JPH07508037A - 鏡像体ダイネマイシン類縁体，その製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鏡像体ダイネマイシン類縁体、その製造及び使用技術分野 本発明は、新規なりＮＡ切断性、細胞障害性及び抗腫瘍性化合物に関し、特にエ ンジイン（ｅｎｅｄｉｙｎｅ）大環状環及びエポキシド環をも含有する鏡像体縮 合環式化合物系、並びにがかる縮合環式化合物系を含有するキメラ体に関する。

背景技術 ダイネマインン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）　Ａ　（下記化合物１）（Ｍｅはメチル である）は、ミクロモノスポーラ・ケルシナ（ｃｈｅｒｃｉｎａ）から最近単離 された強力な抗菌性及び抗癌性物質である〔（ａ）コニシら、　Ｊ、　Ａｒｎ、 　Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、、１１２：３７１５−３７１６　（１９９０）　：　（ｂ）コニシら、 　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　４２：１４４９−＋４５２（１９８９））。そ の目を引く分子構造は、エンジイン〔ゴリク（Ｇｏｌｉｋ）ら、Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、１０９：３４６１−３４６２　（１９８７）　； ゴリクら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。

１０９：３４６２−３４６４　（１９８７）　；リー（Ｌｅｅ）　ら、　Ｊ、　 Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、１０９：３４６４−３４６U （１９８７）　；　ｘレスタソド（εｌ１ｅｓｔａｄ）ら、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ ｈｅｔｎ、　Ｓｏｃ、、　１０９：３４６６−３４６８（１９８７））及びアン トラサイクリン（”Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ”、 カーデム（Ｈ，Ｓ、　ＥＩ　Ｋｈａｄｅｍ）　ＨＡ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ ｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８２）及びＲｅｃｅｎ　ｔＡｓｐｅｃｔｓ 　ｉｎ　Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｏｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ　Ｓｙｍｐｏｓｉａ−ｉｎ−oｒｉｎｔＮｏ。

１７、ケリイ（Ｋｅｌｌｙ）編、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：　４０：４５３７ −４７９４　（１９８４）　）類の抗生物　質の両方の特徴を併せ持っており、 そして有機合成に対してかなりの挑戦を提議し並びに新規な合成技術及び治療剤 の開発に無類の機会を与えるものである。

カリケヤマイシン（ｃａｌ　ｉｃｈｅａｍｉｃｉｎｅ）及びエスペラマインン（ ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉ　ｎ）誘導体は、おそらくエンジイン化合物のうちで最も よく知られた化合物であろう。

カリケヤマインンの最初の合成を記載している鍵となる報文については、（ａ） キャバル（Ｃａｂａｌ）ら、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　＋＋２ ：３２５３　（１９９０）を参照のこと。　カリケヤマインンーエスペラマイシ ン類の領域におけるモデル系の他の選り抜きの研究ニツイては、（ｂ）　：）ラ ウ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ）ら、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　１１０ ：４８６６−４８６８　（１９８Ｂ）　；　（Ｃ）　−ｊラウら、　Ｊ、　Ａｍ 、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　１１０ニア２４７−７２４８　（１９８８j　： （ｄ）ノｉエネ：／　（Ｓｃｈｏｅｎｅｎ）　ら、ｒｅｔｒａｈｅｄｒｏｎしｅ ４ｔ、、３０：３７６５−３７６８　（１９８９）　；（ｅ）　７グナス（λＩ ａｇｎｕｓ）ら、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、＋１０：６９２１− ６９２３　（１９８Ｂ）　；　（ｆj ケンデ（Ｋｅｎｄｅ）ら、　ｒｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２９：４ ２１７−４２２０　（＋９８８）を参照の　こと。

発明の要旨 本発明は、エポキシト環及びエンジイン大環状環を含有し、かくしてダイネマイ シンＡに類似の構造的特徴を有する新規な鏡像体縮合環式化合物系に関する。

意図している鏡像体縮合環式化合物は、他の鏡像体を実質的に含まない。これら 化合物は、ＤＮＡ切断、抗生物質及び抗腫瘍活性を有する。これら化合物の組成 物及びこれら化合物を製造する方法及び使用する方法が開示されている。

本発明の鏡像体縮合環式化合物は、下式に相当する構造を有している。

式中、Ａは、二重結合又は単結合であり。

Ｒ’は、ＨＳＣ，〜ＣＩアルキル、フェノキノカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、０１〜Ｃ，アルコキシカルボニル、置換Ｃ３〜Ｃ，アルコキシカルボニ ル（特に置換基がフェニルスルホニル又はナフチルスルホニル、最も特に好まし くはフェニルスルホニルである置換エトキシカルボニル）、０−ニトロベンジル オキシカルボニル及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から 選ばれ； Ｒ２は、Ｈ，カルボキシル、ヒドロキシルメチル及びカルボニルオキシＣ８〜Ｃ ，アルキルからなる群から選ばれ； Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ，アルコキシからなる群から選ばれ：Ｒ４は、Ｈ、ヒド ロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキスオキシ酢酸、オキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ，ヒドロカル ビル又はベンジルエステル、オキシ酢酸アミド、オキシイミダジルチオカルボニ ル及び０１〜Ｃ，アシルオキシからなる群から選ばれ；Ｒ′及びＲ７は、それぞ れＨであるか又は介在するビニレン基の不飽和炭素原子と共に１．２又は３の縮 合芳香族六員環系を形成し。

Ｗは、この縮合環式化合物が、そのうちの２を除く全てが芳香族である３、４又 は５の縮合環を含有するように、示した介在するビニレン基の炭素原子と共に１ ．２又は３の六員環を含有する芳香族ヒドロカルビル理系を形成し、この際、そ の芳香族ヒドロカルビル環系、つまりＷが、示した構造に対して（ａ、ｂ）で接 合しており（即ち、Ｗが、示した構造の窒素含有環に対して（ａ、ｂ）で接合し ており）：そして Ｒ１は、水素又はメチルである。但し、Ｗが、介在するビニレン基の炭素原子と 共に９．１０−ジオキソアントラであるときは、Ｒ”は水素である。

好ましい実施態様においては、Ｗは、意図している鏡像体化合物が以下に示す構 造式を有するように、介在するビニレン基と共にベンゾ環を形成する。

３級アミノ若しくは４級アンモニウム置換Ｃ１〜Ｃ，アルキルカルボキシレート 又は３−ヒト冶キシー１−プロピニルであり、そしてＲ′が水素（Ｈ）又はヒド ロキシルであって、その結果、縮合環式化合物が以下に示す構造式を有すること 上記縮合環式エンジイン化合物のいずれも、単独の鏡像体として調製することか できる。Ｒ１が２−モノ又はジＣ１〜Ｃ，アルキル置換−２−フェニルスルホニ ルエトキシカルボニル基である場合のように、Ｒ’基も個々のキラルな化合物か ら調製される場合には、上記化合物のいずれも更なる鏡像体として存在すること かできる。

標的腫瘍細胞と免疫反応する（ｉ）オリゴサツカライド部分又は（ｉｉ）モノク ローナル抗体若しくはその抗体結合部位部分に結合したアグリコン部分として前 記の鏡像体縮合環式化合物を含むキメラ化合物（キマー又はキメラ体ともいう） も意図している。

このオリゴサツカライド部分は、リボシル、デオキシリボシル、フコシル、グル コシル、ガラクトシル、Ｎ−アセチルグルコサミニル、Ｎ−アセチルガラフタサ ミニル、以下に示した構造（結合手に隣接する波線は連結の位置を示す）のサツ カライドからなる群から選ばれる糖部分を含む。

モノクローナル抗体又はその結合部位部分は、Ｒ４オキシ酢酸アミド若しくはエ ステル結合、Ｒ５基の如きＷからのオキシ酢酸アミド若しくはエステル結合若し くはオキシエタノールエステル結合を介して鏡像体縮合環式化合物アグリコン部 分に結合している。オリゴサツカライド部分は、Ｒ４オキシエタノール基のヒド ロキシル又はＷのオキシエタノール置換基、例えばＲ“基のヒドロキシルを介し てこのアグリコン部分にグリコシド結合している。

医薬組成物も意図している。その医薬組成物は、ＤＮＡ切断、抗生及び腫瘍細胞 生育阻害量の前記鏡像体化合物又はキメラ体を、生理学的に許容できる希釈剤中 に溶解又は分散された活性物質として含有する。

鏡像体化合物、つまりキメラ体又はそのいずれかの医薬組成物は、ＤＮＡを切断 する方法、腫瘍生育を阻害する方法において及び抗微生物薬としても有用である 。そのような方法によれば、切断すべきＤＮＡ、その生育を阻害すべき標的腫瘍 細胞又は標的微生物細胞を本発明の組成物と接触させる。その接触を目的の結果 が生じるのに十分な時間維持する。医薬組成物を多数回投与して目的の接触を行 えるようにしてもよい。

図面の簡単な説明 この開示内容の一部を形成している図面において、図１ａ及びＩｂとして２つの パネルにした図」は、臭化エチジウム染色１％アガロースゲルの写真であって、 ５０ｍＭトリスＨＣＩ緩衝液（図１ａ＝ｐＨ８，５、図１ｂ＝ｐＨ９，０）中で ３７°Ｃで４８時間後の次の化合物によるφＸ１７４１型ＤＮＡへの作用を説明 するものである。レーン１　（１，０ｍＭ）はＤＮＡコントロールであり、レー ン２はＤＮＡ士化金化合物２　（１，０ｍＭ）であり：レーン３はＤＮＡ十化金 化合物４７　（５，０ｍＭ）であり：レーン４はＤＮＡ十化金化合物４８　（５ ゜０ｍＭ）であり、レーン５はＤＮ八へ化合物４２９　（５，０ｍＭ）であり： レーン６はＤＮＡ＋２−　（フェニルスルホニル）プロパツール（５，０ｍＭ） であり；レーン７はＤＮＡ＋フェニルイソプロペニルスルホン（５，０ｍＭ）で あり：そして、レーン８はＤＮＡ＋フェニルビニルスルホン（５，０ｍＭ）であ る。■型はスーパである。

本発明の鏡像体化合物は、縮合環式化合物系に連結した構造式Ｉに相当するエン ジイン大環状基を含有する。

式中、Ａは、二重結合又は単結合であり。

Ｒ’は、Ｈ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル、フェノキシカルボニル、ペンジルオキシ力ル ポニル、Ｃ３〜Ｃｌアルコキシカルボニル、置換Ｃ５〜Ｃ６アルコキシカルボニ ル（特に置換基がフェニルスルホニル又はナフチルスルホニル、最も好ましくは フェニルスルホニルである置換エトキシカルボニル）、０−ニトロペンジルオキ シカルボニル及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選は れ。

Ｒ２は、Ｈ、カルホキツル、ヒドロキシルメチル及びカルボニルオキシＣ１〜Ｃ Ｉアルキルからなる群から選ばれ。

Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれ。

Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、０１〜Ｃ，アルコキシ、オキソ酢酸（−０ＣＨ。

Ｃｏ、Ｈ）　、Ｃ，〜Ｃｌヒドロカルビル又はベンジル・オキソ酢酸エステル、 オキシ酢酸アミド、オキソエタノール（−０ＣＨ，ＣＨ，ＯＨ）　、オキソイミ ダソルチオカルボニル及びＣ４〜Ｃ，アノルオキシからなる群から選ばれ。

Ｒ’及びＲ７は、それぞれＨであるか又は介在するビニレン基と共に１．２又は ３の縮合芳香族六員環系を形成し： Ｗは、前記縮合環式化合物が、そのうちの２を除く全てが芳香族である３、４又 は５の縮合環を含有するように、その結合した介在するビニレン基（即ち、Ｗに 結合した不飽和炭素原子）と共に１，２又は３の六員環を含有する置換芳香族ヒ ドロカルビル理系を形成し、この際、その芳香族ヒドロカルビル環系、っまりＷ か、示した構造に対して（ａ、ｂ）で接合しており；そしてＲ１は、水素又はメ チルである。但し、Ｗが、介在するビニレン基と共に９．ＩＯ−ジオキソアント ラである場合は、Ｒ”は水素である。

