JPH07508707A

JPH07508707A - ルシトロピック剤用フェノールおよびピリジノール誘導体

Info

Publication number: JPH07508707A
Application number: JP5517196A
Authority: JP
Inventors: マーリイ，ケニス・ジョン; ポーター，ロデリック・アラン; ウォリントン，ブライアン・ハーバート; ラウラタット，フィリップ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー; スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク
Priority date: 1992-03-27
Filing date: 1993-03-25
Publication date: 1995-09-28
Also published as: AU3764693A; FR2689012A1; WO1993019754A1; EP0632724A1; KR950700736A; TW234086B; CA2132981A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ルントロピック剤用フェノールおよびピリンノール誘導体本発明は、心拡張期不全の要素のある心臓血管系疾患の治療における、ルントロピンク剤（ｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ　ａｇｅｎＯとしてのある種の縮合アリール誘導体の使用に関する。

Ｗ０９１／１７９８７は、サイクリックＡＭＰ−依存性蛋白質キナーゼのアゴニストとしての縮合アリール誘導体を開示している。

今回、これらの誘導体が心筋弛緩を高め、すなわち、正のルノトロピック活性を有し、かくして、心拡張期不全の要素のある心臓血管系疾患の治療において有用であることが見いだされた。

したがって、第１の態様において、本発明は、正のル／トロピック活性を有する医薬の製造における、式（１）［式中、Ａは人またはＣＨてあり、ＲＯはＯＨまたはその生体先駆基てあり、Ｒ１は、へ”Ｃ０２Ｈ，Ｐ（ＸＸ○Ｈ）（ＯＲ２）、Ｓ○２Ｈ，Ｓ○、Ｈもしくは５−テトラゾリルまたはその生体先駆基であり、へ０は毘結合、ＣＨ，、ＣＨＦ５ＣＦ、、ＣＲ３（ＯＲ’）、ＣＯ７たＩ；ＩＣ（ＯＲ３）（ＯＲ’）であり、Ｒ２はフェニル、Ｃｘ−ｓ　／クロアルキル、Ｃ３−１７クロアルキルーＣ１− ４アルキルまたは所望によりＣ１，、アルコキ、により置換されていてもよいＣ１，ｓアルキルであり、Ｒ３はＨ１メチルまたはエチルであり、Ｒ４はＨまｔ二はＣｌ−３アルキルＲ１およびＲｅは、各々、Ｃし３アルキルであるか、または−緒になって１．２ −エタンジイル基または１．３−プロパンジイル基を形成し、ＸはＯまたはＳてあり、Ａｒは、所望により４−位がヒドロキシまたはＣＩ−８アルコキシにより置換されていてもよい１−ナフチル、所望により１−位がヒドロキシまたはＣ１．、アルコキンにより置換されていてもよい２−ナフチル、３−フエナントリル、９− フエナントリル、２−キノリニル、４−キノリニル、３−チアナフチニルまたは２−ベンゾフラニルを意味するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

第２の態様において、本発明は、有効量の前記の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を心筋弛緩の増強を必要とする宿主に投与することからなる、心筋弛緩の増強方法を提供する。

第３の態様において、本発明は、有効量の前記の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を心臓血管系疾患の治療を必要とする宿主に投与することからなる、心拡張期不全の要素のある心臓血管系疾患の治療方法を提供する。このような疾轡の例は、うっ血性心不全、アンキナ、高血圧および心筋症を包含する（ケナキン（Ｋｅｎａｋｉｎ）ら、ツヤ−ナル・オブ・ファーマコロノー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ，　Ｔｈｅｒ．　）　１　９　９　１、２５７、１１８９−１１９７）。

式（１）の化合物および適当な置換基の例は、Ｗ○９１／１７９８７に開示されているとおりである。

好まＬ＜は、Ｒ’はＰ（０）（ＯＨ）（ＯＲ２）またｌ；！Ｗ○９　１／１　７　９　８　７１：テ定義されているとおりのその生体先駆基である。

ピバロイルオキツメチル（６−（１−ナフチル）−２〜・オヤソー１．２−ノヒドロー３−ビリジルコホスホン酸エチル、６−（２−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、６−　［２−（１−ペンチルオキシ）ナフチル］　−３−（５−テトラゾリル）ビリノン−２（ＬＨ）−オン、４−エトキン−４−オキソ−１，３，４−ジオキシホスホノ［５，６−ｂｌ　− ７−（１−ナフチル）ピリジン、および２−メトキン−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ビリノル］プロピオン酸エチルを包含する。

