JPH06505268A

JPH06505268A - 放射性医薬製剤の現場合成

Info

Publication number: JPH06505268A
Application number: JP4506601A
Authority: JP
Inventors: バーブラッゲン，アルフォンス・エム
Original assignee: マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1991-02-14
Filing date: 1992-01-27
Publication date: 1994-06-16
Also published as: WO1992014492A1; EP0571545A1; CA2101642A1; AU1429392A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】放射性医薬製剤の現場合成本発明は新規な放射性医薬製剤の現場合成法に関する。

診断および治療のために放射性医薬製剤を使用することは生物学的および医学的研究の分野においてよく知られている。特に、放射性医薬製剤は骨格構造、臓器または組織を映像化するための放射線写真用造影剤として使用される。このような画像化は、患者の体内に導入されると研究対象の特定の構造に局在する放射性薬剤を製造することにより達成される。次に、局在した薬剤を横行スキャナーまたはシンチレーションカメラのような放射線検出器により追跡し、プロットし、またはシンチ写真を撮ることができる。検出された放射性薬剤の分布および相対強度は薬剤が局在する構造の位置を指し示し、そして構造または機能の異常の存在、病状などもまた示す。同様に、放射性医薬製剤は治療対象の特定の病状に放射線を与えるための治療剤として使用することができる。このような治療は特定の構造、臓器または組織に局在するように設計された放射性治療剤を製造することにより達成される。

このような薬剤が局在すると、放射線を放射線治療の必要な病気の場所に直接施すことができる。

一般に、診断および治療用放射性医薬製剤は放射性核種で標識された化合物からなる。金属ベースの放射性核種である場合、金属はイオンのようにその自由な状態で、またはリガンドもしくはりガントグループとの金属錯体の形態で存在しうる。錯体を形成する金属放射性核種の例はＴｃ−９９ｍおよびＲｅ−１８６である。前者は診断用に、そして後者は治療のために使用される。得られる放射性医薬製剤はさらに適当な担体および補助剤、例えば注射、吸引または患者による摂取に適したデリバリ−ビヒクル、並びに生理的緩衝剤および塩などを含有する。

従来の放射性医薬製剤の製造法は一般に最初にリガンドの合成、次いで、放射性核種錐体の合成（すなわち標識付は工程）を特徴とする特に、従来の放射性医薬製剤は最初に所望の構造の特定のリガンドをこのようなリガンドについて知られている方法に従って合成することにより製造される。一般に、１種以上の賦形剤もまた含有する凍結乾燥キットで製造されたリガンドは次に放射性核種錯体を生成する反応条件下で、放射性核種を含有する溶液と反応させられる。例えば、テクネチウム−９９ｍ放射性医薬製剤を製造することが望ましい場合、製造されたリガンドはテクネチウム−９９ｍ錯体を生成する反応条件下で還元剤と共にペルテクネテートと反応させることができる。錯体は次に注射、吸入または摂取により患者に投与される。

放射性各種を含有する溶液はＴｃ−９９ｍの場合のように発生器から得ることができ、またはＲｅ−１８６の場合のように製造業者により塩水または水の溶液として供給されつる。。Ｔｃ−９９ｍの場合、放射性核種溶液はＭｏ−９９／Ｔｅ −９９ｍ発生器系から溶離される。錯体生成反応は、テクネチウム錯体を生成する時に錯体生成温度（例えば２０℃〜１００℃）で数分〜数時間行なわれる。リガンドによる錯体化を容易にするため、かなり過剰量（例えば金属放射性核種に対して１００倍以上の過剰量）の製造されたリガンドが使用され、必要に応じて放射性核種を確実に還元するのに十分な量の還元剤が存在する。

放射性医薬製剤は所望の診断または治療のために十分な量の放射性核種錯体を薬学的に許容しうる放射線学的ビヒクルと混合することにより製造される。放射線学的ビヒクルは注射、吸引または摂取に適したものであるべきである。このようなビヒクルの例はヒトの血清アルブミン：緩衝水溶液、例えばトリス（ヒドロメチル）アミノメタン（およびその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩など；滅菌水：生理的食塩水；並びに塩化物および／または重炭酸塩または通常の血漿カチオン例えばＣａ”、Ｎａ”　。

Ｋ＋およびＭｇ２＋を含有する平衡イオン溶液である。

“安定剤“として知られている薬剤もまた含有することができる。これらはリガンドと反応させるまで放射性核種を安定な形態に維持する。これらの安定剤はリガンドが金属を捕獲するまでそれを還元された酸化状態で安定させるのに特に有用である“トランスファーリガンド（ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｌｉｇａｎｄｓ）”として知られている薬剤を包含しうる。トランスファーリガンドの例にはグルコヘプトン酸、酒石酸およびクエン酸の塩、または下記でより詳細に説明されるような他の適当なリガンドが含まれる。

