチノン、ニペロチジン、ロキサチノン、スルフォチジン、ツバチジン およびザルチジンのごときヒスタミン■１２−受容体拮抗薬、ベニ７リン、アン ピノリンおよびエリスロマイノンのごとき抗生物質、アセトアミノフェン、カフ ェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、テオフィリン、スピロ ノラクトンおよびクロロフェニラミンが挙げられる。上記薬剤は限定的なもので はなく、本発明に使用しうる不快な味の薬剤の例にすぎない。

好ましい具体例において、本発明の味をマスクする組成物はンメチジンまたはカ フェインをへ有する。

ノンチノンを用いる場合、約７５ｍｇないし８００ｍｇのンメチノンが組成物に 含有される。好ましくは約１００ｍｇないし４００ｍｇの７メチノンが含有さオ ］る。

被覆材料を、オイドラギノｔ−（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）なる商品名で市販されてい る広範囲のコポリマーから選択する。これらのコポリマーは、ドイツのダルムン ユタノト（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）にあるレーム・ファル７　（Ｒ５ｈｍ　Ｐｈａ ｒｍａ）により製造され市販されている。好ましくは、被覆組成物はアクリル酸 エチル（ＥＡ）およびメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の水性分散物からなる。本 発明の特に好ましい被覆組成物は、親水性４級アンモニウム基が導入されてエス テルの透過性が変化しているポリ（ＥＡ−ＭＭＡ）である。異なる割合のアンモ ニオエチルメタクリラートクロリド（ＴＡＭＣＩ）との上記ポリ（ＥＡ、−ＭＭ Ａ）エステルのコポリマー化により、高い透過性または低い透過性いずれのメタ クリル酸エステルコポリマーが得られる。

例えば、ポリ（ＥＡ−ＭＭＡ　ＴＡＭＣＩ）が１２０２の割合で存在する場合に 高透過性被覆フィルムが得られる。このコポリマーは、商品名オイドラギソトＲ Ｌ３０Ｄとして市販されている。ポリ（ＥＡ−ＭＭＡ−ＴＡＭＣＩ）が１・２０ １の割合で存在する場合に低透過性被覆フィルムが得られる。この製品もまた商 品名オイドラギソトＲ８３０Ｄとして市販されている。オイドラギノトＲＬ３０ ＤおよびＲ３３０Ｄはともに３０％水性分散物として販売されている。

ポリマー性水性分散物には、可塑剤、色素、タルク等の添加物が含まれていても よい。可塑剤を用いてポリマー被覆のフィルム形成特性を助長し、またフィルム 被覆物に完全性と弾性を与える。本発明の被覆に使用しうる可塑剤の例としては 、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルトリブチ ル７トラート、アセチルトリブチル７トラート、フタル酸ノブチル、セバノン酸 ンブチル、ビニルピロリドンおよびプロピレングリコールが挙げられる。水性分 散物中に存在する可塑剤の量は５％ないし約３０％であってよい。好ましくは、 可塑剤が、乾燥ポリマーの約１５重量％ないし約２５重量％とする。

本発明ポリマー性被覆溶液中に使用される色素の例としては、ＦＤ＆ＣまたはＤ ＆Ｃ試験済みのレーキおよび染料、酸化鉄および二酸化チタンが挙げられる。

被覆溶液中に存在する色素の量は、乾燥ポリマーの約１重量％ないし約２０重量 ％である。

顆粒芯粒子を被覆する方法は、オイドラギットＲＬ３０ＤおよびＲ３３０Ｄの水 性分散物を引き続き行われる被覆段階において別々の層として芯に適用すること からなる。ポリマーは、分散物中において、乾燥ポリマーの約１０％ないし約３ ０％存在する。有利には、芯材材を、エアーサスペンジョン被覆法に供する。

好ましくは、グラフト・フルイド・ベッド・ウルスター・コラター（Ｇｌａｔｔ Ｆｌｕｉｄ　Ｂｅｄ　ｆｕ’ｒｓｔｅｒ　Ｃｏａｔｅｒ）を用いる。流動性の薬 剤芯にＲＬ３０Ｄの水性分散物を噴霧することにより内側の被覆を施す。バッチ の約２５％ないし約５０％の理論重量増加が得られるまで噴霧を継続する。被覆 された物質を回収し、＃６０〜８０Ｕ　Ｓ　メツ７ユのふるい（１８０〜２５０ ミクロンに相当）で除塵する。

もとのバッチの約５％ないし約１５％の理論重量増加が得られるまで上記の被覆 し除塵した物質物にＲ５３０Ｄの水性分散物からなる第２の被覆層を施す。被覆 が終了したら、＃８０メッシュのふるいを用いて再度除塵し、粒子サイズ約２０ ０ないし約４００ミクロンの最終製品を得る。

