JPH07507807A

JPH07507807A - 抗高コレステロール血症化合物及び関連医薬組成物並びに使用方法

Info

Publication number: JPH07507807A
Application number: JP6501731A
Authority: JP
Inventors: チヨン，ウエスリー・ケー・エム; チヤオ，ワン−ルー; ヤスダ，デニス・エム; ジヨハンソン，ジヨン・ジー; アヴエリー，ミツチエル・エー; タナベ，マサト
Original assignee: エス・アール・アイ・インターナシヨナル
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1993-06-10
Publication date: 1995-08-31
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: DE69318153T2; DE69318153D1; US5510340A; CA2134222A1; JP3295426B2; WO1993025568A2; US5688780A; AU4532893A; CA2418594A1; EP0644891B1; WO1993025568A3; EP0644891A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般的には、高コレステロール血症個体の血清コレステロールを低下させるための医薬物質、より特定的には、新規の抗高コレステロール血症化合物に関する。本発明は、高コレステロール血症個体を治療するための方法及び医薬組成物にも関する。

背景アテローム性動脈硬化症は、動脈の一部に異常量の脂質が堆積し、その結果血管内膜が厚くなる状態である。この状態は、主に冠状動脈、大脳動脈及び抹消動脈の循環閉塞となって現れる。その結果生じる合併症は、冠状動脈性心臓病、大脳血管疾患及びある形態の抹消血管疾患につながり得る。これらの状態は米国の主要死因となっている。アテローム性動脈硬化症と血漿脂質、特にコレステロールの濃度の高さとの間に関係があることはかなり以前から知られている。実際、高コレステロール血症は冠状動脈性心臓病の主要危険因子である。ヒトでは、体全体のコレステロールの半分が新たな（ｄｅ　ｎｏｖａ）合成に由来する。

多くの個体は、コレステロール及び脂肪の摂取量を食餌で管理することにより、高いコレステロール濃度を下げることができる。しかしながら、血清コレステロール濃度の適切な管理のために治療の介入を必要とする患者については、使用可能な薬剤の種類が少ない上に、これらの患者の多くが、結果として伴う副作用のためにこれらの薬剤を使用することができない。従って当業界では、有害な副作用を起こさずに血清コレステロール濃度を低下させることができる物質が必要とされている。

本発明は、当業界の前述の必要を満たすためのものであり、ある種の合成オキシステロールがコレステロールの生合成を阻止する上で極めて有用であるという発見を前提とする。理論に拘束されたくはないが、本発明者らは本明細書で、これら新規の物質が、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ｒＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼ」）を阻害もしくは濃度低下させる（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）か又は低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）受容体を阻害もしくは濃度低下させることにより作用し、あるいはこれらの機能の組合わせによって作用するものとみなす。本発明の化合物は、コレステロールの生合成を阻止する上で驚異的な効果を示す。該化合物は、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈性心臓病に対して一般的に使用される予防剤としても有用であり得る。

発明の開示従って、本発明の主な目的は、抗高コレステロール血症剤として有用な新規の化合物を提供することにより、前述した当業界の必要を満たすことにある。

本発明の別の目的は、高コレステロール血症を治療するための医薬組成物を提供することにある。

本発明の更に別の目的は、高コレステロール血症個体の血清コレステロールを低下させる方法を提供することにある。

本発明の他の目的、利点及び新規の特徴は、一部が以下の説明で明らかにされ、一部が以下の説明の検討によって当業者に理解され、又は本発明の実施によって知見され得よう。

第一の具体例では、本発明は、活性抗高コレステロール血症剤である特定の新規化合物に関する。本明細書で開示し特許請求する新規の化合物は、経口投与で大きな活性を示し、容易に合成し得る。該化合物は下記の構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ｍ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）　・（Ｄ σＤ［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’ 、ａ及びｂは後述のように定義される］で示されるオキシステロール類似体である。

本発明は、前記化合物を１種類以上含む医薬組成物にも係わり、血清コレステロール濃度を低下させるために前記化合物を１種類以上患者に投与することからなる治療方法も包含する。これらの治療方法は、前記式（Ｉ）〜（Ｖ）で示されるようなオキシステロール含有化合物を、所期の治療結果を得るのに効果的な投薬計画に従って投与することからなる。

本発明の化合物、組成物及び方法を開示するに先立ち、本発明は特定の試薬もしくは特定の反応条件、特定の医薬担体又は特定の投薬計画に限定されるものではなく、これらの事項は当然変えることができると理解されたい。また、本明細書で使用する用語は特定の具体例を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではないとも理解されたい。

ここで留意すべきこととして、本明細書の本文及び「特許請求の範囲ｊて使用する単数形（ａＳａｎ及びｔｈｅ）は、前後関係で明らかにそうではないと判断される場合以外は複数形も包含する。例えば、単数形の「抗高コレステロール血症剤（ａｎ　ａｎｔｉｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔ）」は複数の抗高コレステロール血症剤の混合物も包含し、単数形の「医薬担体（ａ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃａｒｒｉｅｒ）」はこの種の担体を２種類以上含む混合物も包含する。

本明細書の本文及び「特許請求の範囲」では、下記の意味を有すると定義される多数の用語が使用されている：本明細書で使用する「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜２４の分枝もしくは非分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラデシル等を意味する。本明細書の好ましいアルキル基は炭素原子を１−１２個含む。「低級アルキル」という用語は、炭素原子を１〜６個、好ましくは１〜４個含むアルキル基を意味する。

「アルケニレンＪという用語は、２〜２４個の炭素原子と１個以上の二重結合とを含む二官能価分枝又は非分枝炭化水素鎖を意味する。「低級アルケニレンｊは、炭素原子数２〜６、より好ましくは２〜５のアルケニレン基を意味する。

本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、炭素原子数１〜２４の二官能価飽和分枝又は非分枝炭化水素鎖を意味し、具体例としてはメチレン（−ＣＨ２）、エチル：／（ＣＨ−ＣＨＩ　）、プロピレン（ＣＨＩ　ＣＨＩ　ＧＨＩ−）、２−メチルプロピレン［−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ，−］　、ヘキシ［／ン［−（ＣＨＩ）Ｉ−］等が挙げられる。「低級アルキレン」は、炭素原子数１〜６、より好ましくは１〜４のアルキレン基を意味する。

本明細書で使用する「アリール」という用語は、炭素原子数５〜７の単環式芳香旅程を意味し、典型的にはフェニルである。これらの基は任意に、１〜４個、より好ましくは１又は２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、及び／又はニトロ置換基で置換されている。

「アリーレン」という用語は、二官能価芳香族部分を意味する。「単環式アリーレン」はフェニレン基を意味する。これらの基は、−（ＣＨ２）、−ＮＨｔ　、 −（ＣＨ，）、−ＣＯＯＨｌ−ＮＯ２％　ハロゲン及び低級アルキル［式中、ｎはｏ〜６までの範囲の整数である］の中から選択した４個以下の環置換基で置換されていてもよい。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、通常は有機化合物の水素原子のハロ置換に係わる。ハロのうち、通常好ましいのはクロロ及びフルオロである。

本発明の詳細な説明するのに使用されている「オキシステロール類似体Ｊという用語は、構造式（１）、（ＩＩ）、（Ｉ［Ｉ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物を意味する。　「任意的な（ｏｐｔ　１ｏｎａ　Ｉ）Ｊ又は「任意に（ｏｐｏｔｉｏｎａｌｌｙ）Ｊは、これらの用語の後に記述されている事象又は状況が生起し得るか又は生起し得ないことを意味し、また該記述が、前記事象又は状況が生起する場合及び生起しない場合を含むことを意味する。例えば「任意に置換したフェニル」とは、フェニルが置換されていてもよく又はされていなくてもよいことを意味し、前記記述が未置換フェニル及び置換のあるフェニルの両方を含むことを意味する。また、実線に隣接して「任意的な二重結合」を示す点線は、二重結合が存在していてもよく又は損座いつしていなくてもよいこと（また、存在しない場合には隣接原子が単結合を介して共有結合されていること）を意味する。

本明細書中の「効果量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｍｏｕｎｔ）ｊの物質という用語は、無毒であるが血清コレステロール濃度を低下させるのに十分な量の物質を意味する。後述のように、正確な必要量は、治療対象の種、年齢及び一般的状態、高コレステロール血症の重症度、特定の抗高コレステロール血症剤及びその投与方法等に応じて対象毎に異なる。従って、正確な「効果量」を特定するのは不可能である。しかしながら、適当な効果量は、ルーチンの実験のみを用いて当［医薬的に許容し得る」とは、生物学的又はその他の意味で望ましくないものではない物質を意味する。即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を伴わずに、又は該物質を含む医薬組成物の他の成分との間で有害な相互作用を起こさずに、選択した抗高コレステロール血症剤と共に個体に投与し得る。

基及び置換基の位置の説明には、下記の番号付はシステムを使用する：このシステムは、シクロペンタノフェナントレン核の番号付けを、ＩＵＰＡＣ又はＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　５ｅｒｖｉｃｅによって使用されている慣用法に適合させるためのものである。本明細書で使用する「ステロイドＪという用語は、前記シクロペンタノフェナントレン核を有する化合物を意味する。

これらの構造式では、基の特定の立体配座を表すための太線及び点線の使用も、ＩＵＰＡＣのステロイド命名慣用法に従う。記号「α」及び「β」は、図示の化学構造式中の非対称炭素原子部位の置換基の特定の立体化学的配置を示す。即ち、点線で示されている［αｊは、問題の基が図示の分子の全体的平面の下方にあることを意味し、太線で示されている「β」は、問題の位置の基が図示の分子の全体的平面の上方にあることを意味する。

また、ステロイド分子の５員環及び６員環は図示のようにしばしばＡ、Ｂ、Ｃ及びＤで示されている。

新規の化合物本発明が提供する新規の化合物は、前記構造式（１）、（ＩＩ）、（Ｉ［＋）、（■）及び（Ｖ）によって示される。まず、構造式（Ｉ）：（Ｄの化合物は、ＣＨ，、ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）、　、ＣＨ。

ＣＨ＝　ＣＨｔ　Ｃ（ＣＨ３）！　０ＨＸＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ｔ　Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨＩ）−ＣＨ（ＣＨ，）ｔ　、ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ＝）＊及びＣＨ＝　ＣＨＣＨ（ＣＨｔ　ＣＨｈ　）　ＣＨ（ＣＨｓ　）　２からなる群の中から選択した側鎖「Ｒ」を有する。該群では、側鎖ＣＨ２ＣＨＩ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＩ）！がコレステロール分子中に存在する側鎖に対応し、側鎖ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨＩ）−ＣＨ（ＣＨＩ）２がエルゴステロール分子中に存在する側鎖に対応する。これら２つの側鎖は好ましい側鎖であり、特に好ましいのはコレステロール側鎖ＣＨＩ　ＣＨＩ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＩ）ｔである。

３位置のＲ１部分は、−０Ｈ１＝０、−０Ｒ１０、−０（Ｃｏ）　ＲＩ′、−〇（ＣＯ）−（ＣＨ，）、−ＣＯＯＨ、スルフアート基、又はスルフアート基のＭｇ、Ｎａもしくはに塩［式中、Ｒ”は低級アルキル基であり、Ｒ”はＣｌ−０２゜脂肪族基もしくはフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］の中から選択される。好ましいＲ１部分はヒドロキシル及びベンゾアートである。

４位置のＲ”及びＲ９置換基はそれぞれ独立して、水素及び低級アルキルから選択される。Ｒ１及びＲ１は互いに同じであるのが好ましく、典型的には水素又はメチル置換基である。

Ｘ及びＹは互いに同じか又は異なっていてよく、Ｎ、Ｎ−０、ＣＨ，Ｃ−０Ｈ１Ｃ−ＯＣＨ，及びＣ−ＺＣ式中Ｚはハロゲンである］の中から選択される。但し、Ｘ及びＹのうち少なくとも一方はＮ又はＮ→Ｏである。好ましい式（Ｉ）型化合物では、Ｘ及びＹの両方がＮである。但し、Ｘ及びＹの両方がＮの場合は、ＲがＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＨ（ＣＨＩ）２以外のものである。Ｘ及びＹの一方がＮ→０である構造も、好ましい式（Ｉ）型化合物に含まれる。

Ｃ−５及びＣ−６炭素原子は単結合又は二重結合によって結合される。記号「ａ」は任意的な二重結合を表す。好ましい化合物では、５位置と６位置との間の結合が単結合である。

式（■）。

ｂ＜ＮＲ’を表し、ＲＩが互ｕｌニ結合して−（Ｃｏ）−Ｚ−（Ｃｏ）−架橋［Ｚはフェニレンである］を形成する化合物、即ち下記の式（Ｉｌａ）：σＩａ）で示される化合物も好ましい化合物である。

構造式（■）：（ＩＩＴ）で示される化色物ては、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及びｒａＪが前述の意味を表す。

式（Ｔ）　及び（■）の化合物と同様に、好ましいＲ基＋；ｔｃＨ２ＣＨＩ　ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）！又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＨ（ＣＨ，）、　であり、好まＬｔｉ”Ｒ１部分はヒドロキシル及びベンゾイルであり、好ましいＲ ’及びＲ’部分は水素及びメチルである。

式（ＩＩ＋）では、ＲＩ及びＲ６がそれぞれ独立して、Ｈ１低級アルキル、低級アノル、低級アルコキシ及びハロゲンの中から選択され、又はＲ（及びＲ１が互いに結合して５員もしくは６貝の芳香族環もしくは複素環を形成し得る。この種の化合物類のうちの好ましい化合物では、Ｒ４及びＲＩが両方共水素である。

