JPH07508012A

JPH07508012A - 神経弛緩薬等としてのｎ−置換された３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体

Info

Publication number: JPH07508012A
Application number: JP6501984A
Authority: JP
Inventors: シュタイナー，ゲルト; ウンガー，リリアーネ; ベール，ベルトホルト; テッシェンドルフ，ハンス−ユルゲン
Original assignee: ビーエーエスエフ　アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1992-06-19
Filing date: 1993-06-08
Publication date: 1995-09-07
Anticipated expiration: 2016-05-28
Also published as: DE4219973A1; US5521209A; JP3171261B2; MX9303605A; CA2138287C; GR3021736T3; EP0646110A1; TW261614B; DK0646110T3; ES2094545T3; DE59304311D1; EP0646110B1; CA2138287A1; ATE144497T1; BG62349B2; WO1994000431A1; SG82540A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】神経弛緩薬等としてのＮ−置換された３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン誘導体本発明は、新規のＮ−置換されたアザビシクロへブタン誘導体、その製造および医薬の製造のための該誘導体の使用に関する。

塩基性の置換されたブチロフェノン誘導体もしくは安息香酸アミド誘導体が、神経弛緩薬もしくは脳保護薬としての作用を有することは公知である（米国特許第４６０５６５５号明細書、欧州特許第４１０１１４号明細書、ドイツ連邦共和国特許第１２８９８４５号明細書、欧州特許第４００６６１号明細書、ドイツ連邦共和国特許第２９４１８８０号明細書、欧州特許第１９０４７２号明細書）。

この場合、σ−受容体について観察された親和性は、ドーパミン親和性およびセロトニン親和性とともに重要な役割を果たしているようである。

Ｒ１は、水素原子を表わすかまたは場合によってはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニトロ基によってモノ置換されたかまたはジ置換されたフェニル基、ピリジル基、チェニル基またはビロール基を表わし、Ｒ２は、水素原子を表わすかまたは場合によってはハロゲン原子、メトキシ、ヒドロキシまたはアミノによって置換されたフェニル基を表わし、ｎは、１．２．３または４の数を表わし、Ａは、水素原子を表わすかまたは基：を表わし、Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基を表わすかまたは場合によってはフッ素原子、塩素原子または臭素原子によって置換されたフェニル基を表わし、Ｒ４は、水素原子を表わすかまたはＲ３およびＲ４は、−緒に酸素原子を表わし、Ｒ′は、水素原子、フン素原子、塩素原子または臭素原子を表わすかまたはヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはメトキシ基を表わし、Ｒ′は、水素原子またはメチル基を表わす〕で示されるＮ−置換された３−アザビシクロ［３，２゜０］−へブタン誘導体およびその生理学的に認容性の酸との塩が重要な薬理学的性質を有することが見出された。

式ｌの場合、置換基ＲＩ、　Ｒ７並びにれは、好ましくは次の意味を有する：Ｒ１，フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオルメチル、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノによって置換されているかまたは置換されていないフェニルＲ１，水素ｎ　、　２および３Ｒ１、ヒドロキシ、ｐ−フルオルフェニルＲ４、水素またはＲ１と一緒に酸素Ｒ１，水素、フッ素、塩素Ｒ１、水素、メチル以下の化合物は、特に有利なものとして記載される：１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１−へブタン−３−イルコブタン−１−オン、１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル −３−アザビシクロ〔３゜２．０］−へブタン−３−イルコブタン−１−オン、１−フェニル−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，１へブタン−３−イル］−ブタンー１−オン、１−フェニル−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルーフ特表千７−５０８０１２　（３）ユニルー３−アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン−３−イルコブタン−１−オン、１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコブタン−１−オール、１−（４−フルオル−フェニル”）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプタン−３−イルコブタン−１−オール、１−フェニル−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロＣ３，２，０１へブタン−３−イル］−ブタンー１−オール、１−フェニル−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］−へブタン−３−イル］ブタンー１−オール、１−（ビス−４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ〔３，２，０］ヘプタン−３−イルコブタン、Ｎ−（３−［エキソ−６−フェニル−３−７ザビシクロ［３，２，０］へブタン −３−イル］−プロピル）−４−フルオル−ベンズアミド、Ｎ−（２−Ｃエキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン −３−イル］エチル）−４−フルオル−ベンズアミド、Ｎ−（２−Ｃエキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，Ｏ］へブタン −３−イル］エチル）　−Ｎ−メチル−４−フルオルベンズアミド。

Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［：３．２．０１へブタン−３−イル］エチル）　−Ｎ−メチル−ベンズアミド、Ｎ−（３−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イル］−プロピル）−４−フルオル−ベンズアミド、Ｎ− （２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロＣ３，２，０］へブタン−３−イル］−エチル）−ベンズアミドおよびＮ−（２−Ｃエキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプタユ〆−３−イルツーエチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド。

式！の本発明による化合物は、式Ｉ■：Ｎ　ｕ　（ＣＨり　−−Ａ　（ＩＩ）、ｃ式中、Ａおよびｎは上記の意味を有し、Ｎｕは親核性離脱可能基を表わす〕で示される化合物を、弐■！：Ｒ１は、水素原子を表わすかまたは場合によってはハロゲン原子、０１〜Ｃ４アルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、ｃｌ〜Ｃ，アルコキシ基、アミン基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニトロ基によって、モノ置換されたかまたはジ置換されたフェニル基、ピリジル基、チェニル基またはピロール基を表わし、Ｒ″は、水素原子を表わすかまたは場合によってはハロゲン原子、メトキシ、ヒドロキシまたはアミノによって置換されたフェニル基を表わす〕で示される３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン誘導体と反応させ、こうして得られた化合物を場合によっては生理的に認容性の酸を用いてその酸付加塩に変えることによって製造することができる。

