JPH01299231A - 循環器系疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はチェノトリアゾロジアゼピン誘導体およびその
薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有す
る冠血管拡張剤、心不全治療薬または脳血管拡張剤など
の循環器系疾患治療薬に関する。

〔従来の技術〕

ある種のチェノトリアゾロジアゼピン化合物が抗不安活
性、抗痙中活性などの中枢神経作用を有することは、た
とえば＾ｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　（Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓ、）第２８ｔＬ　（１１）　、第１１６５頁、１
９７８年により知られている。また、特開昭６１−８７
６８４号公報などには、同種の化合物が血小板活性化因
子拮抗作用を有することが開示されている。

さらに、特願昭６２−２８９９８３号明細書には経口投
与に有効で、作用持続が長く、さらに鎮静作用、筋弛緩
作用などの中枢抑制的作用が少ない、２位にアラルキル
側鎖が置換したＰＡＦ拮抗作用を有する一連の新規チェ
ノ　（３，２−ｆ）　　（１゜２、　４３　　トリアゾ
ロ（４，３−ａ）　　（１，４）ジアゼピン化合物が開
示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ところで、近年の循環器系疾患による死亡率の増大は、
有効な薬剤の研究開発が焦眉の問題であるじとを認識さ
せるに至っているが、これら先行のチェノトリアゾロジ
アゼピン化合物は、ＰＡＦ由来の作用に拮抗すること以
外には、直接的な循環器系に対する有用な作用について
は知られていない。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは、循環器系疾患に対する有用な作
用を有する医薬を開発することを目的として、鋭意研究
を重ねた結果、次の一般式（１）で表わされる化合物お
よびその薬理学的に許容される酸付加塩が、強力なカル
モジニリン阻害作用、カルシウム／カルモジニリン依存
性ホスホジェステラーゼ阻害作用、赤血球変形能改善作
用などを有し、カルモジニリンが関与する細胞内カルシ
ウム生理作用抑制剤としてそれに基づく種々の疾患に有
用であり、さらに冠血管拡張作用、椎骨血流増加作用を
併せて有することにより、心不全、虚血性心疾患または
脳循環障害もしくはそれに基づく種々の循環器系疾患の
治療に有用であること、さらに、これらの作用が経口投
与においても有効であり、持続的であることも見出し、
本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は （１）　　一般式 （式中、Ａｒはピリジル、フェニルまたは置換基として
ハロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖
状アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
アルコキシから任意に選ばれる１〜３個を有するフェニ
ルを、Ａは炭素数１〜８個のアルキレンまたは炭素数１
〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素
数１〜８個のアルキレンを、Ｒ１、Ｒｚ　、Ｒ３は同一
または異なって、水素または炭素数１〜５個の直鎖また
は分枝鎖状アルキルを、Ｒ４、Ｂｓ　、　Ｒｈは同一ま
たは異なって、水素、ハロゲン、水酸基、炭素数１〜８
個の直鎖または分枝鎖状アルキル、炭素数１〜８個の直
鎖または分枝鎖状アルコキシ、フェニル、フェノキシ、
アラルキル、アラルキルオキシまたは芳香環上にハロゲ
ン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アル
キルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルコ
キシから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有している
フェニル、フェノキシ、アラルキルまたはアラルキルオ
キシを示す、） で表わされるチェノトリアゾロジアゼピン誘導体および
その薬理学的に許容される酸付加塩をを効成分として含
有する循環器系疾患治療薬。