上記したように標準的な金属放射性核種の放射性医薬製剤において、リガンドは完全に予備合成してから、金属放射性核種と反応させる必要があり、それによりリガンドが水素イオンまたは保護基の除去を除けば本質的に錯体生成後に未変化である錯体が得られる。これらの基の除去はリガンドの金属放射性核種への配位を容易にする。

金属または金属錯体により促進されるリガンドの現場反応は従来技術において知られている。数多くのこのタイプの例か無機化学分野の文献に開示されている。

良（知られている研究の幾つかは次の反応タイプを開示している。

この研究においては、リガンド環化反応は、アクリル系リガンドの末端を所定の位置に保持し、閉環によるリガンド生成物の良好な収率での生成を可能にするニッケルの存在により促進された。

金属は閉環反応のための「鋳型（ｔｅｍｐｌａｔｅ）」を与え、この効果によりｒ鋳型合成」なる用語はこの方法のために造り出された。このことはまた、多くの文献に記載されているような環状テトラペプチドを含む合成においても見い出されている。これらの場合、リガンドは金属が最後に標準的な手段により除去される目的生成物であった。

幾つかの場合、究極のリガンド金属錯体が目的である。Ｓａｒｇｅｓｏｎらの研究のような場合、鋳型反応は金属が所定の位置に固定され、容易にリガントから除去されないため独自の物理化学的特性を有する金属錯体を生成する。このような反応の例は次式で示される。

Ｗｈｅｒｅ　Ｎ　Ｎ　’　ＮＨｔＣＨｔＣＨｔＮＨ＋放射性医薬化学の分野においても、リガンドの金属錯体はリガンドおよび反応溶液中の成分と金属放射性核種との反応によりその場で生成される例が存在する。この例において、溶液の成分は最後には直接、金属放射性核種または放射性核種に結合しているリガンド原子に結合されないことに注目すべきである・本発明の目的は、放射性核種およびアクリル系リガンド錯体が錯体生成反応溶液の成分と反応して投与可能な放射性医薬製剤を生成することを特徴とする放射性医薬製剤の現場での製造法を提供することである。

本発明の別の目的は、リガンド合成または錯体生成反応に伴なう問題のため従来は達成できなかった放射性医薬製剤の製造法を提供することである。

本発明は新規な、放射性医薬製剤の現場での製造法に関する。

特に、放射性医薬製剤は単純な化学変換により環状リガンドを生成することのできる非放射性アクリル系リガンドを放射性核種と反応させることにより現場で製造することができる。アクリル系リガンドは最初に放射性核種と結合し、次いでそれ自体との反応、反応溶液中の成分との反応、またはそれが放射性核種と結合するような単純な転位反応による環状リガンドへの変換を行ない、最終の放射性医薬製剤を生成する。

Ｔｃ、Ｒｅ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｃｒ、Ｗ、Ｒｈ、Ｚｎ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｏｓ、Ｉ　ｒおよびＳｍからなる群より選択される金属放射性核種を含む、適当な放射性核種を使用することができる。好ましくは、放射性核種はＴｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６またはＲｅ−１１１１８である。

本発明の方法に使用することのできる非環状リガンドには放射性核種錯体の生成に適した公知のリガンドが含まれる。例えば、閉環反応を行なうことができるように補助基が結合された非環状のジー、トリーペプチド、さらにテトラ−、ペンタ−ペプチドのようなリガンドを使用してもよい。特に、非環状リガンドは一般式〔式中、ｗ、ｘ、ｙおよびＺは同一または異なってＳ、Ｏ，ＰＲｌＮＲまたはＡｓＲであり；Ｒは水素または１２個までの炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基（ここで１個または２個の炭素原子は０で置換されていてもよく、そして炭素基は水素、または場合によっては＝Ｏ，Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、■、ＯＲ ’　、ＣＯ，Ｒ’　、ＳＯ，Ｒ’　のような置換基を含有する）であり：Ｒ′は水素、またはそのうち１個の炭素原子が０またはＳで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基であり。

Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮＲの場合、ＲはＮＲまたはＯＲであってよく；Ａ、ＢおよびＣは同一または異なって、そのうち１〜４個の炭素原子が幾つかまたは全ての位置でＲまたは＝０、Ｆ、ＣＬ　Ｂｒ、１、ＯＲ’　、Ｃ０ｔＲ’　、５ＯｘＲ’　０）ようなｆｌ換基ト置換サすタ２〜５個の炭素原子の直鎖状炭素基（ここでＲ゛は水素またはそのうち１個の炭素原子がＯまたはＳで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基である）であり：そしてＤは放射性核種との反応によりＷとの結合を生成することのできる基を末端とする２〜６個の炭素原子の鎖を含む１〜８個の炭素原子を含有し、さらに場合によっては、Ｏ，Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’　、Ｃｏ□Ｒ’　、ＳＯ，Ｒ’　のような置換基（ここでＲ。

