JPS6259720B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中R₂は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキルであり、Ｒは水素、炭素原子２ないし７個
を有するアルカノイルまたは式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、Ｙはメチレンまたはカルボニルであ
り、Ｙがカルボニルである場合R₁は水素であ
り、Ｙがメチレンである場合はR₁はOX（Ｘは水
素である）であり、波線はＲまたはＳ立体配置を
示す〕で示される一群の25−アルキルコレステロ
ール誘導体に関する。

本発明の一態様には、式 〔式中R₂は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキルであり、Ｒは水素、炭素原子２ないし７個
を有するアルカノイルまたは式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、Ｘは水素であり、波線はＲまたはＳ立
体配置を示す〕で示される化合物がある。

また、本発明の他の態様として、式 〔式中R₂は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキルであり、R₁は水素であり、Ｒは水素、炭
素原子２ないし７個を有するアルカノイルまたは
式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、波線はＲまたはＳ立体配置を示す〕で
示される化合物を挙げることができる。

本発明の化合物はその価値ある薬理作用によつ
て有用である。たとえば、本発明の化合物は、哺
乳類肝臓におけるコレステロール合成の律速酵素
である（血清コレステロールの２種の主たる起源
のひとつ）β−ヒドロキシ−β−メチルグリタリ
ル補酵素Ａ（HMG CoA）リダクターゼを阻害す
る。

動脈硬化疾患およびそれに伴う臨床症状発症の
主たる危険は循環血清総コレステロールの濃度に
ある。血清総コレステロールが180mg／ml以上に
上昇すると、動脈硬化の危険も増大する。コレス
テロールに富む低密度リポ蛋白がコレステロール
を運搬する一義的ビークルと考えられており、こ
のコレステロールが組織に沈着する。

動脈硬化症患者の動脈コレステロールの主たる
起源は内因性起源のものと思われる。コレステロ
ールの生合成速度が低下すると血清コレステロー
ル濃度も低下する。コレステロールの生合成にお
ける律速工程は、酵素HMG CoAリダクターゼに
よるβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリルCoA
（HMG CoA）のメバロン酸への還元である。し
たがつて、HMG CoAリダクターゼの活性抑制に
よつてコレステロールの生合成を調整すると、血
清コレステロール濃度は低下する。

本発明の化合物はHMG CoAリダクターゼの活
性を阻害する。この種の作用は常染色体優性の単
一遺伝子座突然変異によつて起こる遺伝状態であ
る型高コレステロール血症〔Brown and
Goldstein，Science 191，150（1976）〕のコン
トロールにとくに有用である。

本発明の化合物によるHMG CoAリダクターデ
活性の低下は以下の検定法により明らかにされ
る。体重180−250ｇのCharles River系CD株の雄
ラツトをはじめは通常の実験飼料で飼育する。こ
のラツトを３ないし６日間、明暗サイクルを逆転
させた室内に置く。計６日間、20，25−ジアザコ
レステロールを５mg／Kg／日（IG）の用量で投
与する。後期３日間には20，25−ジアザコレステ
ロールと同時に試験化合物も投与する。最終日、
両化合物を投与してから２時間後に試験を行う。
ラツトをエーテル麻酔して屠殺し、肝臓を摘出す
る。HMG CoAリダクターゼ源としては肝臓のミ
クロゾームを使用する。定量法の詳細は、L.W.
White and H.Rudney：Biochemistry９，2713
（1970）、Brown et al.：J.Biol.Chem.248，4731
（1973）およびC.A.Edwards：Biochem.Biophys.
Acta409，39（1975）に記載されている。〔¹⁴C〕
−HMG−CoAからの〔¹⁴C〕メバロン酸生成にお
ける変化率を、ラツト処置群と対照群の酵素活性
の指標として使用する。処置群の活性が低く、こ
の低下がＰ0.05において統計的に有意である場
合、その化合物は活性とする。

