JPH07508281A

JPH07508281A - 光学的に純粋な（＋）シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物

Info

Publication number: JPH07508281A
Application number: JP6502537A
Authority: JP
Inventors: ヤング，ジェイムズ　ダブリュ．
Original assignee: セプラコア　インコーポレーテッド
Priority date: 1992-06-23
Filing date: 1993-06-22
Publication date: 1995-09-14
Also published as: EP0708639A4; EP0708639A1; AU4542993A; WO1994000047A1; CA2139000A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】光学的に純粋な（＋）シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物１、背景技術本発明は、光学的に純粋な（＋）シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉ　ｎｅ）を含む新規組成物に関する。本組成物はうつ病の治療に顕著な活性を有する。本組成物は、シブトラミンのラセミ混合物投与に関連する心拍数の有意な増加、血圧の増加、精神運動活性、０渇、および神経質を含む（ただしこれに限定されない）副作用を回避しつつ、うつ病の治療に顕著な活性をも有する。本発明の新規組成物は、上記副作用を回避する一方で、ラセミ形シブトラミンよりも作用開始が早い。また、光学的に純粋な（＋）シブトラミンを含む本発明の新規組成物は、ヒトの肥満または体重増加の治療に有用である。これらの組成物はまた、シブトラミンのラセミ混合物投与に関連する副作用を回避しつつ、肥満および体重増加の治療に顕著な活性を有する。

また、（＋）シブトラミンはニューロン性モノアミン再取り込みの阻害剤として作用するので、（＋）シブトラミンを含むこれらの新規組成物はニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害の治療に有用である。シブトラミンによってその再取り込みが阻害されるモノアミンには、ドーパミン、ノルアドレナリン（ノルエピネフリンとしても知られる）およびセロトニンが含まれるが、これに限定されない（Ｋｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　２６：６０７−６１１．１９８９；　Ｒｅｅｓ、米国特許第４，８７１゜７７４号）。ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害には、パーキンソン病およびうつ病が含まれるが、これに限定されない。本発明の新規組成物はまた、ラセミ性シブトラミン投与に関連する副作用を回避しつつ、ニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療にも顕著な活性を有する。

さらに、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（＋）シブトラミンを含む新規組成物は脳機能障害の治療に有用である。これらの障害には老年性痴呆、アルツノ１イマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症、自閉、運動亢進症、および精神分裂症が含まれるが、これに限定されない。脳機能障害は、脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷などであって、症状が意識障害、老年性痴呆、昏睡、注意力低下、言語障害などである脳血管性疾患を含む要因によって誘導されるが、これに限定されない。本発明の新規組成物は、ラセミ性シブトラミン投与に関連する副作用を回避しつつ、脳機能障害の治療に顕著な活性を有する。

さらに、本発明は、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（＋）シブトラミンをかかる治療を必要とするヒトに投与することによる、ヒトにおける上記症状を治療する方法を包含する。本発明はまた、シブトラミンのラセミ混合物に関連する副作用を回避しつつ、ヒトにおける上記症状を治療する方法を包含する。

１、　１．立体関係と医薬作用多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、つまりそれらは偏光面を回転させる能力がある。光学活性化合物を記載するには、そのキラル中心のまわりの分子の絶対配置を表すのに大文字のＤやＬまたはＲやＳが用いられる。化合物による偏光面の回転方向を表すには記号（−）や（＋）または亘や上が用いられる、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、互いの鏡像であること以外は全く同一である。このような立体異性体は対掌体と呼ばれることもあり、このような異性体の混合物はしばしば対掌体またはラセミ混合物と呼ばれている。

医薬の分野では立体化学純度が重要であり、処方される薬剤２０種のうち１２種はキラリティーを示すものである。適切な例はβ−アドレナリン遮断薬であるプロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）のＬ体であり、これは０体よりも１００倍効力のあることが知られている。

さらに、ある種の異性体は単に不活性であるというよりは実際に有害であるために、光学純度が重要となる。例えば、サリドマイドの０体は、妊娠中のつわり防止のために処方されるとき、安全で有効な鎮静剤であるが、その対応するＬ体は非常に強い催奇形性物質であると考えられている。

本発明の組成物および方法の活性化合物は、米国特許第４，７４６．６８０号および４，５２２．８２８号に記載の化合物シブトラミンの光学異性体である。化学的には、この光学異性体は（＋）［Ｎ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチルコー３−メチルブチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンである。この異性体をこれ以後（＋）シブトラミンと呼び、光学的に純粋な、および実質的に光学的に純粋な（＋）シブトラミンを含むものとする。