は水素、またはそのうち１個の炭素原子が０またはＳで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基である）を含有する〕を有するリガンドの何れであってもよい。

本発明の好ましい悪様において、非環状リガンドは少なくとも３個、多くて５個のアミノ酸基を含有し、式〔式中、ＲＩ−Ｒｓは同一または異なって水素、または天然もしくは合成アミノ酸置換基からなる群より選択され、ＸはＯＨまたはＮＨＣ（Ｒｅ　）（Ｒ＋。）Ｃｏ、Ｈ（ここでＲ９およびＲ９゜は」二重Ｒ０〜Ｒ，と同じ意味を有する）である〕を有する。

放射性医薬製剤を生成する反応は放射性核種およびリガンド錯体と錯体生成からすでに存在する成分との反応により所定の期間現場で行なわれる。特に、水、Ｈ ”　、ＯＨ−、塩化物またはエタノールのような成分を使用して最終投与形態の放射性医薬製剤を生成することができる。さらに、錯体は単にそれ自体と反応して放射性医薬製剤を生成することができる。

特に、本発明の反応は一般反応〔式中、Ｍは場合によっては１種以上の追加のリガンドが金属に結合された金属放射性核種を示し、そしてＡ、　Ｂ、　Ｃ，Ｄ、　Ｗ。

Ｘ、ＹおよびＺは上記の式（Ｉ）と同じ定義を有する〕に従うことができる。

この一般反応によれば、リガンドを放射性核種と反応させて放射性核種錯体を生成することができ、次いでそれはリガンドが放射性核種と反応する時に存在する成分とさらに反応することにより、所定の時間で所望の生物分布特性を有する放射性医薬製剤に変化する。したがって、従来技術で必要な個々の反応のすべてを行なう必要がなくなる。むしろ、放射性医薬製剤を生成する全工程はこのような生成に必要な成分を用意することにより１回の反応段階で行なうことができる。

本発明の方法はさらに、リガンドの合成または放射性核種錯体の生成に伴なう問題のため従来は得られなかった放射性医薬製剤を生成するための手段を提供する。特に、このような従来は得られなかった放射性医薬製剤は、リガンドを予備合成する必要がなく、または金属を最終形態のリガンドと錯化させる必要がないため（これらは共に化学的、かつ放射性医薬的に好ましくない工程でありうる）、今般生成することができる。

本発明の放射性医薬製剤は一般に診断または治療に適した組成物の形態で使用される。このような放射性医薬組成物は放射性薬剤の他に、通常、液状の薬学的に許容しうる担体物質、好ましくは生理的食塩水を含有する。放射線診断検査はこのような組成物を患者に投与し、次いで例えばγ−カメラを用いて患者から放出される放射線を記録することにより行なうことができる。

本発明はさらに、放射性核種溶液の形態の放射性核種を還元剤および場合によっては適当なキレート化剤の存在下で適当な化合物と反応させることにより本発明の放射性医薬製剤を製造する方法に関する。還元剤は発生器から得られる。または製造業者から供給される溶液中の金属放射性核種を還元する働きをする。適当な還元剤は例えば次亜硫酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノメタンジスルフィン酸塩、あるいは適当な金属還元剤例えばスズ金属のような還元金属、またはＳｕ　（ＩＩ）　、　Ｆｅ　（ＩＩ）、Ｃｕ　（Ｉ）　、Ｔｉ　（ＩＩ）もしくは５ｂ（Ｉ［［）のような還元イオンであり、Ｓｕ　（ＩＩ）が特に適していることがわかった。

上記の錯体生成反応において、放射性核種溶液は上記の一般式（Ｉ）を有するリガンドと直接、または最初に金属がトランスファリガンドに結合し、次いで選択リガンドで置換される２段階反応で反応する。放射性核種に適したトランスファーリガンドの例はジカルボン酸、ポリカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸またはこれらの酸の誘導体、リン化合物例えばピロリン酸塩：またはエノラートである。放射性核種がテクネチウム−９９ｍである場合、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸またはこれらの誘導体は特に適したトランスファーリガンドである。

本発明はまた、（１）一般式（Ｉ）を有するリガンドであって、好ましくは乾燥状態であり、また好ましくは不活性の、薬学的に許容しうる担体および／またはそれに加えられた補助物質を有するリガンド；並びに（２）還元剤および場合によってはキレート化剤を含有し、成分（１）および（２）は場合によっては混合されていてもよく、そしてさらに、成分（１）および（２）を放射性核種溶液と反応させることによる上記の方法を行なうための手順を記載した使用説明書を場合によっては含むことのできるキットに関する。