Ｎｕのための親核性離脱基としては、好ましくはハロゲン原子、殊に臭素または塩素が該当する。

この反応は、好ましくは、不活性塩基、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下に、酸結合剤として、不活性溶剤中、例えば環式飽和エーテル、殊にテトラヒドロフランまたはジオキサンまたはペンゾール系炭化水素、例えばドルオールまたはキジロール中で実施される。

この反応は、通常、２０〜１５０℃の温度で実施され、一般に、１〜１０時間で完結する。

式■の本発明による化合物は、常用の有機溶剤、有利に低級アルコール、例えばエタノールからの再結晶かによって再結晶することができるかまたはカラムクロマトグラフィー処理によって精製することができるラセミ体は、簡単な方法で、光学活性のカルボン酸、例えば酒石酸誘導体を用いて、不活性溶剤中、例えば低級アルコール中での典型的な分解法によってエナンチオマー中に崩壊させることができる。

式■の遊離３−アザビシクロＣ３，２，０］へブタン誘導体は、常法で、好ましくは相応する酸の当量を有する溶液の添加によって、薬理学的に認容性の酸の酸付加塩に変えることができる。製薬学的に認容性の酸は、例えば塩酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、オキサル。

酸、酒石酸またはクエン酸である。

本発明による化合物は、重要な薬理学的性質を有する。該化合物は、神経弛緩薬（殊に不定型のもの）、抗うつ薬、鎮静薬、催眠薬、ＺＮＳ−保護薬または筋弛緩剤として使用することができる。記載された作用の質の多くは本発明の化合物の場合、組合わされて現れることができる。薬理学的作用の証明は、生体内並びに試験管内で行われ、この場合、物質の特性決定は、受容体亜類型、例えばド′ −パミンＤ、−１Ｄ、−１Ｄｓ−１Ｄ４−受容体：セロトニンＩＡ−１ＩＤ−および２−受容体、α１−および２−受容体、ヒスタミン１−並びにムスカリン受容体に対する殊に部分的に極めて高くかつ選択的な親和性によって可能である。

新しい物質の生体内での特性決定のために、次の方法が採用されたａ）配向運動性の影響マウスは、新しい環境で、高められた運動活性を表わす増加した調査行動を示す、この運動活性は、遮光箱中で動物（ＮＭＲＩ−マウス、メス）を檻の中へ入れた後０〜３０分間の時間で測定される。

ＥＤ５０：運動活性を偽薬処理した対照と比較し５０％だけ減少する投与量。

ｂ）アポモルフイン拮抗剤メスのＮＭＲＩマウスに、アポモルフイン１．２１ｍｇ／ｋｇを皮下注射により投与した。アポモルフインは、前記投与量で、この動物を金網の檻の中で飼う場合、永続的な登華を表わす運動活性を生じる。この登隼を、評点を用いて評価する（３０分間中で全部で２分間）　：０゛動物が４本の足を床につけている１°動物が２本の足を金網にかけている２、動物が４本の足を金網につけている（登拳している）。

抗精神薬を用いる前処理によって、登拳行動は抑制される。

ＥＤ５０：動物の登牽活性を偽薬処理した対照と比較し、５０％だけ抑制する投与量。

ｃ）Ｌ−ｓ−ＨＴＰ−拮抗剤メスのＳｐ＋ｘｇｕｅ−Ｄａｖｌｅ７−ラットに、Ｌ−５−ＨＴＰを、３１６ｍｇ／ｋｇの投与量で腹空内投与した。この後、この動物は興奮症候群を発生し、その症状、一前足で掻きむしる（ｌｏｔ　Ｐｅｗ　ｔｒｅａｄｉｎｇ）および−ふるえについて評点（０＝存在しない、１＝中くらい、２＝顕著）を用いて、Ｌ−５− ＨＴＰ投与後２０−〜６０分間の時間で全部で１０分間で評価する。

平均は、Ｌ−５−ＨＴＰ投与後、１７の評点に達する。試験物質を経口により、Ｌ−５−ＨＴＰの前に６０分間投与した。ＥＤ５０として、平均して対照評点を５０％だけ減少させる投与量が計算される。

記載された方法は、物質を抗精神薬として特性決定するのに適している。　Ｌ’ 　−５−’ＨＴ　Ｐ−症候群の抑制を用いて、セロトニン拮抗作用、いわゆる不定型の神経弛緩薬について特性決定されるような作用の質を示すことができる。

本発明による物質は、前記の試験の場合に、良好な作用を示す。

従って、本！！！明は、常用の担持剤および稀釈剤とともに作用物質としての式 ■の化合物またはその薬理学的に認容性の酸付加塩の含量によって特徴付けられる治療剤並びに疾病の撲滅の場合の新規化合物の使用に関する。

本発明の化合物は、常法で、経口または腸管外、静脈内または筋肉内投与することができる。

投与量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与方法に左右される０通常、− 日の作用物質投与量は、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり約１〜１００ｍｇであり、腸管外投与の場合体重１ｋｇ当たり約０．　１〜１０ｍｇである。