被覆工程間の除塵は、フライすることのできる粒子を用いる場合に特に好ましい 。より重要なことに、即時の放出と被覆薬剤顆粒の生体利用特性に貢献する薬剤 粒子サイズが得られる。

本発明の被覆薬剤粒子の利点の１つは、不快な味の薬剤を含有した非常に味の良 い固形服用単位の製剤性提供される。例えば、川明可能な錠剤、トローチ、甘味 入り錠剤または散剤のごとき経口投与可能な服用単位を、本発明被覆顆粒から製 造することができる。本発明顆粒は、特に、川明可能な錠剤の製造における使用 に適する。

服用単位が川明可能な錠剤である場合、慣用的な医薬賦形剤が被覆芯以外に含ま れていてもよい。例えば、充填剤、潤滑剤、結合剤、圧縮助剤および湿潤剤を使 用することができる。充填剤は、ラクトース、ツユクロースまたは白陶土のごと き水可溶または不溶のものであってよい。典型的な潤滑剤はステアリン酸および そのアルカリ金属塩である。結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、ポリ エチレングリコール、ビーカム（ｖｅｅｇｕｍ）　、トラガカント、アラビアゴ ムおよびゼラチンのごとき天然カム類が挙げられる。湿潤剤の例としては、ラウ リル硫酸ナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキンエチレン界面活性剤が挙 げられる。澱粉、アルギン酸およびその塩ならびにノイズが代表的な崩壊剤であ る。典型的な圧縮助剤は微細結晶性セルロース、リン酸二カルシウムおよび圧縮 可能な砂糖（ｃｏｌｌｌｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｓｕｇａｒ）である。さらに患者が なじむよつに、アスノくルテーム、ソ／ウムンクラマート、サッカリンナトリウ ムのごとき甘味料およびオレンジ、ミント、コーラ、イチゴ等のごとき香料が錠 剤に含まれていてもよい。以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を限 定するものではない。

実施例１ オイドラキントＲＬ３０Ｄ　（乾燥燥ポリマー）　１６０．００クエン酸トリエ チル　３２００ タルク　１，６０ 黄色＃６レーキ　１．６０ 蒸留水　７６８．００ オイドラギツトＲＬ３０Ｄの３０％水性分散物５３３．３３グラム（乾燥ポリマ ー１６０．００グラムに相当）にクエン酸トリエチルをゆるやかに撹拌しながら 添加した。ついて、タルクおよびレーキを低剪断力で撹拌しながら添加した。

葎留水を添加し、ゆるやかに撹拌して懸濁液を得た。

オイドラギノトＲ３３０Ｄ　（乾燥ポリマー）　４０．００クエン酸トリエチル 　８．００ 黄色＃６レーキ　０．４０ タルク　０．４０ 蒸留水　１９２．００ オイドラギノトＲ５３０Ｄの３０％水性分散物１３３．３３グラム（乾燥ポリマ ー４０００グラムに相当）に各成分を添加し、上記方法に従って混合した。

ブラット・フルイド・ベッド・ウルスター・コラターを用い、約１８０ないし４ ２０ミクロンのサイズのカフェイン４００ｍｇを流動化させた。流動化したカフ ェインに、ボトムスプレー（ｂｏｔｔｏ■５ｐｒａｙ）によりオイドラギソトＲ Ｌ３０Ｄ水性分散物を適用して最初の被覆を行い、バッチ重量を４０％増加増加 させた。

バッチを回収し、＃６０メソ７ユのふるいで細かい粒子を除去した。移した被覆 粒子をウルスター内に戻し、ついで、上記Ｒ３３０Ｄ水性分散物を適用して次の 被覆を行い、もとのバッチ重量よりも１０％増加させた。ついで、被覆粒子を取 り出し、＃６０メツシュのふるいて除塵し、２００ないし４００ミクロンの粒子 サイズとした。

カフェイン被覆ビーズ”　４００．００圧縮可能な砂糖（米国国民医薬品集）　 １５９５．００ステアリン酸マグネ／ウム　５００．００寡力フエイン２００ｍ ｇに相当 各成分を完全に混合し、適当な穴あけ具および打ち型を用いて直接圧縮した。

オイドラギソトＲＬ３０Ｄ　（乾燥ポリマー）　２４８．００クエン酸トリエチ ル　４９６０ タルク　２．４８ 蒸留水　１１２１．７８ ゆるやかに撹拌しながらオイドラギットＲＬ３０Ｄの３０％水性分散物８２６゜ ６７ｇ（乾燥ポリマー２４８．００ｇに相当）にクエン酸トリエチルを添加した 。

ついで、低剪断力で混合しながらタルクを添加した。蒸留水を添加し、ゆっくり と撹拌して懸濁液を得た。

オイドラギノトＲ８３０Ｄ　（乾燥ポリマー）　６２．００クエン酸トリエチル 　１２．４０ 黄色＃６レーキ　０，６２ ゆるやかに撹拌しながらオイドラギットＲ３３０Ｄの３０％水性分散物２０６゜ ６７ｇ（乾燥ポリマー６２．００　ｇに相当）にクエン酸トリエチルを添加した 。