本発明の対象であるシブトラミンはラセミ混合物としてのみ入手可能である。シブトラミンは一般に塩酸塩として、そしてしばしば−水和物として投与される。

シブトラミンのラセミ混合物は、繰病とともに精神障害の範−に入るうつ病の治療に主として用いられる。シブトラミンはノルアドレナリン（ノルエピネフリンとしても知られる）に対して、および程度は少ないがセロトニンおよびドーパミンに対して活性を有するモノアミン再取り込み阻害剤である（Ｉｌｕｃｋｅｔｔ、　Ｗ、Ｒ，ｅｔａｌ、、　Ｐｒｏｇ、　Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、　＆　［１Ｉｏ１．　Ｐｓｙｃｈｉａｔ、１２．５７５−５８４、１９８８；　Ｋｉｎｇ、　Ｄ、Ｊ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　２６．６０７−６１１．１９８８）。シブトラミンはモノアミン再取り込み阻害、脳アドレナリン作動性機構の迅速で強力な下方制御、その他の種類の抗うつ薬と比較して抗コリン作動性の副作用が比較的なし）こと、ならびにモノアミンオキシダーゼ阻害剤としての活性がな５ｔことによってその他の抗うつ薬と区別される。

繰病はうつ病とともに気分の変化を主症状にすることを特徴とする。これら２つの極端な気分はいずれも、無秩序な考えと妄覚という精神病を伴う。精神病は二次症状として気分変化をもっており、このうつ病との重複のために診断上の混乱がおきる。精神病を伴わない重症の気分変化がしばしばうつ病で生じ、不安を伴うことが多い。

主うつ病および二極繰うつ病を含む精神障害は気分の変化を主症状とする。主うつ病は重要な精神疾患のうちで最も多いものであり、正常の嘆き、悲しみ、失望や医学疾患にしばしば伴う不快または士気阻喪とは臨床的に区別されなければならない。うつ病は強い悲しみ、絶望、精神遅延、集中力欠如、悲観的悩み、激高、および自己嫌悪などの感情を特徴とする。不眠症、食欲不振、体重低下、エネルギー低下、リビドの欠如、およびホルモン循環リズムの破壊を含む身体的変化を伴うこともある。この症状は三環式または関連の抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤に応答し、または抵抗性の場合や重症疾患では電気痙章ショック療法に応答することが多い。うつ病の治療にラセミ体シブトラミンを使用することが米国特許第４，５２２．８２８号に記載されている。

ンブトラミンは痴呆の治療にも有用である。アルツハイマー型痴呆を含む痴呆は、脳皮質細胞の欠如を含む退化過程によって発症し、記憶欠如が主症状である。

痴呆は脳神経病因性の変化と細胞欠如によって多分引き起こされる進行性で不可逆的な機能障害を症状とする。この症状は認識困難を主とすると考えられ、うつ、偏執狂、不安、およびその他の精神症状も多い。簡単に述べると、共通の臨床症状は、洞察力と判断ノｊの障害や感情の欠如によって引き起こされる人格、知性両方の緩慢な崩壊である。痴呆は通常潜行性でゆっくりと進行し、治療できないことが多い。しかしながら、うって痴呆性の人では、ある種の抗うつ薬が全体の機能を有意に改善できる。

アルツハイマー型痴呆も抗うつ薬療法で治療できる。アルツハイマー型痴呆（ＡＴＤ）は特に８０歳以上の人の３０％に現れる荒廃型の痴呆である（ＩＥｖａｎｓ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、Ａ、Ｍ、Ａ、　２６２：２５５１−２５５６゜１９８９）。ＡＴＤはゆっくりとした認識障害を特徴とする神経変性疾患である。この痴呆の病因学および発病学は、主として脳の側頭葉と新皮質におけるアミロイド塩、神経繊維濃縮体および神経集団欠如と組織病原学的に関連する。上述した症状はいずれも脳機能障害または脳血管疾患の結果として生じるので、ラセミ体シブトラミンがＡＴＤの治療および改善をもたらすことができる。

ラセミ体シブトラミンは米国特許第４．９３９，１７５号に記載するように、脳機能障害の治療にも使用できる。脳機能障害は複雑な病因でおこり、その原因には脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷などの脳血管疾患がある。脳機能障害は各種二次的症状、例えば意識障害、昏睡、注意力低下、健忘症、老年性痴呆、言語障害などをもたらす。前シナプス性連結におけるモノアミン神経伝達物質レベルの上昇による中枢神経系の活性化に基つくこれらの症状の治療にラセミ体シブトラミンが有益な効果をもつ。米国特許第４，９３９．１７５号に記載するように、老年性痴呆、記憶消失／健忘症、パーキンソン病、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、意識障害、レノックス症、自閉、運動亢進症、およびシブトラミンが提供する自発的運動とドーパミン活性の増強に基づく精神分裂症などの知的障害に関連する症状の治療において脳機能を改善するのにラセミ体シブトラミンが特に有用である。しかしながら、その使用に関連する逆作用（副作用）を排除または減少しながら、これらの脳機能障害の症状を治療するために高い活性をもつ医薬がめられている。

さらに、ラセミ体ンブトラミンは肥満または体重増加を含む体重障害の治療に有用である。肥満は、標準よりも体重が２０％多くなるまて体脂肪が蓄積することを特徴とする。この症状の重要性は肥満の人が関連する多数の合併症である。肥満の病因は単純であり、消費するより以上のカロリーを摂取することに関連するのであるが、多くの要因がこの症状に関与する。