構造式（■）： σりで示される化合物では、Ｒ，Ｒ’　、ＲＩ、Ｒ”及び「ａ」、並びに好ましいＲ１Ｒ’　、Ｒ’及びＲ’は前述の通りである。Ｒ６はハロゲンである。この種の化合物類のうちの好ましい化合物では、ＲＩがフッ素である。

式（Ｖ）の化へ・物ては、Ｒ１Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’及び「ａ」、並びに好ましいＲ，Ｒ ’　、Ｒ７及びＲＩはＨｉｔ述の通りである。

これらの構造式−Ｃは、記号「１〕」はＣ−８位置とＣ−１４４位置の間の任意的な一工、＠結合を表り、、Ｒ’は水素及び低７級アルキルの中から選択される。

用途及び投与方法構造式（＋）〜（Ｖ）で示される本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩は抗高コレステロール血症剤として有用であり、１種類以上の該化合物を医薬的に許容し得る担体と組合わせて含む医薬組成物に配合すると好都合であり得る。

血清コレステロール濃度を低下させるための医薬組成物は、Ｘ及びＹの両方がＮてあり且つｒ　Ｒ１部分がエルゴステロール側鎖ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ，）− ＣＨ（ＣＨｓ）＋を表す式（１）の構造で示される化合物を用いて調製することもできる。この種の化合物は文献に合成中間体として記述されているが、抗高コレステロ−ル血症剤としての何州性は本発明によって新たに発見されたものである。

Ｅ、　Ｗ、　Ｌｌａｒｔ　ｉｎのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ最新版（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌ、Ｃｏ、、Ｅａｓｔｏｎ　ＰＡ）は、本発明の抗高コレステロール血症化合物を用いる組成物の製造に使用し得る医薬組成物の典型的担体及び一般的方法を開示している。

本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば静脈内）、筋肉注射、又は腹腔内注射等によって投与し得るが、好ましいのは経口投与である。活性化合物の投与量は勿論、治療すべき対象、その体重、投与方法及び処方医の判断に依存する。しかしながら通常の用量は、約ｌＯ〜２ｏｏｍｇ／日、より典型的には約５０〜ｌｏｏｍｇ／日の範囲である。

該医薬組成物は、所期の投与方法に応して、固体、半固体又は液体の投薬形態、例えば錠剤、座薬、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液等、好ましくは、正確な用量の単一投与に適した単位投薬形態（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）を有し得る。該組成物は、前述のように、効果的量の選択した薬物を医薬的に許容し得る担体と組合わせて含み、更に別の薬物、担体、アジュバント、希釈剤等も含み得る。

固体組成物の場合は、一般的な無毒固体担体として、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等ヲ使用し得る。医薬として投与し得る液体組成物は、例えば、本明細書に記載のような活性化合物と任意的な医薬アジュバントとを、例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等のような賦形剤に溶解、分散等して、溶液又は懸濁液を形成することにより調製し得る。所望であれば、投与すべき医薬組成物に、少量の無毒補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等を含ませ得る。この種の投薬形態の実際の製造方法は公知であり、又は当業者には明らかであろう。例えば、前経口投与の場合は、微粉末又は顆粒が希釈剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含み得、水もしくはシロップ中に存在し得、乾燥状態ではカプセル又は袋内に存在し得、又は非水性の溶液、もしくは懸濁剤を含み得る懸濁液、結合剤及び潤滑剤を含み得る錠剤、あるいは水もしくはシロップ中の懸濁液中に存在し得る。所望又は必要であれば、香料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤又は乳化剤を含ませ得る。

錠剤及び顆粒は好ましい経口投与形態であり、コーティングしてもよい。

非経口投与を使用する場合は、注射が一般的である。注射可能物質は一般的な形態、例えば溶液もしくは懸濁液のような液体、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに適した固体、又はエマルジョンの形態で調製し得る。最近改善された非経口投与方法は、一定の投薬量レベルを維持するような低速放出又は持続性放出システムを使用する。例えば、米国特許第３，７１０，７９５号参照。該先行特許は参考として本明細書に包含される。

製造方法本発明の化合物は、本明細書の実施例に記載のような比較的簡単な方法を用いて、高収率で製造し得る。

代表的な化合物の合成は以下のように実施例で詳述する：構造式（Ｉ）の代表的化合物は実施例１及び２で説明し、構造式（ＩＩ）の代表的化合物は実施例３〜７で説明し、構造式（Ｉｌｌ）の代表的化合物は実施例８で説明し、構造式（ＩＶ）の代表的化合物は実施例９で説明し、構造式（Ｖ）の代表的化合物は実施例１Ｏ及び１１で説明する。側鎖修飾、即ちＣ−１７位置での化学的操作は当業者には公知であり、一般的な技術で実施される。この種の合成操作の具体例は実施例１２で説明する。

構造式（Ｉ）の複素環融合ステロイドは、実施例１及び２に記載のように、７− ジヒドロコレステロールを出発材料として用いて製造し得る。他の分子内変換に先立ち、３−ＯＨ基を例えばベンゾイル部分として保護する（実施例１、ステップ（ａ、））。この化合物を、７．１４−ジエンへの異性化を誘発するのに効果的な酸触媒で処理する（実施例１、ステップ（ｂ、））。次いで、３−保護７．　１４−ジエンを過酸化物中間体を介して７，１５−ジオールに変換する（実施例１、ステップ（Ｃ１）及び（ｄ、））。この７，１５−ジオールを酸化してジオンとする。該ジオンは、例えばヒドラジン（Ｘ及びＹの両方がＮを表す）で縮合及び環化して、ピリダジンのような複素環融合ステロイドに変換し得る（実施例１、ステップ（ｅ、）及び（ｆ、））。所望であれば、次いで３位置の保護基を、例えばＯＨ−での処理のような一般的な方法で除去し得る（実施例２）。実施例３は、構造式（Ｉ）で示される別のタイプの化合物、即ちピリジンである複素環融合ステロイドの製造を説明しており、そのために７．１４−ジエンとシアン化トルエンスルホニルとのＤｉｅｓｌ−Ａｌｄｅｒ反応を実施している。実施例４も、式（Ｉ）型の化合物である複素環融合ピリダジンＮ−オキシドの製造に関する。この場合の反応は、対応するピリダジン化合物を適当な酸化剤、例えば（実施例４に記載のように）過酢酸で酸化することからなる。

式（ｎ）の化合物も７−ジヒドロコレステロールを出発材料として使用し、３− ＯＨ基の保護及び７，１４−ジエンへの異性化を行って製造し得る。式（ＩＩ）の化合物はその後、（例えば、実施例５及び９に記載のように）Ｄｉｅｓｌ−Ａｌｄｅｒ付加環化により環式付加物を生成することによって容易に製造し得る。

次いでこれらの環式付加物を、例えば実施例１１に記載のようにジクロロジシアノベンゾキノンで芳香族化して、式（Ｉ［［）のベンゾイド化合物を製造し得る。

式（ＩＶ）の化合物は、対応する７−ヒドロキシ−■５ケトン（７，１５−ジオールの酸化の副産物）を前述のようにハロゲン化することによって製造し得る。

ハロゲン化は例えば、実施例１２に記載のように三フッ化ジエチルアミノ硫黄を用いて実施し得る。

式（Ｖ）の化合物は、異性化７，１４−ジエンを出発材料として使用し、該材料から１５−ケトンを製造し、適当な物質（例えば実施例１３に記載のようにホウ水素化ナトリウム）で還元して、アリルアルコール種（実施例１３）又はその１５−アルコキシ誘導体（実施例１４）を得ることにより製造し得る。

側鎖修飾、即ちＣ−１７コレステロール側鎖とＣ７１７エルゴステロール側８との相互変換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）、並びに２５−フルオロ及び２５−ヒドロキシ化合物の調製は、実施例１５に記載の手順で容易に実施し得る４ −位置に、例えば４．４−ジメチルのような低級アルキル置換基を所望する場合は、合成有機化学分野で良く知られている技術を用いて前記置換基を容易に与えることができる。典型的には、コレステロール、コレステノン又はこれらの誘導体を出発材料として使用し、ハロゲン化低級アルキルのような試薬を用いて４位置でジアルキル化する。例えば、４，４−ジメチル化合物を製造する場合は、ヨウ化メチルが適当な試薬であろう。コレステノン又はその誘導体を出発材料として使用する場合は、次いで３位置のケトンを、一般的な方法で、対応するアルコールに還元し得る。得られた生成物Δ５は次いで、例えばジブロマンチン、臭化テトラブチルアンモニウム及びフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて５（＋９９２）参照）。該合成の具体例は実施例１６で説明する。

本発明の化合物の別の製造方法は、ステロイド化学及び製造に関する入手可能（Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ：Ｈｏ１ｄｅｎ−Ｄａｙ、１９６３）から想到し得るであろう。これらの文献及び先に引用した５ｌｉｄｄｉｑｕｉらの文献は、参考として本明細書に全面的に包含される。

以上、好ましい特定具体例を挙げて本発明を説明してきたが、前述の説明及び以下の実施例は本発明の範囲を限定するためのものではないと理解されたい。本発明の範囲に含まれる別の特徴、利点及び変形は、当業者には明らかであろう。

特定具体例以下の実施例は、本発明の抗高コレステロール血症化合物の製造方法及び使用方法を当業者に完全に開示し説明するためのものであり、本発明者らがその発明とみなすものの範囲を限定するためのものではない。数値（例えば量、温度等）については正確を期するように努力したが、誤差及び偏差が生じる場合もあり得る。尚、特に指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃であり、圧力は大気圧もしくはそれに近い。

溶媒は総てＨＰＬＣグレードとして購入し、適当てあれば、溶媒及び試薬を、４オングストロ一ム分子篩上て貯蔵する前に、（：ａＨｚから蒸留した。溶媒及び試薬を移す操作は乾燥したシリンジ又はカニユーレを介して実施し、総ての反応は、特に指示のない限り、アルゴン雰囲気下でルーチンに従い生起させた。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．２３０〜４００メツシユ）を用いて行い、分取薄層クロマトグラフィーでは、Ｆ−２５６付きの厚さ１ｍｍ、１．５ｍｍ又は２ｍｍのＡｎａｌｔｅｃｈ　Ｕｎｉｐｌａｔｅｓと、やはりＡｎａｌｔｅｃｈから購入した２５０μシリ力ゲル薄層クロマトグラフィープレートとを使用した。ＮＭＲ分析はＶａｒｉａｎ　ＸＬ−４００又はＪＯＥＬ　ＦＸ９０Ｑで行い、δ７．２７でクロロホルムと関係付けた。ＦＴＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１６１０で記録した。

実施例１；　ピリダジノ［３’、４’、５’、６”；７＋　ａ、１４，１５コー３β−ペンゾイルオキシー５α−コレスタン（１２）の製造該実施例は、図式１に示すような、式（Ｉ）の化合物ピリダジノ［３’、４’、５’、６’　、７，８，１４，１５コー３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレス、氏ｎ（ａ、）　３β−ベンゾイルオキシコレスタ−５，７−ジエン（２）：乾燥ピリジン（１２０ｍｌ）に溶解した７−ジヒドロコレステロール（土、５０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）の溶液に、撹拌下で、塩化ベンゾイル（２８ｍｌ　３４．１ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。添加後、該反応混合物を還流で５分間加熱し、室温で２０分間装いた。

該反応混合物を撹拌しながら氷水（１，５１）に注いだ。沈殿物を１時間静置し、次いでフィルター上に取り、水（３５０ｍ１）　、’５％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）、水（３５０ｍｌ）及びアセトン（５ｘ２５ｍｌ）で順次洗浄した。得られた未精製物質を風乾し、次いで再結晶させた。該未精製物質を熱いクロロホルム（］０００ｍ１に溶解し、得られた溶液にアセトン（２５０ｍｌ）を加えた。フラスコを室温で静置し、次いで一２０℃で一晩静置した。結晶物質を濾過によって回収し、次いで少量のアセトンで洗浄した。乾燥後の化合物置の総収量は５８．３ｇ（９２％）であった。融点及びスペクトルデータは、先に報告された値（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　５３：１７１３　（１９８８））と合致していた。

（ｂ、）　３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスタ−７，１４−ジエン（主）ニー５５℃に冷却したクロロホルム（２４０ｍ１）とジクロロメタン（６０ｍｌ）との混合物中の芙（５０，０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、撹拌下で、クロロホルム（７５ｍ１−５５℃）中のＨＣＩガス飽和溶液を加えた。該反応混合物を一５５℃で撹拌し、乾燥ＨＣＩガス流を該混合物中に２０分間導入した。反応期間の間に、反応混合物は赤紫色に変化した。ＨＣＩ添加を停止し、反応混合物を一６５℃で１．２５時間撹拌した。硝酸銀含浸プレートでＴＬＣにかけ、トルエン／ヘキサン（ｌ・１）混合物で展開すると、主に一つのスポットが観察された。水吸引器で反応フラスコの内容物を排出して、過剰ＨＣＩを除去した。１時間後、大部分のＭＣＩが蒸発しており、該反応混合物を氷（２００ｇ）と濃縮水酸化アンモニウム（４０ｍｌ）とのスラリー中に注いだ。該反応混合物を分岐漏斗に移した。水相を捨て、有機相を水で２回洗浄した。溶液が酸性にならないように前記有機相をピリジン（１１ｍ１）中に注いだ。真空下で溶媒を蒸発させると、結晶質残渣が得られた。該残渣をクロロホルム／アセトンから再結晶させた。形成された結晶生成物主をフィルター上に取り、少量のアセトンで洗浄した。

収量は３１．９ｇ（６４％）であった。該物質のＮＭＲ検査は公表データと合致しており、１３％以下の物質を含んでいた。該物質はそれ以上精製せずに更に実験にかけるのに適している。