この新規化合物は、常用の生薬投与形で、固形または液状で、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣錠剤、坐剤、溶液、軟膏剤、クリーム剤または噴霧剤として使用することができる。

これらは、常法で製造される。この場合、該作用物質は、常用の生薬助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可履剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または推進ガヌを用いて加工することができる（）１．５ｕｃｋｅ【他：　Ｐｈｓ＋ｍａｔｃｕｌｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌａｇｉｅ、　Ｔｈｉｓｍｅ−Ｖｅ＋ｌａｇ。

Ｓｌｕ目Ｈａ目、１９７８年）。こうして得られた投与形は、通常、１〜９９重量％の量で作用物質を含有する。

この新規化合物の合成のための出発物質として必要とされる式ＩＩの物質は、公知である。

式Ｉ１１の物質は、式■ｖ：〔式中　Ｒ１およびＲ１は、上記の意味を有し、Ｒ７は、水素、アセチル、ベンジルまたはトリフルオルアセチルを表わす〕で示されるアミンを、光化学的に２＋２の付加環化させ、引続き、場合によってはアシル基またはベンジル基を脱離させることによって製造することができる。

この光化学反応は、不活性溶剤中、好ましくはアセトン中で、２０〜８０℃の温度で良好に行われる。光源としては、水銀高圧灯が特に好適である。場合によっては、光環状付加を石英装置中で、窒素雰囲気下に、場合によってはアミン１モル当たり塩酸約１モルを添加しながら実施することは有利である。

光環状付加は、最も多くの場合、ジアステレオ選択的に、Ｒ１およびＲ２に関連してエキソ配置を有する二環式化合物ＩＩ＋　：例えば光学活性酒石酸誘導体を用いるラセミ分割によって、双方のエナンチオマーは純粋に単離することができる。

アシル基（Ｒ７）の分割は、好ましくは、公知方法による鹸化によって行われる。同様に、ベンジル基の分割にも当てはまる。

式１ｖのアミンは１文献により公知であるかまたは、アルデヒドＲ’−ＣＨ０を、ビニルマグネワウ。ムクロリドと反応させて、アリルアルコールＶ：Ｈにし、引続き、塩化水素を用いて転位させて塩化アリルｖ■：にし、最後に相応するアリルアミンＶｌｌ　：”Ｗ　ＮＨＩＲフ　鳥−ＩＸと反応させるかまたはケイ皮アルデヒドＶｌｌ＋　：を、アリルアミンＶ１１を用いて、直接的に還元的アミノ化を行うことによって製造することができる。

以下の実施例は、本発明の詳細な説明するために用いられる：Ａ）出発材料の製造１、エキソ−６−（ｐ−フルオル）−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１ヘプタンアセトン１３０ｍ１中のＮ−アリル−Ｎ−［３−（４−フルオルフェニル）アリルアミン１９．４　ｇ　（１０２ｍＭ）に、１０％の塩酸１３０　ｍ　ｌ並びにミヒラーケトン６００ｍｇを添加し、窒素雰囲気下に、５５時間、１５０ワツトの水銀高圧灯を用いて、石英装置中で、室温で照射した。引続き、この反応パッチ量を濃縮し、かつ残分を塩化メチレンと水との間に分配した。アンモニア水溶液でアルカリ性に調節し、かつこの水相を更に２回塩化メチレンで後抽出した０合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ濃縮した。

収量１９．３ｇ　（９９％）、融点１６５〜１６６℃（マレイン酸塩）。

対本体の分離のために、ラセミ体１５、Ｏｇ（７８，５ｍＭ）に、沸騰エタノール３００ｍ１中の（＝）−ジー０−トルオイル−し−酒石酸３１．７　ｇ　（７８，５ｍＭ＞の溶液を添加した。撹拌しながら冷却した際に沈殿した結晶体（１３，８ｇ）を、エタノールを用いて後洗浄しながら吸引濾過し、かつエタノール２００ｍ１から、水２００　ｍ　ｌを添加しながら再結晶させた。塩基の遊離により、［α］ｏ−＋９７゜０°を有する（＋）一対掌体（５，５ｇ）（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．９６９）を生じた。

上記の母液から、−晩で、エタノール４００ｍ１から（沸騰熱での不溶性含量の濾別）再結晶された（３００ｍｌに濃ＩＩ）塩１４．２ｇを結晶化させた。塩基の遊離により、（−）一対掌体４−　Ｏｇ　［ＣＩ］ａ＝　９６．０”　（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．９４０）。

エキソ−フェニル配置を、Ｘ線構造分析により検証した。

２、エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３゜２．０］へブタンアセトン１６００ｍ１中のＮ−シンナミル−Ｎ−アリルアミン５０．０ｇ　（２８，９ｍＭ）に、１０％の塩酸３００ｍ１を添加し、窒素雰囲気下に、４８時間、１５０ワツトの水銀高圧灯を用いて、石英装置中で、室温で照射した。

引続き、この反応パッチ量を濃縮し、かっ残分を塩化メチレンと水との間に分配した。アンモニア水溶液でアルカリ性に調節し、かっこの水相を更に２回塩化メチレンで後抽出した０合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ濃縮した。