肥満の予後は困難であり、治療抵抗性でありかつぶり返す傾向のある慢性症状である。ダイエツトによるカロリー減少、身体活動の増加、過激な外科治療、および投薬が個々の場合に応して用いられている治療である。肥満の医薬治療はしばしば制限的規制が多く、この治療後の体重増加はその他の治療の場合よりも大きいことが多い。安全かつ有効な医薬治療の開発のかなりの機会がある。肥満治療へのラセミ体シブトラミンの使用がシャインバウム（Ｓｃｈｅｉｎｂａｕｍ）、Ｊ、Ｌ、による１９９０年６月１４日公開の国際特許公開公報ＷＯ９０１０６１１０に記載されている。

上述したように、ンブトラミンはニューロン性モノアミン再取り込みの阻害剤であることが知られている。その再取り込みがシブトラミンによって阻害されるモノアミンには、ドーパミン、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）およびセロトニンが含まれる。異常なモノアミン（ドーパミン）レベルに関連し、ニューロン性モノアミン（ドーパミン）再取り込み阻害によって治療できる症状の１つは、脳基底の神経節における退化性変化によって引き起こされるパーキンソン病である。パーキンソン病の治療にラセミ体シブトラミンを使用することは米国特許第４，８１６，４８８号および４，８７１，７７４号に記載されている。

特定の病因学は別として、パーキンソン病は通常生涯の後半部に潜行性で現れる慢性で進行性の中枢神経系障害である。この疾患は意識的運動の能力が徐々に低下する。主要な臨床症状はふるえ、運動緩徐、硬綿、および姿勢障害を特徴とする。患者はしばしば痴呆を伴う。自然発生パーキンソン症では、黒質、銹斑、およびその他の脳の色素ニューロンにおける細胞欠如、ならびに黒質から突出する細胞の神経軸索末端におけるドーパミン含量の減少が通常見られる。パーキンソン病がドーパミン欠失症であるとの理解が、多くの基礎および臨床の観察から得られている。

シブトラミンのラセミ混合物は上述した利点をもってはいるが、仰臥および直立時の心拍数の有意な増加、血圧増加、精神運動活性の増加、０渇、緊張および神経質を含む（ただしこれに限定されない）副作用を引き起こすなどの不利な点ももっている。これらの脳血管効果および精神刺激作用は医薬治療の用量レベル、頻度、および持続を有意に限定しうる。さらに、ラセミ体シブトラミンはその他の種類の抗うっ薬よりも早く作用するが、より迅速な作用開始が望ましい。したがって、上述した不利な点をもたずにラセミ体シブトラミンの利点をもっている化合物を見いだすことが望まれている。

２、発明の概要本発明は、光学的に純粋な（＋）シブトラミンを含む新規組成物に関する。本組成物は抗うっ薬として顕著な活性を有する。本組成物は、シブトラミンのラセミ混合物投与に関連する心拍数の有意な増加、血圧の増加、精神運動活性、０渇、および神経質を含む（ただしこれに限定されない）副作用を回避しつつ、抗うつ薬としての顕著な活性をも有する。さらに、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（＋）シブトラミンは、該医薬のラセミ形よりもこの点における作用開始が早い。また、（＋）シブトラミンを含む本発明の新規組成物は、ヒトの肥満および体重増加の治療に有用である。これらの組成物はまた、シブトラミンのラセミ混合物投与に関連する副作用を回避しつつ、ヒトの肥満および体重増加の治療に顕著な活性を有する。

本発明ではまた、ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害の治療に顕著な活性を有する、（＋）シブトラミンを含む新規組成物を開示する。これらの組成物は、シブトラミンのラセミ混合物に関連する副作用を回避しつつ、これらの障害（例えばパーキンソン病）の治療に顕著な活性を有する。

さらに、（＋）シブトラミンを含む新規組成物は脳機能障害の治療に有用である。これらの組成物は、シブトラミンのラセミ混合物投与に関連する副作用を回避しつつ、脳機能障害の治療に顕著な活性を有する。

さらに、本発明は、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（＋）シブトラミンを投与することによる、ヒトにおける上記症状を治療する方法を開示する。本発明はまた、シブトラミンのラセミ混合物に関連する副作用を回避しつつ、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（＋）シブトラミンを投与することによる、ヒトにおける上記症状を治療する方法を開示する。

３、発明の詳細な説明本発明は、抗うつ薬治療を必要とするヒトに、ヒトのうつ病を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのうつ病治療法を包含する。

本発明はまた、抗うつ薬治療を必要とするヒトに、ヒトのうつ病を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンと関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのうつ病治療法を包含する。（＋）シブトラミンはラセミ体シブトラミンよりも迅速な作用開始を示し、うつ病を治療できる。

本発明はまた、うつ病を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、抗うつ薬治療を必要とするヒトの治療用抗うつ組成物を包含する。

本発明はまた、うつ病を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンと関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、抗うつ薬治療を必要とするヒトの治療用抗うつ組成物を包含する。これらの新規組成物はラセミ体ンブトラミンよりも迅速な作用開始を示し、副作用を回避する。

さらに、本発明は体重軽減を必要とするヒトに、ヒトの体重軽減をするのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトの肥満または体重増加の治療法を包含する。