（ｃ、）　３β−ペンゾイルオキシー５α−コレスタ−７，１４−ジエン（３）の光酸化：Ｐｙｒｅｘフラスコ内のベンゼン（１３０ｍ１）　、ＥｔＯＨ（１３０ｍ１）及びピリジン（０，１ｍ１）中のジエン（王、２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びエオシンＹ（０，１ｇ）の溶液を、外部光源として３個のＧＥ１２ワット円形蛍光灯で照射した。該混合物を撹拌しながら、室温で酸素を細かい気泡として通した。５時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を２５ｇのシリカゲル（２３０〜４００メソシユ）上でフラスコカラムクロマトグラフィーにかけ、Ｅｔｔｏ／ベンゼン（０・１．００）〜（１５：　８５）で溶離すると、下記の順序で生成物が溶離された。極性の最も小さい物質は２１９ｍｇ得られた。これは、出発材料と異性体ジエンとの混合物であった。

第二の物質は３β−ベンゾイルオキシ−７α、１５α−エビジオキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン（±）であった：９５４ｍｇ（４５％）、融点７５〜７８℃。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７１８．１６０２．１２７４．１１１４ｃｍ− １，ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）＋５２０　（Ｍ十）　、５０５　（Ｍ−Ｍｅ）。　’ ＨＮＭＲ：６８．　０４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．　５Ｈｚ）　、７．　５５　（ｄｄ、ＩＨ，７，４，７，４Ｈｚ）　、７．４４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．　６，７．６Ｈｚ）、４．９６（ｍ、ＩＨ）、４．　９０　（ｍ、ＩＨ）、４．　５７　（ｍ、ＩＨ）　、０．　９２　（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８７　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．７９　（ｓ、３Ｈ）。

第三の物質は３β−ベンゾイルオキシ−７α、８α−エポキッー５α−コレストー１５−オン（且）であった＋１２１ｍｇ（６％）、融点１８７〜１８８℃（ＣＨｒ　ＣＩｔ　ＭｅＯＨ）。ＩＲ：１７３４．１７１２．１２７８．１１１８ｃｍ−’、ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　５２０　（Ｍ”　）、５０５ＣＭ−Ｍｅ）。

’ＨＮＭＲ：６８．０２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．　５５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、７．４３　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．９Ｈｚ）、４゜８８　（ｍ、ＩＨ）、３．１７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．１，１．６Ｈｚ）、２．４５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６，８．８Ｈｚ）、１．　０２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６　（ｓ、３Ｈ）、０．８７　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０゜８０　（ｓ、３Ｈ）。

第四の物質は３β−ベンゾイルオキソ−７α、８α：１４α、１５α−ビセボキシー５α−コレスタン（６）であった：１０４ｍｇ（５％）、融点１９７〜］９９°Ｃ（ＣＨｇ　Ｃ１２ＭｅＯＨ）。ＩＲ：１７１４．１６０２．１２７５．１１１６　ａｍ−’。　’ＨＮＭＲ：δ８．　０３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　４Ｈｚ）　、７゜５４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　４．　７．　４Ｈｚ）、７．　４３　（ｄｄ、２Ｈ，、Ｊ＝７．３．７．９Ｈｚ）、４．９０（ｍ、ＩＨ）、３．２８（ｓ、ＩＨ）、３．１３（広いｓ、ＩＨ）　、２．　ｌ　ｌ　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．　５．　５．　５Ｈｚ）、０．９８　（ｓ、３Ｈ）、０．　９０　（ｓ、３Ｈ）、０．　８７　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、０．８６　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

分離された第五の物質は３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト−８（１４） −エン−１５ａ−オル−７−オン（７）であった：　９１ｍｇ　（４％）、融点１５７〜１５８℃（ＣＨ，ＣＬ−ＥｔＯＡｃ）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３９８．１７１８．１６６５．１６００．１２７２．１１１４ｃｍ−’。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０　（Ｍ’Ｌ　５０５　（Ｍ−Ｍｅ）。’ＨＮＭＲ：δ８．　０４　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．　５７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　４．　７．　４Ｈｚ）、７．４４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．４．８．０Ｈｚ）　、５．２０　（広いｓ、ＬＨ。

交換可能）　、５．　０　（ｍ、ＩＨ）、４．　５５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、ｏ、９８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　４Ｈｚ）、０．　９８　（ｓ、３Ｈ）、０．　９３　（ｓ、３Ｈ）、０．８７　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、分析（Ｃ１，Ｈ，、Ｏ，）　：　Ｃ，Ｈ。

第六の溶離物質は３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン −７α−オル−１５−オン（８）であった：　４５ｍｇ　（２％）、融点１６７〜１６９℃（ＥｔｔＯ−ヘキサン）　、　Ｅ　ＩＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　５２０　（Ｍ＋）、５０５（Ｍ−Ｍｅ）。　’ＨＮＭＲ：δ８．０４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）　、７．４３　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７、４．７．９Ｈｚ）、５．９１（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ ’＝２．９Ｈｚ）、５．０（ｍ、ＩＨ）、１．０２　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．００　（ｓ、　３Ｈ）、０、８７　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７７　（ｓ、　３Ｈ）、　ＩＲ（Ｎｕｊ。

１）：３４１４．１７１８．１６２８．１２７４．１１１５ｃｍ−’。

（ｄ、）　３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−７α 、１５α−ジオール（見）：酢酸（４ｍｌ）中の３β−ペンゾイルオキシー７α、１５α−エビジオキシ−５ α−コレスト−８（１４）−エン（±；０．ｌｏｇ、０．１９ｍｍｏｌ）ｌこ、亜鉛粉（０，０６ｇ、０．９２ｍｍｏ　＋）を加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。亜鉛を濾過で除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ　（３０ｍｌ）で処理し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液（３０ｍｌ）でアルカリ性にした。有機層を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、蒸発させると、点１７８〜１７９℃。’ＨＮＭＲ：δ８．０４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．　５４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　４．　７．　４Ｈｚ）、７．　４３　（ｄｄ、２Ｈ。

Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ）、５．　００　（ｍ、ＩＨ）　、４．　９０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．２．２．４Ｈｚ）、２．２７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　６．　７．　９Ｈｚ）、０．　９７　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　４Ｈｚ）、０．８８（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣＩＩ）：３４７４．１７０９．１６０２．１２７９．１１１８ｃｍ−’ｏ分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，）：　Ｃ，Ｈ。

（ｅ、）　３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−７゜１５−ジオン（１０）：水浴に浸したアセトン（３ｍｌ）中の３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト −８（１４）−４ンー７α、１５α−ジオール（９；３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏ　ｌ）溶液に、褐色が残るようになるまでＪｏｎｅｓ試薬（０，０６ｍ１）を加えた。２０分間撹拌した後、該混合物をＮａＨＣＯ，（Ｉｇ）で処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ，溶液（５０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ１で乾燥し、濾過し、蒸発させて２６ｍｇの残渣を得た。これは２種類の生成物を含んでいた。Ｅｔｔｏ／ベンゼン（１５：８５）を用いて分取ＴＬＣで精製すると、９ｍｇ（２６％）の３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−７，１５−ジオン（１０）が得られた。’ＨＮＭＲ：６８．０３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、７．　５６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　４．　７．　４Ｈｚ）、７．　４４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．　４．　７．　９Ｈｚ）、４．　９８　（ｍ、ＩＨ）、２．５５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．９．１３．９Ｈｚ）、２．５３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．　３．１９．２Ｈｚ）、２．３９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．５．１３゜９Ｈｚ）、２．１８　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．０，１０．１Ｈｚ）、２．１２　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．５．３．５．１２．　９Ｈｚ）Ｌ　２．ｏｓ　（ｍ、ＩＨ）、２、Ｏｆ　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．５，１９．２Ｈｚ）、１．　０２　（ｓ、３Ｈ）、１、Ｏｆ　（（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．　０１　（ｓ、３Ｈ）、０．　８７　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７１７．１７００．１６４４．１６００．１３７６．１２６７、ｌ　１１５　Ｃｍ−’ｏ　Ｅ　ＩＭＳ　（ｍ／ｚ）　：５１８　（Ｍ”）、５０３　（Ｍ−Ｍｅ）。

分取ＴＬＣにおける第二の極性がより大きいスポットは３ｍｇ　（９％）の３β −ペンゾイルオキシー５α−コレスト−８（１４）−エン−７α−オル−１５− オン（土工）であった。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４１５．１７１８．１６２８．１２７２、ｌｌ１４ｃｍ−’。この化合物を用いて、下記の実施例９に記載のように３β−ベンゾイルオキシ−７α−フルオロ−５α−コレスト−８（１４）− エン−１５−オンを製造した。

（ｆ、）　ピリダジノ　［３’、４’、５’、６’　；７．８．　１４．　１５コ　一３β−ベンゾイルオキシ−５α−コレスタン（１２）：エタノール（１４ｍ１）に溶解した３β−ペンゾイルオキシー５α−コレスト−８（１４）−エン −７，１５−ジオン（土０）（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍ。

１）に無水ヒドラジン（１２μｍ、０．３８ｍｍｏ　Ｉ）を加え、得られた混合物を０．７５時間９０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を４ｇのシリカゲル６０上でＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ、（４：６）を用いてフラッシュカラムクが得られた。これはＣＨＩ　ＣＩ　−／　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃから結晶した。融点２１５〜２１６℃。’ＨＮＭＲ：６８．　０６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　２Ｈｚ）、７．　５７　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．４．７．４Ｈｚ）、７．４５　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５．７．８Ｈｚ）　、５．０９　（ｍ、ＩＨ）、３．　１８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．　５．　１７、９Ｈｚ）　、３．　ｌ　ｌ　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．９．１６．３Ｈｚ）、２．９６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．８．　１６．３Ｈｚ）、２．６４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．６，１７．９Ｈｚ）、２．３４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．７，１０．９Ｈｚ）、２、２５　（ｄｄｄ、　Ｉ比、Ｊ＝２．９．３．５．１３．１Ｈｚ）、２．０５−２、　１４　（ｍ、２Ｈ）、１．　０７　（Ｓ、３Ｈ）、１．　００　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　３Ｈｚ）、０．８９　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８７　（ｓ、　３Ｈ）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７１５．１６０２．１３１８．１２７６、ｌ　ｌ　ｌ　６　Ｃｒｎ−’。

分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、　０□）　：　Ｃ，Ｈ０該実施例は、図式２に示すような、式（Ｉ）の第二の化合物の製造及び特徴を説明する。

■ ＴＨＦ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のピリダジン±２（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏ　ｌ）溶液をＩＭ　ＮａＯＨ（０，２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏ　Ｉ）で処理し１、室温で１６時間静置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＩ　Ｃ１＊　（５０ｍ　ｌ　）及び１０％ＮａｚＣＯ＋溶液（２０ｍｌ）で処理した。有機層を分離（２、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を４ｇのシリカゲル６０上でＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ　３　（５：　９５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると６５ｍｇ（７２％）の１３が得られた。これはＣＨ，ＣＩｔ／アセトンから結晶した。融点２０３〜２０５℃ 。　’ＨＮＭＲ：６３，７１（ｍ、冊（）、３．　１３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．６．　１３．　４Ｈｚ）、３．　１０（ｄｄ、１比Ｊ＝６．　８．１６．５Ｈｚ）、２゜９５　（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝１０．６．　１６．３Ｈｚ）、２．６１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．　８．　１７．９Ｈｚ）、２．２７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．１．１１．０Ｈｚ）、２．２３　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．６，３．６．１３．４Ｈｚ）、１．０６　（ｓ、３Ｈ）、０．９９　（ｄ、３Ｈ，、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、０．８９　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８０　（ｓ、３Ｈ）　。　ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３３０］　、　１６２６、１５５４、１０３５ｃｍ＝。ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：４１０　（Ｍ”）、３９５　（Ｍ−Ｍｅ）、分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ）：　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