収量　粘稠な油状物４９．０ｇ　（９８％）、融点１７７〜１７８℃（マレイン酸塩）。

３、エキソ−６，７−ジフェニル−３−ベンジル−アザビシクロＣ３，２，０］へブタンアセトン２５００　ｍ　ｌ中のビス（Ｎ−シンナミル）−ベンジルアミン７０．０ｇ　（２０６ｍＭ）にミヒラーケトン０．８ｇを添加し、窒素雰囲気下に、２５時間、１５０ワツトの水銀高圧灯を用いて、ジュランガラス装置（ＤｕτｉＢ１ｍｓｉｐｐａｒａｌｕｒ）中で、室温で照射した。引続き、この反応パッチ量を濃縮し、かっ残分を塩化メチレンと水との間に分配した。アンモニア水溶液でアルカリ性に調節し、かっこの水相を更に２回塩化メチレンで後抽出した６合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ濃縮した。粗製生成物（６５，０ｇ）の精製を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤　ドルオール、エタノール９８／２）によって行った。生成物５８．０ｇ　（８３％）、融点＝２３０〜２３２℃（塩酸塩）が得られた。

４、エキソ−６，７−ジフェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］ヘプタンｎ−プロパツール３００ｍ１および水１６ｍ１からなる混合物中のエキソ−６，７−ジフェニル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプタン１２．０　ｇ　（３５，４ｍＭ）に、蟻酸アンモニウム１６．０ｇ　（２５４ｍＭ）並びに炭素上のパラジウム（１０％）２．０ｇを添加し、かつこの反応混合物を４時間還流下に沸騰させた（二酸化炭素の発生）、冷却後に、触媒から吸引濾過し、プロパツールおよび塩化メチレンで後洗浄し、かつこの濾液を濃縮した。

残分を、塩化メチレンと水との間に分配し、アンモニア水溶液でアルカリ性に調節し、かつこの水相を更に２回塩化メチレンで後抽出した。

特表平７−５０８０１２　（６）合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ濃縮した。生成物８．１ｇ　（９２％）、融点１４０〜１４２℃（マレイン酸塩）が得られた。

５、エキソ−６−フェニル−３−ベンジル−３−アザビシクロＣ３，２，０］へブタンアセトン１１００ｍｌ中のＮ−シンナミル−Ｎ−アリルベンジルアミン９．２ｇ　（３５，０ｍ　Ｍ　）に、ミヒラーケトン１００ｍｇを添加し、窒素雰囲気下に、５時間、１５０ワツトの水銀高圧灯を用いてジュランガラス装置中で、室温で照射した。引続き、この反応パッチ量を濃縮した。粗製生成物（９，４ｇ）の精製を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤塩化メチレン、メタノール９８／２）によって行った。生成物３．３ｇ　（３６％）、融点：１２６〜１２８℃（塩酸塩）が得られた。

６．２，２．２−）リフルオロ−１−［エキソ−６−（３−ピリジル）−３−アザビシクロ［３゜２．０コニタンＮ−アリル−２，２，２−）リフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジル）−アリル］−アセトアミド１４．０　ｇ　（５１、８ｍＭ）をアセトン１４０ｍｌ中に溶解し、１０％の塩酸水溶液３０　ｍ　ｌを添加し、かつ窒素雰囲気下で、４８時間、１５０ワツトの水銀高圧灯を用いて、ジュランガラス装置中で、室温で照射した。この後、この反応溶液を濃縮し、水１５０ｍ１中に入れ、かつアンモニア水溶液でｐＨ８〜９に調節した。

この水相を、２回第三ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残った残分を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン＋２％のメタノール））により分留した。

変化しなかったＮ−アリル−２，２，２−）リフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジル）−アリルコーアセトアミド６．２ｇ　（４２％）および２．２．２−トリフルオロ−１−［エキソ−６−（３−ピリジル）−３−アザビシクロ［３゜２．０コヘプト−１−イルコーエタノン３．７ｇ（２６％）が暗色の油状物として得られた。

７、エキソ−６−（３−ピリジル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタンエタノール５０ｍ１中の２．２．２−トリフルオロ−１−［エキソ−６−（３− ピリジル）−３−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−３−イルコーエタノン３．７ｇ　（１３，７ｍＭ）の溶液に、水酸化カリウム糖衣錠２．５ｇを添加した。この反応溶液を、更に２時間、室温で後撹拌し、引続き、氷水１００　ｍ　ｌの上に注ぎ込んだ、この水相を、３回第三ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。収量　黄色の油状物２．３ｇ　（９６％）、融点２０２〜２０５℃（塩酸塩）。