本発明化合物である25−メチルコレスタ−５−
エン−３β，22−ジオールおよび３β−ヒドロキ
シ−25−メチルコレスタ−５−エン−７−オンは
上記試験において、５mg／Kg（IG）の用量で活
性を示した。25−メチル基を欠く天然の相当する
化合物、コレスタ−５−エン−３β，22−ジオー
ルおよび３β−ヒドロキシコレスタ−５−エン−
７−オンは、上記試験において、いずれも30mg／
Kg（IGおよびSC）の用量で不活性であつた。こ
の合成および天然化合物の生物活性における差
は、多分、両者の代謝速度の差によるものと考え
られる〔Counsell et al.：J.of Lipid Research
18，No.１，24−31（1977）参照〕。M.S.Brown
and J.L.Goldstein：J.Biol.Chem.249，No.22，
7306−7314，7308（1974）によれば、コレステロ
ールの24位にメチル基またはエチル基を導入する
とHMG CoAリダクターゼ活性阻害作用は著しく
低下されるとあることからみて、上述の結果は驚
くべきことである。

本発明の化合物25−メチルコレスタ−５−エン
−３β−オール−３β−アセテートについてはす
でにElser，W.et al.：Mol.Crys.and Liq.Crys.
13，255−270（1971）に報告されている。しかし
ながら、この報告は、改良コレステロールの中間
構造型挙動について述べているのみであつて、そ
の医薬としての有用性や医薬的応用については全
く触れていない。

本発明の化合物は医薬として許容される担体
と、常法により配合して、新規な医薬組成物とす
ることができる。この組成物中における活性成分
の濃度にはとくに限定はないが、１−80％とする
ことが好ましい。この組成物は経口投与に適した
剤型、たとえば錠剤、ローゼンジ、カプセル剤、
糖衣錠、丸剤、散剤、溶液剤、懸濁剤およびシロ
ツプ剤として経口投与することができる。許容さ
れる医薬用担体の例としては、ゼラチンカプセ
ル、糖類たとえば乳糖または蔗糖、デンプン類た
とえばトーモロコシデンプンまたは馬鈴薯デンプ
ン、セルロース誘導体たとえばナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、エチルセルロース、メチ
ルセルロースまたはセルロースアセテートフタレ
ート、ゼラチン、タルク、リン酸カルシウムたと
えばリン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、ポリビニ
ルピロリドン、アラビアゴム、ポリビニルアルコ
ール、ステアリン酸、ステアリン酸アルカリ土類
金属塩たとえばステアリン酸マグネシウム、油脂
たとえば落花生、綿実油、胡麻油、オリーブ油、
トーモロコシ油またはカカオ脂、水、寒天、アル
ギン酸およびベンジルアルコール、ならびにその
他の医薬製剤に用いられる非毒性、適合性物質が
ある。

上述の有用性に加えて、本発明の化合物は抗原
虫剤としても有用であり、とくにTrichomonas
vaginalisに対して活性を示す。

本発明の化合物は式 で示される６β−メトキシ−３α，５−シクロ−
５α−23，24−ビスノルコラン−22−アール
〔Steroids，15，113（1970）〕を出発原料とする
方法によつて製造できる。

６β−メトキシ−３α，５−シクロ−５α−
23，24−ビスノルコラン−22−アールに式 （式中Ｘはハロゲンであり、R₂は炭素原子１
ないし４個を有するアルキルである）で示される
３，３−ジメチルアルキルマグネシウムハライド
を付加させる。得られた式 で示されるｉ−ステロイドアルコールを含水ジオ
キサン中、４−メチルベンゼンスルホン酸−水和
物のような酸と加熱して転位させて、式 で示される本発明のジオールを得る。