ここに開示した式Ｉの化合物及び池の縮合環式エンジイン化合物はキラルであり 、そして実質的に他の鏡像体を含まない単独又は個別の鏡像体として調製される 。式■及びここに示した他の式の殆どに鏡像体対のうちの１つだけを示している 。表示を容易にするために、示した鏡像体縮合環式エンジイン化合物は、ダイネ マイシンＡの絶対立体化学〔ランドレイ（Ｌａｎｄｌｅｙ）ら、　Ｊ、　Ａｍ、 　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　。

＋１３：４３９５　（１９９１）及びウエンダ−（Ｗｅｎｄｅｒ）、　Ｐｒｏｃ 、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　。

８８：８８３５　（１９９１））を有するように示し、また、絶対立体化学が好 ましい。

ここに開示した化合物のラセミ体を用いる合成及び評価法は、１９９２年２月２ ０８１こ公開された国際出願ＷＯ９２１０２５２２及び公表された文献に開示さ れている。例えば、ニコラウら、　５ｃｉｅｎｃｅ、　２５６：１１７２−１１ ７８　（１９９２）及びそこに引用された文献を参照のこと。ここで意図してい る化合物は、それらラセミ体を構成する分離された２つの鏡像体の一方若しくは 他方又は両方である。

意図している鏡像体は、ＷＯ９２１０２５２２に開示されたものと類似の反応を 用いるが、立体的に制御された合成を可能にする異なる中間工程を用いて合成さ れる。これら異なる工程については後で概説する。

ラセミ体は、ＷＯ９２１０２５２２のデータ及び文献が示す通り有用である。

しかしながら、別々の鏡像体も調製して、ダイネマイシンＡのものと同じ絶対立 体化学を有する化合物、つまり（＋）異性体が、幾つかの癌細胞系、例えば、Ｍ ｏ１ｔ−４Ｔ細胞白血病及びＣａｐａｎ−１膵臓癌に対して他方の（−）鏡像体 よりも効力があることを見出した。分離した（＋）及び（−）異性体は、ＳＫ− ＭＥＬ−２８黒色腫の如き他の癌細胞系に対しても類似の効力を示す。かくして 、ここに開示した縮合環式エンジインは、分離した（＋）及び（−）、つまり単 独の鏡像体分子（鏡像体）のいずれが又は両方として意図されている。

Ｒ’及びＲ１基には水素が好ましいのであるが、それ以外の適例となるＲ１及び Ｒ７基は後で説明する。

上で記したように、Ｒ２及びＲ３置換基の間の結合、つまりＡは、二重結合であ っても単結合であってもよい。好ましくは、結合Ａは単結合である。

Ｒ１において存在することのできるＣ３〜Ｃ，アルキル基は、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅＣ−ブチル、ペンチル、２−メチルペン チル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチル等により例示される。置換Ｃ １〜Ｃ，アルキル基もＲ１基として意図されている。かがる置換アルキル基には 、２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシヘキシル及び３−ヒドロキシプロピル の如きヒドロキシアルキル基＝２−クロロブチルの如きハロアルキル基、３−フ ルオロペンチルの如き３−ハロペンチル等が含まれる。上記の０１〜Ｃ，アルキ ル及び置換Ｃ５〜Ｃ，アルキル基は、更に、Ｒ２のカルボニルオキシＣ，−ｃ、 アルキル基、即ち、Ｒ２カルボキシル基のＣ１〜Ｃ，アルキルエステルの及びＲ １ウレタン基のＣ３〜Ｃ，アルキル部分として意図されている。それら同じアル キル基は、Ｒ２又はＲ４のＣ１〜Ｃ，アルコキシ基のアルキル部分を構成するこ とかできる。Ｒ４又はＲ’　（後で説明する）において存在するＣ、−Ｃ，アシ ルオキシは、例えば、シクロヘキシル及びイソプロピルを除き、そしてシクロペ ンタン誘導体についてはシクロペンチルカルボキシル基に限定される上記の適当 なアルキル基のカルボン酸誘導体である。かかるＣ１〜Ｃ，アシルオキシ基の例 には、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオンオキシ、ブチリルオキシ、イソ ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、２−メチルペチルオキシ、ピバロイルオ キシ、ヘキサノイルオキソ等が含まれる。

ウレタンＲ１のアルコール−カルボニル部分は、典型的には、フェニルクロロホ ーメートのようなりロロホーメートの如き対応するハロホーメート誘導体の２級 アミン窒素原子との反応によって形成される。なお、この２Ｍｋアミンは、アセ チレン基含有部分を、後でスキーム！１に示すものの如き縮合環系の６位又はそ れに準じて番号が付される位置に付加させることによって形成される。かがる基 は、後で説明する置換エチルアルコールを用いて形成されるカルバメートからの 塩基触媒交換反応によっても調製することができる。

適例となる０１〜Ｃ，アルコキシカルボニル基及び置換０１〜Ｃ，アルコキシカ ルボニル基は、カルボニル基に結合した前記の０１〜Ｃ１アルコキシ基又は置換 Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ基を含有し、Ｃ５〜Ｃ，アルキルクロロホーメートの反応 によって生成させることができる。置換Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル基の特 に好ましい基である適例となる置換エトキシカルボニル基は、そのエトキシ基の ２位で水素以外のｉｔ＋基を有し、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニ ル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、α−又はβ−２−（ナフ チルスルホニル）エトキンカルボニル、α−又はβ−２−（アントラシルスルホ ニル）エトキシカルボニル、２−プロペンオキシカルボニル、２−ヒドロキシエ トキンカルボニル、２−（トリフェニルホスホニウム）エトキシカルボニル・ハ ライド（例えば、クロライド、ブロマイド又はアイオダイド）及び２−（トリメ チルアンモニウム）エトキシカルボニル・ハライド（先の通り）が含まれる。

Ｒ１は、それか細胞内で酵素的に又は池のやり方で除去されて置換基のない２級 アミンが生成できるような基であるのが特に好ましい。Ｒ１がスキームＩＩ＋に 示したような２−（フェニルスルホニル）−１２−（ナフチルスルホニル）−及 び２−（アントラシルスルホニル）−の如き２−１を換エトキシカルボニル基（ そこではＲ１として示されている）を含有する化合物は、比較的温和な条件下で β−脱離によりフリーの２級アミン化合物を生成することができる。エトキシカ ルボニル基は、エチレンオキシカルボニル基とも呼ばれる。フェニルスルホニル エトキソ力ルポニル、α−ナフチル−及びβ−ナフチルスルホニルエトキシカル ボニル（ナフチルスルホニルエトキシカルボニルと総称する）が特に好ましいＲ １基であり、フェノキシカルボニルが好ましいＲ１基である。Ｒ１基が。−二ト ロペンジルオキシ力ルポニルであるときは、ＵＶ光照射（約２９０〜４００ｎｍ ）て縮合環系からその基が切断され、それによってフリーのアミン基が生成する 。

２−（フェニル）−又は２−（ナフチルスルホニル）エトキシカルボニルＲ１基 の絶対立体化学も、その基のエトキシ部分がその２位においてもメチルの如き１ 又は２の先に説明した０１〜ＣＩアルキル基によって置換されているときは、効 力に相違をもたらす二とができる。他の方法で得たラセミ体の縮合環式エンジイ ン化合物中にキラルな鏡像体２−（フェニルスルホニル）−２−（モノ又はジＣ １〜Ｃ，アルキル）エトキシカルボニルＲ１基が存在すると、一対のジアステレ オマーが得られる。これに反して、その分子の両方の部分がそれ自体キラルな鏡 像体であるときは、単独の鏡像体が生成する。

かくして、幾つかの癌細胞系に対して、２−　（Ｓ）−（−）−メチル誘導体が ２−　（Ｒ）−（＋）−メチル誘導体よりも効力があった。両方とも、２．２− ジメチル誘導体よりも効力があった。

２−（フェニルスルホニル）−２−（モノ又はジＣ＋−Ｃ＊アルキル）エトキシ カルボニル含有縮合環式エンジイン化合物それぞれは、非常に効力のあるその未 アリル化誘導体よりも効力が低かった。これら効力の相違を用いて、意図する化 合物の効力及び選択性を調節することができる。

適例となるＲ６及びＲ７は、介在するビニレン基と共に、ベン゛人ナフト及びア ントラ環、並びに６．８−ジメトキシナフト及び６．８−ジアザナフトを含むｌ 、２又は３の縮合芳香族六員環系を形成する。先に記したように、Ｒ１及びＲ？ の両方が水素であるのが好ましい。

Ｒ”基は、メチル又は水素であってもよいが、Ｗが、介在するビニレン基の炭素 原子と共に９．ＩＯ−ジオキソアントラ環を形成するときは、Ｒｅは水素である 。

Ｗがベンゾ環を形成するときにＲ１がメチルであるのが特に好ましい。

水素、ヒドロキシル、オキシエタノール（−ＱＣ）１．ｃＨ，ＯＨ）　、オキシ 酢酸（−０ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）　、オキシ酢酢エチル（０ＣＨｚＣＯｔＣＨ＊ＣＨ ＊）の如き先に説明したＣ３〜Ｃ６アルキル基の如きオキジ酢酸Ｃ２〜Ｃ，ヒド ロカルビルエステル、並びにアリル、プロパルギル、２−ブテニル等の如き０１ 〜Ｃ３不飽和エステル、並びにベンジルエステル及びオキシ酢酸アミドであるＲ ４基は、本発明の特に好ましい態様を構成する。

ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムの如きオキ シ酢酸の薬学的に許容できる無毒の塩も意図している。オキシ酢酸アミドは、化 学式−〇ＧＨｚＣＯＮＲ”Ｒ”に相当する（式中、Ｒ”は水素（Ｈ）又はＣ１〜 Ｃ＠アルキル（先の通り）であり、Ｒ”は独立に水素、Ｃ２〜Ｃ，アルキル、フ ェニル、１−又は２−ナフチル、ｌ−又は２−アントリル、又は１〜約６のアミ ノ酸残基を存するペプチドであるか；又はＲ”、！−Ｒ＋４は窒素原子と共に、 ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール又はビロールで存在するよ うな三員又は六員環を形成する）。

特に意図するペプチドは、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、又はティ ラー（Ｔａｙｌｏｒ）ら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４０：４５７　（１９ ８４）及びベイカー（Ｂａｋｅｒ）ら、Ｊ　。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　ＩＩＩ：２７００　（＋９８９）で議論され たその誘導体である。ジスタマイシン誘導体は、それ自体が既知のＤＮＡ切断剤 である。

他の特に好ましいペプチドは、−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−１つまり〔（−八Ｉ ａ）ｓ）である。この配列は細胞内リソソーム酵素によって認識されて切断され る。ｉｎ　ｖｉｖｏで酵素的に切断される更に適するペプチドリンカ−は、熟練 した研究者には周知である。例えば、レイスフエルド（Ｒｅｉｓｆｅｌｄ）ら、 　Ｈｕｍａｎ　Ｃａｎｃｅｒｌｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　ＩＩ、　＋１（２）：３４ １　（１９９１）及びそこで引用された文献を参照のこと。

やはり周知であるシス−アコニテート等の如きいわゆる酸切断可能リンカ−も単 独で又は切断可能ペプチドリンカ−と共に用いることができる。例えば、レイス フエルドら、　Ｈｕｍａｎ　Ｃａｎｃｅｒ　ｌｎｖｎｕｎｏｌｏｇｙ　Ｉｌ、１ １（２）：３４１　（１９９１）及びミュエラーＱｌｕｅｌｌｅｒ）ら、　Ｂｉ ｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ、、　２：３２５　（１９９０）及びそこに引 用された　文献を参照のこと。

適当なジアミン及びジカルボン酸基をそれらペプチド又は酸不安定リンカ−のカ ルボキシ及びアミノ末端それぞれに付加させて、以下で説明するように、縮合環 式エンジインをＭａｂに結合させることができる。適例となるジアミンは、エチ レンジアミン、１．３−プロピレンジアミン及び１．６−ヘキジレンジアミンの 如きα、ω−Ｃ１〜Ｃ，アルキレンジアミンである。適例となるα、ω−Ｃ４〜 　Ｃ、ジカルボン酸には、コハク酸、マレイン酸、グルタル酸及びアジピン酸が 含まれる。