同様にして、以下の物質を製造することができる＝８、　エキソ−６−（ｍ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ［：３．２．０］へブタン９、　エキソ −６−（ｏ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン、融点１１８〜１２０℃（マレイン酸塩）１０、エキソ−６−（ｐ−クロル−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン、融点１５２〜１５４℃（マレイン酸塩）１１、エキソ−６−（ｍ−クロル−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン、融点１３０〜１３２℃（マレイン酸塩）１２、エキソ−６−（ｐ−メトキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン１３、エキソ−６−（ｍ−メトキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，，２，０］へブタン１４、エキソ−６−（ｐ−ニトロ−フェニル）−３ −アザビシクロ［３，２，０１へブタン、融点１５８〜１６０℃（マレイン酸塩）１５、エキソ−６−（ｍ−ニトロ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン１６．エキソ−６−（ｐ−）リフルオルメチルーフェニル）−３−アザビシクロＣ３，２，０］へブタン、融点１５５〜１５６℃（マレイン酸塩）１７、エキソ−６−（ｍ−トリフルオルメチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０コへブタン１８、エキソ−６−（３，４−ジクロル−フェニル）−３−アザビシクロＣ３，２，０１へブタン１９、エキソ−６−（３，５−ジクロル−フェニル）−３−アザビシクロＣ３，２，０１へブタン、融点〉２５０℃（塩酸塩）２０、エキソ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン２１、エキソ−６−（ｍ−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン２２、エキソ−６−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン２３、エキソ−６−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブタン２４、エキソ−６−（ｐ−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン特表千７−５０８０１２　（７）２５、エキソ−６−（ｍ−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン２６、エキソ−６−（ｐ−ｔ−ブチル−フェニル）−３−アザビシクロＣ３，２，０］ヘプタン、融点〉２５５℃（塩酸塩）２７、エキソ−６−（ｍ−アミノ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン２８、エキソ−６−（ｐ−アミノ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン２９、エキソ−６−（ｐ−シアノ−フェニル）−３−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブタン、融点１６８〜１７０℃（マレイン酸塩）３０、エキソ−６−チェノ−２−イル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン、融点１８０〜１８２℃（塩酸塩）３１、エキソ−６−チェシー３−イル−３−アザビシクロ［３，２，ｏｊヘプタン融点１４３〜１４５℃（塩酸塩）３２、エキンー６−（５−クロル−チェノ−２−イル）−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン融点１５６〜１５７℃（マレイン酸塩）３３、エキソ−６− ビロルー２−イル−３−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブタン３４、エキソ−６−ピリド−４−イル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン３５、エキソ−６−ピリド−２−イル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン。

Ｂ）最終生成物の製造例　１ｌ−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，Ｏコーへブタン−３−イルコブタン−１−オンＸＨＣ１キジロ一ル１３０ｍ１中のエキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン８．６５ｇ（５０ｍＭ）に、ω−クロル−４−フルオル−ブチロフェノ７１０．２ｍｌ　（６０ｍＭ＞並びｌこ微粉末化された炭酸カリウム１　１．　５　ｇ　（８　０ｍＭ）とともに二酸化カリウム０．５ｇを添加し、力）つ良好に撹拌しながら、７時間、還流下に沸騰させた。

冷却後に、回転蒸発器で濃縮し、かつ残分を塩化メチレンと水との間に分配した。

水相を、２回塩化メチレンで後抽出し、次に、有機相を水を用いる１回の後洗浄および硫酸ナトリウムを用いる乾燥後に濃縮した．この粗製生成物（２１ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤　塩化メチレン／メタノール９６／４）ｌこより精製した。遊離塩基をエーテル２　０　０　ｍ　ｌ中に入れ、不溶性のフレーク状物を濾別し、力）つこのエーテル溶液に過剰量のエーテル系塩酸を添加した．弓１続き、固体を冷時に吸引濾過し、かつこの塩酸塩を十分なエーテルを用いて後洗浄した．生成物８．３ｇ　（４５％）、融点１６９〜１７１℃を単離した。

同様にして、次のものを製造することができる：２、１−フェニル−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０コヘブタン−３−イルツーブタン−１ーオン、融点；１３４〜１３６℃（塩酸塩）３、１−（４−フルオル−フェニル）−４−　［エキソ−６、７−ジフェニル− ３−アザビシクロ［３．２．Ｏ］ヘプタン−３−イルツーブタン−１ーオン、融点１７４〜１７６℃（塩酸塩）４、１−（４−フルオル−フェニル）　−４−　［エキソ−６−フェニル−３− アザビシクロ［３。

２、０］ヘプタン−３−イルコブタン、融点１３１〜１３３℃（塩酸塩）５、１−フェニル−２［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］へブタン−３−イル］ーエタンー１ーオール、油状物６、１−（４−フルオル −フェニル）−４−［エキソ−６−１）−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．Ｏコヘブタン−３−イルコブタン７、　１−（４−フルオル−フェニル）−４−Ｃエキソ−６−ｍ−フルオル−フェニル−３−アサビシクロＣ３，２，０コヘブタン−３−イルコブタン−１−オン８、１−（４−フルオル−フェニル”）−４−［：エキソー６−ｏ−フルオルーフェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコブタン−１− オン、融点１８０〜１８２℃（塩酸塩）９、　１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イルコープタン−１−オン１０．１−（４−フルオル−フェニル）　−４−［エキソ−６−ｍ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イルコープタン−１− オン、融点１３７〜１３９℃（塩酸塩）１１．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−メトキシ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イルコープタン−１− オン１２．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［：エキソー６−ｍ、ｐ−ジクロル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３〜イル］−ブタン −１−オン１３．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［工特表千７−５０８０１２　（８）キソー６−ｍ、ｐ−ジメトキシ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコープタン−１−オン。

例　１４１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル −３−アザビシクロ［３，２，０コヘブタン−３−イルコープタン−１−オンＸＨＣ１ドルオール５０ｍ１中のエキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン４．５ｇ　（２３，５ｍＭ）に、ω−クロル−４−フルオル−ブチロフェノン６．０ｇ　（３０ｍＭ＞並びに微粉末化された炭酸カリウム４．２ｇ　（３０ｍ　Ｍ　）　とともにヨウ化カリウム０．５ｇを添加し、かつ良好に撹拌しながら、７時間、還流下に沸騰させた。冷却後に、回転蒸発器で濃縮し、かつ残分を塩化メチレンと水との間に分配した。