さらに、本発明は体重軽減を必要とするヒトに、ヒトの体重軽減をするのには十分であるが、ラセミ体シブトラミン投与と関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトの肥満または体重増加の治療法を包含する。

本発明はまた、体重軽減を達成するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、肥満または体重増加の治療用組成物を包含する。

本発明はさらに、体重軽減を達成するのには十分な量であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、肥満または体重増加の治療用組成物を包含する。

本発明は、ニューロン性モノアミン再取り込み阻害を必要とするヒトに、このような障害を治療するのに十分な量の実質的に（＝）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療法を包含する。ニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害にはパーキンソン病およびうつ病を含むが、これに限定されない。

本発明は、ニューロン性モノアミン再取り込み阻害を必要とするヒトに、このような障害を治療するのには十分な量であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療法を包含する。

本発明はまた、このような障害を改善するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療用組成物を包含する。

本発明は、このような障害を改善するのには十分な量であるが、ラセミ体ソブトラミンと関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療用組成物を包含する。

本発明はまた、脳機能障害の治療を必要とするヒトに、このような脳機能障害を改善するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、脳機能障害の治療法を包含する。

本発明はまた、脳機能障害の治療を必要とするヒトに、このような脳機能障害を改善するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミン投与と関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、脳機能障害の治療法を包含する。本発明の範囲に含まれる脳機能障害には、老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、し八ソクス症、自閉、運動亢進症、および精神分裂症が含まれるが、これに限定されない。脳機能障害は、脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷などの脳血管性疾患によって引き起こされうる。

本発明はさらに、脳機能障害を治療するのに十分な量の実質的に（＝）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、脳機能障害の治療用組成物を包含する。

本発明はさらに、脳機能障害を治療するのには十分であるが、ラセミ体ンブトラミンと関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、脳機能障害の治療用組成物を包含する。

ンブトラミンの入手可能なうセミ混合物（すなわち２つの対掌体の混合物）は抗うつ活性を示し、各種状態や障害の症状の治療および／または軽減を提供する。

しかしながら、このラセミ混合物は有効性が期待てきるにもかかわらず、副作用を起こす。シブトラミンの光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（＋）異性体を用いると、有効性を団員関連でより明確に定義でき、副作用を減少し、したがって治療率が改善される。したがって、ラセミ体シブトラミンを用いるよりもシブトラミンの（＋）異性体を用いるほうが好ましい。

ここで使用する”副作用”の用語は、心拍数の増加、収縮性血圧を含む血圧増加、精神運動活性の増加、口渇、緊張および神経質を含むが、これに限定されない。

ここで使用する”実質的にその（−）立体異性体を含まない”という用語は、組成物がシブトラミンの（−）異性体に関して、シブトラミンの（＋）立体異性体の方をより大きな比率で含むことを意味する。本発明の好ましい態様では、ここで使用する”実質的にその（−）立体異性体を含まない”という用語は、組成物が少なくとも９０重量％の（＋）シブトラミンと１０重量％またはそれ以下の（ −）シブトラミンを含むことを意味する。最も好ましい態様では、′実質的にその（−）立体異性体を含まない”という用語は、組成物が少なくとも９９重量％の（＋）シブトラミンと１重量％またはそれ以下の（−）シブトラミンを含むことを意味する。別の好ましい態様では、ここで使用する”実質的に（−）立体異性体を含まない”という用語は、組成物が１００重量％のシブトラミンの（＋）異性体を含むことを意味する。上述したパーセントは組成物中に存在するシブトラミンの全量に基づく。”実質的に光学的に純粋な（＋）シブトラミン”、”光学的に純粋な（＋）シブトラミン”および”シブトラミンの（＋）異性体”という用語もまた上述した量に包含される。

ここで使用する”うつ病の治療法”という用語は、気分の変化、強い悲しみの感情、絶望、精神遅延、集中力欠如、悲観的な心配、激高、および自己嫌悪を含むうつ病の症状からの救助を意味するが、これに限定されない。不眠症、食欲不振、体重減少、エネルギーとリビドの減少、および正常なホルモン循環リズムの回帰を含む身体的変化も救助される。

ここで使用する”肥満または体重増加の治療法”という用語は、体重の減少、過剰体重からの救助、増加体重からの救助、または肥満からの救助を意味し、これらはすべて通常は食物の大いなる消費によるものである。

ここで使用する”ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害の治療法”という用語は、異常なニューロン性モノアミンレベルと関連する病状からの救助を意味し、このような病状はニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって軽減される。その取り込みが本発明の組成物および方法によって阻害されるモノアミンはノルアドレナリン（ノルエピネフリン）、セロトニンおよびドーパミンを含むが、これに限定されない。ニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって治療できる障害の１つはパーキンソン病である。

ここで使用する”パーキンソン病の治療法”という用語は、ヒトにおける意識的運動能力のゆっくりとした低下、ふるえ、運動緩徐、硬綿、および姿勢障害を含む（ただしこれに限定されない）パーキンソン病の症状からの救助を意味する。