誘導体処理したオキシ酢酸アミド又はエステルを含有するＲ４基は、本化合物を モノクローナル抗体又はその抗体結合部位部分（ここでは“Ｍａｂ”と総称する ）に連結する（Ａｌａ）ｓの如き０〜約６の残基を含有するペプチドスペーサー も含むことができる。式Ｊｉｂの化合物においてＷの置換基として後で詳細に説 明するＲ５基も、Ｍａｂへの結合のための育用なスペーサーを構成できる。

用いるＭａｂは、実質的に標的ｐｔ１瘍細胞とだけ免疫反応する；即ち、腫瘍細 胞特異的であり、それによって本薬品分子に更なる特異性を提供する。そのよう なＭａｂ連結縮合環式エンジインは、本発明のキメラ分子の１タイプである。

鏡像体化合物−Ｍａｂ構築体のスペーサ一部分は、その分子の２つの部分を一つ に連結するのに役立つ。ペプチド残基が存在しない場合は、Ｍａｂのリシンε− アミノ基がスペーサーとしてＲ３基とのアミド結合を形成する。スペーサーペプ チド鎖は、それが存在する場合は、典型的にはグリシン又はアラニンの如き小さ な側鎖、又はセリン、グルタミン及びアスパラギン酸の如き比較的親水性の側鎖 を存するアミノ酸残基から構成される。ペプチドスペーサーは、典型的にはシス ティン残基を含まないが、シスチン残基を含有してもよく、また、このキメラ化 合物の２つの部分の間の結合を妨害しない実質的にあらゆる構造を有することが できる。ペプチドは、周知である幾つかの合成法のうちの１つにより調製するこ とができる。特に好ましいペプチドスペーサーには、エンドサイト−シス後に縮 合環式エンジインがＭａｂからフリーになれるように標的腫瘍細胞内に存在する リゾソーム酵素又は他のタンパク質分解酵素の如き酵素によって認識されそして 切断される周知のアミノ酸残基配列が含まれる。

上記のキメラ溝築体のＭａｂ部分は、ＩｇＧ又は１ｇＭアイソタイプの無傷抗体 分子を構成することができ、その場合には、抗体分子当たり多数の化合物が存在 できる。抗体の結合部位部分も用いることができ、その場合には、少なくとも１ つの化合物がそのタンパク質性抗体結合部位部分に連結する。

抗体結合部位部分は、抗原と免疫反応する抗体分子の部分であって、時々パラト ープともいわれる。適例となる抗体結合部位部分には、無傷抗体分子のＦ（ａｂ ）　、Ｆ　（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）−及びＦｖ部分が含まれ、周知の方法によ って調製することができる。無傷モノクローナル抗体及びその抗体結合部位部分 を含む部分をパラトープ含有分子と総称することができる。

適例となる抗腫瘍性Ｍａｂを、米国メリーランド州ロックビルのパークロランド ライブ＋２３０１にあるアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴ ＣＣ）でのその受託番号と共に、刊行物で用いられている名称により以下の表に 掲げ、そしてそのＭａｂパラトープが反応すると報告されている腫瘍抗原を掲げ る。各Ｍａｂ及びその免疫反応性の説明についての引用文献をこの抗原リストの 下に脚注として示した。

適例となる抗腫瘍性Ｍａｂ Ｒ３，６ＨＢ８８９０　ＧＤ３’ １４．８　ＨＢ９１１８　ＧＤ２’ １１Ｃ６４−−ＧＤ３’ ９．２．２７　−一　硫酸コンドリチン（ｃｏｎｄｒｉｔｉｎ）プロテオグリカ ン４ Ｒ２４−−ＧＤ３’ ＨＴ２９／２６　ＨＢ８２４７　結腸癌糖タンパク質ｇｐ２９＠ＨＴ２９／３６ 　ＨＢ８２４８　結腸癌糖タンパク質ｇｐ２９″ＣＬＴ８５　ＨＢ８２４０　結 腸癌６ Ｆ６４．５　−一　乳癌７ Ｒ３８，１−−パン癌７０Ｋｄタンノくり質７Ｆ３６／２２　ＨＢ８２１５　ヒ ト乳癌１Ｔ１６　ＨＢ８２７９　ヒト膀胱腫瘍、糖タンパク質ｇｐ４８’ Ｔ４３　ＨＢ８２７５　ヒト膀胱腫瘍１ＴＩＯＩ　ＨＢ８２７３　ヒト膀胱腫瘍 ９１１６−ＮＳ−１９−Ｉ　ＨＢ８０５９　結腸直腸癌モノシアロガングリオシ ド１０ １２６　ＨＢ８５６８　ＧＤ２” ＣＬＨ６ＨＢ８５３２　結腸癌１２ ＣＬＧ４７９　ＨＢ８２４１　結腸癌１２１９．９　ＣＲＬ８０１９　ＣＥＡ” ＣＬＮＨ５−一　肺癌１１ １６−８８　−一　結腸癌１ｓ ＫＳ　１／４　−一　肺腺癌１６ ＬＭ６０９　−−　ビトロネクチンレセプター１７１　ケレシュ（Ｃｈｅｒｅｓ ｃｈ）ら、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳん８２・５ １５５−５１５９　（１９８５）　；同、　８１：５７６７−５７７１　（１９ ８４）２　ケレシュら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　４４：５１１２−５１１ ８　（１９８６）３　ケレンユら、　Ｊ、　Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｌ、、　１０２ ：６８８　（１９８６）１　ブモール（Ｂｕｍｏｌ）ら、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ ｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　７９：１２４５　（１９８２）　；／ ’−パー（Ｈａｒｐｅｒ）　ら、Ｊ、１ｍｍｕｎｏ１．、　１３２：２０９６　 （１９８４）５　米国特許第４，５０７，３９１号 ６　米国特許第４，５７９，８２７号 ７　米国特許第４，５２２，９１８号 働　ヨーロッパ特許出願第８４４００４２０．０゜公開番号０１１８３６５．１ ９８４年９月１２日公開９　ヨーロッパ特許出願第８４１０２５１７．４、公開 番号０１１８８９１．１９８４年９月１９日公開１０米国特許第４．４７１．０ ５７号 １′ケレシユら、　Ｊ、　Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｌ、、　１０２：６８８　（１９ ８６）　；米国特許第４，６７５，２８７号 １１米国特許第４，５７９．８２７号 １１米国特許第４，３４９，５２８号 １′特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８３１００７８１．ＷＯ３３１０４３１３＋１ヨーロ ツパ特許出願第８５３００６１０．４、公開番号０１５１０３０，１９８５年８ 月７日公開１６パルキ（Ｖａｒｋｉ）ら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　４４： ６８１　（１９８４）　；ブモールら。

Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、　７：４０７　（１９８Ｂ）１７ケレソユら、　Ｊ、　Ｂ ｉｏｌ、　ＣｈｅＩＩＬ、　２６２：１７７０３　（１９８７）　；スミス（３ ｍｉ　ｔｈ）ら、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２６５：２１６８　（１ ９９０）本発明の鏡像体縮合環式エンジイン化合物をグリコシド結合で糖部分に 連結させて第２のタイプのキメラ分子を生成させることもできる。そのようなキ マーでは、鏡像体縮合環式エンジイン化合物は、ドキソルビシン、カリケヤマイ シン又はニスベラマイシンの如き抗生物質分子におけるようなアグリコンの代わ りをし、糖部分はオリゴサツカライド部分の代わりをする。鏡像体縮合環式エン ジイン化合物アグリコンとオリゴサツカライドの間の結合は、典型的には、それ 自体が縮合環式エンジインにヒドロキシル基が反応して連結しているスペーサー 基のヒドロキシル基を介する。好ましいスペーサー基は、Ｒ１基であっても又は 後で議論し説明するＷのＲ’基であってもよいオキシエタノール基である。こう してグリコンド結合したサツカライドは、このオキシエタノール基のヒドロキシ ル基によりエーテル結合を形成する。

この分子のオリゴサツカライド部分は、典型的には、縮合環式エンジイン化合物 （アグリコン）部分の合成が完結した後に付加されるが、このアグリコンの他の 反応性官能基上のあらゆる保護基は、典型的には、オリゴサツカライド部分の付 加後に取り除かれる。糖部分は、後で説明する標準的技術により付加される。

グリコシド連結糖部分は、リボシル、デオキシリボシル、フコシル、グルコシル 、ガラクトシル、Ｎ−アセチルグルコサミニル、Ｎ−アセチルガラクトサミニル 部分の如きモノサッカライド、又は以下に示した構造（結合手に隣接する波線は 連結の位置を示す）のより好ましいサツカライドであってもよい。

キメラ化合物を生成させるのに用いる糖部分中に形成されるグリコジル結合位ル オキシ及びハロ（クロロ、ブロモ又はヨード）からなる群から選ばれる。

置は、典型的には、縮合環式エンジイン化合物への連結前に活性化される。例え ば、（’　Ｂ　ｕＭｅ＋Ｓ　ｉ又はＥｔ３Ｓｉ基でのように）別に保護された糖 の１位ヒドロキシル基を、ＴＨＦ中、４人モレキュラーシーブの存在下、−７８ ℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（Ｄ　Ａ　Ｓ　Ｔ）と反応させて、ｌ−フルオ ロ誘導体を生成させる。次いで、フリーのヒドロキシル基を有する鏡像体エンジ インをこのｌ−フルオロ保護サツカライドと過塩素酸銀及び塩化第一錫の存在下 で反応させて、保護された目的の、典型的にはブロックされた鏡像体キマー分子 を得る。

同じく、別に保護されたサツカライドの１位ヒドロキシルを水素化ナトリウム及 びトリクロルアセトニトリル〔ゲランドラ−（Ｇｒａｎｄｌｅｒ）ら、　Ｃａｒ ｂｏｈｙｄｒ、　ｒｅｓ、。

１３５：２０３　（１９８５）　；ンユミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）、　Ａｎｇｅ ｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、、　Ｅｎｇｌ、。

２５・２１２　（１９８６））と塩化メチレン中で室温あたりで処理して、ｌ− α−トリクロロアセトイミデート基を生成させ、縮合環式エンジイン（アグリコ ン）ヒドロキシルとのカップリングのためにサツカライドを活性化させる。次い で、塩化メチレン中の三フッ化ホウ素−エーテル錯化合物中でカップリングを行 って、保護された目的のキメラ化合物を得る。

鏡像体アグリコンとオリゴサツカライドをカップリングさせたら、存在する保護 基を除去して目的の化合物を得てのち、標準的技術を用いて回収する。適例とな る合成は後で説明する。

示したビニレン基と共に構造Ｗを構成する１、２又は３の六員環縮合環は、芳香 族ヒドロカルビル環である。かくして、かかる環は、縮合環の命名法を用いてベ ン゛人ナフト及びアントラ環であることができる。ここで意図しているアントラ （アントラセン）誘導体環は９．１０−ジオキソ基を含有する（アントラキノン の誘導体である）ので、９．ＩＯ−ジオキソアントラ環という。

ベン′人ナフト又は９．ＩＯ−ジオキソアントラ環が本縮合理系の一部を形成す る場合、それら縮合環は、ｌ及び２位の炭素原子を介して又は（ａ、　ｂ）で残 りの縮合環系に結合する。ベンゾ、ナフト又は９．ｌＯ−ジオキソアントラ縮合 環部分は、置換用に残っている環位置においてｌ又は２以上の置換基を含有して もよい。それら置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキン、オキソ、Ｃ１ 〜Ｃ，アシベンゾ環については、この基の１又は２の残りの位置に１又は２の置 換基が存在してもよい。同じ置換基による対称的置換は、異性体生成の可能性を 少なくするので好ましい。ベンゾ環上に１個の置換基が存在する場合、その置換 基をＲ“という。これは便宜上水素を含む。かくして、Ｒ１は、水素（無置換） 、Ｃ６〜キシル基を生成できるヒドロキシル又は０１〜Ｃ，アシルオキシ基の如 き電子放出基であるのが好ましい。０１〜Ｃ６アシルオキシ基は、内因性エステ ラーゼ又はそれに類したものによって細胞内で切断されてヒドロキシル基をもた らすヒドロキシル基のプロドラッグ体であると考えられる。そのような電子放出 基の存在は、標的腫瘍細胞に対する本化合物の効力を高めるのを助けると思われ る。効力が高められるのは、エポキシドの開環及び環化反応の触発が促進される ためであると考えられる。

