JPH07509226A - 放射線撮影イメージング剤に有用な六座配位子類 - Google Patents

放射線撮影イメージング剤に有用な六座配位子類

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JPH07509226A
JPH07509226A JP6503426A JP50342693A JPH07509226A JP H07509226 A JPH07509226 A JP H07509226A JP 6503426 A JP6503426 A JP 6503426A JP 50342693 A JP50342693 A JP 50342693A JP H07509226 A JPH07509226 A JP H07509226A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 放射線撮影イメージング剤に有用な六座配位子類発明の背景 本発明は、放射性核種雌体を形成するための新規配位子類、該配位子類を組み込 んでいる新規錯体、該錯体の製法、該錯体が含まれているイメージング剤および 該イメージング剤を用いるイメージング法に関する。
骨格構造、器官または組織を可視化するための放射線撮影イメージング剤は、生 物学および医学研究、および診断法の分野でよく知られている。このようなイメ ージング達成方法は、一般に、生物学的対象に投与したとき、研究しようとする 特定の骨格構造、器官または組織内に局部化される放射性薬剤の調製を含んでい る。局部化された放射性薬剤は、次に、放射能検出器、例えば、トラパージング スキャナまたはンンチレーノヨンカメラにより追跡、プロットされ、またはシン チフォトグラフィーにかけられる。検出された放射活性薬剤の分布および相対強 度は、薬剤が取り込まれた組織の位！を示すものであり、また異常の存在、病理 学的状態なども示す。
一般に、放射線撮影イメージング剤は、放射性核種標識された化合物、例えば、 テクネチウム９９川ルニウム１８６またはレニウム１８８、または他の適用出来 る放射性核種等の錯体を適切なキャリアーおよび補助剤、例えば、患者に注射す るかまたは患者が吸引するのに適した運搬媒体、生理的緩衝液および塩などと共 に含んで成る。
発明の詳細な説明 本発明は、特に、放射性核種との錯体形成に適し、かつ一般診断目的用イメージ ング剤として有用である、予め構造組織化した新規六座配位子類に関する。特に 、本発明は、一般式 式■ 式中、Ｒｏ、Ｒ２およびＲ３は、同じがまたは異なっており、水素、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキ／、モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル、 七ノーまたはポリ−アルコキノアルキル、アルフキ／カルボニルまたはカルバモ イルから成る群から選択され。
ｌおよびｍは、同じがまたは異なっていても良く、１から６であり；ＱおよびＺ は、同じがまたは異なっていても良（、ＯＳＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹ は、同じがまたは異なっていても良く、−０Ｈ−Ｒ４−Ｃｏｏｋ　−Ｃ０５８ 式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、同じがまたは異なっていても良く、水素、アル キル、アリール、ヒドロキシ、アルコキ／、モノ−またはポリ−ヒドロキシアル キル、モノ−またはポリ−アルコキンアルキル、アルコキソ力ルボニル、アミ人 アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカルバモイルから成る群から選択され る、 から成る群から選択される を有する、新規配位子類に関する。
好ましい実施管様において、本発明の配位子類は、上記一般式（１）で、式中Ｒ ０が水素であり、Ｒ２およびＲ３がメチル基てあり、１およびｍが３であり、Ｑ およびＺが酸素原子であり、ＸおよびＹが同じで上記定義したとおりのものを有 する。更に好ましい実施態様では、ＸおよびＹが同じであって、式中、Ｒ４およ びＲ３は、同じかまたは異なっており、から成る群から選択される である。
上記の新規配位子類は、放射線撮影イメージング剤として使用される放射性核種 内に取り込まれ得る。本発明の錯体類は、前記配位子類の１つを溶液を含有する 放射性核種と放射性核種錯体形成反応条件下で反応させることにより、製造する 。特に、テクネチウム剤が望まれる場合、反応を、テクネチウム９９ｍ錯体形成 反応条件下、過テクネテート溶液で行う。次いで、溶媒を適切な方法、例えばニ バポレー／ヨンにより除去する。その後、錯体類を医薬的に許容され得る媒体− に溶解または懸濁して、唐音への投与用に調製する。
本発明の配位子類は、商業的に入手出来る出発物質、例えばヒドロキシエチルエ チレン／アミ７等から、下記実施例に記載した標準合成法により製造出来る。
本発明の放射性核種錯体は、一般式 式ＩＩ 式中、Ｍは、適切な放射性核種、例えば、テクネチウムまたはレニウムであり、 Ｒ，−Ｒ，、Ｉ、ｍＳＸ、Ｙ、ＱおよびＺは、上記式（１）で定義したものと同 じである を持ち得る。好ましい実施態様において、一般式（ＩＩ）を有するテクネチウム 放射性核種錯体は、過テク不テート溶液および、上記一般式（＋）で示される配 位子、但し、式中Ｒ１は水素であり、Ｒ２およびＲ３はメチル基であり、Ｉ＝３ 、ｍ−３、Ｑ＝Ｏ，Ｚ＝Ｏ１Ｘおよび）′は同じであって上記定義したとおりで ある、とから形成され得る。
溶液を含有する放射性核種は、知られている手法て放射性核種生成源から得るこ とが出来る。例えば、テクネチウム錯体を形成させる場合、過テクネテート溶液 は知られている手法でテクネチウム生成源から得ることが出来る。次いで、放射 性核種錯体形成反応を適切な反応条件下で行う。例えば、テクネチウム９９ｍ錯 体形成反応は、テクネチウム錯体形成温度下、例えば、２０℃ないし１００℃で １０分ないし数時間かけて行う。適切な配位子類は、放射性核種錯体形成量より も大過剰量で使用するのが好ましい。例えば、テクネチウム錯体を形成させる場 合、少なくとも過テクネテート溶液よりも１０倍過剰量の配位子類を使用する。