ここで使用する”脳機能障害の治療法”という用語は、老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノツクス症、自閉、運動亢進症、および精神分裂症を含む（ただしこれに限定されない）知的欠失を含む脳機能障害と関連する病状からの救助を意味する。脳機能障害の意味には、脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷なとを含む（ただしこれに限定されない）脳血管性疾患によって引き起こされ、症状が意識障害、老年性痴呆、昏睡、注意力低下、言語障害などを含む障害か含まれる。

シブトラミンの光学的に純粋な立体異性体は、米国特許第４゜５２２．８２８号および第４，７４６，６８０号（その開示をここに参照として包含する）記載の以下の合成法によって製造されるンブトラミンのラセミ混合物を分割することによって最も容易に得られる。光学的に活性な分割剤とともに形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によるラセミ体の分割が通常用いられる慣用法である。例えば、９対掌体、ラセミ体および分割”、Ｊ、　Ｊａｃｑｕｅｓ、　Ａ、　Ｃｏ１１ｅｔ、　ａｎｄ　Ｓ、Ｈ，Ｗｉｌｅｎ、　（Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｎｓｃｉｅｎｃｅ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　１９８１）；　Ｓ、Ｈ，Ｗｉｌｅｎ、　Ａ、　Ｃｏ１１ｅｔ、　ａｎｄ　Ｊ、　Ｊａｃｑｕｅｓ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　３３．２７２５　（１９７７）、　”炭素化合物の立体化学”、Ｅ、Ｌ、　Ｅｌｉｅｌ　（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｌｌｌ、　ＮＹ、　１９６２）、　ａｎｄ　Ｓ、Ｈ，Ｗｉｌｅｎ、　ｐ、２６８．”分割剤の表および光学分割”　（Ｅ、　Ｌ、　Ｅｌｉｅｌ、編集、Ｕｎｉｖ、　ｏｆ　Ｎｏｒｔｒｅ　Ｄａｍｅ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｏｔｒｅ　Ｄａｍｅ、ＩＮ、　１９７２）。

シブトラミンは塩基性アミンであるから、分別結晶に適したジアステレオマー塩は、光学的に純粋な形のキラルな酸分割剤を加えることによって容易に形成される。ここで使用する好適な分割剤は、光学的に純粋な酒石酸およびその誘導体、カンファースルフォン酸、マンデル酸およびその誘導体、ならびにその他の光学活性な酸を含む。所望の（＋）シブトラミン異性体が、使用した特定の酸分割剤の溶解性により、そして使用した特定の酸対車体により、結晶化ジアステレオマーまたは母液のいずれかから回収される。このようにして回収した特定のシブトラミン異性体の同定および光学純度は偏光計またはその他の分析方法によって決定できる。

急性または慢性疾患の管理における（＋）シブトラミンの予防的または治療的用量は治療すべき症状の重症度および投与経路によって変化する。投与量およびおそらくは投与頻度も年齢、体重、応答性、および個々の患者の過去の病歴によって変化する。一般に、ここで上述した症状についての推奨される投与量範囲は１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇの範囲であり、朝に１日１回の単一投与してもよいし、あるいは１日数回にわけてもよい。好ましくは、投与量は１日当たり約２ｍｇから約５０　ｍ　ｇであり、最も好ましくは１日当たり約５　ｍ　ｇから約４５ｍｇである。患者を管理するうえで、治療は低い投与量、おそらくは約５　ｍ　ｇから１５ｍｇで開始し、患者の全体的応答に応して必要ならば１日当たり約４５ｍｇまで増加して単一投与または数回にわけて投与する。６５歳以上の患者は全体的応答に応じて１日当たり約５ｍｇから約３０ｍｇの投与量とすることが推奨される。これらの範囲以外の投与量を用いることも必要となろう。

”うつ病を軽減するのに十分な量”、パーキンソン病を軽減するのに十分な量” 、′肥満または体重増加を軽減するのに十分な量”、”体重軽減をするのに十分な量”、”ヒトにおける体重軽減をもたらすのに十分な量”、”痴呆を軽減するのに十分な量”、”ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害を軽減するのに十分な量”、障害が老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症、自閉、運動亢進症、精神分裂症、ならびに脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷なとの脳血管性疾患からなる群から選択される場合における”脳機能障害を軽減するのに十分な量”という各種用語には、上述した投与量および投与頻度予定を包含する。

”うつ病を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な量”、パーキンソン病を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な量”、”肥満または体重増加を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分なＩ”、”体重軽減をするのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な員”、”ヒトにおける体重軽減をもたらすのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分なｌ”、”痴呆を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な量 ”、”ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な量”、障害が老年性痴呆、アルツノ１イマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノツクス症、自閉、運動亢進症、精神分裂症、ならびに脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷などの脳血管性疾患からなる群から選択される場合における ”脳機能障害を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な量”という各種用語には、上述した投与量および投与頻度予定を包含する。

適当な投与経路であればいずれも有効量の（＋）シブトラミンを患者に投与するのに使用できる。例えば、経口、経直腸、非経口（静脈内、筋肉内）、経皮、皮下などを使用できる。製剤形には錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、バッチなどを含む。