ＲＪが上記の窒素原子に対してバラであるときは、Ｒ’基は、０−ニトロベンジ ルオキシ基、オキシエタノール、カルボキシル、Ｃ７〜Ｃ，ヒドロカルビル又は ペンジルカルボキシレートオキシ酢酸又はオキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ，ヒドロカルビル エステルであるのが好ましい。それら基は、キメラ体の調製に特に有用である。

先にＲＪ基について説明したようなオキシエタノール、オキシ酢酸又はオキシ酢 酸アミドである、窒素原子に対してバラのＲ″置換基の存在も、ここで説明する 縮合環式エンジイン化合物に高い水溶性を与えるのに有用である。特に好ましい １つの化合物は、窒素原子に対してバラにオキシエタノール置換基を含有する。

窒素原子に対してバラである特に好ましい他のＲ’置換基は、３級又は４級アミ ン置換Ｃ！〜Ｃ，アルキルカルボン酸のオキシエタノールエステル（カルボキシ レート）である。これら置換基は、生理学的ｐＨ値、例えば、ｐＨ７，２〜７． ４での４級アンモニウム基の形式電荷又は３級アミンのプロトン付加のために、 なお一層水溶性を高める。

適例となるＣ７〜Ｃ６アルキルカルボン酸は、０１〜Ｃ，アシルオキシ基に関連 して説明したものである。アミン置換基は、好ましくは、カルボキシル基からア ルキル鎖を最も遠くに下った炭素原子に結合し、従ってω−置換基となる。かく して、グリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸及び６−アミノカプロン酸の如 きω−アミノ酸の３級アミン及び４級アンモニウム誘導体が好ましい。

オキシエタノール３級アミン又は４級アンモニウム置換Ｃ２〜Ｃ，アルキルカル ボン酸エステルのアミン部分は、構造−Ｎ　Ｒ−６ＲＩ　＋又は−′″Ｎ　Ｒｔ −Ｒｌ　１Ｒｌ　ｆを有する。ここで、Ｒ”、Ｒ”及びＲ”はそれぞれ独立にＣ １〜Ｃ，アルキルであるか、又はＲ”とＲ”が窒素原子と共に三員又は六員環を 形成するか、又はＲ”、Ｒ’ｌ及びＲｔｌ　（Ｒ１−１１１）が窒素原子と共に ピリジニウム又はピラジニウム基を形成する。適例となるＣ０〜Ｃ，アルキル基 は既に説明したものであり、Ｒ１ｍ　−ｔ　！のそれぞれについてメチルが好ま しい。Ｒ１、Ｒｔｌ及び窒素原子により形成される適例となる三員及び六員環化 合物には、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾール、ピロール及び ピペラジンが含まれる。かくして、３級アミン基の適例となるーＮＲ２６Ｒ＝１ 部分には、ジメチルアミ人ジエチルアミ人ヘキシルイソプロピルアミノ、ジー５ ｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジル及びＮ−イミダジルが 含まれる。適例となる４級アンモニウム基には、トリメチルアンモニウム、エチ ルジメチルアンモニウム、エチルイソプロピルヘキシルアンモニウム、Ｎ−メチ ルモルホリニウム、Ｎ−ブチルピペリジニウム、ピリジニウム及びピラジニウム が含まれる。もちろん、この４級基に適するアニオンが意図されており、塩素及 び臭素の如きハロゲンイオン、硫酸、酢酸又は他のＣ１〜ＣＩアンルオキシ基ア ニオンが含まれる。オキシエタノール置換基のＮ、　Ｎ。

Ｎ−トリメチルグリシンクロリドエステルが特に好ましい。

特に好ましい化合物は、後の式Ｘｌｂに相当する構造を有する。

ナツト環は３つの置換基を有することができる。この環は、ヒドロキシル、Ｃ＋ 〜Ｃ６アルコキン、ベンジルオキシ、０１〜Ｃ，アシルオキシ、カルボキシル、 Ｃ，−Ｃ，ヒドロカルビル又はベンジルカルボキシレート、及びハロからなる群 から選ばれる４位の基、つまりＲ５を有してもよく、そして５位（Ｒ”）及び８ 位（Ｒ”）において、ヒドロキシル、０１〜Ｃ，アルコキシ、ベンジルオキシ、 ０１〜Ｃ，アシルオキシ、オキソ及びハロ基からなる群から選ばれる置換基を有 してもよい。９．１０−ジオキソアントラ環は、４位（ＲＪ、５位（Ｒ１）及び ８位（Ｒ’りにおいて、ヒドロキシル、０１〜Ｃ，アルコキシ、ベンジルオキシ 、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ及びハロからなる群から独立に選ばれる３つの置換基 を有してもよい。かくして、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ１２は同じ基を規定することが できるので３つ全ての基はＲ１、Ｒ＠又はＲ”のいずれとしても記すことができ るが、ここではそれらを別々に示している。

意図する鏡像体縮合環式化合物の適例となる構造式を構造式ＩＩ〜１ｘにより以 下に示す。ここで、各Ｒ基は先に説明した通りである。

Ｒ’に関して先に述べた好ましいもの及び先に結合Ａは単結合であるのが好まし いと述べたことに加えて、幾つかの池の構造的特徴及び置換基が好ましい。

かくして、Ｒ２とＲ１が水素でありかつＲ＠とＲ７が水素であるのが好ましい。

縮合環系Ｗが、示したビニレン基と共に、置換ベン人又は無置換ベン人ナフト又 は９．１０−ジオキソアントラ環であることも好ましい。Ｗが、示したビニレン 基と共にベンゾ環を形成して本縮合環式化合物が全部で３つの縮合六員環を含有 するのが更に好ましい。

ＷがＲ’置換ベンゾ環である特に好ましい本発明の鏡像体化合物の１グループは 、構造式Ｘに相当する。

式中、Ａは、二重結合又は単結合であり：Ｒ１は、Ｈ，Ｃ，〜Ｃ６アルキル、フ ェノキシカルボニル、ベンゾキノカルボニル、Ｃ０〜Ｃ，アルコキシカルボニル 、置換Ｃ１〜Ｃ，アルコキシカルボニル（特に置換基がフェニルスルホニル又は ナフチルスルホニル、最も特に好ましくはフェニルスルホニルである置換エトキ シカルボニル）、Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメ チルオキシカルボニルからなる群から選ばれ； Ｒｔは、Ｈ，カルボキシル、ヒドロキシルメチル及びカルボニルオキシＣ４〜Ｃ ６アルキルからなる群から選ばれ： Ｒ′は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ，アルコキシからなる群から選ばれ；Ｒ′は、Ｈ、ヒド ロキシル、オキシ酢酸（−０ＣＩ１．ＣＯ，Ｈ）　、オキシ酢酸Ｃ３〜Ｃ，ヒド ロカルビル又はベンジルエステル、オキシ酢酸アミド、オキシエタノール、オキ シイミダジルチオ力ルボニル及びＣ１〜Ｃ，アシルオキシからなる群から選ばれ 。

Ｒ５は、水素、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ベンジルオキシ、０−ニトロベンジルオ キシ、ヒドロキシル、０１〜Ｃ，アシルオキシ、カルボキシル、Ｃ，−Ｃ，ヒド ロカルビル又はベンジルカルボキシレート、オキシエタノール、オキシ酢酸、オ キシ酢酸Ｃ１〜Ｃ，ヒドロカルビルエステル、ハロ、オキシ酢酸アミド、オキシ エタノール３級アミノ又は４級アンモニウム置換Ｃｔ　−Ｃ＊アルキルカルボキ ンレート及び３−ヒドロキシ−１−プロピニルからなる群から選ばれ；そしてＲ ６及びＲ７は、それぞれＩ」であるか又は介在するビニレン基と共に１２又は３ の縮合芳香族環系を形成し、そしてＲ１は、水素又はメチルである。

なおより好ましい本発明の鏡像体化合物のグループは、構造式ｘ１、Ｘｌａ及び ＸＩｂに相当する。

式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ１は先に定義した通りである。

構造式ｘ１、Ｘｌａ及びＸｌｂに相当する個々の鏡像体化合物のうち、Ｒ’　、 Ｒ’及びＲ′について更に好ましいものがある。これら好ましいものも先に説明 した化合物に合致する。

かくして、Ｒ’は、最も好ましくは、フェノキシカルボニル、２−（フェニルス ルホニル）エトキシカルボニル、２−（ナフチルスルホニル）エトキシカルボニ ル又は水素である。Ｒ′は、最も好ましくは水素（Ｈ）であって、式Ｘｌａ又は Ｘｌｂの化合物をもたらす。Ｒ４は、最も好ましくは、Ｈ、ヒドロキシル、イミ ダジルチオカルボニルオキシ、オキシ酢酸ベンジル、及びオキシ酢酸エチルの如 きオキシ酢酸Ｃ９〜Ｃ６ヒドロカルビルである。式ｘ１及びＸｌａにおけるＲ１ は水素であるが、式Ｘｌｂにおける場合は、より好ましくは、ヒドロキシル、０ １〜ＣＩアルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ，アシルオキシ、オキシエタノ ール、オキシ酢酸、オキシ酢酸Ｃ５〜Ｃ，ヒドロカルビル又はベンジルエステル 及び〇−二トロペンジルオキシ、オキシ酢酸アミド、オキシエタノール３級アミ ノ又は４級アンモニウム置換０２〜Ｃ，アルキルカルボキンレート又は３−ヒド ロキシ−る医薬組成物には通常用いられない。

特に好ましい鏡像体化合物の構造式を好ましい（＋）−立体異性体としてＷＯ９ ２１０２５２２に用いられた化合物番号と共に以下に幅広く示す。それら化合物 のラセミ体の合成は、Ｗ０９２１０２５２２、並びにニコラウら、　５ｃｉｅｎ ｃｅ。

２５６・１１７２−１１７８　（１９９２）、及びそこに引用された文献に開示 されている。なお、これらは分析データである。以下の式及び本明細書の他の箇 所において、ｐｈ＝フェール、Ｍｅ−メチル、ＮＢｎ○＝０−ニトロベンジルオ キシであり、そして’ＢｕＣＯ＋＝ピバロイルである。

（◆トコ１　（◆ｌ−２４ｃ （中ト４１ｄ これまで説明した化合物はキラルであるので、２つの鏡像体（＋）及び（−）で 存在することができる。これら化合物は、一般にダイネマイシンＡの絶対立体配 置〔ランドレイら、　Ｊ、　Ａｗｃ　Ｃｈｅａ　Ｓａｃ、、１１３：４３９５　 （１９９１）及びウェンダーら。

Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　８８：８８３５　 （１９９１））で示されている。

意図している鏡像体縮合環式エンジイン化合物を、ＷＯ９２１０２５２２で説明 されているように鏡像体のラセミ混合物として合成しそしてここで用いるために 単独の鏡像体に分割するか又は光学的に純粋な単独の鏡像体として合成すること ができ、それが好ましい。後で説明する単独鏡像体化合物（＋）−と（−）−４ ５の合成及び類似の合成は、ここに開示したあらゆる他の化合物の鏡像体の調製 に適用することができる。やはり後で説明するように、この両鏡機体化合物４５ は、互いに類似しｈリラセミ体に類似するＤＮＡ切断活性を示すが、癌細胞系に 対して評価すると、細胞障害性においてそれら自身とこの既知のラセミ体の間に 幾つかの驚くべき相違を示す。

＋＋、医薬組成物 本発明の鏡像体化合物又はキメラ体は、ＤＮＡ切断剤として、及びダイネマイノ ンＡ、カリケヤマインン、ニスペラマイシン及びネオカルジノスタチンのように 抗微生物及び細胞障害（抗腫瘍）剤としても有用である。従って、本発明の化合 物を“活性物質”又は“活性成分”ということもできる。

