JPH07508429A - 創傷用包帯，創傷用被覆物もしくはキャリアマトリックス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 創傷用包帯、創傷用被覆物もしくはキャリアマトリックス本発明は、生体親和性 の連続気泡ポリウレタンフォーム、その中に含有されたグアーガムのヒドロゲル および任意に更なる添加剤からなる、創傷用包帯、創傷用被覆物もしくはキャリ アマトリックス、およびトルエンジイソシアネート（ＴｒＨ）および／またはメ チレンジフェニルジイソシアネー１−（ＭＤＩ）に基づく親水性ポリウレタンフ ォームと水との反応でその場で発泡させることにより、グアーガム並びに任意に 存在する更なる添加剤を混合することからなる、その製造法に関する。

本出願人による国際特許出願９２１０３１７２号明細書から、合成材料の生体親 和性連続気泡ポリウレタンフォーム、その中に含有されたヒドロゲルおよび任意 の更なる添加剤より特にまた構成される、創傷被覆システムが知られている。

そこでは、規格品のポリウレタンフォームを用いて、どろどろのコンシスチンシ ーのグアーガム溜液を塗布し、その後ホウ酸イオンで硬化させる。この創傷被覆 システムは基本的には有用であることがわかっているものの、その製造には、質 的な変動を回避するために精富な制御を要する多数の工程が必要である。更に、 ホウ酸塩硬化のグアーガムはポリウレタンフォームに対し及びその内部で限られ た付着力しか示さず、これにより機械的応力が増すと分離を生じることが明らか になっている。

米国特許５０６５７５２号明細書から、医療用の親水性フオームの生成物が知ら れており、生成物は多量の水を吸収できることが報告されている。キヤ・ツブし たイソシアネートポリエーテルプレポリマーと吸水力のある高分子親水性剤と更 なる添加剤との組合せを発泡させることにより、この生成物が生じ、その際先験 的に粘着性成分が存在して後に材料の粘着力を与えることとなる。これらの生成 物の製造では、メチルセルロース、グアーガム、ペクチン、カラヤガム、キトー ザン、寒天、アカシア粉、カラゲーン、ゼラチンおよびそれらの混合物のような 添加剤を少撤加えてもよい。しかしながら、量は決して多くはないのでそのため に最終フオームの吸水度はその重盟の３倍を下回っている（第７欄、第４１−５ ０行参照）。好ましくは、最終フオームは少なくともその重重の５０倍の水を吸 収できるのがよい（第７欄、第２行参照）。

こうして、本発明の目的は、国際特許出願９２１０３１７２号明細書に従う創傷 被覆システムを更に改良してその製造を容易にすることであり、これにより大規 模な製造もまた確実にかつ再現可能で行うことができる。それにもかかわらず、 最終生成物の吸水度がその初期重量の３倍より小さくなるように注意を払わなけ ればならない。好ましくは、吸水度は初期重量のたった１〜２倍となるべきであ る。従って、創傷用包帯、創傷用被覆物およびキャリアマトリックスは、決して 創傷をすっかり乾燥させるつもりはなく、むしろ自然な創傷閉鎖のように湿気放 出と湿気吸収との間の平衡を確立することができる。創傷用包帯が高い吸水度を 有するならば、その時は創傷をすっかり乾燥させることになる。創傷用包帯が十 分に水蒸気透過性でないならば、液体の蓄積をもたらし、特に相当不快な臭気に より感知できるようになる。

該目的は、グアーガム並びに任意に存在する更なる添加剤を、トルエンジイソシ アネート（ＴＤＩ）および／またはメチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤ Ｉ）に基づ（親水性ポリウレタンプレポリマーと水との反応でその場で発泡させ る際に混合し、グアーガムの量を最終生成物の吸水度がその初期重量の３倍未満 となるように選択することにより、驚くほど簡単に達成することができる。

従って、該創傷用包帯、創傷用被覆物およびキャリアマトリックスの製造は、最 終生成物の吸水度がその初期重量の３倍未満、好ましくはたった１〜２倍となる ように、十分な量の溶解したグアーガム並びに任意の界面活性剤および／または 更なる添加剤の存在下で、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ３および／または メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）に基づく水に発泡可能な親水性 ポリウレタンプレポリマーから、ポリウレタンフォームを生成することにより実 施される。