（２）冠血管拡張剤、心不全治療薬または脳血管拡張剤
である前記（１）記載の循環器系疾患治療薬に関する。

本発明化合物（１）の上記各記号の定義中、ハロゲンと
は塩素、臭素、フン素、ヨウ素を、炭素数１〜５個の直
鎖または分枝鎖状アルキルとはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３
級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、第３級ペンチ
ル、ｌ−メチルブチルなどを、炭素数１〜５個の直鎖ま
たは分枝鎖状アルコキシとはメトキシ、エトキシ、ｎ−
ブロボキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、第３級ペンチルオキシ、１−メチルブチル
オキシなどを、ピリジルとは２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルを、炭素数１〜８個のアルキレンとは
直鎖状アルキレンを意味し、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンを、炭素数１
〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素
数１〜８個のアルキレンとは同−炭素上もしくは異なる
炭素上に炭素数１〜５個のアルキルで置換されたアルキ
レンを意味し、メチルメチレン、プロピレン、メチルト
リメチレン、ジメチルエチレン、ジメチルテトラメチレ
ン、エチルエチレン、ジメチルトリメチレンなどを、炭
素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキルとはメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｌ−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペン
チル、ｎ−ヘプチル、４−メチルヘキシル、１−エチル
ペンチル、１．４−ジメチルペンチル、ローオクチル、
６−メチルヘプチル、２−エチルヘキシルなどを、炭素
数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルコキシとはメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ｎ−ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ、
ｎ−へブチルオキシ、■−プロピルブトキシ、ｎ−オク
チルオキシ、５−メチルへキシルオキシ、２−エチルへ
キシルオキシ、１．６＝ジメチルへキシルオキシなどを
、アラルキルとはベンジル、１−フェニルエチル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチルなどを、アラルキルオキシとはベンジルオキシ、
２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−
フェニルブトキシなどを、芳香環上にハロゲン、水酸基
、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルおよび
炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルコキシから任
意に選ばれる１〜３個の置換基を有しているフェニル、
フェノキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシとは２
−クロロフェニル、２−７”ロモフェニル、３−フルオ
ロフェニル、２．３−ジクロロフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル
、３−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−イ
ソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−第３ｍ
ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、２．４−ジメ
チルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフ
ェニル、３−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニ
ル、４−ブトキシフェニル、２．４−ジメトキシフェニ
ル、３．４．５−トリメトキシフェニル、２−クロロフ
ェノキシ、２．３−ジクロロフェノキシ、４−ヒドロキ
シフェノキシ、２−メチルフェノキシ、４−ブチルフェ
ノキシ、２．４−ジメチルフェノキシ、２−メトキシフ
ェノキシ、４−メトキシフェノキシ、２，４−ジメトキ
シフェノキシ、３，４゜５−トリメトキシフェノキシ、
２−クロロベンジル、２．３−ジクロロベンジル、４−
ヒドロキシベンジル、２−メチルベンジル、４−メトキ
シベンジル、３，４．５−トリメトキシベンジル、２−
（２−クロロフェニル）エチル、２−クロロベンジルオ
キシ、２．４−ジメチルベンジルオキシ、３．４．５−
トリメトキシベンジルオキシ、２−（２−クロロフェニ
ル）エトキシ、２〜（２，４−ジメチルフェニル）エト
キシなどを示す。

一般式（１）の化合物の薬理学的に許容しうる酸付加塩
としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの
無機酸との塩、またはマレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パモ酸などの有
機酸との塩があげられる。　　“ 本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
する場合にはラセミ体、ジアステレオ異性体および個々
の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを
包含する。

一般式（１）の化合物およびその薬理学的に許容される
酸付加塩としては、以下の表に例示したような化合物が
挙げられる。

これらの化合物は上記の先行技術文献に記載の化合物で
ある。

−以下余白一 ０°４２°（（ａｔ３）２−（α２）２−　　ＱＣＩ　
）ｌ　ＨＣＨ３１６５−１６７Ｇ”２唾３）２−（０１
２）２−　＋ＣＨ３ＨＨＣＨ３１２４−１２６〔作用お
よび発明の効果〕 本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される酸
付加塩のカルモジニリン阻害作用、カルシウム／カルモ
ジニリン依存性ホスホジェステラーゼ阻害作用について
、以下の薬理実験例により詳細に示す、なお、用いた試
験化合物および対照化合物は以下の通りである。

試験化合物Ａ：４−（２−クロロフェニル）−２−（２
−（４−イソブチルフェニ ル）エチルツー９−メチル−６Ｈ −チェノ　（３，２−ｆ）　　（１，２゜４〕　トリア
ゾロ（４，３−ａ）　　（１，４〕ジアゼピン ｋｔ’Ｍ化合物化合物−（２−クロロフェニル）−２−
（２−（４−ｎ−ブチルフェニ ル）エチルツー９−メチル−６Ｈ −チェノ　〔３，２−・ｆ）　　（１，２゜４〕　トリ
アゾロ（４，３−ａ）　　（１，４〕ジアゼピン 試験化合物Ｃ：　２−　（２−（４−ｎ−ブチルフェニ
ル）エチルツー９−メチル−４ −（２−メチルフェニル）−６Ｈ −チェノ　（３，２−ｆ）　　（１，２゜４〕　トリア
ゾロ（４，３−ａ）　　（１，４〕ジアゼピン 試験化合物Ｄ：４−＜２−クロロフェニル）−２−（２
−（４−イソブチルフェニ ル）エチル）−６，９−ジメチル 一６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）　　（１，２，４））
リアゾロ（４，３ −ａ）（１，４）ジアゼピン 試験化合物Ｅ：　２−　（２−（４−イソブチルフェニ
ル）エチル）−４−（３，４゜ ５−トリメトキシフェニル）− ６，９−ジメチル−６Ｈ−チェノ （３，２−ｆ）　（１，２，４）　） リアゾロ（４，３−ａ）　　（１，４）ジアゼピン 対照化合物：１４−エトキシカルボニル−（３α。