ＤＮＡ切断は、後に記載する技術並びにマントｏ　（Ｍａｎｔｌｏ）ら、　Ｊ、 　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ。

、　５４：２７８１　（１９８９）　；ニコラウら、　Ｊ、　Ａｆｆｌ、Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｏｃ、、　１１０ニア１４７　（１９８９）　；ニR ラウら、　Ｊ、　Ａ＋ｏ、　Ｃｈｅｉ、　Ｓｏｃ、、　１１０ニア２４７　（１ ９８８）又はゼイン（Ｚｅｉｎ）ら。

５ｃｉｅｎｃｅ、　２４０：１１９８　（１９８８）及びそこに引用された文献 により記載された技術を用いて評価することができる。

本発明の鏡像体化合物又はキメラ体は、ダイネマイシンＡのように黄色及び表皮 ブドウ球菌、ミクロコツカス・ルテウス（ｌｕｔｅｕｓ）及び枯草菌の如きダラ ム陽性菌に対して有用である。そのような化合物又はキマーは、大腸菌、緑膿菌 、カンジダ・アルビカンス及びアスペルギルス・フミガーツスに対しても抗微生 物活性を示す。上記微生物に対する本発明の鏡像体化合物の活性は、種々の周知 技術を用いて測定することができる。例えば、コニシら、　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉ ｏｔｉｃｓ、　ＸＬＩＩ：＋４４９　（＋９８９）を参照のこと。抗微生物性及 び抗腫瘍性評価は、米国特許第４．８３７．２０６号に記載された技術によって も並びに後に記載する操作によっても行うことができる。なお、この米国特許の 開示内容は参照によって組み入れられるものとする。

これまでに記載した鏡像体化合物は、ハゼルチン（Ｈａｓｅｌｔ　１ｎｅ）ら、 　Ｊ、　ＡｉＣｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　１１１ニア６３Ｂ　（１９８９）に説明 されているように、ベンジルメルカプタン、トリエチルアミン及び１．４−シク ロへキサジエンの存在下でベルクマンの環状芳香族化（ｃｙｃｌｏａｒｏｎｍｔ ｉｚａｔｉｏｎ）反応を受けることも示され得る。この反応は、ＤＮＡ切断の間 に形成されるような四環性反応物を形成するので、同時スクリーンとして用いて より活性な化合物を選択ごともできる。

かくして、これまでに記載した本発明の鏡像体化合物又はキマーを活性物質とし て含有する医薬組成物が意図される。医薬組成物は、その全てがこの活性物質と そのキャリヤーを混合することを包含する、薬学の技術分野で周知のいずれかの 方法によって調製される。治療用途には、本発明の化合物又はキマーを慣用的な 医薬組成物の形態で投与することができる。かかる組成物を、経口又は非経口投 与に適するように又は半割として製剤してもよい。これら組成物では、典型的に は、本鏡像体物質を生理学的に許容できるキャリヤー中に溶解又は分散させる。

キャリヤー又は希釈剤は活性化合物を投与するのに有用な物質であり、この組成 物の他の成分と適合性であるという意味において“薬学的に許容できる”もので なければならず、その受容体にとって有害であってはならない。ここで用いる場 合、“生理学的に許容できる”及び“薬学的に許容できる”という語句は相互変 換可能に用いられ、哺乳動物に投与した際にアレルギー性の又は胃の不調、めま い等の如き類似の不都合な反応を起こさない分子状存在物又は組成物のことをい う。生理学的に許容できるキャリヤーは、投与のために望まれる製剤及び意図す る投与ルートに依存して広く多様な形態をとることができる。

有用な組成物の例として、本発明の鏡像体又はキマー（活性物質）を無菌の懸濁 剤又は溶液剤の如き液体組成物に、又は適当な保存剤を含有する等強性製剤とし て用いても、溶解しても又は分散してもよい。本発明の目的に特によく適するの は、水性の注射可能な緩衝性若しくは非緩衝性の等強性で無菌の食塩水又はグル コース溶液、並びに水単独、又は水性エタノール溶液によって構成される注射可 能な媒質である。これら化合物又はキマーを投与用に組み込むことができる追加 の液体形態には、綿実油、ゴマ油、ココナツツ油、ビーナツツ油等の如き食用油 、並びにエリキシル及び類似の医薬用溶剤での味付は乳剤が含まれる。適例なる 更なる液体希釈剤は、ＲｅｍｍＲｅｍｍ１ｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｅａｓｔ ｏｎ、　ＰＡ　（１９８０）に見出すことができる。

活性物質をリポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野で知られて いるように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。

リポソームは、水性媒質中に分散させた単層又は多層水和液晶によって形成され る。リポソームを形成することのできるあらゆる無毒で生理学的に許容できかつ 代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態にある本発明の組成物は 、活性物質に加えて安定剤、保存剤、賦形剤等を含有することができる。好まし い脂質は、天然及び人工両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン） である。

リポソームを形成する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、ブレスコ ツト（Ｐｒｅｓｃｏｔｊ）編、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏ ｇｙ、　Ｖｏｌ、　ＸＩＶ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅ唐刀B Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、　（１９７６）の３３頁以降を参照のこと。

活性物質を、好ましくは単位投与量の本鏡像体化合物又はキマーを含有する錠剤 又はビル剤の如き組成物に用いることもできる。このためには、この物質（活性 成分）を、無毒で生理学的に許容できるキャリヤーとしてのコーンスターチ、ラ クトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ グネシウム、リン酸二カルシウム、ゴム、又は類似の物質の如き慣用の成形成分 と混合する。錠剤又はビル剤を層状にするか又は他のやり方で混合して、長期化 した又は遅延した作用をもたらす単位投与形態にしてもよい。

前述のキャリヤー成分に加えて、ここに記載した医薬製剤は、それが適切な場合 には希釈剤、緩衝剤、矯味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（酸 化防止剤を含む）等の如きｌ又は２以上の追加のキャリヤー成分、及び予定の受 容体の血液と等強性である製剤にするために含められる物質を含むことが理解さ れるべきである。

胃の中での崩壊に抵抗するのに役立ちかつ活性成分が無傷で十二指腸を通過でき るようにするか又は放出が遅くなるようにする腸溶性層を、錠剤又はビル剤に外 包の形で施すこともできる。ポリマー酸、又はかかる酸と、シェラツク、シェラ ツクとセチルアルコール、セルロースアセテートフタレート等の如き物質との混 合物を含む種々の物質をかかる腸溶性層又はコーティングに用いることができる 。特ニ適する腸溶性コーティングは、そのコーティングの腸溶性に寄与する既知 の物質と一緒にスチレン−マレイン酸コポリマーを含む。腸溶性コーティングし た錠剤を製造する方法は、シボス（Ｓｉｐｏｓ）への米国特許第４，０７９，１ ２５号に記載されている。なお、その内容は参照によりここに組み入れられるも のとする。

ここで用いる“単位投与量”という用語は、温血動物への投与に１単位の投与量 として適する物理的に分かれた単位のことをいい、かかる単位それぞれは、目的 の治療効果をもたらすように計算して予め決められた量の活性物質を薬学的に許 容できる希釈剤と共に含有する。この発明に適する単位投与形態の例は、錠剤、 カプセル剤、ピル剤、散剤パック、顆粒剤、オブラート剤、カシェ剤、茶さじ一 杯、ドロッパー一杯、アンプル剤、バイエル剤、前述のいずれかの分離複合体等 である。

先に記した好ましいか又は特に好ましい化合物若しくはキマーが、医薬組成物に 用いるのに好ましいか又は特に好ましい。

本発明の鏡像体化合物又はキマーは、そのような医薬組成物中に目的の効果を達 成するのに有効な量で存在する。例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＤＮＡ切断が目的 の効果である場合、本発明の化合物又はキマーを、約０．０２μｇ／μＬのＤＮ Ａ濃度で約１．０〜約５０００マイクロモル（μＭ）の濃度を得るのに十分な量 で用いることができる。細胞障害（抗腫瘍）剤としては、本発明の鏡像体化合物 又はキマーの有効量は、体重キログラム当たり約０．０５〜約５ｍｇ、より好ま しくは約０．１〜約１５ｍｇであるか又は血流に約０．　Ｏｌ〜約５０μｇ／ｍ Ｌの濃度を与えるのに十分な量である。本発明の化合物又はキマーは、約ｏ、ｏ ｔｍｇ〜約５０μｇ／ｍＬの濃度範囲で抗微生物活性を示す。上記の濃度及び投 与量は、周知のように、用いられる本発明の個々の化合物並びに標的、例えば、 ＤＮＡ、腫瘍、微生物で変動する。多数回投与する場合はより低い投与量が好ま しい。

Ｉｌｌ、方法 本発明の鏡像体化合物又はキマーは、ＤＮＡを切断するのに有用であり、細胞障 害剤として及び腫瘍細胞の生育を阻害するのにも有用であるので、そのような結 果をもたらす方法に用いられる。本発明の鏡像体化合物又はキマーは、典型的に は、先に記載した組成物で用いられる。

そのような方法によれば、切断されるべきＤＮＡ又は死滅若しくはその生育が阻 害されるべき標的細胞を、典型的には先の組成物中の、生理学的に許容できる（ 薬学的に許容できる）希釈剤中に溶解又は分散させた本発明の化合物又はキマー （活性成分）と、先に説明したそのような目的に有効な又は十分な量で接触させ る。その接触を目的の結果；即ち、ＤＮＡ切断、細胞死滅又は腫瘍細胞生育阻害 を得るのに十分な時間維持する。

後で説明するが、予備的検討では、ここに開示した鏡像体縮合環式エンジインに より示される細胞障害の主要なメカニズムが、接触した細胞内のＤＮＡ切断であ ることが示されている。理論に拘束されるものではないが、それにも拘らず、開 示した縮合環式エンジインとの接触によるｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＤＮＡ切断と細 胞障害又は細胞生育阻害の両方は実質的に同じく進むと考えられる。

目的の結果がｉｎ　ｖｉｔｒｏで達成される場合、ＤＮＡ又は標的細胞を本組成 物と簡単に混合してそれらを適切な温度条件下及びコントロール、つまり未処理 細胞について細胞生育が起こる適切な条件下で一緒に維持することによって接触 を維持する。かくして、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ目的には、典型的には１回の混合及び 接触で十分である。

上記の方法は、ラット、マウス又はウサギのようなげっ菌類；ウマ、ウシ又はヤ ギのような家畜、又はサル、類人猿又はヒトのような霊長類の如き哺乳動物を治 療する場合のように、ｉｎ　ｖｉｖｏにも有用である。この場合は、組成物と死 滅されるべき又はその生育が阻害されるべき細胞との接触は、本組成物を経口、 鼻孔又は肛門投与によって又は静脈内、皮下又は腹腔内導入によって哺乳動物に 投与することによって行われる。かくして、ｉｎ　ｖｉｖｏ接触は血液又はリン パ系を介して行われる。

ｉｎ　ｖｉけ０では、要求される接触を維持して目的の結果を得るには、通常は １回の投与（混合）及びその結果として得られる接触で十分であるが、ｉｎ　ｖ ｉｖｏでは、典型的には多数回投与が利用される。かくして、身体衰弱及び排泄 経路という点から、組成物の活性成分と標的細胞の間の接触は、典型的には、標 的細胞に依存して数日、敗退又は数カ月の如き期間又はそれ以上にわたる本発明 の化合物の繰り返し投与によって維持される。

ＤＮＡ切断及びＭＩＡ　ＰａＣａ−２ヒト膵臓癌標的細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ１４ ２０）及びＭＢ４９マウス膀胱癌標的細胞（マサチューセッツ州ボストンのダナ ・ファーバー癌研究所のラン・ボ・チェノ（Ｌａｎ　Ｂｃ＋　Ｃｈｅｎ）博士か ら得た）並びに幾つかの他の腫瘍細胞系の阻害は、Ｗ０９２１０２５２２及びニ コラウら。