該実施例は、図式３に示すような、式（Ｄの第三の化合物ピリジノし２′。

３’、４’、５’　・７．　８．　１４．　１５］　コレスタン−３β−オル（Ｉ５）の製造及び特徴を説明する。

（ａ、）　３β−ベンゾイルオキシ−６′−トルエンスルホニルピリジノ　［２ ′、３’、４’、５’　ニア、８，１４．１５］　コレスタン：乾燥ベンゼン（２０ｍｌ）中の３β−ベンゾイルオキシコレスタ−７，１４−ジエン（主、２．ＯＯｇ、４．ｌ　Ｏｍｍｏ　＋）溶液にシアン化トルエンスルホニル（１，２０ｇ、６．６２ｍｍｏ　Ｉ）を加えた。室温で２０時間後、該混合物を還流で４時間加熱し、次いでシアン化トルエンスルホニル（１，ＯＯｇ）を更に加え、還流を更に２時間続けた。得られた混合物を放冷し、Ｎ　ａ　ＨＣＯｒ飽和水溶液（２５ｍｌ）及びＨｔ　Ｏ（２５ｍｌ）と共に撹拌し、ＣＨＣｌ＋　（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液（２５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、真空下で濃縮すると黄色油状物質が得られた。これをシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて精製すると、出発材料０．７２ｇと、黄色泡状生成物０．７５ｇと、白色結晶状ピリジン上±　１９０ｍｇ（７％）とが得られた。分析試料はＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により白色針状物質として得られた。融点〉２４５℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ８．　０５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．４．８．３Ｈｚ）、７．９４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６　（ｄｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．３，１．３，６゜５，６．５Ｈｚ）、７゜４３　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝０．９，７．６，７．６Ｈｚ）、７．３０　（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．００　（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ、＝４．６，６．６，１５．９Ｈｚ）　、３．４９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．　４３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、２．９８　（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝９．５．１７．１Ｈｚ）、２．５３　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１２．２．１８．２Ｈｚ）、２．４２　（ｓ、３Ｈ）、２．３５　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．４，９．９Ｈｚ）、２．２３　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．６，２，６，１２．７Ｈｚ）、１．００　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９８　（ｓ、３Ｈ）、０．　９２　（ｓ、３Ｈ）　、０．　８３　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ：２９４８．１７１４．１３１９．１２７４．１１４７ｃｍ−’、ＣＩＭＳ　（ＮＨ＋）：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ　１ｎｔ）６６Ｂ　（Ｍ＋Ｈ，３３）１７５　（５５）、ｌ　５８　（ｌ　ＯＯ）　。ＣＩＩＨＩ！Ｎｏｔ　５（７）分析計算値：Ｃ，７５，５２，Ｈ，８，ＯＯ，Ｎ、２．１０．Ｓ、４．８０゜測定値：Ｃ９？５．６６、Ｈ，８，２０，Ｎ、２．　１２．Ｓ、４，９０゜（ｂ、）　ピリジノ　［２°、３’　、４ ’　、５’　＋７．８．１４．１５］　コレスタン−３β−オル：水銀（０，１４４ｍ１．１．９６ｇ、９．８ｍｍｏ＋）とナトリウム球（０゜１１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴン雰囲気下でヒートガンを用いて、激しい発熱反応が生起するまで加熱した。その結果、均一なアマルガムが得られた。該アマルガムを室温まで放冷し、乾燥メタノ（２ｍｌ）及びＴＨＦ　（３ｍｌ）中のスルホン１４　（６７ｍｇ、Ｏ，ｌＯｍｍｏｌ）溶液を加えた。１０分後、メタノール（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の溶液を注意深く加えた。室温で１４時間後、該混合物を分液漏斗内に配置し、水銀を分離した。得られた混合物をｌＯ％ＨＣＩ水溶液（約１ｍ１）で酸性化し、Ｎ　ａ　ＨＣＯｚ飽和水溶液（ｌ　０ｍ１）で希釈し、ＣＨ＊　ＣＬ　（３ＸＩ　０ｍ１）で抽出した。有機層をまとめてＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａｇ　Ｓｏ＋で乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物質を得、これをシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ、）にかけて精製すると、単一の位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ試料はＣＨｚＣ１＊／ヘキサンからの再結晶により白色結晶として得られた。融点１７７〜１７８℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　δ８．１０　（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ）　、３．　６８　（ｄｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４．　５．　４．　５．　６．　６．　１１．　０）Ｉ２）、２．　９０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．　５．　９．　３Ｈｚ）、２．　８４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．　９．　６．　９Ｈｚ）、２．　６７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．　４．　１５．　２Ｈｚ）、２．５０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．１．　１７．１Ｈｚ）、２．３５　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．１９　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３．３．３．３．１２、６Ｈｚ）、０．９９　（ｓ、　３Ｈ）、０．９８　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）。ＣＩＭＳ　（ＮＨｓ）：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ　ｉｎＤ　６０３　（Ｍ＋ＮＨ＋、１００）、４６４（５３）。Ｃ＊ＩＨ，、Ｎｏ−８２０の分析計算値：Ｃ，ｇｏ、３３．Ｈ，１０，５９；Ｎ、３．３５゜測定値：Ｃ，８０，７４，Ｈ，１０，６５，Ｎ、３．　２７゜該実施例は、図式４に示すような、別の式（Ｉ）型化合物ピリダジノ［３′。

ＣＨｉ　ＣＬ＋　（３６ｍｌ）中のピリダジン１３　（３６０ｍｇ、０．８８ｍｍ。

１）溶液をＮａｔ　Ｃｏｗ　（０，９０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで固体Ｎａ＊　Ａｃ　・３Ｈ＋　Ｏ（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏ　＋）含有ＣＨ＊　Ｃ１ｔ　（１５ｍ１）中３２を量％過酢酸（０，４８ｍ１，２．’３ｍ１）混合物で処理した。

該混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物をＣＨＩＣ１２（３０ｍｌ）で処理し、１０％ＮａＨ３Ｏ＋　（３０ｍｌＬ飽和ＮａＨＣＯｓ　（６０ｍｌ）及び飽和ＮａＣ＋　（６０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、３２５ｍｇの黄色固体物質が残った。ＴＬＣシステム、アセトン／ＣＨＣＩＩ　（１：　１）とＮＭＲとを用いてパーセンテージを調べたところ、前記物質は、極性がより小さいＮ−オキシド（４０％、２′−オキシドであった）と極性がより大きいＮ−オキシド（６０％、１′− オキシドであった）との混合物であった。溶媒アセトン／ＣＨＣｌ、（３＋７）を用いてＭｅｒｃｋグレード６０シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後に、極性が大きい方のＮ−オキジドーリ−が６６ｍｇ（１８％）得られた。これはアセトンから結晶した。融点２３８〜２４０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２６３．１５７２．１０８８．１０４２ｃｍ−’、ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４２７　（Ｍ＋Ｈ）。　’ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ、）：６３．　５８　（ｍ、ＩＨ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．　０２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　４Ｈｚ）、０．　８８　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、ｏ、７６　（Ｓ、３Ｈ）。

該実施例は、図式５に示すような、式（ＩＩ）の化合物３−ベンゾイルオキソ− ７β、１５β１］−ピリダジノ［３’、４’、５’、６’　ニア、ａ、１４．１５］−１’、２’　ビス（カルボエトキシ）−５α−コレスト−３β−オル（Ｉ７）の製造及び特徴を説明する。

ベンゼンに溶解した３β−ペンゾイルオキシー５α−コレスタ−７，１４−ジエン３　（９，７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）にジエチルアゾジカルボキシレート（４，０ｇ、２３．０ｍｍｏ　Ｉ）を加え、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサンを用いてＴＬＣにかけると、はんの微量の出発材料が見られた。溶媒を真空蒸発させて、黄色の濃厚シロップ状物質を得た。該未精製物質をシリカゲルカラム（７，５Ｘ３０ｃｍ）で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１５二８５）混合物で溶離した。純粋な環式付加物１７の収量は１１．０ｇ（８３％）であった。’ＨＮＭＲ：６８．　０５−７．　４１　（芳香族、５Ｈ）、５゜０４−４．　９４　（ｍ、ＩＨ）、４．　５４−４．　４６　（ｍ、ＬＨ）、４．３１−４．０７　（ｍ、４Ｈ）、３．　６１　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１．　４Ｈｚ）、２．　３８−２．２９　（ｍ、ＩＨ）　、０．９７　（ｓ、３Ｈ）、０．　８９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　５Ｈｚ）、０．８７　（ｓ、３Ｈ）、０．　８５　（Ｓ、３Ｈ）、０．　７０　（Ｓ、３Ｈ）。ＩＲ：３３１８．１７１６．１６０２．１５８４．１２７３．１１７４．１１１２ｃｍ”’。ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　６６２゜実施例６７β、１５βＨ−ピリダジノ［３’、４’、５ ’、６’　ニア、ｓ、１４．１５コー１’、２’　ビス（カルボエトキシ）−５ α−コレスト−３β−オル（１８）の製造該実施例は、図式６に示すような、第二の式（Ｕ）化合物７β、１５βＨ−ピリダジノ　［３’、４’、５’、６’　ニア、ａ、１４，１５］−１’、２’　ビス（カルボエトキン）−５α−コレスト−３β−オル（１８）の製造及び特徴を説明する。

二 ■ メタノールに溶解したベンゾアートよヱ（２，０ｇ、３．０２ｍｍｏ　Ｉ）に、メタノール（３５ｍｌ）中の水酸化カリウム（０，９５ｇ）溶液を加え、該反応混合物を室温で６時間撹拌した。メタノールの大部分を真空下で蒸発させ、残渣を水中に注いだ。該水性反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチルをまとめて水及び塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウで乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色がかったシロップ状物質が得られた。該未精製物質を７リカゲルカラム（３ｘ２８ｃｍ）で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（３５：６５）混合物で溶離した。純粋な生成物１８が白色泡状物質として収量１．２３ｇ（７３％）で得られた。’ＨＮＭＲ：６４．　５３−４．　４２　（ｍ、ＩＨ）、４．　３１−４．　０３　（ｍ、４Ｈ）、３．　７０−３．　５６　（２ｍ、２Ｈ）、２．　３６−２．２６（広いｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、０．９６　（ｓ、３Ｈ）、０．８７　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．８６　（ｓ、３Ｈ）、０．　８５　（Ｓ、３Ｈ）、０．１６　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ：３４２９．１７０５．１３４２．１２７７．１１７３．１１２４．１０７０Ｓ　１０２５ｃｍ−’ 、ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　５５８゜該実施例は、図式７に示すような、第三の式（Ｉ［）化合物７β、１５β■（−ピリダジノ［３’、４’、５’、６’　ニア、ａ、１４．１５］−１’又は２′−カメタノール（２，５ｍ１）に溶解したビス（ウレタン）ベンゾアート１７（１、ＯｇＳ　１．５ｍｍｏ＋）に、水（０，５ｍ１）中の水酸化カリウム（０，５ｇ）を加えた。該反応混合物を還流で１００時間加熱した。溶媒の大部分が蒸発した。残渣に水を加えた。粘着性沈殿物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチルをまとめて水で洗浄し、硫酸ナトリウで乾燥した。溶媒を蒸発させると未精製粘着性物質が得られた。これを、シリカゲルフラッシュカラムでクロマトグラフィーにかけて２回精製し、酢酸エチル／クロロホルム（３：　７）で溶離した。回収した物質をメタノール／水から再結晶させると、所期の化合物１９が白色結晶として０．０６５ｇ　（１１％）得られた。融点１１０−１１３℃。’ＨＮＭＲ：δ４．　４１　（ｄｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．　５．　２．　５．　９．　０．　９．　０Ｈｚ）、４．９８　（ｍ、２Ｈ）、３．　６４−３．　５５　（ｍ、ＩＨ）、３．　４５−３．　３８　（ｍ、ＩＨ）、０．９２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９０　（ｓ、３Ｈ）、０、　８７　（ｓ、３Ｈ）、０．　８６　（ｓ、３Ｈ）、０．　８５　（ｓ、３Ｈ）。ｌＲ８３５３４，３３５６，３２１２、１７０２，１６７４，１４１０、１３０４゜ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４８６゜該実施例は、図式８に示すような、別の式（ＩＩ）化合物７β、１５βＨ−ピリダジノ　［３’、４’、５’、６’　ニア、８，１４．１５］−１’、２’　− ５α−図弐８乾燥ＴＨＦ　（１０，０ｍ１）に溶解したビス（ウレタン）ベンゾアート１７（０，６６ｇ、Ｉｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（０，２０ｇ、５゜２７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。該反応混合物を室温で６時間撹拌し、冷蔵庫で一晩静置した。水を加えて過剰な試薬を分解した。アルミニウム塩が沈殿し、ＴＨＦをデカンテーションで除去した。無機塩を更に別のＴＨＦで洗浄した。有機相をまとめで蒸発させると、濃厚シロップ状物質が得られた。これをカラムクロマトグラフィーで精製し溶離すると、ジアミン２０が０．０６５ｇ（１５％）得られた。融点１７０．５〜１７３℃。’ＨＮＭＲ：６３．　６５−３．　５５　（ｍ、１ｌ−１）　、２．　４２　（広いｓ、３Ｈ）、２．　１２　（広いｓ、３Ｈ）　、０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．　８６　（ｄ、３Ｈ。

Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７０　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ：３１８８．１５９１．１２２７．１１７９．１０６１　１０２４ｃｍ−’。Ｅ　ＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４４２゜該実施例は、図式９に示すような、別の式（ＩＩ）化合物ベンゾイルオキシ−７βＨ，＋５βＨ−ベンゾ［７，８，１４，１５］−１’、２’−ビス（カルポエベンゼン（３０ｍｌ）中の３　（２，４４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液にアセチレンジカルボン酸ジエチル（１，０ｇ、５．８８ｍｍｏ　＋）を加え、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。

出発材料が残っていたため、アセチレンジカルボン酸ジエチル（０，５ｇ、２．９４ｍｍｏ　Ｉ）を更に加え、該反応混合物を更に８時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させると粗生成物が黄色シロップ状物質として得られた。これは静置によって結晶した。ＴＬＣでより詳しく調べると、最初に形成された生成物は明らかに１．　４−ジエンから部分的に芳香族化されて、少量の芳香族化合物との混合物になっていた。生成された２種類の化合物を分取ＴＬＣプレート（１５００ μ）で分離し、酢酸エチル／ヘキサン（ｌ　９）で展開した。生成物２１のデータ：融点２１４〜２１６℃。’ＨＮＭＲ：δ８．　１−７．４（芳香族、５Ｈ）、５．　０５−４．　９５　（ｍ、ＩＨ）、４．　３２−４．　１．４（ｍ、４Ｈ）、３．　３２−３．　１６　（ｍ、２Ｈ）、１．　００　（ｓ、３Ｈ）　、０゜９２　（ｄ、　３１４．　Ｊ＝６．６Ｈｚ）　、０．８７　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８６　（ｄ、３Ｈ，Ｊ−６，７Ｈｚ）、０．　８５　（ｄ、３Ｈ）。ＩＲ：１７３２、＋７１０，１６２３．１５９９．１２７６．１２５５．１１５９．１１００．１０６９、Ｉ　Ｏ２４ｃｍ−’。ＤＣＩＭＳ　（ｍ／ｚ＞　＋　６５９　（Ｍ＋Ｈ）、６７６　（Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ＊　）。

該実施例は、図式ＩＯに示すような、更に別の式（Ｉｆ）化合物７βＨ，１５β Ｈ−ピリダジノ［３’、４’、５’、６’　ニア、８，１４．１５］　−５α− コレスト−３β−オル−１’、２’−フタルアミド（２３）の製造及び特徴を説明する。