式の化合物をアルカン酸と加熱すると、式 で示される本発明の３−エステルが得られ、一方
式の化合物をピリジン中、アルカン酸無水物ま
たはクロライドと加熱すると、式 で示される本発明のエステルの混合物を与える。
この両エステルはシリカゲル上、展開溶媒として
メチルベンゼンついで酢酸エチルの量を増加させ
ていく混合溶媒を用いクロマトグラフイーに付す
と分離できる。同様に、式の化合物をピリジン
中、Ω−クロロ−Ω−オキソアルカン酸メチルエ
ステルと加熱すると、式 で示される混合エステルの混合物を与える。この
両化合物も上述のシリカゲル上クロマトグラフイ
ーにより分離できる。ついで式またはのエス
テルをピリジン、２，６−ジメチルピリジンまた
はトリメチルピリジン中でヨウ化リチウムと加熱
すると、それぞれ、式 で示される本発明のエステルが得られる。式ま
たはの化合物を含水エタノール中重炭酸ナトリ
ウムと加熱すると、それぞれ、式 （式中Ｚは１−オキソアルキルまたはΩ−カル
ボキシ−１−オキソアルキルである）で示される
本発明の22−エステルが得られる。最後に、式
の化合物をピリジン中、アルカン酸無水物または
クロライドと加熱すると、式 で示される本発明の混合エステルが得られる。

上記方法の例外として、式においてエステル
化残基が３−カルボキシ−１−オキソプロピルで
ある化合物は、式の化合物をピリジン中無水ブ
タンジ酸と加熱して製造するのが好ましい。上述
のないしXIIの各式において、R₂は４個以下の
炭素原子を有することが好ましいアルキルであ
り、波線はＲまたはＳ立体配置である。

式の化合物のアルキル化は、所望により、
３，３−ジメチルアルキルトリフエニルホスホニ
ウムアイオダイドの付加により行つてもよい。こ
のアルキル化で式 で示される化合物が得られ、これを５％パラジウ
ム黒で還元すると、式 で示される化合物が得られ、これをアルカン酸と
加熱して転位させると、式 で示される化合物が得られる。この化合物をジク
ロロメタン中、窒素下に酸化クロムおよびピリジ
ンと反応させると、式 で示される本発明の相当する７−オンが得られ
る。

式のエステルを含水エタノール中重炭酸ナ
トリウムと加熱すると、式 で示される本発明の相当するβ−ヒドロキシ化合
物が得られる。

式の化合物をピリジン中でΩ−クロロ−Ω
−オキソアルカン酸メチルエステルと加熱し、か
くして得られた式 で示される混合エステルをピリジン、２，６−ジ
メチルピリジンまたは２，４，６−トリメチルピ
リジン中ヨウ化リチウムと加熱すると、式 で示される本発明のエステルが得られる。

上記方法の例外として、式においてエステ
ル化残基が３−カルボキシ−１−オキソプロピル
である化合物は式の化合物をピリジン中、無
水ブタンジ酸と加熱して製造するのが好ましい。

上述のXIIないしの各式においてR₂は炭素
原子１ないし４個を有するアルキルであり、波線
はＲまたはＳ立体配置を示す。

次に、以下の実施例により、本発明の化合物お
よびその製造方法を例示、詳述するが、物質およ
び方法のいずれについても、本発明の目的および
意図から逸脱することなく、多くの改変が可能で
あることは、本技術分野の熟練者には自明のとお
りである。以下の実施例中、温度は摂氏（℃）で
表示し、物質の相対量はとくに容量部である旨の
指示がない限り重量部である。重量部と容量部の
関係はｇとmlの関係と同一である。

例 １ ６β−メトキシ−３α，５−シクロ−５α−
23，24−ビスノルコラン−22−アール13.4部をテ
トラヒドロフラン100容量にとり、この溶液に窒
素下、０−５℃において1.35M3，３−ジメチル
ブチルマグネシウムクロライド溶液50容量部を滴
加する。滴加完了後、冷却浴を除き、反応混合物
を室温で約１時間撹拌する。ついで、混合物に飽
和塩化アンモニウム溶液100容量部を加える。こ
の加水分解反応溶液にエーテル100容量部を加
え、二層を分離する。水相にさらにエーテルを加
えて抽出し、エーテル抽出液を合し、飽和食塩溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
除去すると、生成物６β−メトキシ−25−メチル
−３α，５−シクロ−５α−コレスタン−22−オ
ールが油状物として得られ、この粗製状態のまま
次の反応に使用する。