ついで、低剪断力で混合しながらタルクおよびレーキを添加した。蒸留水を添加 し、ゆっくりと撹拌して懸濁液を得た。

被覆顆粒の製造 ブラット・フルイド・ベッド・ウルスター・コラターを用い、約２５０ないし１ ７７ミクロンのサイズのンメチノン６０００グラムを流動化させた。流動化した ンメチノンに、ボトムスプレーによりオイドラギソトＲＬ３０Ｄ水性分散物を適 用して最初の被覆を行い、バッチ重量を４０％増加させた。バッチを回収し、＃ ６０メッシュのふるいで細かい粒子を除去した。移した被覆粒子をウルスター内 に戻し、ついて、上記Ｒ３３０Ｄ水性分散物を適用して次の被覆を行い、もとの バッチ重量よりも１０％増加させた。ついで、被覆粒子を取り出し、＃６０メツ ツユのふるいで除塵し、２００ないし４００ミクロンの粒子サイズとした。

川明可能な錠剤の製造 ／メチ７ン被覆ビーズ！　１６１．０ 圧縮可能な砂糖（米国国民医薬品集）　１８２９．０ステアリン酸マグネ／ウム 　１００ Ｉ／メ千／ン１００．０ｍｇ１ｍ相当 成分を完全に混合し、適当な穴あけ具および打ち型を用いて直接圧縮した。

口外にも、上記のごとく、ポリマーＲＬ３０ＤおよびＲ３３０Ｄを別々の被覆層 として適用した場合、薬剤の不快な味を最小限する非常に味の良い顆粒が得られ るのみならず、薬剤が胃中て即時に放出されることが見いだされた。このことは 驚くべきことである。なぜならば両方のポリマーを用いて徐放性薬剤あるいは腸 溶被１’ｉｌｉ剤のいずれかが製造されるからである。

本発明のさらなる利点は、水性ベースの被覆媒体を使用することにより、例えば 引火性、毒性および環境汚染のごとき有機溶媒に関連する危険性が除去されると いう二とである。

本発明の被覆系は、拡散により薬剤を放出するのであって、断裂により放出する のではない。放出は薬剤の溶解変および媒体のｐＨに影響される。

フロントページの続き （７２）発明者　へイヮード、マーシャルイギリス国すリー・ケイティー１３・ ０ディ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．不快な味の薬剤を含有する芯材料からなる経口投与用の味をマスクした医薬 顆粒組成物であって、該芯は、１：２：０．２の割合のポリ（アクリル酸エチル ーメタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリラートクロリドか らなる高透過性内部ポリマー性被覆および１：２：０．１の割合のポリ（アクリ ル酸エチル−メタクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリラート クロリドからなる低透過性外部ポリマー性被覆を有し、該被覆により薬剤が胃中 で即時放出される医薬顆粒組成物。
2. ２．該ポリマー性被覆が可塑剤を含有している請求項１記載の組成物。
3. ３．可塑剤が約５％ないし約３０％の量で存在し、被覆顆粒が約２００ないし約 ４００ミクロンの最終粒子サイズを有する請求項２記載の組成物。
4. ４．該薬剤が、シメチジン、ラニチジン、カフェイン、アセトアミノフェン、デ キストロメトルファン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、テオフィリ ン、ペニシリン、アンピシリンおよびエリスロマイシンからなる群より選択され る請求項１、２または３記載の組成物。
5. ５．請求項１記載の医薬顆粒組成物を含有し、さらに所望により医薬賦形剤を含 有していてもよい咀嚼可能な錠剤。
6. ６．請求項４記載の顆粒組成物を含有する咀嚼可能な錠剤。
7. ７．薬剤がシメチジンであって、それが約１００ｍｇないし約４００の量で存在 する請求項６記載の咀嚼可能な錠剤。
8. ８．薬剤芯材料の流動床上に高透過性の内部ポリマー性被覆の水性分散物を噴霧 し、被覆芯材料を回収し、除塵し、除塵した材料の流動床に低透過性の外部ポリ マー性被覆を適用し、被覆粒子を除塵し、ついで、乾燥することからなる、味を マスクした医薬顆粒組成物の製造方法。
9. ９．内部ポリマー性被覆が１：２：０．２の割合のポリ（アクリル酸エチル−メ タクリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリラートクロリドであり 、ポリマー性外部被覆が１：２：０．１の割合のポリ（アクリル酸エチル−メタ クリル酸メチル）トリメチルアンモニオエチルメタクリラートクロリドであって 、被覆された物質を除塵して最終粒子サイズを約２００ないし約４００ミクロン とした請求項８記載の方法。
10. １０．薬剤がシメチジンまたはカフェインである請求項８記載の方法。