水相を、２回塩化メチレンで後抽出し、次に、有機相を水を用いる１回の後洗浄および硫酸ナトリウムを用いる乾燥後に濃縮した。この粗製生成物（９゜４１２）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤　塩化メチレン／メタノール９６／４）により精製した。遊離塩基をエーテル１５０ｍ１中に入れ、不溶性のフレーク状物を濾別し、かつこのエーテル溶液に過剰量のエーテル系塩酸を添加した。ア七トン１０ｍ１の添加後に、固体を冷時に吸引濾過し、かつこの塩酸塩を十分なエーテルを用いて後洗浄した。生成物４．９ｇ　（５３％）、融点１６６〜１６８℃を単離した。

同様にして、次のものを製造することができる；１５．１−フェニル−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプタン −３−イルコープタン−１−オン、融点１４１〜１４３℃（マレイン酸塩）１６．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコープタン１７．１−（４−フルオル−フェニル”）−４−［エキソ−６−ｐ−ニトロ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコープタン−１− オン、融点６８〜７０℃（ｊＪ［酸塩）１８．１−（４−フルオル−フェニル）　−４−［エキソ−６−ｍ−ニトロ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン−３−イルコープタン−１− オン１９．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−）リアルオルメチル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプタン−３−イルコープタン−１−オン、融点１５８〜１６１℃（塩酸塩）２０．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−シアノ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコープタン−１−オン２１．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−チェソー３−イル −３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イルコープタン−１−オン２２．１−（４−フルオル−フェニル）　−４−［エキソ−６−ピリド−３−イル−３−フザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イルコープタン−１−オン２３．１−（４−フルオル−フェニル）−３−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０コヘブタン−３−イルツープロパン−１ −オン、融点１５１〜１５４℃（塩酸塩）。

例　２４１−（ビス−４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［，３，２，０１へブタン−３−イルコープタンＨＣ１キジロール８０ｍ１中のエキソ−６−Ｐ−フルオルーフェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン５．０ｇ　（２６，２ｍＭ）に、１．１’−（４−クロルブチリデン）ビス−４′−フルオルペンゾール８．８ｇ　（２８，４ｍＭ）並びに微粉末化された炭酸カリウム７．０ｇ　（５０，６ｍＭ）とともにヨウ化カリウム０．３ｇを添加し、かつ良好に撹拌しながら、１５時間、還流下に沸騰させた。冷却後に、回転蒸発器で濃縮し、かっ残分を塩化メチレンと水との間に分配した。水相を、２回塩化メチレンで後抽出し、次に、有機相を水を用いる１回の後洗浄および硫酸ナトリウムを用いる乾燥後に濃縮した。この粗製生成物（１１０ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤　塩化メチレン／メタノール９６／４）により精製した。遊離塩基をエーテル３５０　ｍ　ｌ中に入れ、不溶性のフレーク状物を濾別し、かっこのエーテル溶液に過剰量のエーテル系塩酸を添加した。濃縮により、生成物４゜９ｇ（４０％）、融点４９〜５０℃を生じた。

同様にして、次のものを製造することができる：２５、塩酸塩としての１−（ビス−４−フルオル−フェニル’）−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イルコブタン、融点５４〜５５℃ 例　２６１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−諸表千７−５０８０１２　（９）６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコープタン −１−オールメタノール６０ｍ１中の１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキ／−６−フェニル−３−７ｆビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イルコブタン−１−オ、ン４．６　ｇ　（１３，６ｍＭ）に、少量ずつボラン化ナトリウム０．６　ｇ　（１６ｍＭ）添加した。更に２時間、１に温で後撹拌し、かつ回転蒸発器で濃縮した。この残分（Ｋｏｌｂｅｎｒｕｅｃｋｓｌｉｎｄ）を塩化メチレンと水との間に、ｐＨＩ　Ｏで分配し、水相を更に２回塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を水で後洗浄し、かつ該有機相を硫酸ナトリウムを用いる乾燥後に濃縮した。この粗製生成物（４，ｓｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタノール９６／４）により精製した。遊離塩基をエーテル１５０　ｍ　Ｉ中に入れ、不溶性のフレーク状物を濾別し、かっこのエーテル溶液に過剰量のエーテル系塩酸を添加した。引続き、固体を、冷時に吸引濾過し、かっこの塩酸塩を純粋なエーテルで後洗浄した。生成物３−　１ｇ　（６１％）、融点１４７〜１４９℃を生じた。

同様の方法で、次のものを製造することができる：２７．１−（４−フルオル− フェニル’）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコープタン−１−オール、融点１２８〜１２９℃（塩酸塩）２８．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［：エキソー６．７−ジフェニルー３−アザビシクロ［：３．２．０コヘブタン−３−イル］−ブタンー１−オール、融点２２８〜２３１℃（塩酸塩）２９．１−フェニル−４−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イル］−ブタンー１−オール３０．１−フェニル−４−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプタン−３−イル］−ブタンー１−オー／し３１．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｏ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコープタン−１− オール、融点１６７〜１６８℃（塩酸塩）３２．１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｍ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，’Ｏ］へブタン−３−イル］−ブタンー１− オール、融点１４３〜１４５℃（塩酸塩）３３．１−（４−フルオル−フェニル’）−４−［エキソ−６−ｐ−トリフルオルメチル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イル］− ブタンー１−オール、融点１４５〜１４８℃（塩酸塩）例　３４１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−アミノ−フェニル− ３−アザビシクロ［３゜２．０］−へブタン−３−イル］−ブタンー１−オン１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−ニトロ−フェニル− ３−アザビシクロ［３，２，０］−へブタン−３−イル］−ブタンー１−オン６．６ｇ　（１７゜２ｍＭ）を酢酸２００ｍ１中に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）１゜７ｇを添加し、かつ４時間、室温および常圧で水素添加した。触媒の吸引濾過後に、母液を濃縮し、残分な塩化メチレンと水との間に分配し、撹拌しながら濃厚なアンモニア溶液でアルカリ性に調節し、かつ２回塩化メチレンで抽出した有機相の乾燥および濃縮後に、粗製生成物５．０ｇが得られ、該粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤　塩化メチレン／メタノール９５１５）により精製した。１−（４−フルオル−フェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−アミノ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］−へブタン −３−イル］−ブタンー１−オン（塩酸塩の融点１３６〜１３９℃）２．２ｇ　（３６％）および１−（４−フルオル−フェニル”）−４−［エキソ−６−ｐ− アミノ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］−へブタン−３−イルツーブタン−１−オール（塩酸塩の融点１２２〜１２５℃）１．４ｇ　（２３％）を単離した。