例 ２ 氷酢酸75容量部に例１で得られた化合物17.2部
を加え、蒸気浴上で３時間加熱する。反応混合物
を冷却し、水300容量部を加えると、油状の固体
が生成する。油状の固体をエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出液を５％重炭酸ナトリウム溶液で、水
相が塩基性のままになるまで洗浄する。ついで有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去す
る。固体生成物をアセトンから再結晶すると生成
物が２段階に得られる。母液をクロマトグラフイ
ーに付すと、さらに所望の生成物を与える。アセ
トンからもう一度再結晶すると25−メチルコレス
タ−５−エン−３β，22−ジオール−３−アセテ
ートの分析サンプルが得られ、融点185−187℃を
示す。

例 ３ ６β−メトキシ−25−メチル−３α，５−シク
ロ−５α−コレスタン−22−オール2.5部をジオ
キサン60容量部および水20容量部にとり、この溶
液にトシル酸水和物0.1部を加え、反応混合物を
蒸気浴上で５時間加熱する。次に、反応混合物に
水を加え、この溶液をエーテルで抽出する。エー
テル抽出液を合し、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去すると油状物
が得られる。これをエタノールとともに磨砕する
と固体生成物を与える。含水エタノールから再結
晶すると純粋な生成物25−メチルコレスタ−５−
エン−３β，22−ジオールが得られ、融点191−
193℃を示す。25−メチルコレスタ−５−エン−
３β，22−ジオールは以下の別法によつても製造
できる。25−メチルコレスタ−５−エン−３β，
22−ジオール−３−アセテート1.0部をエタノー
ル20容量部にとり、この溶液に５％水酸化ナトリ
ウム５容量部を加え、この反応混合物を1.5時間
還流する。熱反応混合物を過し、液に少量の
水を加える。冷却すると生成物が２段階に生ず
る。エタノールから再結晶すると融点187−191℃
の純粋な化合物が得られる。

例 ４ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール1.6部をピリジン25容量部にとり、これに
無水コハク酸1.0部を加え、反応混合物を蒸気浴
上で18時間加熱する。反応混合物を冷却して水を
加えると、油状物が分離し、撹拌すると固化す
る。この固体を含水エタノール、ついで酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶すると、25−メチルコレ
スタ−５−エン−３β，22−ジオール−３β−ヘ
ミスクシネートが得られる。融点190−193℃を示
す。

例 ５ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール−３β−アセテート2.5部をピリジン20容
量部にとり、これに無水酢酸10容量部を加え、反
応混合物を室温に５時間放置する。ついで反応混
合物を蒸気浴上で１時間加温する。冷却後、水
200容量部を反応混合物に加える。生成した固体
をエタノールから再結晶すると、生成物25−メチ
ルコレスタ−５−エン−３β，22−ジオール−３
β，22−ジアセテートが得られる。融点175−177
℃を示す。