１６α−エチル）−１４，１５−エ ブルナメニン〔ビンポセチン〕 薬理−実験例１　カルモジニリン阻害作用（ＮＰＮ螢光
プローブ法） カルモジニリン阻害作用の測定はニブシュタン（Ｅｐｓ
ｔｅｉｎ）らの方法〔バイオケミカル・アンド・バイオ
フィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）
　、第１０５巻、１１４２頁、１９８２年〕を改変して
用いた。

すなわち、２５ｍＭ）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，０）
に最終濃度塩化カルシウム１　ｍ　Ｍ　ｓ　Ｎ−フェノ
ール−１−ナフチルアミン（ＮＰＮ）５ＨＭ１カルモジ
ュリン（牛脳）　　１０００ｕｎｉｔおよび各試験化合
物を加え、３ｍｌになるように調製した。室温に１時間
放置したのち、螢光光度計で螢光強度を測定した（ｅｘ
、３５０１ｍ％　ｅｌｆ、　　４４０　ｎｍ）。

カルモジニリンの代わりに水を加えたものをブランクと
した。各試験化合物はジメチルスルホキシドあるいは２
．５％ジメチルスルホキシドに溶解させ、ジメチルスル
ホキシドの最終濃度は０．２５％とした。

その結果をｒｃｓ。値（５０％阻害濃度、μＭ）として
表わしたとｑろ、用いた試験化合物Ａ、ＢおよびＤはそ
れぞれ１．０，０．８５および１．３μＭであった。一
方、対照化合物であるビンポセチンは３．５μＭであっ
た。

薬理実験例２　カルシウム／カルモジュリン依存性ホス
ホジェステラーゼ阻害作用 実験はトンプソンらの方法〔アドバンシイズ・イン・サ
イクリック・ヌクレオタイド・リサーチ（Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ　ｉｎ　Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ）第１０巻、６９頁、１９７９年〕に準
じて行なった。すなわち、４０．／！の２００ｍＭ）リ
スー塩ｆＩ１．緩衝液（ｐ　Ｈ８，０，２５ｍＭ塩化マ
グネシウム、０．５　ｍ　Ｍエチレングリコール−ビス
（β−アミノエチルエーテル）　−Ｎ、　Ｎ’　　−テ
トラ酢酸（ＥＧＴＡ）含有〕、２０μｌの１０μＭ　（
３Ｈ）−ｃＡＭＰ　（２５０ｎＣｉ）、試験化合物およ
びカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジェステラ
ーゼ（ＰＤＥ）酵素液を加え、最終液量２００μｌとし
た。

なお−試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解し、最
終濃度１％とした。反応は３７℃で２０分間行なった。

沸騰水浴中で１分間加熱することにより反応を停止した
のち、蛇毒（ｓｎａｋｅ　ｖｅｎｏｌｌ、　１■／　ｖ
ｘ　ｌ　）を５０μ！加え、３０℃、１０分間反応させ
ることにより、生成した５°−ＡＭＰをアデノシンに変
換した。続いて５００　μｌのＡＧ　Ｉ　−Ｘ　８（メ
タノール：樹脂＝３１）を加え、水冷下にときどき振動
させながら、１５分間放置することにより未反応のｃＡ
ＭＰを吸着させた。その後、遠心分離を行ない、上清の
放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した
。

試験化合物のＰＤＥ活性に対する作用はカルシウム／カ
ルモジュリン非添加時の障害率を下記の式により算出し
た。

一以下余白一 カルシウム／カルモジュリン 非添加時ＰＤＥ阻害（％） −（１−−）　Ｘ１００ ａ：試験化合物存在、カルモジュリン非存在下でのＰＤ
Ｅ活性 ｂ：試験化合物、カルモジュリン非存在下でのＰＤＥ活
性 その結果をＩＣ２゜値として求めたところ、用いた試験
化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＥは、それぞれ１０．１２．８
および１１μＭであった。一方、対照化合物であるビン
ポセチンは８８μＭであっった。