考虜すべき添加剤は特には、コラーゲン、コラーゲン誘導体、セルロース、セル ロース誘導体、寒天もしくは他のゲル形成多糖およびそれらの混合物である。

その量は大抵の場合、水Ｍａの５％までである。さらに有用なのは、創傷治癒を 促進するペプチド、殺菌性や抗真菌性の物質およびそれらの混合物である。実際 には、酵素や、たとえばコラーゲンまたはフィブロネクチンのオリゴペプチドな どの生物学的に活性なペプチド、自家培養された細胞集合体もしくは成育可能な 皮膚細胞も考慮される。これらの物質および細胞は好ましくは、たとえばセルロ ースペレットまたはセファロースなどの不活性なキャリア物質によって創傷用被 覆物の表面に結合させる。別の工程では、最初に該物質または細胞をそれぞれ公 知の方法でセルロースペレットまたはセファロースに固定した後、創傷用被覆物 の表面に結合させる。充填されたペレット状のセルロースまたはセファロースの マイクロビーズの結合は好ましくは、既にフオームの生成に使用されたポリウレ タンプレポリマーにより行なう。たとえば、このプレポリマーを出来上った創傷 用被覆物の表面に点状に塗布した後、直ちに充填されたペレット状のセルロース またはセファロースのマイクロビーズを載せて、重合により塗布したばかりのプ レポリマーの表面に接合させる。外に向かって半球状に露出したマイクロビーズ は、それに結合している生物学的な活性度を保有し、創傷域でその効用を遠慮な く発揮することができる。

トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）および／またはメチレンジフェニルジイソ シアネート（ＭＤ口に基づ（ポリウレタンプレポリマーは公知であり、たとえば ハイボールｌ１ｌｙｐｏｌＲ）の名称でブレース・アンド・コ（Ｇｒａｃｅ　＆ 　Ｇｏ、）社並びにレゾリンケミカルズＡ　Ｂ　ＩＲｅｘｏｌｉｎ　Ｃｈｅｍｉ ｃａｌｓ　Ａ＋３）社により、製造され供給されている。これらのプレポリマー は通常、約１：１の比率で水と混合し、フオームの孔の径や形状、機械的特性は 添加剤、特に洗浄剤の種類や量により制御できる。

こうして得られるポリウレタンフォームはとりわけ、有毒な触媒や他の望ましく ない添加剤を何ら用いることなく生成させることができるので、基本的には包帯 材料としても使用するのに非常に適している。本発明によればこれらのフオーム は初めて、溶解したグアーガムおよび任意に界面活性剤、さらに添加剤の存在下 で生成された。グアーガムは水で粘性の水溶液を形成するペプチドマンナンであ り、この水溶液は今まではホウ酸塩溶液の添加によってのみ機械的に安定したヒ ドロゲルに変化させることができた。本発明によれば、ホウ酸塩の添加を必要と しない。本発明に係る生成物は、ポリウレタンとグアーガムとからなる編成され 架橋されたフオームから構成される。こうして得られたフオームは、グアーガム を含まないフオームに比べて高い保水性を示す。同じことがホウ酸塩で沈殿させ てヒドロゲルを形成したグアーガムにも当てはまる。従って、本発明に係る生成 物はそれ自体の重量に比例して多量の水を結合することができる一方で、にもか かわらず十分な機械的安定性を有する。国際特許出願９２１０３１７２号明細書 に従う創傷被覆システムとは違って、フオームからグアーガムのヒドロゲルを機 械的に引き離すのも不可能であり、これにより機械的性能が改善されている。

高い保水力のために、出来上った生成物は一般に多量の水をまだ含んでいる。

こうして、出来上った生成物だけがその初期重量の３倍未満、好ましくは１〜２ 倍未満の低い吸水度を示す。

グアーガムの含有量は広い範囲で変動しうる。プレポリマーにも比例するが、領 　１〜１５％の間、好ましくは１〜５％の量のグアーガムが優れた生成物の形成 をもたらす。国際特許出願９２１０３１７２号明細書に従う創傷被覆システムと は対照的に、本発明に係る生成物は先行技術の生成物よりも軟質で柔らかく、機 械的応力を受けてもずっと安定している。

出来−ヒっだグアーガム含有ポリウレタンフォームの孔径、孔の形状、肉厚およ び他の特性は、生体親和性の洗浄剤の使用により変えることができる。１〜３％ の量が特に有益であることが判明している。またさらに添加剤もフオームの最終 的外観に影響を与えるが、容易に調節できるし十分に制御することができる。

本発明に係る生成物の驚くべき本質的な利点は、ゲルの性質を損なうことのない 湿気状態でのガンマ線による滅菌適性にある。ホウ酸塩で沈殿してヒドロゲルを 形成したグアーガムのガンマ線による滅菌の際には、望ましくないヒドロゲルの 液化が常に生じる。