例 ６ ピリジン15.8部を含むメチレンクロライド200
容量部に、窒素気流下室温で、あらかじめ五酸化
リン上で乾燥したクロム酸10部を少量ずつ加え
る。ブドー酒色の溶液を30分間撹拌し、ついで25
−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジオー
ル−３β，22−ジアセテート2.7部をメチレンク
ロライド15容量部にとり、急速に加える。反応混
合物を室温で20時間撹拌し、ついで不溶の残渣を
傾瀉する。残渣を数回エーテルで洗浄し、エーテ
ル洗液を傾瀉液と合する。エーテル傾瀉液を
Florexで処理し、珪藻土を通して過する。
液を1N塩酸ついで飽和食塩溶液で洗浄し、活性
炭処理した硫酸ナトリウムで乾燥し、過する。
溶媒を除去し、粗固体生成物をエタノールから再
結晶すると純粋な３β，22−ジヒドロキシ−25−
メチルコレスタ−５−エン−７−オン−３β，22
−ジアセテートが得られる。融点260−262℃ 例 ７ エタノール130容量部中３β，22−ジヒドロキ
シ−25−メチルコレスタ−５−エン−７−オン−
３β，22−ジアセテート1.3部に５％重炭酸ナト
リウム溶液13容量部を加え、反応混合物を2.5時
間還流する。冷却後、橙色の溶液を少量の酢酸で
酸性にし、水200容量部を加える。生成した沈殿
をエタノールから再結晶し、結晶を２回に分けて
取る。結晶を合しエーテル／ヘキサンから２回再
結晶すると、３β，22−ジヒドロキシ−25−メチ
ルコレスタ−５−エン−７−オン−22−アセテー
トが得られる。融点217−218℃ 例 ８ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール−３β，22−ジアセテート1.0部を含有す
るエタノール50容量部に５％重炭酸ナトリウム
5.0容量部を加え、2.5時間還流する。水を加え、
生成した固体生成物を集め、エタノールから再結
晶すると25−メチルコレスタ−５−エン−３β，
22−ジオール−22−アセテートが得られる。融点
210−211.5℃ 例 ９ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール−３β−アセテート0.4部をアセトン15容
量部に室温で懸濁し、これにJones試薬0.35部を
加え、反応混合物を30分間撹拌する。ついで少量
のイソプロパノールを加えて過剰の試薬を分解
し、反応混合物を傾瀉して不溶の残渣を除く。傾
瀉液に水を加えて生成した固体を集め、エタノー
ルから再結晶すると、３β−ヒドロキシ−25−メ
チルコレスタ−５−エン−22−オン−３β−アセ
テートが得られる。融点187−187.5℃ 例 10 エチレングリコール40容量部中３β−ヒドロキ
シ−25−メチルコレスタ−５−エン−22−オン−
３β−アセテート1.3部にヒドラジン水和物（ヒ
ドラジン65％）7.0部およびエタノール10容量部
を加え、反応混合物を１時間還流すると均一にな
る。粒状水酸化カリウム3.0部を加え、この溶液
を窒素下190℃に加熱し、この温度に16時間保持
する。ついでさらに水酸化カリウム3.0部を加
え、加熱をさらに24時間続ける。この溶液を冷却
して水を加え、沈殿を集める。沈殿を１：１エー
テル／ペンタン溶液に溶解し、この溶液を硫酸マ
グネシウム層を通して過する。液から溶媒を
除去し、固体生成物をアセトン、ついでメタノー
ルから再結晶すると、25−メチルコレスタ−５−
エン−３β−オールが得られる。融点153−156℃ 例 11 ピリジン12容量部に25−メチルコレスタ−５−
エン−３β−オール0.9部をとり、これに無水酢
酸5.0容量部を加え、反応混合物を16時間放置す
る。ついで水を加え、沈殿を集め、メタノールか
ら再結晶すると25−メチルコレスタ−５−エン−
３β−オール−３β−アセテートが得られる。融
点146−148℃ 例 12 窒素気流中、ピリジン7.8部を含むメチレンク
ロライド70容量部に、室温で酸化クロム5.0部を
少量ずつ加える。ブドー酒色の溶液を1.5時間撹
拌したのち、25−メチルコレスタ−５−エン−３
β−オール−３β−アセテート1.0部をメチレン
クロライド５容量部にとつて加え、反応混合物を
室温で16時間撹拌する。反応混合物に３倍容のエ
ーテルを加え、この溶液を傾瀉して不溶の残渣を
除去する。この溶液にFlorexを加え、ついで珪
藻土を通して過する。液を1N塩酸、ついで
５％重炭酸ナトリウム、ついで飽和食塩溶液で洗
浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を除去すると油状の残渣が得られる。少量の水
を含有するエタノールから再結晶すると、３β−
ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５−エン−７
−オン−３β−アセテートが得られる。融点183
−186℃ 例 13 ３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５−
エン−７−オン−３β−アセテート0.48部をエタ
ノール40容量部にとり、これに５％重炭酸ナトリ
ウム溶液4.0容量部を加え、反応混合物を３時間
還流する。冷却したのち、少量の酢酸を加えて塩
基を中和し、ついで水50容量部を加えると沈殿が
生成する。沈殿を集め、Woelmシリカゲル上、
溶出溶媒としてベンゼン中酢酸エチルを用いてク
ロマトグラフイーに付す。含水エタノールから再
結晶すると、３β−ヒドロキシ−25−メチルコレ
スタ−５−エン−７−オンが得られる。融点176
−178℃ 例 14 ３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５−
エン−７−オン0.2部をピリジン６容量部にと
り、これに無水コハク酸0.5部を加え、反応混合
物を蒸気浴上で18時間加熱する。反応混合物を冷
却して水を加え、ついで1N塩酸を加える。固体
を集め、エーテルに溶解する。エーテル溶液を
1N塩酸、飽和食塩溶液で洗浄し、ついで無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過する。溶媒を除去
し、生成物をメタノールから再結晶すると、３β
−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５−エン−
７−オン−３β−ヘミスクシネートが得られる。
融点211−212℃ 例 15 ３，３−ジメチルブチルトリフエニルホスホニ
ウムアイオダイド7.8部をテトラヒドロフラン75
容量部にとり、窒素下、これに1.75モルのフエニ
ルリチウム溶液9.4容量部を、５分間を要して加
え、橙赤色の溶液を室温で15分間撹拌する。この
溶液を−70℃に冷却したのち、６β−メトキシ−
３α，５−シクロ−５α−23，24−ビスノルコラ
ン−22−アール4.0部をテトラヒドロフラン25容
量部を５分間を要して加え、反応混合物を−70℃
で30分間撹拌し、ついで冷却浴を除いて、反応混
合物の温度を室温まで上昇させる。飽和塩化アン
モニウム溶液を加えたのち、エーテルを加え、二
層を分離する。水相は新たなエーテルで抽出し、
抽出液を合して飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を除去して得られた油状
物をペンタンにとり、数分間室温で撹拌したの
ち、生成した沈殿を過する。液をはじめの1/
２容に濃縮し、再び生成した沈殿を去する。沈
殿はトリフエニルホスフエンオキサイドである。
液から溶媒を除去すると、生成物６β−メトキ
シ−25−メチル−３α，５−シクロ−５α−コレ
スタ−22−エンが油状物として得られる。この粗
製物のまま次の反応に使用する。