式（１）の化合物は、Ｗ０９１／１７９８７の記載に従って製造でき、医薬組成物として投与できる。

式（Ｉ）の化合物の正のルノトロピソク効果は、ウサギの心室の心筋弛緩時間の測定より決定できる。

雌のアルピノ・ニュージランド（＾１ｂｉｎｏ　Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ）系ウサギの右心室由来の乳顛筋を、酸素処理したクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を含む標準的な組織浴に固定した。該筋の一端を等張度換器に接続し、チャート記録計に収縮力およびその一次誘導を記録した。試験化合物を累積的に該層に加えた。

弛緩時間を最大張力からその半分の弛緩点までに要する時間として計算した。３０〜３００μＭの濃度および領５．１または２Ｈｚの刺激割合で、以下の試験化合物は、前記のような心拡張期不全の要素のある心臓血管系灰層の治療において有用な正のルントロピンク効果を示す、５〜３０％の弛緩時間の減少を引き起こした。

試験化合物はピバロイルオキ／メチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホン酸エチル、６−（２−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリノン−２（ＩＨ）−オン、６−　［２−（１−ペンチルオキ／）ナフチル３−３−（５−テトラゾリル）ピリノン−２（ＩＨ）−オン、４−エトキ／−４−オキソ−１，３，４−ジオキソホスホノ［５，６−ｂｌ　− ７−（１−ナフチル）ピリノン、および２−メトキン−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ビリジルコプロピオン酸エチルを包含する。

、−＋ｎ−−ＰＣＴ／ＧＯ９３１００６１５フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　、庁内整理番号Ｃ０７Ｃ５９１５６９４５０−４Ｈ５９／７２　９４５０−４Ｈ５９／８６　９４５０−４Ｈ３０９／４２　７４１９−４Ｈ３１３１０４７４１９−４ＨＣ０７Ｄ　２１３／６４　９１６４−４Ｃ２１５／１４　７０１９−４ＣＣＯ７Ｆ　９１５８　Ａ　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　マーリイ、ケニス・ジョンイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ポーター、ロブリック・アランイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズＩ（７２）発明者　ウォリントン、プライアン・バーバートイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示ないスミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ラウラタット、フィリップフランス国３５７６２サンーグレゴワール、べ一・ぺ−５８、リュ・デュ・シェズネ・ポールガール、ユニテ・ド・ルシェルシュ４番スミスクライン・ビーチャム・ラボラドワール・ファルマソーティク

Claims

【特許請求の範囲】

１．正のルシトロピック活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▲ 式（Ｉ）［式中、ＡはＮまたはＣＨであり、Ｒ０はＯＨまたはその生体先駆基であり、Ｒ１はＡ０ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｘ）（ＯＨ）（ＯＲ２）、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈもしくは５−テトラゾリルまたはその生体先駆基であり、Ａ０は単結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）であり、Ｒ２はフェニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルまたは所望によりＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり、Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、各々、Ｃ１−３アルキルであるか、または一緒になって１，２−エタンジイル基または１，３−プロパンジイル基を形成し、ＸはＯまたはＳであり、およびＡｒは、所望により４−位がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい１−ナフチル、所望により１−位がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい２−ナフチル、３−フェナントリル、９− フェナントリル、２−キノリニル、４−キノリニル、３−チアナフテニルまたは２−ベンゾフラニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される壇の使用。
２．有効量の請求項１にて定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を心筋弛緩の増強を必要とする宿主に投与することからなる、心筋弛緩の増強方法。
３．有効量の請求項１にて定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を心臓血管系疾患の治療を必要とする宿主に投号することからなる、心拡張期不全の要素のある心臓血管系疾患の治療法。
４．Ｒ１がＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２）またはその生体先駆基である請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
５．式（Ｉ）の化合物が、ピバロイルオキシメチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホン酸エチル、６−（２−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オ６−［２−（１−ペンチルオキシ）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−エトキシ−４−オキソ−１，３，４−ジオキシホスホノ［５，６−ｂ］−７ −（１−ナフチル）ピリジン、および２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ピリジル］プロピオン酸エチルより選択される請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。