本発明の医薬組成物は、活性成分として（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩からなり、また薬剤的に受容できる担体および当業者に公知のその他の治療成分を含んでいてもよい。”薬剤的に受容できる塩”という用語は、無機酸および有機酸を含む薬剤的に受容できる非毒性酸から調製される塩を意味する。

本発明の化合物は塩基性であるので、無機および有機酸を含む薬剤的に受容できる非毒性酸から塩を調製できる。このような酸は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフ７−スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオニン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、バモア酸、バントティン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、最も好ましいのは塩酸塩である。

組成物は経口、経直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが、特定の場合において最も適した経路は治療すべき症状と重症度による。本発明の最も好ましい投与経路は経口である。組成物は単位投与形態で調製するので便利であり、医薬の分野で公知の方法により調製される。

経口組成物を用いる場合には、適当な投与範囲は例えば１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇであり、一般に１日１回朝に単一投与される。好ましい投与範囲は１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇを一般に１日１回投与し、最も好ましくは１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである。上述したとおり、症状を十分に管理するには、患者に少ない量からこの投与範囲へと徐々に投与すべきである。

特定の使用においては、慣用の医薬製剤法にしたがい（＋）シブトラミンを活性成分として薬剤担体とよく混合することができる。例えば、経口または非経口（例えば静脈内）投与に望ましい製剤形により、担体は各種の形でありうる。経口投与形の組成物を調製するには、有用な医薬溶媒であれば何でも担体として使用でき、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などを経口液体製剤（例えば懸濁剤、溶液剤およびエリキシル剤）またはエアロゾル剤に用いる；あるいは澱粉、糖分、微結晶セルロール、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを例えば粉剤、カプセル剤、および錠剤などの経口固体製剤の場合に用い、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。最も好ましい固体経口製剤は錠剤である。

投与の容易さから、錠剤およびカプセル剤が最も便利な経口投与単位剤形であり、ここでは固体薬剤担体を用いる。場合により錠剤を標準の水性または非水性法によってコーティングしてもよい。

上述した慣用の投与剤形に加えて、本発明の化合物は米国特許第３，８４５．７７９；３，９１６，８９９，３，５３６，８０９．３，５９８，１２３．３，６３０，２００．４，００８，７１９；４，６８７，６６０および４，７６９，０２７号（その開示はここに参照として包含される）に記載された制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれあらかじめ定められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤、またはエアロゾルスプレーなどのような個々の単位として提供してもよいし、粉剤または顆粒剤として、または水性液体、非水性液体、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型エマルジョンの中の溶液または懸濁液として提供してもよい。このような組成物は製剤学の任意の方法によって調製してよいが、あらゆる方法は活性成分を、１またはそれ以上の必要成分を構成する担体と結合するという工程を包含する。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細かく粉砕した固体担体またはその両方を均一にかつよく混合し、次に、必要であればこうして得た混合物を所望の提示形態に成型する。

例えば、錠剤は所望する場合には１種またはそれ以上の補助成分と一緒に圧縮または成形によって調製される。圧縮錠剤は、適切な機械で、随意選択により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形の活性成分を圧縮して調製する。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形して調製する。

望ましくは、各錠剤が約１ｍｇから約６０ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤が約１　ｍ　ｇから約６０ｍｇの活性成分を含有する。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤が以下の３つの投与量：例えば約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、または約３０ｍｇのいずれかの活性成分を含有する（数えら　１れる錠剤として、好ましい投与量列形）。

本発明の組成物の調製を詳細に記載する以下の実施例を参照しながら、本発明をさらに明らかにする。

当業者には、材料と方法への多くの変更が、本発明の目的および対象から逸脱することなくなされ得ることが明らかであろう。

すべての温度はセ氏で表しである。

４、実施例４、■、実施例１：モノアミン再取り込み阻害剤としての光学的純粋形およびラセミ形シブトラミンの相対強度と特異性を決定するための薬理学的研究ラットラミンの対掌体およびラセミ混合物の相対強度、比較有効度、結合親和性、および毒性を決定するために薬理学的研究を実施する。モノアミン再収り込み阻害の相対的特異性を、化合物の脳組織におけるノルエピネフリン（ＮＥ）（ノルアドレナリンとして広く知られている）再取り込みの阻害と、ドーパミン（ＤＡ）およびセロトニン（５ＨＴ）再取り込みの阻害から決定する。