５ｃｉｅｎｃｅ、　２５６：１１７２−１１７８　（１９９２）　、及びそこに 引用された文献に説明されている。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞障害検討のための適例となる濃度は、死滅すべき細胞で変 動するが、後の表１〜２のデータから分かるように約ｔｏ−’Ｍ〜約１０−”　 Ｍの範囲であり得る。ｉｎ　ｖｉｖｏ用途のための適例となる濃度と投与量は、 ダイネマイシンＡ又はカリケヤマイシンγ、′に用いられるものであってもよい 。典型的な１ｎｖｉｖｏ投与量は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ受容哺乳動物体重 である。１ｎｖＨｒｏ　ＤＮＡ切断に有用な適例となる濃度は、約０．１〜約５ ｍＭの範囲である。

ＩＶ、化合物合成 本発明の意図する鏡像体化合物は、多くのルートによって調製することができ、 そのうちの幾つかはＷＯ９２１０２５２２並びにニコラウら、　５ｃｉｅｎｃｅ 、　２５６：１１７２−１１７８　（１９９２）及びそこに引用された文献に説 明されている。それら合成のための過去の合成プランを以下のスキームＩに示す 。

スキーム■ は、例えただ１種の鏡像体が示されただけであるとはいえラセミ体であった。後 に続くスキームに示すように、化合物３へのジアステレオマー前駆体分子の対を 調製し、分離してのち、鏡像体化合物３に調製される単独の鏡像体に転化した。

先に説明したｌ又は２以上の置換基を有する化合物３鏡像体又はその類縁体を調 製した後、その鏡像体を式■〜Ｘ１、Ｘｌａ又はＸｌｂの目的の鏡像体縮合環式 化合物に転化する。

簡単に説明すると、まず、ＷＯ９２１０２５２２に説明されている化合物６又は 以下のスキームＩＩに示す化合物４００の如き基本となるヒドロキシル置換３． ４又は５縮合六員環系を作る。

スキーム１１ かくして、工程ａとして、ジョーンズ試薬を用いてヒドロキシキノリン化合物４ ００をケトン化合物４０１に酸化し〔１，３当量のンヨーンズ試薬、１．０当量 のＨＩＳＯｌ、Ａｃ０Ｉ４−アセトン（１：　ｌ）、Ｏ→２５℃、３０分間、９ ８％〕、次いで工程すにおいて、ＣＨ２Ｃｌ１中、１．２当量の’ＢｕＭｅＳ　 １ＯＴｆ、１．５当量のＥＴＩ　Ｎで２５℃で３時間処理することによって高収 率でエノールシリルエーテル化合物４０２に転化した（９９％）。

工程Ｃとして、化合物４０２を臭化エチニルマグネシウム（１，１当量）及びク ロルギ酸フェニル（１，１当量）で続けて、ＴＨＦ中、−７８→２５℃で、１時 間処理し、次いでｌＯ％ＭＣＩで２５℃で１０分間処理して、通し収率９２％で アセチレン化合物４０３を得た。工程ｄとして、（２Ｒ，３Ｒ）　−２，３−ブ タンジオールでの化合物４０３のケタール化により〔１，５当量、＋０．２当量 のＴｓＯＨ・ｌｂｏ、還流ベンゼン中で２０時間〕、ジアステレオマー化合物４ ０４の分離不能混合物（’ＨＮＭＲにより約１　：　ｌ）を９５％収率で得た。

工程ｅにおいて、その混合物をＰｄ　（０）　−Ｃｕ　（Ｉ）触媒の影響下で塩 化ビニル化合物１２とカップリングさせ〔１，５当量の化合物１２．０．０５当 量のＰｄ　（ＰＰｈ、）、０．２当量のＣｕＩ、及び１．５当量のＢｕＮＨｔ、 ベンゼン中２５℃で２時間〕、エンジイン化合物４０５及び４０６の１：Ｉ混合 物を得た（６３％収率）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 ベン上２９０．２５％酢酸エチル）により、純粋なジアステレオマー化合物４０ ５　（Ｒ，＝０．２２　（シリカゲル、ベン上２９０．２５％酢酸エチル）：〔 α〕。”＋４２７°　（ｃｏ、８８．ベンゼン）〕及び４０６　（Ｒ１＝０．２ ０　（シリカゲル、ベン上２９０．２５％酢酸エチル）；〔α）　Ｄ　”−３９ ７’　（ｃｏ、９５．ベンゼン）〕をそれぞれ４５及び４２％収率で得た。

工程ｆとして、化合物４０５及び４０６からトリメチルシリル基を別々に除去し て（ＥＴＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：　ｌ　：　Ｉ）中で４．０当量のＡ　ｇ　Ｎ　Ｏｓ で２５℃で２時間、次いて７．０当量のＮａＣＮで２５℃で３０分間）、エンジ イン化合物４０７及び４０８を高収率で得た。この一連における絶対立体化学の 帰属は化合物４０８のＸ線結晶分析に基づいた。

ジアステレオマー化合物４０７及び４０８の目的化合物（＋）−４５及び（−） −４５への転換を、化合物（＋）−４５の合成について以下のスキームＩＩ＋に 示した通りに行った。

かくして、工程ａにおいて、ケタール化合物４０７を酸加水分解して〔０，２当 量のＴｓＯＨ−）１，０、ベンゼン：アセトン：Ｉ２０　（１００：　１　：　 ｌ）中で６時間還流〕エノン化合物４０９を得（８５％）、工程すにおいて、こ れを塩基性条件下でｍＣＰＢＡを用いてエポキシケトン化合物３に転化した〔２ ．０当量のｍＣＰＢＡ、ＮａＣＯ５水：Ｃ１ｌ、ＣＩ２　（１：　ｌ）中で２５ ℃で１．５時間；８７％転化率を基準に４３％収率〕。化合物３を化合物４５に 転換する工程は、スキーム１１及びＷＯ２２１０２５２２のスキームｖ１１！の 工程ａとｂに関連して説明したラセミ化合物４５の合成経路に従った。鏡像体（ −）４５を同じようにして調製した。

鏡像体化合物（＋）−４５はダイネマイシンＡと同じ絶対立体化学〔ダイネマイ シンＡの絶対立体化学は、そのＤＮＡとの相互作用の実用モデルに基づいて提案 された・ランドレイら、　Ｊ、　Ａｎｈ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１１３：４ ３９５　（１９９１）及びウエンダーら、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ 、　Ｓｃｉ、　ｔｌｓＡ、　８８：８８３５　（１９９１）を参照のこと〕及び 旋光性の信号（（＋）−４５：（α）　ｏ　”＋５８６″（ｃｏ、　５６．ベン ゼン）、ダイネマイシンＡ（１）：（α）　ｏ　！４＋２７０”　（ｃｏ、　０ １．　ＤＭＦ　（コニシら、Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　４２：１４４９　（１９８９）　；コニシら、　Ｊ、　 Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、１１２＋３７１５（１９９０））　））を有し たことは注目に値する。鏡像体（−）−４５（（α〕、鵞＄−５６２°　（ｃｏ 、５０．　ベンゼン）〕。

上で説明した化合物（＋）−４５及び（−）−４５の鏡像体特異的合成は、ここ で説明したあらゆる鏡像体ダイネマイシン類縁体に通用する。かくして、如何な る目的縮合環式ダイネマイシン類縁体のいずれの鏡像体も、化合物４０３の如き 化合物のジアステレオマー性ケタール化を介して容易に調製することができ、又 はより一般的には以下の構造式ス１１及びＸ１ｌａ　（式中、Ｒ１、Ｒ鵞、Ｒｆ ｆ、Ｒ−Ｒ”　、Ａ及びＷは前記の通りである）の化合物のジアステレオマー性 ケタール化を介して以下の構造ｆｌｌｌ＋及び刈［１ａの化合物を生成させるこ とができる。ここで、Ｒ”及びＲ”は独立してＣ１〜Ｃ，アルキル又はフェニル であり、ｑは０又は１であるので括弧内のＣＨｓ基はそれぞれ存在するか又は存 在しないことになり、ケタール化は少なくとも２つのジアステレオマーを生成す ることになる。

もちろん、ここで用いた（２Ｒ，３Ｒ）　−２，３−ブタンジオールカ（唯一の 有用なジオールではないことが理解されるべきである。上記反応にお０て非反応 性の置換基を含有しかつ三員又は六員環ケタールを生成できるあらゆるキラルな ジオールを用いることができる。例えば、（２Ｓ、３　Ｓ）　−２，３−ブタン ジオール、（２Ｒ，４Ｒ）　−２，４−ベンタンジオール、（２Ｓ、４Ｓ）−ベ ンタンジオール、（Ｓ）−又は（Ｒ）　−１，２−ブロノ々ンジオール、（Ｓ） −又番よ（Ｒ）−２−フェニル−１，２−プロパンジオール、（Ｓ）−又は（Ｒ ）−１−フェニル−１，２−エタンジオール等を用いることができる。キラルな ２．３−ブタンジオール及び２．４−ベンタンジオールの如き対称なジオールが 好ましく１゜式Ｘｌｌ＋及びＸ１ｌｌａのジアステレオマー化合物も、式Ｘ１１ 及びＸ１ｌａの分離した鏡像体と同じく意図している。

初めに説明したように、２−フェニルスルホニル−２−モノ又はジＣ＋−Ｃｍア ルキルエトキシカルボニルＲ’置換基の立体化学も、意図している鏡像体の効力 に影響を有している。以下の説明は、適例となるキラルなＲ１基についての適例 となる立体特異的合成を明らかにするものである。

ラセミ化合物２１をＷ０９２１０２５２２のスキームｖ１１！に関して説明した ラセミ化合物４５の合成の基本物質として用い、そして２−（Ｃ，〜Ｃ，アルキ ル）−２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル誘導体の合成のための出 発原料としても用いた。必要とされるキラルな２−フェニルチオーｌ−プロパツ ールは、以下のスキーム１ｖに示すようにして、ラセミ体２−メチルフェニルチ オ酢酸（化合物４２０）とカップリングさせた、４（Ｒ）−イソプロピル−１， ３−チアゾリジン−２−チオン、つまり化合物４２１の化学的性質に基づく不斉 還元法によって調製した（’Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　）ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　４５：１−３６　（１９８９）におけるフジタ らの報文：ナガオら、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ＋、、　５１：２３９１　（ １９８６）］、化合物４２０それ自体は、リチウム・ジイソプロピルアミド（Ｌ ＤＡ）の存在下、−７８℃でのフェニルチオ酢酸メチルエステルとヨウ化メチル との反応によって調製した。

スキーム１ｖ かくして、工程ａにおいて、ラセミ酸（化合物４２ｏ）と化合物４２　ｌ＠ｃＨ ｔＣｌ　ｒ中で１．２当量のＤＣＣと０．２当量のＤＭＡＰの存在下で２５℃で １時間カップリングさせてジアステレオマーのイミド、つまり化合物４２２と４ ２３を得た。それら化合物をフラッシュ力ラムクロマトグラフィーによって分離 してそれぞれ４２％と２２％の収率となツタ。〔化合物４２２　［α）ｏ”　５ ６５．０’（ｃｏ、ｌ、ＥＴＯＨ）、Ｒ，＝０．４１　（シリカ、石油エーテル 中１０％ＥＴ、０）；化合物４２３　［α）ｎ　”’　２６８．０’　（ｃｏ、 Ｉ、ＥＴＯＨ）、Ｒ１＝０．２７（ソリ力、石油エーテル中１０％ＥＴＩ　Ｏ） ）工程すにおいて、化合物４２２及び４２３をＬｉＡＩＨ，で別々に還元して（ １当量、ＴＨＦ中０℃で２分間）、化合物４２４と４２５をそれぞれ（Ｓ）＝（ −）−及び（Ｒ）−（＋）−異性体として７３％と７９％収率で得た。化合物４ ２４　〔α）ｏ　”＝　１０．３°　（ｃＯ，６，ＥＴＯＨ）：化合物４２５： （α）　ｏ　”＝９．９°　（ｃｏ、８７．ＥＴＯＨ）、絶対立体化学の帰属は 、化合物４２５の独立合成によって行った。