（ａ、）　３β−ベンゾイルオキシ−７βＨ１１５βＨ−ピリダジノ［３’、４ ’、５’、６’　ニア、８，１４，１５コー５α−コレスト−１′、２．５ｍｍｏ１）及びｐ−フタルヒドラジド（３，２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌下で、乾燥ジクロロメタン（５０，０ｍ１）及び酢酸（０，２５ｍ１）中の四酢酸鉛（３，３３ｇ、７．５ｍｍｏ＋）の溶液を滴下した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣにかけると、出発材料は存在せず主要生成物が一つだけ検出された。該反応混合物をセライト床で濾過し、これをジクロロメタンで洗浄した。濾液をまとめて、水（３＠）、５％重炭酸ナトリウム及び水（３回）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると暗黄色シロップ状物質が得られ、これをアセトンで処理すると結晶した。該未精製物質をシリカゲルフラッシュカラムで精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン（２，５：９７．５）で溶離した。エタノール／ジクロロメタンから結晶させた後の生成物２２の総収量は１．６９ｇ（５２％）であった。融点２０４〜２０５．５℃。′ＨＮＭＲ：δ ８．　２６−７、　４２　（芳香族、９Ｈ）、５．　１３−５．　０４　（ｍ、ＩＨ）、４．２４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、２．７７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．４．１５．４Ｈｚ）、１．　０３　（ｓ、３Ｈ）　、０．　８８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６゜６Ｈｚ）　、０．８５　（Ｓ、３Ｈ）、０．　８２　（ｓ、３Ｈ）　、０．　８０　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ：１７０９．１６６４．１６４０．１６０２．１３２３．１３００．１２６９．１１５９．１１５９．１１１２ｃｍ− ’、ＤＣＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：６４９（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ、）　７βＨ，１５βＨ−ピリダジノ　［３’、４’、５’、６’　ニア、ｓ。

１４．１５］−５α−コレスト−３β−オル−１’、２’−フタルアｍｏ　りの溶液に、２Ｎ　水酸化カリウム（１，０ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた粘性懸濁液にＴＨＦ　（１，５ｍ１）を加えた。２時間後、更に水酸化カリウム（１，Ｏｍ！、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、該反応混合物は均質状態となり、ＴＬＣで出発材料は検出されなかった。希塩酸を加えてｐＨ７に調整した。溶媒を総て除去し、残渣をジクロロメタンに懸濁させ、シリカゲルフラッシュカラムにかけた。酢酸エチル／ジクロロメタン（１：　１）で溶離すると所期の化合物２３が得られた。これはエタノール／水から結晶した。収畢０．１１２ｇ（４５％）。融点１６４〜１６５．５°Ｃｏ　’ＨＮＭＲ：６８．２８− ８．　２１　（ｍ、２Ｉ−（）、７．　７８−７．　７３　（ｍ、２Ｈ）　、５．　０６　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３．７．４．０．８．１Ｈｚ）、４．２２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９゜５Ｈｚ）、３．８０−３．７３　（ｍ、ＩＨ）、２．７３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４゜３．１５．６Ｈｚ）、１．　０３　（ｓ、３Ｈ）、０．　８７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．　６Ｈｚ）、０．８０６　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｌ　Ｏ，８０４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．　７８　（Ｓ、３Ｈ）。ＩＲ：３４４５．１６５８．１６２８．１６００．１３２３．１２９１ｃｍ −’。ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　５４４゜実施例＋１・３β−ペンゾイルオキシーベンゾ［７，８，１４，１５］−１’。

２′−ビス（カルボエトキン）−５α−コレスタン（２４）の製造該実施例は、図式１１に示すような、構造式（ＩＩ［）の化合物３β−ベンゾイア１オキシーベンゾ［７，８，１４，１５］−１’、２’−ビス（カルボエトキシ）乾燥ベンゼン（４゜０ｍ１）中のＡ±（０，４０ｇ、０．６１ｍｍｏ＋）の溶液にＤＤＱ　（０，２３ｇ、１．０ｍｍｏりを加えた。沈殿物が形成され、該反応混合物は濃厚なスラリーになった。２時間後のＴＬＣで、出発材料に極めて近いＲ１値を有する成分が一つだけ検出された。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物のアリコートをＴＬＣプレート１５００μ上で適量のジクロロメタンで希釈した後に精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶離した。強いＵＶ吸収バンドを切り取り、酢酸エチル／ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させると結晶物質が得られた。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、融点２２７〜２２８℃の白色針状結晶が得られた。残りの反応混合物を酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、シリカゲル床（フラッシュグレード）で濾過し、同じ溶媒で溶離した。溶媒を蒸発させて結晶質粗生成物を得、これをエタノールから再結晶させると、白色の細い針状の化合物２４が０．２８ｇ（７０％）得られた。融点２２７〜２２８℃。’ＨＮＭＲ：６８．０６−７．４３　（芳香族、５Ｈ）、５．　０５−４．　９５　（ｍ、ＩＨ）、４．　４０−４．　２５　（ｍ。

４Ｈ）、３．２５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．２，１７．０Ｈｚ）、２．　８４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．　６．　１．　７６Ｈｚ）、２．　７９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．　９．　１７、　６Ｈｚ）、２．　４２−２．　３５　（ｍ、２Ｈ）、’２．　２６−２．　２１　（ｍ、ＬＨ）、１．３６　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２ｌ−（ｚ）、１．３５　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７゜２Ｈｚ）、１．０１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、ｏ、９７　（Ｓ、３Ｈ）、０．９０　（ｓ、３Ｈ）、０．　８８　（ｓ、３Ｈ）　、０．　８６　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ：１７２１、＋５８１，１２７９．１１９２゜ＤＣＩＭＳ　：　６１０　（Ｍ＋Ｈ−Ｅ　ｔ　Ｏ）（）。

該実施例は、図式１２に示すような、構造式（１■）の化合物３β−ペンゾイルオキシー７α−フルオロ−５α−コレスト−８（１４）−１５−オン（２５）の製造及び特徴を説明する。

アルゴン雰囲気下で水浴に浸したＣＨ２Ｃｌ□　（８ｍｌ）中の３β−ベンゾイルオキシー５α−コレスト−８（１４）−エン−７α−オル−１５−オン（±土、４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を三フッ化ジエチルアミン硫黄（０゜１１ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を５°Ｃで０．７５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ＝溶液（５０ｍｌ）とＣＨｔ　Ｃ１、（５０ｍ１）との混合物に注入した。有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。

残渣を、ＥｔｔＯ／ベンゼン（０，２５：９９．７５）〜（５：　９５）を用いて８ｇのシリカゲル６０上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより精製すると、１３２ｍｇ（３３％）の３β−ベンゾイルオキシ−７α−フルオロ −５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（２５−）が得られた。これはＣＨ２Ｃｌ、／ヘキサンから結晶した。融点１４４〜１４５℃。　’）（ＮＭＲ６８、０４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、？、５５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　４゜７、４）（ｚ）、７．４３　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．４．７．８Ｈｚ）、６．５３　（ｄｄｄ、　ＩＨ，２，２，２，４，４８，９Ｈｚ）、５．０１（ｍ、　ＩＨ）、２゜４４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　５．　１９．　１Ｈｚ）、２．４３　（ｍ、ＩＨ）、２゜１３　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝３゜３．　３．　３．　１２．．６Ｈｚ）、１．　０２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、ｌ、００　（ｓ、３Ｈ）　、０．　８８　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６゜６Ｈｚ）、０．７７　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：１７１０，１６３９．１６０２．１４５１，１２７７．１１１９ｃｍ−’。

実施例１３：３β−アセトキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−３β、１５β−ジオール（２９）の製造該実施例は、図式１３に示すような、構造式（Ｖ）の化合物３β−アセトキシ− ５α−コレスト−８（１４）−エン−３β、１５β−ジオール（２９）の製造及び特徴を説明する。

Ｈ（ａ、）　３β−ベンゾイルオキシ−１４α、１５β−エポキシ−５α−コレス手順で製造したもの、５０．０ｇ、０．　１０２ｍｏ　ｌ）を加え、該混合物を少し暖めてジエン３を溶解させた。該溶液を室温＋２４℃に冷却し、その時点で、激しく撹拌しながら、ｍ−クロｏ過安息香酸（６５，０ｇ、〜０．２１ｍｏｌ、ＡＩｄｒｉｃｈ　５０〜６０％）と重炭酸ナトリウム（３３，０ｇ）との混合物を加えた。添加時間は５分であった。該反応混合物（時々撹拌）を氷水洛中に配置し、１時間Ｏ〜５°Ｃに維持した。形成された生成物と重炭酸ナトリウムとの混合物をフィルター上に取り、真空乾燥した。フィルターケークに熱いＴＨＦ（３６０ｍｌ）を加えてエポキシドを溶解させた。この熱い溶液を濾過し、フィルター上の残渣を適量のＴＨＦで濯いだ。透明な濾液にヘキサン（７２０ｍ１）を加えた。エポキシドがゆっくり結晶した。フラスコを１５℃で一晩静置した。

形成された生成物２６をフィルター上に取り、少量のヘキサンで洗浄した。純粋な生成物の収量は３０．０ｇ（５８％）であった。ＮＭＲ及びＩＲスペクトルは公表データと合致していた。

（ｂ、）　３β−ヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（左ヱ）。

３β−ベンゾイルオキシ−１４α、１５β−エポキシ−５α−コレスト−７−エン（１見、１２．０ｇ、２３．８ｍｍｏ　ｌ）と９５％エタノール（３００ｍｌ）と水（３５ｍｌ）との混合物を氷水浴中で５℃に冷却した。該溶液に、濃硫酸（６５，０ｍ１）を５ｆ７１１ずつ加えた。添加後（約５分後）、該反応混合物を還流下で２２時間加熱した。出発材料の凝集（ｃｌｕｍｐｉｎｇ）を防止するためには撹拌が効果的であろう。透明な反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷（７ｏ　ｏ　ｇ）中に注いだ。粘着性沈殿物が形成された（濾過できなかった）。水相を酢酸エチルで３回（４００，２００及び２００ｍ１）抽出した。酢酸エチル相をまとめて、水、５％重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色がかった半固体化合物が得られたｍカラム）で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離した。生成物含イフラクションをまとめて蒸発させると、メタノール／水からの結晶後に、純粋か生成物が細い針状結晶として４．５（４７％）得られた。融点、ＮＭＲ及びＩＦデータは公表データと合致していた。

（ｃ、）　３β−アセトキシ−５α−コレスト−８（１４）エン−３β−オル− ３ｍｍｏｌ）に無水酢酸（２，４ｍ１）を滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し７た。氷／水中で冷却した反応混合物に水（２５ｍｌ）を加えた。ａＪ−な沈殿物が形成された。該反応スラリーを１時間撹拌した。次いて、結晶物質ｉフィルター上に取り、水で十分に洗浄した。該結晶物質をまず空気で乾燥し、６いて真空下で撹拌すると、それ以上精製せずに次のステップで使用するのに＋５０．７９ｍｍｏ　Ｉ）の懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム（０，３０ｇ、７．９ｒ＋ｍｏｌ）を加えた。添加後、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。過剰試薬り分解するために酢酸を数滴加えた。該反応混合物を水（３０ｍｌ）に注入し、（−られた水溶液をエーテルで３回抽出した。エーテル溶液をまとめて、重炭酸す１リウム及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、無色泡状物チせずに次の実施例で使用した。

該実施例は、図式１４に示すような、第二の式（Ｖ）化合物１５β−メトキュー５α−コレスト−８（１４）エン−３β−オル（３１）の製造及び特徴を説ルする。

（ａ、）　３β−アセトキン−１５β−メトキン−５α−コレスト−８（１４）０１）溶液を、乾燥ＴＨＦ　（１，５ｍ１）中の水素化カリウム（０，０４０ｇ、１ｍｍｏｌ）懸濁液に加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０，２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、た。該反応混合物に水を加え、得られた水性混合物をエーテルで３回抽出した。エーテル相をまとめて水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗混合物が黄色がかった油状物質として得られた。これをシリカゲルフラッシュカラム（１，５ｘ４０ｃｍ）で精製し、酢酸エチル／′ヘキサジ（８：　９２）で展開した。この方法で、０．０８４ｇ（３２％）の純粋な＾Ａ−と、少量の３β、１５β−ビス（メトキシ）−５α−コレスト−８（１，４）−エンとが得られた。’ＨＮＭＲδ４．　７７−４．　６８　（ｍ、ＩＨ）、４．　２０　（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝６．　５．　７．６Ｈｚ）、３．２６（ｓ、　３Ｈ）　、２．６８　（ｄｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２．０．４．　ｌ、　１３．９Ｈｚ）、２．　２６　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０．　８．　ｌ、１３．　２Ｈｚ）、２．　０３　（ｓ、３Ｈ）　、Ｉ、９２　（ｍ、ＩＨ）、１．８７−１．８０　（ｍ、ＩＨ）、０．　９８　（ｓ、３Ｈ）　、０．９３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）　、０．８７　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．７）、０．８６９　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．７）、０．７５　（ｓ、　３Ｈ）、ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４５８゜（ｂ、）　１５β−メトキシ−５α−コレスト−８（１４）エン−３β−オル（７０ｇ、Ｏ，ｌ　５ｍｍｏ　Ｉ）に２Ｎ水酸化ナトリウム（０，２ｍ１）を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発材料の一部が残っていたため、該反応混合物を５０℃で更に２時間撹拌した。該反応混合物に水（約１０ｍ１）を加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をまとめて水及び生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固体物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラム（ＩＸＩＯｃｍ）でｍ製し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：９）で溶離した。純粋な化合物１±の収量は０．０５７ｇ　（８９％）であった。融点１２７〜１２８℃、’ＨＮＭＲ：δ４．　２１　（ｄｄ、ＩＨ。