また、本発明化合物の急性毒性を６匹の雄性マウスを用
いて検討した。試験化合物を経口投与して５日間観察し
たところ、１０００■／　ｋｇの投与量で何ら死亡例は
みられなかった。

以上の薬理実験例および各種薬理実験から明らかなよう
に本発明化合物（Ｎおよびその薬理学的に許容される酸
付加塩は強力なカルモジュリン阻害作用、カルシウム／
カルモジュリン依存性ホスホジェステラーゼ阻害作用の
他に赤血球変形能改善作用、冠血管拡張作用、椎骨血流
増加作用を示し＼経口投与でも持続的で強い活性を示す
。

また、この活性は対照として用いたビンポセチンと比較
しても、カルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジェ
ステラーゼ阻害作用では、はるかに強力であることがわ
かる。

したがって、本発明化合物（１）およびその薬理学的に
許容される酸付加塩は、カルモジュリンが関与する細胞
内カルシウム生理作用抑制側として、さらに、冠血管拡
張剤、心不全治療薬、脳血管拡張剤として心不全、虚血
性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）または脳循環障害（
脳梗塞、脳動脈硬化症、脳出血、頭部障害など）もしく
はそれに基づ（疾病（自発性低下、うつ状態、記憶障害
など）などの循環器系疾患の治療薬として有用である。

本発明の化合物（ｒ）およびその薬理学的に許容される
酸付加塩は、その治療上の有効量と賦形剤、増量剖、希
釈剤、溶解補助剤などの医薬用添加剤とを適宜混合し、
錠剤、丸剤、散剤、カプセル荊、顆粒剤、液剤、吸入剤
、坐剤、経皮吸収剤または注射側として経口的または非
経口的に安全に投与することができる。投与量は選択す
る化合物、疾病の重症度、年齢などにより異なるが、通
常成人１日当り０．１〜１００■を１回または数回に分
けて投与することができる。

〔実施例〕

本発明化合物を有効成分とする医薬組成物について以下
に例示する。

製剤処方例１　錠剤 本発明化合物（Ｉ）を１部、乳１！３０部、結晶セルロ
ース４０部およびコーンスターチ５部とをよく混和した
のち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メツシユで篩遇し、オープン中、
５０℃で乾燥後、２４メツシユで篩遇した。ここで得た
練合粉体とコーンスターチ１０部、結晶セルロース１３
部およびタルク９部とをよく混合した後、圧搾打錠し、
１錠当り重量１１０■の錠剤を得た。

製剤処方例２１％散剤 本発明化合物（１）を１部と乳Ｉ！９０部をよく混和し
、適当量のメチルセルロースより製した結合剤とよく練
合する。これを１６メツシユで篩遇し、オーブン中、５
０℃で乾燥する。乾燥類粒末を３２メツシユで圧篩過し
、適量のシリコンジオキシドとよく混和して、１％敗剤
を得た。

本発明を上述の明細書およびそれに包含される実施例で
十分に説明したが、これらは本発明の精神と範囲に反す
ることなく種々に変更、修飾することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはピリジル、フェニルまたは置換基として
   ハロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖
   状アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
   アルコキシから任意に選ばれる１〜３個を有するフェニ
   ルを、Ａは炭素数１〜８個のアルキレンまたは炭素数１
   〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素
   数１〜８個のアルキレンを、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は
   同一または異なって、水素または炭素数１〜５個の直鎖
   または分枝鎖状アルキルを、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は
   同一または異なって、水素、ハロゲン、水酸基、炭素数
   １〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキル、炭素数１〜８
   個の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、フェニル、フェノ
   キシ、アラルキル、アラルキルオキシまたは芳香環上に
   ハロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖
   状アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
   アルコキシから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有し
   ているフェニル、フェノキシ、アラルキルまたはアラル
   キルオキシを示す。） で表わされるチエノトリアゾロジアゼピン誘導体および
   その薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含
   有する循環器系疾患治療薬。
2. （２）冠血管拡張剤、心不全治療薬または脳血管拡張剤
   である請求項１記載の循環器系疾患治療薬。