過テクネテートは、テクネテート錯体形成量、例えば、約１０６ないし１０１２ モル量で使用する。
本発明は、また医薬的に許容され得る放射能学的媒体と共に、上記放射性核種錯 体をイメージングに十分な量含有するイメージング剤にも関する。放射能学的媒 体は、注射または吸引に適するべきであり、例えば、ヒト血清アルブミン：水性 緩ＷＩ溶液、例えば、トリス（ヒドロメチル）アミノメタン（およびその塩）、 リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩等；滅菌水、生理食塩水：および塩化物および またはツカ−ボネート塩、または正常血漿カチオン、例えば、Ｃａ”、Ｎａ’、 Ｋ４、Ｍｇ”を含有する平衡化イオン溶液である。
本発明のイメージング剤の放射能学的媒体中の１度は、満足のいくイメージング を提供するに十分であるべきであり、例えば、水性溶液を使用する場合、その用 量は、約１．０ないし５０ミリキユリーである。イメージング剤は、患者の体内 で約１ないし３時間留まるように投与すべきであるが、それより長短両方の期間 が許容出来る。それ故に、水性溶ｆ＆１ないしｌＱ＋ｎｌを含有する便利なアン プルを用！出来る。
イメージングは、通常の方法で行うことが出来、例えば、適切なイメージングを 提供するに十分量の組成物を注射し、次いで、適切な機器、例えばガンマカメラ でスキャンニングする。
本発明の錯体類は、下記実施例に従い製造出来る。
実施例１ 下記は配位子３ｃの製造である。
１ｅ：ｆ、、ｆＳ−−Ｃ，ＭＳＩｓ：ｔ４．ｍ５−−Ｃ西メタノール（２５ａ＋ １）中のンポスフィノジアミンｌｃ　（１，７５ｇ、２．６３ミリモル）に、フ ラノン２（０，９ｇ、５．３ミリモル）を加え、反応物を５０”Ｃまで暖め、１ 時間撹拌した。濃縮により、粘稠な黄色油状を得た。この物質は、まずその粗油 状物をエーテル（１５ｍｌ）中に溶解し、そして冷ペンタンを加えることにより 、再結晶化した。次いで、濁った混合物をゆっくりと６時間以上かけて（約１７ ３容量まで）蒸発濃縮し、微黄色粉末として配位子３ｃ、　１．２２ｇ　（７０ ％）を得た。
Ｈ’−ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６）　δ９．２Ｈｂｓ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、２ Ｈ）。
４．４７（ｔ、　５．５Ｈ２，４Ｈ）、　３．８３（ｄｄ、　Ｊ＝５．５．１１ ．７Ｈｚ、　８Ｈ）、　３．３６（ｔ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ、　８Ｈ）、　２． ２４（ｂｓ、　２Ｈ）、　１．０５−２゜００（複雑なマルチプＬ／、ト、１８ Ｈ）、１ｊ２（ｓ、１２Ｈ）、１．５０（ｓ。
１２Ｈ）、　１．０５−１．４８（１４Ｈ）、　０．６８　（ｄ、　Ｊｌ−１１ ，７Ｈｚ、　４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ペンｆン−ｄｓ）：　δ２０４．２（ｓ）、１４７．４（ｄ） 、１０９゜２（ｓ）、　１０２．９（ＣＨ（ＯＣＨｚＣＨｚＣＨ，Ｏ）　、　Ｊ ｐｃｃｃ＝１２．７Ｈｚ）　、　８１．６（ｓ）　、　７９．０ｓ）　、　６７ ．０（ＣＨｚＯ）　、　６４．３（ＣＨＮＨ，３３，７（ＮＨＣＨＣＨＬ　Ｊｌ ）ＣＣＣ＝１０．８Ｈ２）　、３３．１（ＣＨｓ）　、３３．０（ＣＨｓ）　、 ３２．２（′）オキサニルエチル基のＣＨＣＨ！、Ｊｌ）ＣＣ＝１３．５Ｈ２） 、２８．０（ＮＨＣＨＣＨｚＣＨｚ、ＪＰＣＣ＝１２．２Ｈｚ）、２７．５（Ｃ Ｈｓ）、２７．３（ＣＨｓ）、２６．３（ＯＣＨ２ＣＨＩＣＨ２０）、２２．６ ＣＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＩＣＨ，Ｐ、Ｊ四−１４，４Ｈｚ）、２１．４（ジオキサ ニルエチル基のＣＨＣＨ２ＣＨ＊、Ｊｐｃ＝１２゜９Ｈ２）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６）、δ−３２，２ＭＳ　（ＨＲＦＡＢ）ｍ／ｚ ＝９６９．５６８６　（ｍ＋１）；　（ＣｓｏＨｓｓＮ＊０ｕＰｔに対する計算 値９６９．５７３３） 実施例２ 配位子３ｃのテクネチウム９９−ｍ７８体の製造α−グルコヘプトネートナトリ ウム（２，１ｍｇ）を１０ｍ１血清バイアル中で、水０．７ｍｌに溶解し、次い で１５分間アルゴンで溶液の脱気を行った。塩化スズ（３ｍｇ／ＩＩｌエタノー ル溶液の１０μｍ）を加え、そのバイアルを封止し、クリンプした。その後、脱 気したＴｃ−９９ｍ生成源溶離ｆ＆（０，３ｍ１）をシリンジを介してバイアル に加え、グルコヘプトネート配位子の標識化を行った。配位子３Ｃの溶液（０， ５ｍｌエタノール中１３．８ＩＩｇ）をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、 この溶液を／リンノを介して上記Ｔｃ（Ｖ）Ｏ−グルコヘプトネート調製物に加 え、さらに、１００℃で１５分間加熱した。最終生成物は、混合物を水で１０＋ ＊ｌまで希釈し、活性化Ｃ−１８セブバンクに通し、セブバックを１０ｍ１３５ ／６５　ＣＨ１ＣＮ／）（２０（０，０５Ｍ　ＮＨ，０Ａｃ）で洗浄し、そして セブパックから１ｍｌ無水エタノールで生成物を溶出して、精製した。
フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｆ　１３１００ 　Ｚ　９１５５−４ＨＩ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．配位子が一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２わよびＲ３は、同じかまたは異なっており、水素、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、 モノーまたはポリーアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモ イルから成る群から選択され； １およびｍは、同じかまたは異なっていても良く、１から６であり；ＱおよびＺ は、同じかまたは異なっていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹ は、同じかまたは異なっていても良く、▲数式、化学式、表等があります▼▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学 式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等 があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等がありま す式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なっていても良く、水素、ア ルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリーヒドロキシア ルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミ ノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカルバモイルから成る群から選択 されから成る群から選択される、 を有する、放射性核種錯体の形成に有用な配位子。 ２．Ｒ１が水素であり；Ｒ２およびＲ３がメチル基であり；ＱおよびＺが酸素原 子である、請求の範囲第１項記載の配位子。 ３．Ｒ１が水素であり；Ｒ２およびＲ３がメチル基であり；１およびｍが３であ り；ＱおよびＺが酸素原子であり；ＸおよびＹが同じで、それらは▲数式、化学 式、表等があります▼ 但し、Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なっており、−Ｃ２Ｈ５，▲数式、化学 式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から 選択される、 である、請求の範囲第１項記載の配位子。 ４．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｍは放射性核種であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なって おり、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ ーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコキシカ ルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択され；１およびｍは、同じかま たは異なっていても良く、１から６であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっ ていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっ ていても良く、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼式中、Ｒ４−Ｒ８は、同じかまたは 異なっていても良く、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モ ノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル 、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカ ルバモイルから成る群から選択される、から成る群から選択される、 を有する、放射性核種錯体。 ５．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第４項記載の錯体。 ６．Ｒ１が水素であり；Ｒ２およびＲ３がメチル基であり；１およびｍが３であ り：ＱおよびＺが酸素原子である、請求の範囲第４項記載の錯体。 ７．Ｒ１が水素であり：Ｒ２およびＲ３がメチル基であり；１およびｍが３であ り：ＱおよびＺが酸素原子であり；ＸおよびＹが同じで、それらは▲数式、化学 式、表等があります▼ 但し、 Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なっており、−Ｃ２Ｈ５，▲数式、化学式、表 等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選択さ れる、 である、請求の範囲第４項記載の錯体。 ８．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｍは放射性核種であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なって おり、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ ーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコキシカ ルポニルまたはカルバモイルから成る群から選択され；１およびｍは、同じかま たは異なっていても良く、１から６であり：ＱおよびＺは、同じかまたは異なっ ていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっ ていても良く、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼式中、Ｒ４−Ｒ８は、同じかまたは 異なっていても良く、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モ ノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル 、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカ ルバモイルから成る群から選択される、から成る群から選択される、 を有する、放射性核種錯体の製法であって、溶液を含有する放射性核種と、一般 式：▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ１−Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｘ、Ｙ、ＱおよびＺは前記定義したものと同じである を有する配位子とを反応させることから成る、製法。 ９．Ｍがテクネチウムまたはレニウムであり、該溶液を含有する放射性核種が、 それぞれ過テクネテートまたは過レネート溶液である、請求の範囲第８項記載の 製法。 １０．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｍは放射性核種であり：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なって おり、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ ーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコキシカ ルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択され；１およびｍは、同じかま たは異なっていても良く、１から６であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっ ていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっ ていても良く、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼式中、Ｒ４−Ｒ８は、同じかまたは 異なっていても良く、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モ ノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル 、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカ ルバモイルから成る群から選択される、から成る群から選択される、 を有する錯体；および医薬的に許容され得る放射線学的媒体、を含んで成る放射 線撮影イメージング剤。 １１．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第１０項記載のイメ ージング剤。 １２．該媒体が注射または吸引に適しており、ヒト血清アルブミン、水性緩衝溶 液、滅菌水、生理食塩水、および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオンを含有 する平衡化イオン溶液から成る群から選択されるものである、請求の範囲第１０ 項記載のイメージング剤。 １３．該媒体中の群錯体濃度が約１．０から５０ミリキュリーである、請求の範 囲第１０項記載のイメージング剤。 １４．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｍは放射性核種であり：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なって おり、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ ーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコキシカ ルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択され；１およびｍは、同じかま たは異なっていても良く、１から６であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっ ていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっ ていても良く、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼式中、Ｒ４−Ｒ８は、同じかまたは 異なっていても良く、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モ ノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル 、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカ ルバモイルから成る群から選択される、から成る群から選択される、 を有する錯体；および医薬的に許容され得る放射線学的媒体、を含んで成るイメ ージング剤を、適切なイメージングを提供するに十分な量の該イメージング剤を 注射し、次いで、適切なスキャンニング機器によりスキャンニングすることを含 んで成る、放射線撮影イメージング法。 １５．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第１４項記載の方１ ６．該媒体が注射または吸引に適しており、ヒト血清アルブミン、水性緩衝溶液 、滅菌水、生理食塩水、および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオンを含有す る平衡化イオン溶液から成る群から選択されるものである、請求の範囲第１４項 記載のイメージング法。 １７．該媒体中の該錯体濃度が、約１．０から５０ミリキュリーである、請求の 範囲第１４項記載のイメージング注。
JP6503426A 1992-07-06 1993-07-01 放射線撮影イメージング剤に有用な六座配位子類 Pending JPH07509226A (ja)

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HU9500026D0 (en) 1995-03-28
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AU4661993A (en) 1994-01-31
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