例　３５Ｎ−（３−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン −３−イルゴープロピル）−４−フルオル−ベンズアミドドルオール４０ｍ１中のエキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン３．５ｇ（２０ｍＭ）に、Ｎ−（３−クロルプロピル）−４−フルオル−ベンズアミド並びに微粉末化された炭酸カリウム４．８ｇ　（３５ｍＭ）とともにヨウ化カリウム０．５ｇを添加し、かつ良好に撹拌しながら。

９時間、還流下に沸騰させた。冷却後に、回転蒸発器で濃縮し、かつ残分を塩化メチレンと水との間に分配した。この水相を、２回塩化メチレンで後抽出し、次に、有機相を硫酸ナトリウムを用いる乾燥後に濃縮した。この粗製生成物（３，４ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤　塩化メチレン／メタノール９６／４）により精製した。

精製した遊離塩基を、エーテル３００ｍ１とアセト特表千７−５０８０１２　（１０）ン１０ｍ＋とからなる混合物に溶解し、かつ冷却および撹拌しながら、アセトン中のマレイン酸１．６ｇの溶液を緩徐に滴下した。沈殿した塩を、窒素雰囲気下に吸引濾過し、エーテルで後洗浄し、かつ窒素雰囲気下に乾燥させた。マレイン酸塩としての吸湿性の生成物４．９ｇ　（７０％）、融点１２２〜１２４℃を単離した。

３６、Ｎ−（３−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０コヘブタン−３−イルコープロビル）−ベンズアミド、融点７０〜７２℃（塩酸塩）３７、Ｎ−（２−Ｃエキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イル］−エチル）−４−フルオル−ベンズアミド３８、Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロＣ３，２，０コヘブタン−３−イル］−エチル）−ベンズアミド、融点８９〜９０℃ ３９、Ｎ−（２−Ｃエキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルクーエチル）−Ｎ−メチル−４−フルオルベンズアミド、融点１２６〜１２８℃（塩酸塩）４０、Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イル］−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、融点１２１〜１２２℃（塩酸塩）４１、Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イル］−エチル）−Ｎ−メチル−４−イソプロピルベンズアミド、融点１８４〜１８５℃（塩酸塩）４２、Ｎ−（３−［エキソ−６−）二ニルー３−アザビシクロ［３，２，ＯＦへブタン−３−イルゴープロピル）−４−クロル−ベンズアミド４３、Ｎ−（２−Ｃエキソ−５−ｐ−トリフルオルメチル−フェニル−３−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−４−クロル−ベンズアミド、融点１１２〜１１４℃ ４４、Ｎ−（３−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］− ＼ブタンー３−イルコープロビル）−３−メトキシ−ベンズアミ　ド４５、Ｎ−（３−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］　１ブタン−３−イルゴープロピル）−３−二トローベンズアミド４６、Ｎ−（３−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロＣ３，２，０１へブタン−３−イルゴープロピル）−４−フルオル−ベンズアミド、融点１６０〜１６２℃（塩酸塩）４７、Ｎ−（３−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルゴープロピル）−ベンズアミド、融点１７７〜１７８℃（塩酸塩）４８、Ｎ−（２−［エキソ−６−Ｐ−フルオル−フェニル− ３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イル］−エチル）−４−フルオル−ベンズアミド、融点１１１〜１１３℃４９、Ｎ−（２−［エキソ−６−Ｐ− フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イル］− エチル）−ベンズアミド、融点９４〜９５℃ ５０、Ｎ−（２−［エキソ−６−Ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イル］−エチル）−Ｎ−メチル−４−フルオル−ベンズアミド、融点１７０〜１７１℃（塩酸塩）５１、Ｎ−（２−［エキソ−６−Ｐ−フルオルーフエニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イルコーエチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド５２．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イル］−エチル）−Ｎ−メチル−４−イソプロピルベンズアミド、融点１８９〜１９０℃（塩酸塩）５３、Ｎ−（３−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロＣ３，２，０］へブタン−３−イル］−プロピル）−４−クロル−ベンズアミド５４、Ｎ−（３−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロＣ３，２，Ｏｌヘプタン−３−イル］−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド５５、Ｎ−（’３−’［：エキソー６−ｐ−フルオルーフェニルー３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イル］−プロピル）−３−ニトロ−ベンズアミド５６、　Ｎ　−（２−［！キン−６−ｍ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコーエチル）−４−クロルー−ベンズアミド、融点９６〜９８℃ ５７、　Ｎ　−（２−［エキソ−６−ｏ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコーエチル）−４−クロル特表平７−５０８０１２　（１１） −ベンズアミド、融点９１〜９３℃ ５８、Ｎ−（３−Ｃエキソ−５−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［：３．２．０］へブタン−３−イル］−エチル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、融点９３〜９５℃（例５９も見よ）例　５９Ｎ−（２−（エキソ−６−ｍ−ヒドロキシ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−３−イルコーエチル）−４−クロル−ベンズアミド塩化メチレン７０ｍ１中のＮ−（２−［エキソ−６−ｍ−メトキシ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−３−イル］−エチル）−４−クロル−ベンズアミド４．２　ｇ　（１１ｍＭ）に、三臭化硼素１３ｍ１　（１３ｍＭ）（塩化メチレン中ＩＭの溶液）を室温で滴加し、かっこの混合物を一晩撹拌した。冷却後に、２ｎの水酸化アンモニウム溶液１００ｍ１を添加し、有機相を分離し、かつ該水相を塩化メチレンで後抽出した。乾燥および濃縮後に、粗製生成物４．５ｇを得、該粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタノール９５１５）により精製した。生成物２．８ｇ　（６９％）、融点６５〜６８℃を単離した。