文献記載の方法（Ｋｕｌａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　３４（２６）：２５６７−２５７５、１９８４；　Ｂａ１ｄｅｓｓａｒｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　３９：１７６５−１７７７゜１９８６）を用いて、ラット線条体（ＤＡ再再収込みの阻害用）および大脳皮質（５ＨＴおよびＮＥ用）から調製したシナプトソーム（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ）調製物において、３Ｈ−放射性モノアミンの高親和性取り込みを試験する。組織を新たに氷上で切り出し、重態を測定する。テフロンコーティングガラスホモジエナイザー中で手でホモジエナイズした（水冷等張０．３２Ｍ蔗糖ｌ０−３５容量中で１４ストローク、ニラミド含有、３４μＭ）後、組織を９００ｘｇで１０分遠心すると、得られる上溝「溶液」はさらに処理せずに使用できるシナブトソームを含む。各ア・ソセイ管は脳ホモジエネート５０μしい放射性標識３Ｈ−モノアミン、および試験化合物（例えば、純粋なシブトラミン対車体、ラセミ体、および適当な標準品）を、新たに調製した最終容量０゜５ｍＬの生理食塩バッファー溶液中に含む。組織をアッセイ前に３７℃で１５分ブレインキュベートする。′ Ｈ−アミンを加えて最終濃度０．１ＨＭとして開始するインキュベーションを開始するまで、管を氷上に保持する。管を’Ｈ−ＤＡ　（２６Ｃｉ／ｍｍｏ＋）とともに１０分、および’Ｈ−５ＨＴ（約２０Ｃｉ／ｍｍ０１）および”Ｈ−ＮＥ　（約１０　Ｃｉ／ｍｍｏ　１）とともに２０分インキュベートする。放射性アミンの特異的活性は入手可能な材料によって変化し絶対的なものでない。水中に入れて、２０ｍＭトリスバッファー（ｐＨ７，０）を含む水冷生理食塩溶液３ｍ１で希釈することにより反応を止める。これらの溶液をセルースエステルミクロフィルターで濾過し、次いで同じノく・ソファ−３ｍ１で２回洗浄する。次いで、トリチウムの５０％効率でポリフロール（Ｐｏｌｙｆ　Ｉｕｏｒ）３．５ｍＬ中の３Ｈ−放射活性をフィルターでカウントする。ブランク（０℃でインキュベーションするか、あるいはＤＡ　［ＧＲＢ−１２９０９，１０ＨＭ］。５ＨＴ「ジメリジン（ｚ　ｉｍｅ　ｌ　ｉｄ　１ｎｅ）　、１０ＨＭコ、またはＮＥＣデシブラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）１０ＨＭコの特異的かつ公知の取り込み阻害剤とともにインキュベーションする）は、通常組織なしで行ったアッセイから区別できず、全ＣＰＭの平均２−３％である。

フィルター上に保持される３Ｈ−放射活性の量の比較は、ラットラミンの純粋な対掌体およびラセミ体混合物（ならびに公知０ＤＡ−１５ＨＴ−１またはＮＥ− 再取り込み阻害剤）の、これらの組織におけるこれらモノアミンの再取り込みを阻害する相対能力を示唆する。この情報は、ラセミ体シブトラミンおよびその対掌体の相対強度および有効度を測定するのに有用である。

ラットラミンの対掌体およびそのラセミ混合物の急性毒性は、漸次高投与量（ｍｇ／ｋｇ）の純粋異性体またはラセミ体をラットに投与する試験で決定される。

経口投与したときに試験動物の５０％に死亡を引き起こす致死量をＬＤ、。として記録する。対掌体およびラセミ体のＬＤ、。値の比較は、組成物の相対毒性の測定を提供する。

４．２．実施例２：経口製剤カプセル剤：成分　ｌカプセル当たりの量（ｍ　ｇ）活性成分　Ａ　Ｂ　Ｃ（＋）ラットラミン　１０．．０　２０．０　３０．０ラクトース　７０．０　６０．０　９５．０コーンスターチ　１９．５　１９．５　２４．５活性成分である（＋）ラットラミン、ラクトースおよびコーンスターチを均一になるまで混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを得られる粉末と混合する。得られる混合物を適当な２片硬ゼラチンカプセルに封入する。

４．３．実施例３：経口製剤錠剤：成分　１錠剤当たりの量（ｍｇ）活性成分　Ａ　Ｂ　Ｃ（＋）シブトラミン　１０　２０　３０ラクトース　９４　８４　７４スターチＢＰ　３０　３０　３０前ゼラチン化マイズスターチ　１５　１５　１５活性成分を適当な篩でふるい分けし、ラクトース、スターチ、および前ゼラチン化マイズスターチと混合する。

適当量の水を加えて粉末を顆粒にする。乾燥後、顆粒を選別しステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで顆粒を圧縮してパンチによって錠剤とする。

ラクトースに対する活性成分の比率または圧縮重量に対する比率を変更し、また適したパンチを使用することにより別の強度の錠剤を調製できる。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＣＡ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ

Claims

【特許請求の範囲】

１．抗うつ薬治療を必要とするヒトに、うつ病を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのうつ病を治療する方法。
２．上記実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量が、うつ病を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項１記載のヒトのうつ病を治療する方法。
３．（＋）シブトラミンが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤またはカプセル剤として経口で投与される、請求項１または２記載の方法。
４．投与量が１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項３記載の方法。
５．投与量が１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇである、請求項４記載の方法。
６．投与量が１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである、請求項５記載の方法。
７．（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシブトラミンの全量の約９０重量％以上である、請求項３記載の方法。
８．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項３記載の方法。
９．（＋）シブトラミンが塩酸塩として投与される、請求項３記載の方法。
１０．うつ病を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトのうつ病を治療するための組成物。
１１．上記（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量が、うつ病を治療するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項１０記載のヒトのうつ病を治療するための組成物。
１２．投与量が約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項１０または１１記載の組成物。
１３．（＋）シブトラミンが塩酸塩の形である、請求項１０または１１記載の組成物。
１４．組成物が経口投与に適している、請求項１２記載の組成物。
１５．静脈内送達に適している、請求項１２記載の組成物。
１６．経皮パッチの使用に適している、請求項１２記載の組成物。
１７．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩、および薬剤的に受容できる担体を含む、請求項１２記載の組成物。
１８．体重軽減を必要とするヒトに、肥満または体重増加を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトの肥満または体重増加を治療する方法。
１９．上記量が、肥満または体重増加を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項１８記載のヒトの肥満または体重増加を治療する方法。
２０．（＋）シブトラミンが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤またはカプセル剤として経口で投与される、請求項１８または１９記載の方法。
２１．投与量が１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項２０記載の方法。
２２．投与量が１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇである、請求項２１記載の方法。
２３．投与量が１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである、請求項２２記載の方法。
２４．（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシブトラミンの全量の約９０重量％以上である、請求項２３記載の方法。
２５．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項２０記載の方法。
２６．（＋）シブトラミンが塩酸塩として投与される、請求項１８または１９記載の方法。
２７．肥満または体重増加を軽蔵するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトの肥満または体重増加を治療するための組成物。
２８．上記量が、肥満または体重増加を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項２７記載のヒトの体重障害を治療するための組成物。
２９．投与量が約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項２７または２８記載の組成物。
３０．（＋）シブトラミンが塩酸塩の形である、請求項２７または２８記載の組成物。
３１．組成物が経口投与に適している、請求項２９記載の組成物。
３２．静脈内送達に適している、請求項２９記載の組成物。
３３．経皮パッチの使用に適している、請求項２９記載の組成物。
３４．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩、および薬剤的に受容できる担体を含む、請求項２９記載の組成物。
３５．このような治療を必要とするヒトに、このような障害を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療する方法。
３６．上記量が、このような障害を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項３５記載のヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療する方法。
３７．モノアミンがドーパミンである、請求項３５または３６記載のヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療する方法。
３８．障害がパーキンソン病である、請求項３５または３６記載のヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療する方法。
３９．（＋）シブトラミンが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤またはカプセル剤として経口で投与される、請求項３５または３６記載の方法。
４０．投与量が１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項３９記載の方法。
４１．投与量が１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇである、請求項４０記載の方法。
４２．投与量が１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである、請求項４１記載の方法。
４３．（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシブトラミンの全量の約９０重量％以上である、請求項３９記載の方法。
４４．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項３９記載の方法。
４５．（＋）シブトラミンが塩酸塩として投与される、請求項３９記載の方法。
４６．このような障害を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療するための組成物。
４７．上記（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量が、このような障害を治療するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項４６記載のヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療するための組成物。
４８．投与量が約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項４６または４７記載の組成物。
４９．（＋）シブトラミンが塩酸塩の形である、請求項４６または４７記載の組成物。
５０．組成物が経口投与に適している、請求項４８記載の組成物。
５１．静脈内送達に適している、請求項４８記載の組成物。
５２．経皮パッチの使用に適している、請求項４８記載の組成物。
５３．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩、および薬剤的に受容できる担体を含む、請求項４８記載の組成物。
５４．ヒトに、脳機能障害を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトの脳機能障害を治療する方法。
５５．上記（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量が、脳機能障害を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項５４記載のヒトの脳機能障害を治療する方法。
５６．障害が脳血管性疾患によって引き起こされる、請求項５４または５５記載のヒトの脳機能障害を治療する方法。
５７．脳機能障害が老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、および記憶消失／健忘症からなる群から選択される、請求項５４または５５記載のヒトの脳機能障害を治療する方法。
５８．脳血管性疾患が脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、および頭部損傷からなる群から選択される、請求項５６記載のヒトの脳機能障害を治療する方法。
５９．（＋）シブトラミンが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤またはカプセル剤として経口で投与される、請求項５４または５５記載の方法。
６０．投与量が１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項５９記載の方法。
６１．投与量が１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇである、請求項６０記載の方法。
６２．投与量が１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである、請求項６１記載の方法。
６３．（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシブトラミンの全量の約９０重量％以上である、請求項５９記載の方法。
６４．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項５９記載の方法。
６５．（＋）シブトラミンが塩酸塩として投与される、請求項５９記載の方法。
６６．脳機能障害を軽減するのに十分な量の実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、脳機能障害を治療するための組成物。
６７．上記（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量が、脳機能障害を治療するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項６６記載の脳機能障害を治療するための組成物。
６８．投与量が約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項６６または６７記載の組成物。
６９．（＋）シブトラミンが塩酸塩の形である、請求項６６または６７記載の組成物。
７０．組成物が経口投与に適している、請求項６８記載の組成物。
７１．静脈内送達に適している、請求項６８記載の組成物。
７２．経皮パッチの使用に適している、請求項６８記載の組成物。
７３．実質的に（−）立体異性体を含まない（＋）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩、および薬剤的に受容できる担体を含む、請求項６８記載の組成物。