化合物４２６、つまり２．２−（ジメチル）−２−フェニルチオエタノールをＬ ＤＡの存在下でイソ酪酸エチルをジフェニルジスルフィドと反応させた後にＬｉ ＡＩＨ，で還元することによって調製した。

次いで、化合物４２４．４２５及び４２６を適例となる化合物としてラセミ化合 物２１と反応させて、この反応及び酸化後に縮合環式エンジイン４２７．４２８ 及び４２９を生成することを証明した。これら反応を以下のスキームＶに示す。

スキームＶ ４２５：　Ｒ’　＝　１．Ｉｅ、　Ｒ’　＝　８　４２８：　Ｒ”　＝　Ｍｅ、 　Ｒ’　＝　Ｈ４２６：　Ｒ’　＝　Ｒ’　＝　Ｍｅ　４２９：　Ｒ’　＝　Ｒ ’　＝　Ｍｅかくして、工程ａにおいて、１．２当量の化合物４２４〜４２６の 各々を別々に１当量のＷ０９２１０２５２２の化合物２１及び１．２当量のＮａ ＨとＴＨＦ中で２５℃で０゜５時間反応させた。次いで、工程すにおいて、そう して調製した化合物を別々に２．５当量のｍＣＰＢＡとｃｏｇｃｔｙ中で０℃で ０．５時間反応させて、化合物４２７．４２８及び４２９をそれぞれ７９．７９ 及び６６％収率で得た。

化合物４２７と４２８の各々は、分離不能なノアステレオマ一対であった（Ｒ’ における単独の鏡像体がラセミ体に連結した）。

φＸ１７４ＤＮＡ（塩基対で５０μＭ）を用いてそれぞれ５．０ｍＭにおける化 合物４２７〜４２９のＤＮＡ切断特性を８．５及び９．０のｐ）ｌ値で３７℃で ４８時時間値し、１．ＯｍＭにおける化合物２１と比較した。図１ａ及びｌｂを 参照のこと。

図１ａ及びｌｂで分かるように、化合物４２７と４２８（レーン３と４）はラセ ミ化合物２１（レーン５）に比べて、塩基性ｐＨ値におけるｉｎ　ｖｉけｏ　Ｄ ＮＡ切断能力の大きな低下を示したのに反して、化合物４２９（レーン６）はＤ ＮＡ切断能力を示さなかった。コントロールとして用いたフェニルイソプロペニ ルスルホン（レーン６）及び２−（フェニルスルホニル）プロパツール（レーン ７）により、化合物４２７と４２８がエンジインコア（Ｒ’基が除去された縮合 環式エンジイン）から生じたベンゼン様ジラジカルによってＤＮＡを切断したこ とが確認された。フェニルビニルスルホン（レーン８）はアルキル化剤なので、 これら検討に用いた濃度でＩＩ型ＤＮＡが見えるのは驚くことではなかった。１ ．ｏｍＭでの別の検討ではＤＮＡ切断は見られなかった。高ｐＨ値での化合物４ ２７と４２８からのＤＮＡ損傷の増加は、ＤＮＡ切断性物質の生成をもたらすＲ １基の塩基触媒下β脱離の概念を支持するものである。

化合物４２７．４２８及び４２９についての更なる生物学的評価データを後の表 １と２に示す。

ＤＮＡ切断検討、及び細胞障害性検討は、Ｗ０９２１０２５２２、ニコラウら。

５ｃｉｅｎｃｅ、　２５６：１１７２−１１７８　（１９９２）及びそこに引用 された文献に説明されている通りに行った。意図する縮合環式ダイネマイシンへ 類縁体のラセミ体の化合物データは、Ｗ０９２１０２５２２に又は上記の公表さ れた文献に示されている。

評価した細胞系は、カリフォルニア州すンディエゴのクローンチソクス（Ｃ１ｏ ｎｅｔ　１ｃｓ）社から得た正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を除いては、 メリーランド州ロックビルのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ ＡＴＣＣ）から得た。

コントロール検討も、ＮＨＤＦ及び癌細胞について次のｔ　Ｃ，、値を有する次 の周知の抗癌剤を用いて行った。これら検討の結果を以下に示す。

平均ＩＣ，。値の範囲（モル濃度） ドキソルビシン　−１，６Ｘ　１０−　”〜９．８Ｘ１０−’ダイネマイシンＡ 　１０−’　１．６ｘｌＯ−’　〜９．８Ｘ１０−””カリケヤマイシン　２． ５ＸＩＯ−”　５Ｘ１０−’　〜　１０−１１−′″モルホリノドキンルビンン 　１．６Ｘ１０−’　〜９．８Ｘ１０−”タフソール（Ｔａｘｏｌ）　１０−’ 　１０−’　〜１０−’メトトレキサート　５Ｘ１０−’　＞１０−’　〜　１ Ｏ−１シスプラチン　５Ｘ１０−’　１０−’　〜　１Ｏ−１メルフエラン（Ｍ ｅｌｐｈｅｌａｎ）　１０−”　１０−’　〜１０−＠ｔＵｃＬ’Ａ−Ｐ３細胞 は、１０−”　Ｍで感受性であった。他の全ての細胞は、１．５６ｘｌｏ−”Ｍ 又はそれより高い濃度で感受性であった。

ｔｔＭａｌｔ−４細胞は、１０−”Ｍで感受性であった。他の全ての細胞は、３ 、９　Ｘ　］　Ｏ−”Ｍ又はそれより高い濃度で感受性であった。

化合物（±）−４５、（十）−４５、及び（−）−４５は、塩基性条件下（ｐＨ ８，５）で匹敵する強さで（１０００及び１００μＭ濃度で）φＸ１７４スーパ ーコイルＤＮＡを切断した。〔これら結果は、ダイネマイシンＡと比べてこれら 化合物では芳香族環骨格が短いことから生じているかも知れない。ダイネマイシ ンＡでは、薬品活性化の前にＤＮＡの中に入り込むと提案された。例えば、スギ ウラら、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、、　 ８７：３８３１　（１９９０））を参照のこと。〕以下の表１のデータは、用い た鏡像体が劇的に異なる細胞障害性をもたらし得ることを示している。かくして 、幾つかの癌細胞系、例えば、ＳＫ−Ｍｅｌ−２８細胞に対して、そのラセミ体 と２種のジアステレオマーの間には細胞障害性に如何なる差もなかったのに反し て、Ｍｏ１ｔ−４Ｔ細胞白血病細胞の如き他の細胞で（＋）−鏡像体は（−）− 鏡像体よりも約百万倍も強かった。

麦−１ エンジイン（±）−４５、（＋）−４５及び（−）−４５の細胞障害性黒色腫　 ＳＫ−Ｍｅｌ−２８６，３ｘｌＯ−＠６．３ｘｌＯ−’　６．３ｘｌＯ−’膵臓 癌　Ｃａｐａｎ−ｔ　１．６ｘｌｏ−’　３．９ｘｌＯ−’　１．６Ｘ１０”乳 癌　ＭＣＦ−７／ＡＤＲｔ　１．６ｘｌｏ−＠７．ａｘｌＯ−”　１．６　ｘｌ Ｏ−’前骨髄球 白血病　ＨＬ−６０３，９ｘｌｏ−″　＞９．８Ｘ１０−’　７．８　Ｘｌ０− ’Ｔ細胞 白血病　Ｍｏ１ｔ−４１，０刈０−”　１．０ｘｌＯ−”　１．０　ｘｌＯ−” 化合物２１及び４２７〜４２９を用いる細胞障害性検討を先に説明したよう１こ して行った。化合物４２７〜４２９による細胞死滅の効力が低かった力（、これ Ｇｉやはり、スルホン残基の隣に結合しているＣ２メチル基がβ脱離過程によっ てこれら物質の活性化を妨害していることを反映したものであった。以下の表２ １こ示すように、最も感受性のＭｏ１ｔ−４白血病細胞系で有意な差力（得られ た（Ｃ２位にメチル基が１つ付いていることにより１０”　−１０６倍活性力（ 低く；同じ位置にメチル基が２つ付いていることにより１０”倍活性力く低（％ ）。化合物４２７と化合物４２８についての細胞障害性の差は、生活細胞内での これら物質の活性化にキラル分子が関与していることを示唆する点で興味をそそ った。正常細胞１こ対しては低いが癌細胞系に対してはかなりの活性を維持して （する化合物４２７の細胞障害性は、選択的治療剤の関連で注目に値する。

表２ β−スルホントリガーを含有するデザインされたエンジインの細胞系　２１　４ ２７　４２８　４２９ＮＨＤＦ　６．３ｘｌＯ”　＜ｔｏ−”　＜ｔｏ−’　無 毒ＣＨＯ６，３刈０−’　ＧＯ−’　＜ｔｏ−’　無毒Ｍｏ１ｔ−４１０−目　 １０−’　１０−１１０−’ＨＬ　−６０９，８ｘｌＯ−’　７．８ｘｌＯ−’ 　１．６ｘｌＯ−’　２．５ｘｌＯ−Ｃａｐａｎ−１７，８ＸＩＯ−”　３．ｌ Ｘ１０−＠６．３ＸＩＯ−＠５．０ｘｌＯ−’Ｐ−３８８９，８ｘｌＯ−”　１ ．６ｘｔＯ−＠１．６ｘｔＯ−’　１．３ｘｌＯ−’０ｖｃａｒ−３７，８ｘｌ Ｏ−’　３．ｌＸ１０−＠１．３Ｘ１０−’　５．０Ｘ１０−ＨＴ−２９３，９ Ｘ１０−’　？、８ＸｌＯ−’　１．３ＸｌＯ−’　２．５ＸＩＯ−１ＵＣＬＡ −Ｐ３　７．８ｘｌＯ−’　３．１ｘｌＯ−″　１．３Ｘ１０−’　５．０Ｘ１ ０−’ＭＣＦ−７３，ｌＸ１０−’　２．５Ｘ１０−’　＜１０−’　２．５Ｘ ＩＯ−Ｈ−３２２３，１ｘｔＯ−’　１．３ｘｌｏ−’　無毒　５．０Ｘ１０− ’ＳＫ−Ｍｅｌ−２８　６．３Ｘ１０−’　５，０ｘｌＯ−’　＜１０−’　〈 ｌＯ−’これまで本発明を一定の好ましい態様によって説明し、そしてそれに関 して例を示してきたが、その精神から逸れることなく種々の修飾、変更、省略及 び置換を行えることが当業者には容易に分かるであろう。

ＦＩＧ、　１Ｂ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４９１／１１３ 　７０１９−４ＣＣＯ７Ｈ１７１００８６１５−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＣＡ、ＦＩ、ＪＰ、Ｎ（７２）発明者　ワシ　チャン　コラ アメリカ合衆国　カリフォルニア州 ９２１２４　サン　ディエゴ　力ミノ　プラヤマラガ　５０３５ （７２）発明者　ウェンデポーン　セバスチャン　ヴイーアメリカ合衆国　カリ フォルニア州 ９２０３７　ラ　ジヨウ　ヴイア　マローカ（７２）発明者　二コラオ　キリア コス　シーアメリカ合衆国　カリフォルニア州 ９２０３７　ラ　ジヨウ　ブラックゴールドロード　９６２５ ＦＩ （７２）発明者　シュライナー　エルヴイン　ピーオーストリア　ア−１０３０ ウィーン　ファーザンガッセ　４７−１２ （７２）発明者　シュタール　ヴイルヘルムドイツ連邦共和国　デー６２３０　 フランクフルト　アーエム　８０　ドロツセルヴエーク（７２）発明者　ダイ　 ウェイ　ミン アメリカ合衆国　カリフォルニア州 ９２１２２　サン　ディエゴ　ノーベル　ドライヴ４０８９ （７２）発明者　マリブレース　ピータ−イーアメリカ合衆国　カリフォルニア 州 ９２０３７　ラ　ジヨウ　ヴイア　マローカ（７２）発明者　スズキ　トシオ 新潟県新潟市五十嵐二の町（番地なし）国立新潟大学工学部イソガイコウジ教授 気付