例　６０エキソ−３−ｎ−ブチル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタンマレイン酸塩テトラヒドロフラン５０ｍ１中のエキソ−６−フェニル−３− アザビシクロＣ３，２，０］　３．５ｇ（２０ｍＭ）にトリエチルアミン４．２ｍｌ（３０ｍ　Ｍ　）並びにｎ−ブチルプロミド５．４ｇ　（４０ｍＭ）を添加し、かつ良好に撹拌しながら、９時間、還流下に沸騰させた。

冷却後に、回転蒸発器で濃縮し、かっ残分を塩化メチレンと水との間に分配した水相を、２回塩化メチレンで後抽出し、次に、有機相を゛、硫酸ナトリウムを用いる乾燥後に濃縮した。

この粗製生成物（４，２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤　塩化メチレン／メタノール９６／４）により精製した。精製した遊離塩基（３，１ｇ）をエーテル２００　ｍ　Ｉ中に溶解し、水冷却および撹拌しながら、化学量論酌量のアセトン中のマレイン酸を緩徐に滴下した。沈殿した塩を、窒素雰囲気下に吸引濾過し、エーテルで後洗浄し、かつ窒素雰囲気下に乾燥させた。マレイン酸塩４゜４ｇ（６４％）、融点１２５〜１２６℃を単離した。

同様の方法で、次のものを製造することができる６１、エキソ−３−メチル−６ −フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０コヘブタン、融点１２９〜１３１℃ （マレイン酸塩）６２、エキソ−３−メチル−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，ＯＦへブタン６３、エキソ−３−ｎ−プロピル−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３，２゜０コヘブタン６４、エキソ−３−メチル−６，７−ジフェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン、融点１９７〜１９８℃（塩酸塩）６５、エキソ−３−ｎ−プロピル−６−ｍ−ヒドロキシ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプタン（例５９も見よ）、融点１４８〜１５０℃（塩酸塩）６６、エキソ−３−アリル−６−ｍ−メトキシ−フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０］へブタン、融点１１８〜１２０℃（塩酸塩）６７、エキソ−３−（３，４−ジメトキシ）−フェネチル−６−フェニル−３−アザビシクロＣ３，２，Ｏコヘブタン、融点２０７〜２０９℃（塩酸塩）６８、エキソ−３−（３，４−ジメトキシ）−フェネチル−６−ｐ−フルオル− フェニル−３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン、融点１９２〜１９３℃（塩酸塩）６９、エキソ−３−（３，４−ジヒドロキシ）−フェネチルー３−アザビシクロ［３，２，０１へブタン（例５９と同様）、融点２０２〜２０５℃ ７０、エキソ−３−フェネチル−６−Ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロＣ３，２，０］へブタン、融点１２８〜１２９℃（マレイン酸塩）国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　ベール、ベルトボルトドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルートヴイッヒスハーフェン　グレーフエナウシュトラーセ　６−８（７２）発明者　テッシェンドルフ、ハレスーユルゲンドイツ連邦共和国　Ｄ　 −６７２４ドウーデンホーフェン　ゲオルクーヌスーシュトラーセ５

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１は、水素原子を表わすかまたは場合によってはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニトロ基によってモノ置換されたかまたはジ置換されたフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはビロール基を表わし、Ｒ２は、水素原子を表わすかまたは場合によってはハロゲン原子、メトキシ、ヒドロキシまたはアミノによって置換されたフェニル基を表わし、ｎは、１、２、３または４の数を表わし、Ａは、水素原子を表わすかまたは基： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または −ＣＨ＝ＣＨ２を表わし、Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基を表わすかまたは場合によってはフッ素原子、塩素原子または臭素原子によって置換されたフェニル基を表わし、Ｒ４は、水素原子を表わすかまたはＲ３およびＲ４は、一緒に酸素原子を表わし、Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表わすかまたはヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはメトキシ基を表わし、Ｒ６は、水素原子またはメチル基を表わす〕で示されるＮ−置換された３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタン誘導体およびその生理学的に認容性の酸との塩。
２．疾病の撲滅の際に使用するための請求項１に記載のＮ−置換された３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体。