、Ｊ＝６．５，７．６Ｈｚ）、３．　６７−３．　５９　（ｍ、ＩＨ）、３．　２７　（Ｓ。

３Ｈ）　、２．７２−２．６８　（ｍ、ＩＨ）、２．　２６　（ｄｄｄ、ｉ、Ｈ，Ｊ＝８゜０、　８．　１．　１３．　２Ｈｚ）、０．９８　（ｓ、３Ｈ）、０．　９３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　６Ｈｚ）、　０．　８７　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　７）、０．　８６７　（ｄ、３Ｈ。

Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．　７４　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ：３２６３．１３３６．１２８３．１２１２．１１３１．１０９２．１０４１．ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：４１６゜実施例１５：Ｃ−１７側鎖の修飾該実施例は、図式１５に示すような、Ｃ−１７位置の側鎖の化学的操作を説明する。

ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した７、１５−ジオン（３３，６２０ｍｇ、１゜１７ｍｍｏｌ）に無水ヒドラジン（４２ｍｇ、１．３０ｍｍｏ　１）を加え、該混合物を０．７５時間９０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ、（４：６）を用いて１６ｇのＭｅｒｃｋグレード６０シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、５４２ｍｇ（８８％）のピリダジン（３４）が得られた。融点２３２〜２３４℃（ＣＨ，Ｃ１ｒ／ＥｔＯＡｃ）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７１２．１２７２．１１１６　ｃｍ −’。’ＨＮＭＲ６８，０６（ｄ、２Ｈ，Ｊ−８，４Ｈｚ）、７．　５７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　４．　７．　４Ｈｚ）、７．　４５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．　４．　７゜ＦＩＨｚ）、５．４０　（ｄｄ、　１１（、、Ｊ＝８．０．１ ’５．４Ｈｚ）、５．２５　（ｄｄ、ＩＨ，、Ｊ＝８．７．　１５．２Ｈｚ）、５．０４（ｍ、ＩＨ）、３．２２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．５．　１８．　０１（ｚ）　、３．　００　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　５゜１７Ｈ２）、２．９３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．８．　１６．９Ｈｚ）、２．　６６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｔ２．５，１．７．８Ｈｚ）、１．　１０　（ｓ、３Ｈ）、１．　１０　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９７　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８５（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

（ｄ、）　ピリダジノ　［３’、４’、５’、６’　ニア、８．＋４，１５］　５αＯｍ　ｇ、０．　０９５ｍｍｏ　Ｉ）溶液をＩＭ　ＮａＯＨ（０，２３ｍ１．０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間静置した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨｔ　ＣＩｓ　（５０ｍ１）で処理し、ｉｏ％Ｎａｇ　Ｃｏｔ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、蒸発させると、３５ｍｇの固体物質が残った。１．７ｇのＭｅｒｃｋグレード６０／リカゲルでフラッソユカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、２９ｍｇ（７２％）のピリダジン（３５）が得られた。融点１９４〜１９６℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ、　）・３６１９．１６３２．１３７１．１０１０７６Ｃ’、ＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）＋４２２　（Ｍ”）、４０７（Ｍ−Ｍｅ）。’ＨＮＭＲｄ５．４０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０．１５．２Ｈｚ）、５．　２３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．　５．　１５．　２Ｈｚ）、３．　７１　（ｍ、ＩＨ）、３゜２３　（ｄｄ、１ｆ−Ｌ　Ｊ＝５．２，１８．１Ｈｚ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．　０９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　５Ｈｚ）、０．　９６　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．　８６　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　７Ｈｚ）、０．　８４　（ｄ、３Ｈ、、Ｊ＝６．７Ｈ２）、０．８０　（ｓ、３Ｈ）。

（ｅ、）　３β−ベンゾイルオキシピリダジノ［３’、４’、５’、６’　ニア。

８．１４，１５：ｌ−５α−プレグナン−２０−カルボキシアルデヒド（ｌ旦）：ＣＨｚ　Ｃ１ｚ　（１０５ｍｌ）及びピリジン（１ｍｌ）中のピリダジノ［３′ 。

４’、５’、６’　・７，８，１４．１５］　３β−ベンゾイルオキシ−５α− ニルゴスクン（３４，３，２ｇ、６．０８ｍｍｏ　ｌ）溶液をドライアイス−アセトン浴中で一７８℃に冷却し、該溶液にオゾンガス（約０．９５ｍｍｏｌの０１／分）を２５分間通した。次いで、アルゴンガスを通すことにより過剰ＯＩを除去した。該反応混合物を硫化メチル（３ｍｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。

溶媒を減圧下で蒸発させると、３．９０ｇの黄褐色綿毛状物質が残った。ＭｅＯＨ／ＣＨＣＩＩ　（２：９８）を用いて７７ｇのＭ６ｒ＋ｃｋグレード６０シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、１．６５ｇ（５９％）のアルデヒド（３６）が得られた。融点２４８〜２５２℃。ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）＋４５８　（Ｍ”）。’ＨＮＭＲ：δ　９．　７２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．　６Ｈｚ）、８゜０６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．　５７　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７、　４．　７．　４Ｈｚ）　、７．　４５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．　４．　７．　９Ｈｚ）、５．０５（ｍ、ＩＨ）、３．２３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．４，１８．７Ｈｚ）、３、　２２　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．　１．　１６．　４Ｈｚ）、３．　０９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．　０．　１６．　４Ｈｚ）、２．　７６　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．　６．　７．　０゜１０．８Ｈｚ）、２．６７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．０，１７．３Ｈｚ）、１゜２５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．　０Ｈｚ）、１．　１３　（ｓ、３Ｈ）、０．　８８　（ｓ、３Ｈ）。

（ｆ、）　ピリダジノ［３’、４’、５’、６’　ニア、８，１４．１５］　− ３βアルゴン雰囲気下−７８℃で乾燥ＴＩ（Ｆ　（２３ｍｌ）中の臭化ホスホニウム塩（１，１８ｇ、２．８８ｍｍｏ　Ｉ）（４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン及びＰｈｓ　Ｐから製造）溶液をヘキサン（１，６７ｍ１．２．６７ｍｍｏ　Ｉ）中１゜６Ｍ　ｎ−ブチルリチウムで処理し、ドライアイス−アセトン浴を除去した。得られた赤褐色の不均質混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を５°Ｃに冷却し、水浴に浸し、乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）に溶解したアルデヒド（１旦、１゜１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。水浴を除去し、該黄色混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ＣＩ２　（７５：　２５．２００ｍ１）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（各２００ｍ１）で２回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、粘着性黄褐色綿毛状物質が２．０５ｇ残った。アセトン／ＣＨＣｌ、を用いて６５ｇのＭｅｒｃｋグレード６０シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、ジエン（ニア）のＥ／Ｚ　（７：　３）混合物が８７５ｍｇ（７２％）得られた。

Ｅ−ジエンへの変換は、混合物をＣＨｙ　Ｃ１＋　（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ素（１ｍｇ）を加え、蛍光下で１時間撹拌することにより実施した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、蒸発させると、Ｅ−ジエン（３７ａ）が７９２ｍｇ残った。融点１８０〜１８１℃（Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ）。’ＨＮＭＲ：δ　８゜０６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　２Ｈｚ）、７．　５７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　４．　７゜４Ｈｚ）、７．４５　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５．７．７Ｈｚ）、６．２８　（ｄｄ、ＩＨ，、Ｉ＝１０．　８．　１５゜４Ｈｚ）、５．７９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．７Ｈ２）、５．４４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．６．１５．０Ｈｚ）、５．０４　（ｍ、　ＩＨ）、３．１９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．６，１８．１Ｈｚ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２゜６５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．７，１８．０Ｈｚ）、１．　７７　（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．１３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．　８７　（ｓ、３Ｈ）。

（ｇ、）　ジエン１工の過酢酸エポキシ化／Ｎ−酸化。

Ｎａ、ＣＯＩ　（１，２９ｇ）を含むＣＨｔ　Ｃａｔ　（５０ｍｌ）中のジエン（且Ｌ、５１８ｍｇ、１．Ｏｌｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、Ｎａ０Ａｃ　・３Ｈ，０（９３ｍｇ）を含むＣＨｔ　ＣＨｔ　（２０ｍｌ）中の３２重量％過酢酸（０，７１ｍ１）の混合物で処理し、室温で２時間撹拌した。該混合物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ。

溶液（１００ｍ１）、１０％ＮａＨ３Ｏ３溶液（１００ｍｌＬ飽和ＮａＨ飽和ＮａＣｌ溶液ｌ）及び水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、有機相をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＊で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色綿毛状物質が６１１ｍｇ残った。アセトン／ＣＨＣｌ、（１：　９）ＡＥ　（２：　８）を用いて１８ｇのＭｅｒｃｋグレード６０シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、Ｎ−オキシド（１互）と（王ユ）との混合物が３６６ｍｇ（６７％）得られた。極性が低い方のエポキシ−Ｎ−オキシドを分離した。ＤＣＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　５４３　（Ｍ＋Ｈ）。　’ＨＮＭＲ：δ　８．０６　（６，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、７．　４５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．９Ｈｚ）、５．７７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．９，１５．５Ｈｚ）、５．４１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６，１５．４Ｈｚ）、５．　０３　（ｍ、ＩＨ）、３、　１９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、３．　０８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．　０．１９．５Ｈｚ）、］、、５８　（Ｓ、３Ｈ）、１．　３７　（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．　１５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　６Ｈｚ）、１．　１．０　（ｓ、３Ｈ）。

極性が大きい方のエポキシ−Ｎ−オキシドは白色固体物質として分離された。

’ＨＮＭＲ：δ　８．　０４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　５Ｈｚ）　、７．　５７　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、７．　４５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．　５．　７．　９Ｈｚ）　、５．８０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４．　１５．４Ｈｚ）、５．　４３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５，１５．４Ｈｚ）、５．　０２　（ｍ、ＬＨ）、３．　１６　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．５，１８．３Ｈｚ）、２．　８１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０゜７，１７．６Ｈｚ）、１．　３６　（ｓ、３Ｈ）、Ｉ、２９　（ｓ、３Ｈ）、１．１３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．８８　（ｓ、３Ｈ）。

（ｈ、）　ビニルエポキシド３８及び３９の還元・５％Ｐ　ｔ／Ｃ（５００ｍｇ）を含むＣＨｔ　Ｃ１ｚ　（２５ｍｌ）に溶解したビニルエポキシド３８及び１主の混合物（３５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下で７時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を０．３５１ｇ得、これを溶媒アセトン／ＣＨＣＩｊを用いて１０ｇのＭｅｒｃｋグレード６０シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにか＝８．３Ｈｚ）、７．５７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、７，４５（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３．７．９Ｈｚ）、５．０３（ｍ、　ＩＨ）、３．０８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．４．１９．６Ｈｚ）、１．　２４　（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）　、０．８３　（ｓ、３Ｈ）。

、７．　５６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　４．　７．　４Ｈｚ）、７．　４５　（ｄｄ、２Ｈ。

Ｊ＝７．４，７．９Ｈｚ）、５．０３（ｍ、ＩＨ）、３．２５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．４，１９．５Ｈｚ）、１．　２３　（ｓ、６Ｈ）、１．　１０　（ｓ、３Ｈ）、１．０１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８８　（ｓ、３Ｈ）。

（り３β−ベンゾイルオキシ−ピリダジノ［３’、４’、５’、６’　＋７゜浴中て冷却し５、ヘキサクロロシフラン（９４μｌ）で処理した。５℃で１時間後、該反応混合物を水（１０ｇ）、ＩＮ　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及びＣＨＣｌ＋　（５０ｍ　ｌ　）で処理した。層を分離し、有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏｔで乾燥し、濾過し、蒸発させると、残渣が１０２ｍｇ得られた。アセトン／ＣＨＣｌ、（１：　１）を用いて２．８ｇのＭｅｒｃｋグレード６０シリカゲルでフラソンユ力ラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、２５−ヒドロキシピリダジン土工が７８ｍｇ（７０９ｇ）得られた。融点２３６〜２３８°Ｃ，ＤＣＩＭＳ　（ｍ／　ｚ）　：　５３１　（Ｍ＋Ｈ）。　’ＨＮＭＲ：δ　８．　０５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　４Ｈｚ）　、７．　５５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、７．４５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．４．７．９Ｈｚ）、５．０４　（ｍ、ＩＨ）、１．　２３　（Ｓ、６Ｈ）、１．　０９　（ｓ、　３Ｈ）、　１．　０３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　４Ｈｚ）　、０．　８８　（ｓ、３Ｈ）。

（ｊ、）　ピリダジノ［３’、４’、５’、６’　＋７．ｓ、１４．１５］−５ α、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７時間静置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣ１ｓ　（４０ｍ　ｌ　）中に取り、１０％Ｎａ＠Ｃｏｔ溶液で２回（２Ｘ３０ｍｌ）洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、蒸発させると残渣が２９ｍｇ残った。溶媒ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５　（８：　９２）を用いて２ｇのＭｅｒｃｋグレード６０シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３β、２５−ジオール（１且）が２２ｍｇ（６９％）得られた。

融点２２９〜２３１℃。ＤＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　４２７　（Ｍ＋Ｈ）。

　’ＨＮＭＲ：６３．７１（ｍ、ＩＨ）、１．　２３　（ｓ、６Ｈ）、１．　０７　（Ｓ、３Ｈ）、１．　０１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）　、０．８０　（ｓ、３Ｈ）。