本発明に係る生成物は所望により、湿気状態、乾燥状態、または表面が乾いた状 態で貯蔵したり使用したりすることができる。フィルムがあるとすれば、表面を 水不透過性としてもよく、一方ガスや水蒸気に対しては透過性を保持するように する。

添加剤として、コラーゲン、コラーゲン誘導体、セルロース、セルロース誘導体 、寒天もしくは他のゲル形成多糖およびそれらの混合物を用いるならば、一層の 改良を成し遂げることができる。特にコラーゲンおよびコラーゲン誘導体を加え ると、同じ機械的強度でもっと柔軟な生成物が得られる。

添加剤として、創傷治疹促進ペプチド、殺菌性や抗真菌性の物質およびそれらの 混合物を用いるならば、これらは本発明に従って生成されたフオームの内部から も拡散して活性となることができる。酵素、生物学的に活性なペプチド、自家培 養された細胞集合体もしくは成育可能な皮膚細胞を使用するならば、これらの物 質および細胞は好ましくは、創傷用被覆物フオームの製造に使用されたプレポリ マーによって、不活性なキャリア物質を介して創傷用被覆物の表面に結合させる 。

本発明に係る創傷用包帯、創傷用被覆物およびキャリアマトリックスは、たとえ ばガーゼ包帯、粘着ストリップ、または皮膚に面する材料の表面の一部の粘着域 を利用することにより、従来の方法で身体に貼りつけることができる。

それにもかかわらず、米国特許５０６５７５２号明細書に従って、粘着性フオー ムを形成するように予め粘着性成分を加えることも基本的には可能である。

本発明に係る創傷用被覆物の製造について、以下の実施例でより詳細に説明する 。

まず、非イオン性洗浄剤（ブルリオール（Ｐｌｕｒｉｏｌ）ＰＥ６８００／ＢＡ ＳＦ）の約２％溶液を用意する。この攪拌した溶液１０２にグアーガム粉末７６ ０ｇを加えると、均一なヒドロゲルを形成する。このヒドロゲルを、トルエンジ イソシアネート（ＴＤＩ）に基づく市販のポリウレタンプレポリマーと一緒に低 圧の混合頭部内で混合し、金型の中で発泡させる。得られたポリウレタンのグア ーガムのフオームブロックを約４ｍｍの厚さの創傷用被覆物に切り取る。

得られたフオームをこのままで利用してもよいし、あるいは部分的または完全に 乾いた形で用いてもよい。フオームは機械的に安定していながら、非常に軟質で 柔らかい感じがする。一般にフオームの吸水度は初期重量の３倍未満であり、非 常に良好な保水力を有する。より厳密な乾燥後の材料の吸水度が初期重量の３倍 より大きいならば、その時はそのような高い程度にまで最終生成物を乾燥するこ とのないように注意しなければならない。グアーガム含有量のために保水力が大 きいので、望ましくないそれ以後の乾燥は生じないであろう。また、圧縮包帯で は吸水度が１〜２倍に減少するのが観察されるであろう。こうして実際には、圧 縮包帯下の創傷用被覆物は圧縮されない創傷用包帯よりも低い吸水度を示す。

従って、圧縮包帯の場合にはｆｉｌ＋傷用包帯の若干の過剰乾燥や関連する吸水 度の増加が、創傷の望ましくない乾燥や、創傷治癒に欠くことのできない内因性 物質の創傷域からの無益な消費にまで至ることはない、こうして、創傷域におい て望ましいのは０１１偏漠出液（内因性液体）と創傷用被覆物中に存在する湿気 との間の平衡であり、該平衡は数日の延長期間を越えて持続するように意図され ている。

従って、好ましい処方は以下の組成を有する：水溶液は、１．８％のグアーガム 、２．５％のプルロニック（円ｕｒｏｎｉｃ１６８００　（ＢＡＳＦの界面活性 剤）、および０．１％のコラーゲンから調製する。この溶液１．５部とハイボー ル１部とを一緒に混合頭部に入れて強く混ぜ合わせ、フオームを形成するための 金型に流す。グアーガム濃度は大抵は１〜５％の範囲内であるように選択する。

０．１％より低い濃度では吸水度の高過ぎる生成物をもたらす。一般に５％より 高い濃度では、高い粘性のために操作が困難となる。一方、生成物の粘度および 特性はコラーゲンなどの他の成分にも依存するので、最終の創傷用包帯の所望の 特性を各／７の特定な要求に適合させることが可能である。創傷の治癒上重要な 材料をさらに添加する場合には、これらは溶解または懸濁した状態で加えてもよ い。