例 16 ６β−メトキシ−25−メチル−３α，５−シク
ロ−５α−コレスタ−22−エン4.8部をエタノー
ル200部にとり、５％パラジウム黒4.8部を加え
て、室温、35psiで、当量の水素が消費されるま
で水素化する。溶液を過して触媒を除去し、
液から溶媒を除去すると、生成物６β−メトキシ
−25−メチル−３α，５−シクロ−５α−コレス
タンが得られる。

例 17 粗６β−メトキシ−25−メチル−３α，５−シ
クロ−５α−コレスタン4.3部を氷酢酸30容量部
にとり、蒸気浴上で２時間加熱する。この溶液に
メタノール30部を加え、冷却すると結晶生成物が
生成する。溶媒を除去し、生成物をエーテル／メ
タノールから再結晶すると、純粋な生成物25−メ
チルコレスタ−５−エン−３β−オール−３β−
アセテートが得られる。融点152−153℃ 例 18 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール４部をピリジン25部にとり、この溶液に、
アセチルクロライド１部のピリジン５部溶液を加
える。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、つ
いで等容の水で希釈する。かくして得られた混合
物をエーテルで抽出する。抽出液を５％塩酸、水
で順次洗浄したのち、真空蒸留して溶媒を除去す
る。残渣をメチルベンゼンにとり、このメチルベ
ンゼン溶液をシリカゲル上、展開溶媒としてメチ
ルベンゼンおよび酢酸エチル量を増加させていく
混合溶媒を用い、クロマトグラフイーに付す。薄
層クロマトグラフイーによつて選んだ溶出液を真
空蒸留して溶媒を除くと、25−メチルコレスタ−
５−エン−３β，22−ジオール−３−アセテート
および25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22
−ジオール−３，22−ジアセテートが残渣として
単離される。これをエタノールから再結晶する
と、それぞれ融点185−187゜および175−177℃を
示す（ジエステルの方が極性が低く、先に溶出す
る）。