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．下記構造式に相当する縮合環式化合物の鏡像体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは、二重結合又は単結合であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フ ェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボ ニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル、及び１−９−フルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選ばれ ；Ｒ２は、Ｈ、カルボキシル、ヒドロキシルメチル及びカルボニルオキシ−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシか らなる群から選ばれ；Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキ シ酢酸、オキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルエステル、オキシ酢 酸アミド、オキシエタノール、オキシイミダジルチオカルボニル及びＣ１〜Ｃ６ アシルオキシからなる群から選ばれ； Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨであるか又は介在するビニレン基と共に１、２又は ３の縮合芳香族六員環系を形成し；Ｗは、前記縮合環式化合物が、そのうちの２ を除く全てが芳香族である３、４又は５の縮合環を含有するように、その結合し たビニレン基と共に１、２又は３の六員環を含有する芳香族ヒドロカルビル環系 を形成し、この際、Ｗは示した構造の窒素含有環に対して〔ａ，ｂ〕で接合して おり；そしてＲ６は、水素又はメチルである。但し、Ｗが、介在するビニレン基 と共に９．１０−ジオキソアントラであるときは、Ｒ８は水素である。
2. ２．Ｒ４とＲ７がＨであるか又は介在するビニレン基と共にベンゾ又はナフト環 系を形成する、請求項１の鏡像体。
3. ３．前記芳香族ヒドロカルビル環系Ｗが、ベンゾ環、ナフト環及び９，１０−ジ オキソアントラ環からなる群から選ばれる、請求項１の鏡像体。
4. ４．形成される芳香族ヒドロカルビル環系がベンゾ環である、請求項３の鏡像体 。
5. ５．ベンゾ環が、１又は２の残りの位置で、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ シ、ｏ−ニトロベンジルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、カ ルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルカルボキシレート、オキシ エタノール、オキシ酢酸、オキシ酢酸アミド、オキシエタノール３級アミノ又は ４級アンモニウム置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボキシレート、３−ヒドロキシ− １−プロビニル、オキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルオキシエス テル及びハロからなる群から選ばれる基によって置換されている、請求項４の鏡 像体。
6. ６．Ａが単結合である、請求項１の鏡像体。
7. ７．下式の構造に相当する縮合環式化合物の鏡像体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは、二重結合又は単結合であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フ ェノキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシカルボニル 、置換エトキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び９−フ ルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選ばれ； Ｒ２は、Ｈ、カルボキシル、ヒドロキシルメチル及びカルボニルオキシ−Ｃ１〜 Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから なる群から選ばれ；Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、オキシ酢酸、オキシ酢酸Ｃ１〜 Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルエステル、オキシ酢酸アミド、オキシエタノー ル、オキシイミダジルチオカルボニル及びＣ１〜Ｃ６アシルオキシからなる群か ら選ばれ；Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ｏ−ニトロベン ジルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルカルボキシ レート、オキシエタノール、オキシ酢酸、オキシ酢酸アミド、オキシエタノール ３級アミノ又は４級アンモニウムＣ２〜Ｃ６アルキルカルボキシレート、３−ヒ ドロキシ−１−プロビニル、ベンジルオキシ、及びＣ１〜Ｃ６アシルオキシから なる群から選ばれ； Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨであるか又は介在するビニレン基と共に１、２又は ３の縮合芳香族六員環系を形成し；そしてＲ６は、水素又はメチルである。
8. ８．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨである、請求項７の鏡像体。
9. ９．Ｒ１が、フェノキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカル ボニル、２−（フェニルスルホニル）−２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）エトキシカ ルボニル、又は２−（ナフチルスルホニル）エトキシカルボニルである、請求項 ８の鏡像体。
10. １０．Ｒ４が、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキシ酢酸、イミダ ジルチオカルボニルオキシ、オキシ酢酸アミド、及びオキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ６ヒド ロカルビル又はべンジルエステルからなる群から選ばれる、請求項９の鏡像体。
11. １１．下式に相当する縮合環式化合物の鏡像体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、Ｈ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（ フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）−２− （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）エトキシカルボニル、２−（ナフチルスルホニル）エト キシカルボニル及びｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルからなる群から選ばれ ； Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、オキシ酢酸、オキシ酢酸アミド、オキシ酢酸Ｃ１〜 Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルエステル及びオキシエタノールからなる群から 選ばれ；そして Ｒ５は、Ｒ１に結合している窒素原子に対してメタ又はパラ位に位置し、そして 、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオ キシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルカルボキシレート 、オキシエタノール、オキシ酢酸、オキシ酢酸アミド、オキシエタノール３級ア ミノ又は４級アンモニウムＣ２〜Ｃ６アルキルカルボキシレート、３−ヒドロキ シ−１−プロビニル、オキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルオキシ エステル、及びｏ−ニトロベンジルオキシからなる群から選ばれる。
12. １２．Ｒ１が、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（フェニ ルスルホニル）−２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）エトキシカルボニル、フェノキシ カルボニル、又は２−（ナフチルスルホニル）エトキシカルボニルである、請求 項１１の縮合環式化合物。
13. １３．Ｒ４がＨである、請求項１２の縮合環式化合物。
14. １４．Ｒ５がヒドロキシル、オキシエタノール又はＣｌ〜Ｃ６アシルオキシであ る、請求項２４の縮合環式化合物。
15. １５．生理学的に許容できる希釈剤中に溶解又は分散された下記の構造式を有す るＤＮＡ切断又は細胞障害量の縮合環式化合物の鏡像体を含む医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは、二重結合又は単結合であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フ ェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボ ニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ ２は、Ｈ、カルボキシル、ヒドロキシルメチル及びカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ ６アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからな る群から選ばれ；Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキシ酢 酸、オキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビル又はベンジルエステル、オキシ酢酸ア ミド、オキシエタノール、オキシイミダジルチオカルボニル及びＣ１〜Ｃ６アシ ルオキシからなる群から選ばれ； Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨであるか又は介在するビニレン基と共に１、２又は ３の縮合芳香族六員環系を形成し；Ｗは、前記縮合環式化合物が、そのうちの２ を除く全てが芳香族である３、４又は５の縮合環を含有するように、その結合し たビニレン基と共に１、２又は３の六員環を含有する芳香族ヒドロカルビル環系 を形成し、この際、Ｗは示した構造の窒素含有環に対して〔ａ，ｂ〕で接合して おり；そしてＲ７は、水素又はメチルである。但し、Ｗが、介在するビニレン基 と共に９，１０−ジオキソアントラであるときは、Ｒ６は水素である。
16. １６．Ｒ６とＲ７がＨであるか又は介在する基と共にベンゾ又はナフト環系を形 成し、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ６がＨである、請求項１５の組成物。
17. １７．前記芳香族ヒドロカルビル環系Ｗが、ベンゾ環、ナフト環及び９，１０− ジオキソアントラ環からなる群から選ばれる、請求項１６の組成物。
18. １８．形成される芳香族ヒドロカルビル環系が、１又は２の残りの位置で、ヒド ロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、 カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルカルボキシレート、オキ シエタノール、オキシ酢酸、オキシ酢酸アミド、オキシエタノール３級アミノ又 は４級アンモニウム置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボキシレート、３−ヒドロキシ −１−プロビニル、オキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルオキシエ ステル及びハロからなる群から選ばれる基によって置換されたべンゾ環である、 請求項１６の組成物。
19. １９．Ａが単結合である、請求項１６の組成物。
20. ２０．Ｒ１が、フェノキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカ ルボニル、２−（フェニルスルホニル）−２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）エトキシ カルボニル、又は２−（ナフチルスルホニル）エトキシカルボニルである、請求 項１７の組成物。
21. ２１．Ｗがベンゾである、請求項２０の組成物。
22. ２２．Ｒ６とＲ７がいずれもＨである、請求項１７の組成物。
23. ２３．前記ベンゾ基、つまりＷが、Ｒ１に結合している窒素原子に対してメタ又 はパラ位において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、べンジルオキシ、Ｃ １〜Ｃ６アシルオキシ、オキシエタノール、オキシ酢酸、オキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ６ ヒドロカルビルエステル、オキシ酢酸アミド、オキシエタノール３級アミノ又は ４級アンモニウムＣ２〜Ｃ６アルキルカルボキシレート及び３−ヒドロキシ−１ −プロピニルからなる群から選ばれる部分で置換されている、請求項１７の組成 物。
24. ２４．標的腫瘍細胞と免疫反応する（ｉ）オリゴサッカライド部分又は（ｉｉ） モノクローナル抗体若しくはその抗体結合部位部分に結合したアグリコン部分を 含むキメラ化合物であって、 前記アグリコン部分が下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは、二重結合又は単結合であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 フェノキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニ ル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ２ は、Ｈ、カルボキシル、ヒドロキシルメチル及びカルボニルオキシ−Ｃｌ〜Ｃ６ アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる 群から選ばれ；Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキシ酢酸 、オキシ酢酸Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル又はベンジルエステル、オキシ酢酸アミ ド、オキシエタノール、オキシイミダジルチオカルボニル及びＣ１〜Ｃ６アシル オキシからなる群から選ばれ； Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨであるか又は介在するビニレン基と共に１、２又は ３の縮合芳香族六員環系を形成し；Ｗは、前記縮合環式化合物が、そのうちの２ を除く全てが芳香族である３、４又は５の縮合環を含有するように、その結合し たビニレン基と共に１、２又は３の六員環を含有する芳香族ヒドロカルビル環系 を形成し、この際、Ｗは示した構造の窒素含有環に対して〔ａ，ｂ〕で接合して おり；そしてＲ６は、水素又はメチルである。但し、Ｗが、介在するビニレン基 と共に９，１０−ジオキソアントラであるときは、Ｒ６は水素である。）に相当 する縮合環式化合物の鏡像体であり、前記オリゴサッカライド部分が、リボシル 、デオキシリボシル、フコシル、グルコシル、ガラクトシル、Ｎ−アセチルグル コサミニル、Ｎ−アセチルガラクトサミニル、下記構造 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼ａｎｄ▲数式、化学式、表等があります▼ （結合手に隣接する波線は連結の位置を示す）のサッカライドからなる群から選 ばれる糖部分を含み、前記モノクローナル抗体又はその結合部位部分が、Ｒ４オ キシ酢酸アミド若しくはエステル結合、又はＷからのオキシ酢酸アミド若しくは エステル結合を介して前記縮合環式化合物アグリコン部分に結合しており、そし て前記オリゴサッカライド部分が、Ｒ４オキシエタノール基のヒドロキシル又は オキシエタノール置換Ｗのヒドロキシルを介してこのアグリコン部分にグリコシ ド結合しているキメラ化合物。
25. ２５．Ａが単結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が水素であり、そし てＷがベンゾである、請求項２４のキメラ化合物。
26. ２６．前記アグリコン部分がオリゴサッカライド部分に結合している、請求項２ ５のキメラ化合物。
27. ２７．Ｒ１が、フェノキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカ ルボニル、２−（フェニルスルホニル）−２−（Ｃ１〜Ｃ６）エトキシカルボニ ル、又は２−（ナフチルスルホニル）エトキシカルボニルである、請求項２５の キメラ化合物。
28. ２８．下式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは、二重結合又は単結合であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フ ェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボ ニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ ２は、Ｈ、カルボキシル、ヒドロキシルメチル及びカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ ４アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからな る群から選ばれ；Ｒ６は、水素又はメチルであるり； Ｗは、前記縮合環式化合物が、そのうちの２を除く全てが芳香族である３、４又 は５の縮合環を含有するように、その結合したビニレン基と共に１、２又は３の 六員環を含有する芳香族ヒドロカルビル環系を形成し、この際、Ｗは示した構造 の窒素含有環に対して〔ａ，ｂ〕で接合しており；Ｒ２４とＲ２５は、独立して Ｃ１〜Ｃ２アルキル又はフェニルであり；そしてｑは、０又は１である。
29. ２９．Ａが単結合であり、Ｒ２、Ｒ２及びＲ３がＨである、請求項２８の化合物 。
30. ３０．Ｗが、その結合したビニレン基と共にベンゾ環を形成する、請求項２９の 化合物。
31. ３１．Ｒ１がフェノキシカルボニルである、請求項３０の化合物。