（ｋ、）　３β−ペンゾイルオキシー２５−フルオロピリダジノ　［３’、４’ 。

、０７２ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で一７８℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０，２５ｍ１．１．８２ｍｍｏ　］）で処理した。ドライアイス−アセトン浴を下げ、該混合物を室温で３分間撹拌した。該反応混合物を飽和Ｎａ　ＨＣＯｚ溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。次いで、ＣＨｒ　Ｃｌｘ　（５０ｍ　ｌ）を加え、層を分離し、有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶媒アセトン／ＣＨＣｌ、（１・９）を用いて２ｇのＭｅｒｃｋグレード６０フラッシュンリカゲルで精製すると、２５−フルオリド（４６）が２８ｍｇ（７４％）得られた。融点１９７〜１９９℃。ＤＣＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：５３３　（Ｍ＋Ｈ）。　’ＨＮＭＲ：δ　８．０４　（ｓ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）　、７．４５　（ｄｄ、２Ｈ。

Ｊ＝７．３，７．９Ｈｚ）、５．　０５　（ｍ、ＩＨ）、１．　４２　（ｓ、３Ｈ）、１．３２　（ｓ、３Ｈ）、１．　０８　（ｓ、３Ｈ）、１．　０２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．　４Ｈｚ）、０．８７　（ｓ、３Ｈ）。

（１，）　２５−フルオロピリダノノ［３’、４’、５’、６’　ニア、ｓ、１４．２７ｒｎｇ、０．　０５１ｍｍｏ　Ｉ）溶液をＩＭ　ＮａＯＨ（０，２ｍｌ、０．　２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７時間静置した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨＣＬ　（４０ｍｌ）及び１０％Ｎ　ａ　＋　ＣＯ＋溶液（３０ｍｌ）で処理した。次いて層を分離し、有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ＋　Ｆ：９５）を用いて２ｇのＭｅｒｃｋグレードＧｏフラッシュノリカゲルで精製すると、２５−フルオロ−３β−オル（ ±７）が１３ｍｇ（６０°６）得られた。融点１９６〜１９８℃ｏＥＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４２８　（Ｍ→Ｈ）　、４１３　（Ｍ−Ｍ３）。’ＨＮＭＲ＋δ　３．７０　（ｍ、ＩＨ）　、１゜４９　（ｓ、３Ｈ）、１．　２７　（ｓ、３１１）、１．　０９　（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８１　（ｓ、３Ｈ）。

実施例＋６＋４．４−　ジメチル誘導体の製造該実施例は、コレステノンを出発材ｔ１として用いる、４．４−ジメチルピリダジノ　ｒ３’、４’、５’、６’ 　・７，８，１４．１５］　５α−コレスタン−３β−オルの製造を説明する。

（ａ、）　４．　４−ジメチル誘導体を得るための４位置のコレステノンのアルキル化：ｔ−ＢｕＯ−Ｋ”を得ルｆ−めに、８００ｍ１のｔ−ブチに７　ル：Ｉ−ル１１６ｇのカリウムを加え得る。該混合物を窒素雰囲気下で室温で２０時間以上撹拌する。次いで該撹拌溶液に約４０ｇのコレステノンを加える。該混合物をステロイドが全部溶解するまで撹拌し、次いでヨウ化メチルを、例えば氷／水浴を用いて冷却しながら、約３０分かけて滴下する。反応を約４時間生起させ、その時点で約６００ｍ１の水を加える。次いてアルコールを蒸発によって除去し、残渣を約２００ｍ１の水で希釈する。４，４−ジメチル化生成物は濾過又は他の適当な手段によって回収し得、再結晶によって精製し得る。

（ｂ、）　３位置のケトンは、標準的還元剤及び還元方法で、例えばポウ水素化ナトリウムのような金属水素化物を使用して、３−ヒドロキシル部分に変換し得る。

（Ｃ１）　ステップ（ｂ、）で製造した３−ヒドロキシ化合物Δ５ステロイドは次いで、前出のＡ、Ｕ、５ｉｄｄｉｑｕｉら（１９９２）の文献に記載のように、１．３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ジブロマンチン）、臭化テトラブチルアンモニウム及びフッ化テトラブチルアンモニウムで順次処理することにより、ピリダジン環を組み込むためにΔ″類似体に変換し得る。

（ｄ、）ステップ（Ｃ１）で製造した化合物（コレステノンから誘導した３−ヒドロキシ、４．４−ジメチル、５，７−ジエン）は次いで、所望の生成物４．４ −ジメチルピリダジノ　［３’、４’、５’、６’　ニア、ｓｒ　１４．１５］　５α−コレスタン−３β−オルを得るために、実施例１のステップ（ａ）〜（ｅ）の手順で処理し、その後実施例２の手順で３位置の脱保護にかけ得る。

実施例ｊ７：生物学的検査（ａ、）　ＣＨＯ細胞内のコレステロール生合成の阻止に関するｉｎ　ｖｉｔｒＯアッセイ：チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をｌＸｌ０’細胞／６０ｍｍべ１〜り皿て接種し、ウシ胎児血清（５％）を加えたＦ−１２培地中で３７℃でインキュベートした。２４時間後、培地を吸引し、検査化合物を含んでいるＦｉ２培地中の脱脂質（ｄｅｌｉｐｉｄａｔｅｄ）子ウシ血清に換えた。エタノール又はジメチルスルホキシドを種々の濃度で使用して、検査化合物を細胞培地中０゜１％の最終濃度まで溶解させた。対照はビヒクルのみを含んでいた。】６〜１８時間インキュベートした後、１ｌＣ−アセテート（最終濃度２０μＭ）を加え、インキュベーションを５．５時間続けた。細胞を氷」二に配置し、冷たい０．８５％生理食塩水で３回洗浄した。次いでゴム製ボリースマンを用いて細胞を皿がらこそぎ取り、生理食塩水（２ｍｌ）中に入れた。タンパク質アリコートを採取し、残りの細胞Ｖ濁液を８００Ｘｇで１０分間遠心分離した。上清を捨て、ペレットをクロロホルム：メタノール（２：１．２ｍ１）中で１５秒がき回すことにより抽出した。該クロロホルム抽出物を２回洗浄した。ｏ、７３％ＮａＣ１水溶液（０、４ｍ１）を加え、かき回シ７２、遠心分離（２、最上層を捨てた。クロロホルム：メタノール：水の土方相混合物の一部分（３：４８：４７．０．４ｍ１）を加え、下層と混ざらないように静かにかきまわした。得られた試料を遠心分離し、最上層を捨てた。この操作を繰り返した後、最後にメタノールを加えて二つの層を一緒にし、溶媒を蒸発させた。残渣にクロロホルム（２００μｌ）を加え、アリコート（１５０μｍ）を採取した。該アリコートにコレステロールを加、え（２０μｍ中４０Ｉ１．ｇ）、試料を濃縮した。脂質をクロロホルム（５０μ ｍ）に溶解し、シリカゲルＧ薄層クロマトグラフィープレート上に点滴（ｓｐｏｔ）ｔ、た。ヘキサン、エーテル：酢酸（８０：２０・１）中で展開させた後、＋ｔＣ−コレステロールスポットをヨウ素蒸気で突き止め、こそぎ取ってシンチレーションバイアル内に入れ、ノンヂレーンヨン計数管で放射能を測定した。結果は表１に示す。

表１コレステロール生合成の１ｎｖｉｔ、ｒｏ阻止（２５−ヒドロキシコレステロール）表１．続き表１．続き表１．続き化合物　ＩＣ５ｏωに表１．続き化合物　ＩＣ５ｏ（μに表１．続き化合物　’Ｃ＄Ｏ叫（イ）表１．続き化合物　）Ｃ５ｏ（ｌＪ閾（ｂ、）検査化合物の経口投与によるマウスのｉｎ　ｖｉｖｏコレステロール生合成阻止：体重１．２０−１５０ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙマウスを使用した。該動物に入手の時点から無コレステロール食を与え、逆光サイクル（ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｉ　ｉｇｈｔ　ｃｙｃｌｅ）の部屋に入れた。動物が光サイクルに適応してから一週間後に、検査化合物１３を１．０ｒｎｌの生理食塩水に種々の量で懸濁させたものを動物に毎日３回強制飼養する（ｇａｖａｇｉｎｇ）ことによって実験を開始した。対照グループには］、０ｒｎｌの生理食塩水のみを与えた。

実験の７日目、ナトリウム［１−”（ｌアセテート（２０μＣｉ／マウス）を、検査化合物の経口投与（強制飼養）の３０分後且つ一日のサイクルの中間暗黒時点（ｍｉｄ−ｄａｒｋ　ｐｏｉｎｔ）の２時間前に腹腔内注射した　１ｌＣ−アセテート注射の４時間後に動物を殺し、訴願後に血液試料を採取した。ＥＤＴＡ処理した遠心分離管で、３０００ｒｐｍで１０分間血液を遠心分離することにより、血漿を得た。血漿１．０ｍｌ中に存在する１Ｃ−標識非鹸化性脂質の濃度を調べることにより、コレステロール合成を測定した。即ち、まず１．Ｏｍｌの血漿をｌ。

Ｏｍｌの生理食塩水と混合し、次いで５．Ｏｍｌの無水エタノール中１０％ＫＯＨと混合した。試料を７５°Ｃで１時間鹸化した。冷却後、抽出操作を介する回収の計算の内部標準として、４４，０００ｄｐｍ、０．５ｎｍｏｌの［１，２− ’Ｈ］　コレステロールを各試料に加えた。試料を５ｍｌの石油エーテルで一回抽出し、有機相を５ｍｌの生理食塩水で逆洗した。抽出物を窒素蒸発器で乾燥し、残渣を０．５ｍｌのＣＨＣｌ５　ＭｅＯＨ（２：　１）に再構築した。０．５ｍｌ再構築試料を、２ｍｌのエタノールを入れた計数バイアルに移し、ｌｏｍｌのシンヂレーンヨン液中で′Ｈ及び１Ｃの両方を計数した。各試料からの”Ｈ− コレステロール内部標準回収値を用いて、各試料をｌＩｃ−コレステロールの１００％回収率に対して修正した。各血漿試料中の総コレステロール濃度及びＨＤＬも測定した。検査グループと対照グループとの比較を、コレステロール濃度及び＋１０−アセテート組み込みの両方について評価した。結果は表２に示す。

表２コレステロール濃度及び”Ｃ−アセテート組み込みに対する０、１６　６６．８＋３．４　４４．０＋１０．６　６９６＋１０７　４２％０、３３　６２．６± ２，４　２７．６±３．５　．５１０±１２２　５８％１．０　６１．４＋３．０　２８．６＋１．９　３８５±４７６８％３、０　６０．８＋０．９　２８．８＋４．３　３８３±３８６９％７、５　４４．０±１，０　１４．３±０．３３　３４０±５０７２％Ｃｃ７７．６＋２．３　３２−’−２，１１２００＋９５（Ｃ０）検査化合物１５の経口投与によるマウスのコレステロール濃度低下に関するアッセイ：実験はステップ（ｂ、）と同様に実施した。但し、この実験では、血液を。、３及び７日目に採取した。これらの血液試料について総コレステロール濃度及び１１ＤＬを測定した。結果は表３に示す。

表３強制飼養による１日３回の投与を７日間実施した後のマウス血漿中コレステロール合成に対するピリジン（Ｉ５）の効果０、１６　９４．８±５．５　３９．６土２．０６０、３３　９９．０土３．７　３５．８±１．９１１、０　８８．８ ±７．７８　３７．８±３．０１３、　Ｏ８５，６±６．５７　３５．２±３．１４対照　９５．８±９．７９　４２．２±４．４００、１６　８３．６±３．５６　３６．４±１．３６０、３３　７５．６±１．９４　３５．８±２．４０１、０　７８．８±２．８６　３４．４±１，６９３、０　７２．２±２．９５　２９．６±０．９８対照　８５．２±２．９５　４１．６±２．６２０、１６　６９．４±３．６６　３９．８±１．０２０、３３　５７．６土２．８９　３６．０±２．５５１、０　５８．　Ｏ±４．０６　２５．０±１．８７３、０　４６．４±２．２３　１５．４±１．４０対照　８４．８±４．４０　４９．６＋４．０１″　Ｍｇ／ｌｏＯｍｌ、平均値±Ｓ、　Ｅ。

（ｄ、）薬物含有食料を随意に与えたマウスのコレステロール濃度低下に関するアッセイこの実験には、体重１１５０〜２００ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ７ウスを使用した。該動物を各々マウス６匹のグループに分割した。いずれのグループにも、実験全体を通して無コレステロール食を与えた。この食餌は、ストッパー付きガラス製１１分離漏斗内で１００ｇの無コレステロール食に検査化合物を少しずつ（通常１００ｍｇ）加えることにより調製した。検査化合物を添加する毎に、食餌を十分に混合した。得られた食餌は常に冷蔵庫に貯蔵した。食餌は室温まで暖まってから与えた。動物は個々に代謝檻（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｃａｇｅ）の中に入れた。総ての検査グループは、適量の検査化合物を含む無コレステロール食に自由にアクセスできるようにした。各検査グループに対飼育グループ（ｐａ　ｉ　ｒ−ｆｅｄ　ｇｒｏｕｐ）を指定し、対応するグループが前日に消費した量だけ無コレステロール食に自由にアクセスできるようにした。対照グループは、制限なく無コレステロール食に自由にアクセスできるようにした。総てのグループの食餌の消費量及び体重を毎日記録した。実験全体を通して、０日目及び３日もしくは４日毎に総ての動物から血液試料を採取した。血液をＥＤＴＡ処理遠心分離管に取り、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって血漿を得た。各血漿試料中の総コレステロール濃度及びＨＤＬを、Ｇｅｍ１ｎｉ自動分析器を用いて測定した。結果は表４に示す。