例 19 Ａ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
ジオール４部をピリジン25部にとり、この溶液
に、３−メトキシ−３−オキソプロパノイルク
ロライド２部のピリジン５部溶液を加える。得
られた混合物を90−95℃で３時間撹拌し、つい
で等容の水で希釈する。かくして得られた混合
物をエーテルで抽出し、抽出液を５％塩酸、水
で順次洗浄し、真空蒸留して溶媒を除去する。
残渣をメチルベンゼンにとり、このメチルベン
ゼン溶液をシリカゲル上、展開溶媒としてメチ
ルベンゼンおよび酢酸エチル量を増加させてい
く混合溶媒を用い、クロマトグラフイーに付
す。薄層クロマトグラフイーによつて選んだ溶
出液を真空蒸留して溶媒を除くと、25−メチル
コレスタ−５−エン−３β，22−ジオールの３
−（３−メトキシ−３−オキソプロパノエー
ト）および３，22−ビス（３−メトキシ−３−
オキソプロパノエート）が残渣として単離され
る（ジエステルの方が極性が低く、先に溶出す
る）。

Ｂ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
ジオール−３，22−ビス（３−メトキシ−３−
オキソプロパノエート）４部、ヨウ化リチウム
12部および２，６−ジメチルピリジン30部の混
合物を一夜撹拌還流下に沸点まで加熱し、つい
で等容の水を加え、生じた固体の沈殿を過
し、水洗し、風乾する。かくして単離される生
成物は25−メチルコレスタ−５−エン−３β，
22−ジオール−３−（水素プロパンジオエー
ト）である。

例 20 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール−３β−（ヘミスクシネート）１部、ピリ
ジン10部および無水酢酸５部の混合物を室温で一
夜撹拌し、ついで等容の水で希釈する。生じた固
体の沈殿を過し、水洗し、風乾する。かくして
単離される生成物は25−メチルコレスタ−５−エ
ン−３β，22−ジオール−22−アセテート−３β
−スクシネートである。

例 21 Ａ ３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５
−エン−７−オン４部をピリジン25部にとり、
この溶液に、３−メトキシ−３−オキソプロパ
ノイルクロライド２部のピリジン５部溶液を加
える。得られた混合物を３時間、90−95℃で撹
拌し、ついで等容の水で希釈する。かくして得
られた混合物を５％塩酸および水で順次洗浄
し、ついで真空蒸留して溶媒を除去する。残渣
は３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５
−エン−７−オン−３−（３−メトキシ−３−
オキソプロパノエート）である。

Ｂ ３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５
−エン−７−オン−３−（３−メトキシ−３−
オキソプロパノエート）４部、ヨウ化リチウム
12部および２，６−ジメチルピリジン30部の混
合物を一夜撹拌還流下に沸点まで加熱し、つい
で等容の水を加え、生じた固体の沈殿を過
し、水洗し、風乾する。かくして単離される生
成物は３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ
−５−エン−７−オン−３−（３−水素プロパ
ンジオエート）である。

例 22 錠剤、カプセル剤、坐剤または非経口投与用製
剤1000個につき、以下に示す量の成分を用い、以
下の方法にしたがつて医薬組成物を調製する。

錠 剤 代表的化合物たとえば25−メチルコレスタ−５
−エン−３β，22−ジオール500ｇを乳糖265ｇ、
トーモロコシデンプン200ｇおよびポリビニルピ
ロリドン30ｇと合し、完全に混合し、40メツシユ
の篩を通過させる。ついでこの混合物をイソプロ
ピルアルコールによつて顆粒化し、トレー上に拡
げ、49℃で16時間乾燥する。この乾燥顆粒を篩過
する。顆粒をステアリン酸マグネシウムと完全に
混合し、この混合物を適当な大きさの錠剤に打錠
する。かくして活性成分濃度500mg／錠の錠剤
1000錠が得られる。

カプセル剤 ２，５−メチルコレスタ−５−エン−３β，22
−ジオール500ｇをトーモロコシデンプン87.5ｇ
および乳糖87.5ｇと完全に混合し、40メツシユの
篩を通し、再混合する。タルク75ｇを加え、混合
物を完全に混合して、１号硬質ゼラチンカプセル
に、１カプセル750mgを手また機械で充填する
と、１カプセル中活性成分500mgを含有する最終
製品が得られる。