最終生成物の乾燥は通常部分的にのみ行なうので、多量の水はまだ生成物中に残 っている。一般に２０〜６０％の湿分は、先験的に乾燥した創傷でさえ結果とし て十分に湿った創傷環境に至らせる。

フオームの多孔度は一般に均一であり主として連続である。コラーゲン水溶液の 添加では、機械的性質は同じでももっと軟質で柔らかい感じのフオームが得られ る。

いったん抗真菌物質クロトリマゾールを添加して実験を繰り返せば、指ぬきの形 状で使用することもできるフオームが生成し、そして−手の権や足指の先に被せ れば一部の真菌症の治療に適している。２４時間またはそれ以上に及ぶ難溶性の クロトリマゾールの作用により、活性物質には爪床のより深い範囲に拡散してそ の作用を発揮する能力が与えられる。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１０月３日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．生体親和性の連続気泡ポリウレタンフォーム、その中に含有されたグアーガ ムのヒドロゲルおよび任意に更なる添加剤からなり、グアーガム並びに任意に存 在する更なる添加剤が、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）および／またはメ チレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）に基づく親水性ポリウレタンフォ ームと水との反応でその場で発泡することにより混合されてなる、創傷用包帯、 創傷用被覆物もしくはキャリアマトリックスにおいて、最終生成物の吸水度が初 期重量の３倍未満であることを特徴とする創傷用包帯、創傷用被覆物もしくはキ ャリアマトリックス。
2. ２．更なる添加剤が、コラーゲン、コラーゲン誘導体、セルロース、セルロース 誘導体、寒天もしくは他のゲル形成多糖、およびそれらの混合物であることを特 徴とする請求の範囲第１項記載の創傷用包帯、創傷用被覆物もしくはキャリアマ トリックス。
3. ３．添加剤が、創傷治癒を促進するベブチド、殺菌物質、抗真菌物質およびそれ らの混合物であることを特徴とする請求の範囲第１項もしくは第２項記載の創傷 用包帯、創傷用被覆物もしくはキャリアマトリックス。
4. ４．添加剤が、固定された酵素、自家培養された細胞集合体もしくは成育可能な 皮膚細胞であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかの項記 載の創傷用包帯、創傷用被覆物もしくはキャリアマトリックス。
5. ５．酵素、生物学的に活性なベブチド、自家培養された細胞集合体もしくは成育 可能な皮膚細胞が、不活性のキャリア粒子に結合し、次いでこれらの粒子により 表面に堅固に結合していることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第４項のいず れかの項記載の創傷用包帯、創傷用被覆物もしくはキャリアマトリックス。
6. ６．包帯の創傷から隔たった表面が、水不透過性であるがガスや水蒸気には透過 性である層で覆われていることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第５項のいず れかの項記載の創傷用包帯、創傷用被覆物もしくはキャリアマトリックス。
7. ７．トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）および／またはメチレンジフェニルジ イソシアネート（ＭＤＩ）に基づく、水に発泡可能な親水性ポリウレタンプレポ リマーから、溶解したグアーガムおよび任意に界面活性剤および／または更なる 添加剤の存在下でポリウレタンフォームを生成させることよりなる、生体親和性 の連続気泡ポリウレタンフォームとその中に含有されたグアーガムのヒドロゲル とからなる創傷用包帯、創傷用被覆物もしくはキャリアマトリックスの製造法に おいて、初期重量の３倍より小さい吸水度の最終生成物を与えるようにグアーガ ムの量を選択することを特徴とする製造法。
8. ８．更なる添加剤として、コラーゲン、コラーゲン誘導体、セルロース、セルロ ース誘導体、寒天もしくは他のゲル形成多糖、およびそれらの混合物を用いるこ とを特徴とする請求の範囲第７項記載の製造法。
9. ９．添加剤として、創傷治癒を促進するベブチド、殺菌物質、抗真菌物質およひ それらの混合物を用いることを特徴とする請求の範囲第７項もしくは第８項記載 の製造法。
10. １０．添加剤として、固定された酵素、自家培養された細胞集合体もしくは成育 可能な皮膚細胞を用いることを特徴とする請求の範囲第７項乃至第９項のいずれ かの項記載の製造法。
11. １１．酵素、生物学的に活性なベブチド、自家培養された細胞集合体もしくは成 育可能な皮膚細胞が、不活性のキャリア粒子に結合し、次いでこれらの粒子によ り表面に堅固に結合していることを特徴とする請求の範囲第７項乃至第９項のい ずれかの項記載の製造法。