（ｅ、）化合物１５を用いるウサギの経口飼養の研究。

この研究では、月齢ｌＯケ月のオスのニューシーラント白（ＮＺＷ）ウサギを使用した。該動物は随意に市販のウサギ用食料を与え、−匹ずつ別個の檻に２週間入れて、実験前に新しい環境に適応させた。ロバスタチンを陽性対照として用いて、二組の検査を同時に実施した。第一組のウサギには普通の市販のウサギ用食料を与え、第二組のウサギにはコレステロールを０．　１％強化した食餌を与えた。対照及び総ての検査グループにはウサギを３匹使用した。これらの動物に、生理食塩水３．０ｍｌ中の化合物上Σを、２ｍｇ／ｋｇ及びｔｏｍｇ／ｋｇで毎日−回投与した。ロバスタチンは１０ｍｇ／ｋｇでのみ与えた。対照グループには３．０ｍｌの生理食塩水を与えた。実験は６週間にわたって行った。

第０．１．２．３．４．５及び６週の２日目に血液試料を採取し、同じ日の体重を記録した。総ての血液試料中の総血漿コレステロール濃度を測定し、データを表５に示した。表５から明らかなように、化合物上Σは、動物に普通の食餌を与えた場合には、用量及び時間に依存して血漿コレステロール濃度を低下させた。

動物に検査化合物を一日一回、６週間にわたって与えると、化合物旦は２ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇで血漿コレステロール濃度を、対照グループと比較して、それぞれ１５％及び３６．７％低下させた。また、第０週の同一グループのコレステロール濃度と比べると、同じ用量（２ｍｇ／ｋｇ及びｘｏｍｇ／ｋｇ）で、それぞれ３１．７％及び４０％の低下が見られた。ロバスタチンを１０ｍｇ／ｋｇで使用すると、第６週の対照グループ及び第０週の同じ検査グループと比較して、それぞれ２４％及び２６％の低下が見られた。これらの結果は、普通の食餌を与えたウサギについては、化合物１５が、コレステロール低下剤として、ロバスタチンと同等かそれ以上の活性を有することを立証している。

表６及び７は、ＬＤＬ及びＨＤＬに対する化合物１５及びロバスタチンの効果低下させるだけでなく、ＬＤＬをＨＤＬよりも遥かに低下させる大々的なシフトを生起させる。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１２月１２日

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の構造式（Ｉ）：（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３Ｃ（ＣＨ３）３−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３Ｃｈ２ＣＨ（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ２）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ■及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、Ｘ及びＹは互いに同じか又は異なっていてよく、Ｎ、Ｎ→Ｏ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＨ２又はＣ−Ｚ［式中Ｚはハロゲンである］を表し、但し、Ｘ及びＹのうち少なくとも一方はＮ又はＮ →Ｏであり、ａは単結合又は二重結合を表し、但し、Ｘ及びＹの両方がＮの場合には、ＲはＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２）２以外のものである。）で示される化合物。２．ＸがＮであり、ＹがＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＣＨ３又はＣ−Ｚである請求項１に記載の化合物。３．ＸがＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＣＨ２又はＣ−Ｚであり、ＹがＮである請求項１に記載の化合物。４．Ｘ及びＹの両方がＮである請求項１に記載の化合物。５．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２である請求項１に記載の化合物。６．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項１に記載の化合物。７．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートであり、Ｒ８及びＲ９が両方共水素であるか又は両方共メチルであり、Ｘ及びＹが両方共Ｎであり、ａが単結合を表す請求項１に記載の化合物。８．下記の構造式（ＩＩ）：（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｈ３Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ■は低級アルキル基であり、Ｒ■はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＮＲ２、ＣＲ２、Ｏ又はＳを表し、前記式中のＲ２は互いに同じか又は異なっていてよく、Ｈ、低級アルキルもしくは−ＣＯＯＲ３［Ｒ３は低級アルキルである］を表すか、又はＲ２が互いに結合して−（ＣＯ）−Ｚ−（ＣＯ）−架橋を形成し、前記式中のＺは、アルキレン、アルケニレン、４個以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式アリーレン、−Ｓ−、又は−ＮＲ１０を表し、前記式中のＲ１０はＨ、低級アルキル又は５個以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式アリールを表し、前記環置換基は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン又は低級アルキルであり、但しＸ１及びＹＩの両方がＣＲ２の場合は、「ｃ」が二重結合を表し、それ以外の場合にはＸ１及びＹ１が単結合で結合され、Ｒ２はＨ、低級アルキル又は−ＣＯＯＲ２［式中、Ｒ３は低級アルキルである］を表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物。９．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項８に記載の化合物。１０．Ｘ１及びＹ１が両方共ＮＲ２である請求項９に記載の化合物。１１．Ｒ２及びＲ３が両方共低級アルキルである請求項１０に記載の化合物。１２．Ｒ２及びＲ３が両方共メチルである請求項１１に記載の化合物。１３．Ｒ２及びＲ３が両方共−ＣＯＯＣ２Ｈ５である請求項１０に記載の化合物。１４．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項８に記載の化合物。１５．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項９に記載の化合物。１６．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項１０に記載の化合物１７．ａが単結合を表す請求項８に記載の化合物。１８．Ｒ８及びＲ９が両方共水素である請求項８に記載の化合物。１９．下記の構造式（ＩＩＩ）：（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、−ＮＨ２もしくはハロゲンを表すか、又はＲ４及びＲ５が互いに結合して５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環を形成し得、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物。２０．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項１９に記載の化合物。２１．Ｒ４及びＲ５が両方共Ｈである請求項２０に記載の化合物。２２．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項１９に記載の化合物。２３．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項２０に記載の化合物。２４．ａが単結合を表す請求項１９に記載の化合物。２５．Ｒ８及びＲ９が両方共水素である請求項１９に記載の化合物。２６．下記の構造式（ＩＶ）：（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ■及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物。２７．ＲがＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２である請求項２６に記載の化合物。２８．Ｒ６がフッ素である請求項２６に記載の化合物。２９．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項２６に記載の化合物３０．ａが単結合を表す請求項２６に記載の化合物。３１．Ｒ８及びＲ９が両方共水素である請求項２６に記載の化合物。３２．下記の構造式（Ｖ）：（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ１はＨ又は低級アルキルであり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａ及びｂは単結合又は二重結合を表し、但し、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２の場合には、Ｒ１は水素以外のものである。）で示される化合物。３３．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項３２に記載の化合物。３４．ａ及びｂがそれぞれ単結合を表す請求項３３に記載の化合物。３５．医薬的に許容し得る担体と組み合わせて、血清コレステロール低下効果量の下記の構造式（Ｉ）：（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、Ｘ及びＹは互いに同じか又は異なっていてよく、Ｎ、Ｎ→Ｏ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＣＨ２又はＣ−Ｚ［式中Ｚはハロゲンである］を表し、但し、Ｘ及びＹのうち少なくとも一方はＮ又はＮ→Ｏであり、ａは単結合又は二重結合を表す。）の化合物を含む、血清コレステロールを低下させるための医薬組成物。３６．ＸがＮであり、ＹがＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＣＨ３又はＣ−Ｚである請求項３５に記載の組成物。３７．ＸがＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＣＨ３又はＣ−Ｚであり、ＹがＮである請求項３５に記載の組成物。３８．Ｘ及びＹの両方がＮである請求項３５に記載の組成物。３９．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項３５に記載の組成物。４０．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートであり、Ｒ８及びＲ９が両方共水素であるか又は両方共メチルであり、Ｘ及びＹが両方共Ｎであり、ａが単結合を表す請求項３５に記載の組成物４１．医薬的に許容し得る担体と組み合わせて、下記の構造式（ＩＩ）：（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＮＲ２、ＣＲ２、Ｏ又はＳを表し、前記式中のＲ２は互いに同じか又は異なっていてよく、Ｈ、低級アルキルもしくは−ＣＯＯＲ３［Ｒ３は低級アルキルである］を表すか、又はＲ２が互いに結合して−（ＣＯ）−Ｚ−（ＣＯ）−架橋を形成し、前記式中のＺは、アルキレン、アルケニレン、４個以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式アリーレン、−Ｓ−、又は−ＮＲ１２を表し、前記式中のＲ１２はＨ、低級アルキル又は５個以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式アリールを表し、前記環置換基は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン又は低級アルキルであり、但しＸ１及びＹ１の両方がＣＲ２の場合は、「ｃ」が二重結合を表し、それ以外の場合にはＸ１及びＹ１が単結合で結合され、Ｒ２はＨ、低級アルキル又は−ＣＯＯＲ２［式中、Ｒ３は低級アルキルである］を表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物を血清コレステロール低下効果量含む、血清コレステロールを低下させるための医薬組成物。４２．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２である請求項４１に記載の組成物。４３．Ｘ１及びＹ１が両方共ＮＲ２である請求項４２に記載の組成物。４４．Ｒ２及びＲ２が両方共低級アルキルである請求項４３に記載の組成物。４５．Ｒ２及びＲ３が両方共メチルである請求項４４に記載の組成物。４６．Ｒ２及びＲ３が両方共−ＣＯＯＣ２Ｈ５である請求項４３に記載の組成物。４７．Ｒ８及びＲ９が両方共水素である請求項４０に記載の組成物。４８．医薬的に許容し得る担体と組み合わせて、下記の構造式（ＩＩＩ）：（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、−ＮＨ２もしくはハロゲンを表すか、又はＲ４及びＲ５が互いに結合して５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環を形成し得、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物を血清コレステロール低下効果量含む、血清コレステロールを低下させるための医薬組成物。４９．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項４８に記載の組成物。５０．Ｒ４及びＲ５が両方共Ｈである請求項４９に記載の組成物。５１．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項５０に記載の組成物。５２．ａが単結合を表す請求項４８に記載の組成物。５３．Ｒ８及びＲ９が両方共水素である請求項４８に記載の組成物。５４．医薬的に許容し得る担体と組み合わせて、下記の構造式（ＩＶ）：（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ −ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物をコレステロール生合成阻止効果量含む、コレステロール生合成を阻止するための医薬組成物。５５．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２である請求項５４に記載の組成物。５６．Ｒ６がフッ素である請求項５４に記載の組成物。５７．Ｒ１がヒドロキシル又はベンゾアートである請求項５４に記載の組成物。５８．ａが単結合を表す請求項５４に記載の組成物。５９．Ｒ８及びＲ９が両方共水素である請求項５４に記載の組成物。６０．医薬的に許容し得る担体と組み合わせて、下記の構造式（Ｖ）：（Ｖ）▲ 数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ７はＨ又は低級アルキルであり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａ及びｂは単結合又は二重結合を表し、但し、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２の場合には、Ｒ７は水素以外のものである。）で示される化合物をコレステロール生合成阻止効果量含む、コレステロール生合成を阻止するための医薬組成物。６１．ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項６０に記載の組成物。６２．ａ及びｂがそれぞれ単結合を表す請求項６０に記載の組成物。６３．温血哺乳動物の血清コレステロール濃度を低下させる方法であって、下記の構造式（Ｉ）：（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ６及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、Ｘ及びＹは互いに同じか又は異なっていてよく、Ｎ、Ｎ→Ｏ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＣＨ３又はＣ−Ｚ［式中Ｚはハロゲンである〕を表し、但し、Ｘ及びＹのうち少なくとも一方はＮ又はＮ→Ｏであり、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物を前記哺乳動物に血清コレステロール低下効果量投与することからなる方法。６４．温血哺乳動物の血清コレステロール濃度を低下させる方法であって、下記の式（ＩＩ）：（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である〕であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＮＲ２、ＣＲ２、Ｏ又はＳを表し、前記式中のＲ２は互いに同じか又は異なっていてよく、Ｈ、低級アルキルもしくは−ＣＯＯＲ２〔Ｒ３は低級アルキルである］を表すか、又はＲ２が互いに結合して−（ＣＯ）−Ｚ−（ＣＯ）−架橋を形成し、前記式中のＺは、アルキレン、アルケニレン、４個以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式アリーレン、−Ｓ−、又は−ＮＲ１２を表し、前記式中のＲ１２はＨ、低級アルキル又は５個以下の環置換基を有する炭素原子数５〜７の単環式アリールを表し、前記環置換基は−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン又は低級アルキルであり、但しＸ１及びＹ１の両方がＣＲ２の場合は、「ｃ」が二重結合を表し、それ以外の場合にはＸ１及びＹ１が単結合で結合され、Ｒ２はＨ、低級アルキル又は−ＣＯＯＲ３［式中、Ｒ３は低級アルキルである］を表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物を前記哺乳動物に血清コレステロール低下効果量投与することからなる方法。６５．温血哺乳動物の血清コレステロール濃度を低下させる方法であって、下記の構造式（ＩＩＩ）：（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル差であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、−ＮＨ２もしくはハロゲンを表すか、又はＲ４及びＲ５が互いに結合して５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環を形成し得、Ｒ６及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物を前記哺乳動物に血清コレステロール低下効果量投与することからなる方法。６６．温血哺乳動物の血清コレステロール濃度を低下させる方法であって、下肥の構造式（ＩＶ）：（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２）３であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ６及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａは単結合又は二重結合を表す。）で示される化合物を前記哺乳動物に血清コレステロール低下効果量投与することからなる方法。６７．温血哺乳動物の血清コレステロール濃度を低下させる方法であって、下記の構造式（Ｖ）：（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｆ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、スルファート基、又はスルファート基のＭｇ、ＮａもしくはＫ塩［式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ２０脂肪族基又はフェニル基であり、ｎは２〜６までの整数である］であり、Ｒ７はＨ又は低級アルキルであり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルを表し、ａ及びｂは単結合又は二重結合を表し、但し、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２の場合には、Ｒ７は水素以外のものである。）で示される化合物を前記哺乳動物に血清コレステロール低下効果量投与することからなる方法。