本発明の化合物から錠剤およびカプセル剤を製
造するに際しては、各種の賦形剤が使用できる。
それをまとめれば次のとおりである。糖たとえば
乳糖、蔗糖、マニトールまたはソルビトール：デ
ンプンたとえばトーモロコシデンプン、タピオカ
デンプンまたは馬鈴薯デンプン；セルロース誘導
体たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロースまたはメチルセルロース；
ゼラチン、リン酸カルシウムたとえばリン酸二カ
ルシウムまたはリン酸三カルシウム；硫酸ナトリ
ウム、硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；
ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリ
ン酸アルカリ土類金属塩たとえばステアリン酸マ
グネシウム；ステアリン酸植物油たとえば落花生
油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トーモロコシ
油；界面活性剤（非イオン、陽イオン、陰イオ
ン）；エチレングリコールポリマー；β−シクロ
デキストリン、脂肪アルコール、水解穀物固体、
ならびにその他の非毒性、適合性の、医薬製剤に
慣用される増量剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤
である。

坐 剤 ココア脂500ｇを局所過熱を避けて水浴または
蒸気浴中で融解させ、ついでこの融解物中に25−
メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジオール
を乳化または懸濁させる。混合物を、冷却したク
ロムメツキ金属型中に注ぐと、坐剤は直ちに固化
する。かくして活性成分濃度500mg／坐剤の坐剤
1000個が得られる。

本発明の化合物から坐剤を製造するに際して
は、各種のビークルおよび基剤を使用できる。そ
れらの例としては、オレイン酸、パルミチン酸お
よびステアリン酸のトリグリセライド（ココア
脂）、とくに水添綿実油、分枝鎖飽和脂肪アルコ
ールたとえば坐剤基剤Ｇ，C₁₂−C₁₈脂肪酸の水添
ココナツツ油トリグリセライド、水分散性ビーク
ルたとえばポリエチレングリコール、グリセリ
ン、ゼラチン、ポリオキシル40ステアレートおよ
びポリエチレン−４−ソルビタンモノステアレー
ト、ならびに坐剤の融点を上昇させる物質たとえ
ば密蝋、鯨蝋等を挙げることができる。

非経口投与用製剤 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール10ｇをエチルアルコール1000mlに溶解し、
胡麻油を加えて全量5000mlとする。この混合物を
過し、アンプルに充填し、シールする。ついで
アンプルを適当な方法で滅菌する。かくして１ア
ンプル５ml中、活性成分10mgを含有するアンプル
1000本が得られる。

本発明の化合物から非経口投与用製剤を製造す
るに際しては、各種のビークルおよび可溶化剤を
使用することができる。それらの例としては植物
油たとえば落花生油、トーモロコシ油、綿実油、
胡麻油；ベンジルアルコール、食塩水、リン酸塩
緩衝液、水、エチレングリコールポリマー、尿
素、ジメチルアセトアミド、トリトン、ジオキソ
ラン、炭酸エチル、乳酸エチル、グリセロールホ
ルマール、ミリスチン酸イソプロピル、界面活性
剤（非イオン、陽イオン、陰イオン）、ポリアル
コールおよびエタノールを挙げることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₂は炭素原子１〜４個を有するアルキ
   ルであり、Ｒは水素または式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
   基であり、Ｙはメチレンまたはカルボニルであ
   り、Ｙがカルボニルである場合はR₁は水素であ
   り、Ｙがメチレンである場合はR₁はOX（Ｘは水
   素である）であり、波線はＲまたはＳ立体配置を
   示す〕で示される化合物。 ２ 一般式 〔式中R₂は炭素原子１〜４個を有するアルキ
   ルであり、Ｒは水素または式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
   基であり、Ｘは水素であり、波数はＲまたはＳ立
   体配置を示す〕で示される特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ 一般式 〔式中R₂は炭素原子１〜４個を有するアルキ
   ルであり、R₁は水素であり、Ｒは水素または式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
   基であり、波線はＲまたはＳ立体配置を示す〕で
   示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
   ジオールである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
   ジオール−３β−ヘミサクシネートである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
   ジオール−３−（水素プロパンジオエート）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５
   −エン−７−オン−３β−ヘミサクシネートであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。