上記のキットに適した還元剤およびキレート化剤の例は上記に列挙しである。放射性核種溶液は使用者により入手しつる発生器から簡単に得ることができ、または溶液として製造業者から供給される。上記したように、成分（１１および（２）は相溶しつる場合に混合することができる。好ましくは混合された成分は凍結乾燥されている。このような単一成分のキットは使用者が簡単な方法で放射性核種溶液と反応させるのに適している。

上記キットの成分（１）は例えば生理的食塩水またはある種の緩衝溶液の形態で、溶液として提供することができるが、好ましくは乾燥状態、例えば凍結乾燥状態で存在する。注射液用成分とじて使用される場合、それは滅菌する必要があり、また成分（１）が乾燥状態で存在する場合、使用者は溶媒として滅菌生理的食塩水を使用すべきである。所望ならば、成分（１）はアスコルビン酸、ゲンチシン酸またはこれらの酸の塩のような適当な安定剤を用いて常法により安定化することができ、または充填剤、例えばグルコース、ラクトース、マンニトール、イノシトールなどのような他の補助剤を添加することができる。

次の実施例は本発明の１態様を記載する。

〔実施例〕

〔実施例１〕直接の標識付けによる放射性医薬製剤の合成反応容器中に１■のテトラ−し−アラニン、０．２−のリン酸塩緩衝剤（０，５Ｍ、ｐＨ１２）　、２５−の０．０５ＮＨＣ１中に溶解された１００μｍのＳｎＣ１，・Ｈ，Ｏｌおよびペルテクネテートとしての３７０ＭＢＱの９９ｍＴｃを含有する２−の発生器溶離液を加えた。室温で１０分間放置した後、反応混合物をエタノールおよび０．０２５Ｍリン酸塩緩衝剤（ｐＨ５，８５）の混合物（３０・７０）を用いて常法により１ｍ／／分の速度で溶離する２５０ｍｍＸ４．６ｍｍ（内径）のＨｙｐｅｒｓ　ｉ　ｌ０ＤＳカラム上におけるＲＰ−ＨＰＬＣにより分析した。流出液中の放射能を単チヤンネル分析器および積分器と連結された２インチのＮａ１（ｔｉりシンチレーション検出器を用いて監視した。

ＨＰＬＣ−クロマトグラムは主として１種の放射性物質（ピークＡ）と少量の別の化合物（ピークＢ）の存在を示した。単離したピークＡおよびピークＢについての電気泳動実験は、ピークＡは遊離のカルボキシル基を有する（移行距離がより高いｐＨにおいてより大きい）が、一方、ピークＢの移行距離はｐＨの増加に伴なって増加せず、したがって遊離カルボキシル基は存在しないことを示した。

ピークＢを９９Ｔｃ−シクロテトラ−し−アラニン（構造はＦＡＢ−質量分析および単結晶Ｘ線分析により確認された）と−緒に注入すると、ピークＢはスキームＩに示されるような９９ｍＴｃ−シクロテトラ−アラニンであることがわかった。ピークＡはスキームＩに示されるような非環状の９９ｍＴｃ−テトラ−し− アラニンであると考えられる。

単離したピークＡをｐＨ５，８５（リン酸塩緩衝剤）で定温放置すると徐々にピークＢに変換し、一方、ピークＢは同じ条件下で安定したままであった。

〔スキームＩ）ＴｃＯＡａおよびＴｃ０−シクロ−Ａ４　（Ａ４＝テトラ−アラニン）の製造Ｌ　−４ｅｔｒａ−ａｌａｎｉｎｅ　＋　Ｓｎ”＋　Ｔｃ０ａ−〔実施例２〕交換標識付けによる放射性医薬製剤の合成反応容器中に１■のテトラ−し−アラニン、０．３４の水中に溶解された４、５■の酒石酸ナトリウム、０．２４のリン酸塩緩衝剤（０，５Ｍ、　ｐＨ４）　、２５　ｕｌ！の０．０５ＮＨＣ１中に溶解された１００．ｃｚｍの５ｎＣ１，・Ｈ，Ｏおよびペルテクネテートとしての３７０ＭＢｑの９９ｍＴｃを含有する２ｒｎｌの発生器溶離液を加えた。溶液を沸騰水浴で１０分間加熱した。冷却した反応混合物のＨＰＬＣ分析は実施例１のピークＢに相当する物質（環状９９ｍＴｃ−Ａ４　）　、実施例１のピークＡに相当する少量の物質および少量の９９ｍＴｃ−酒石酸塩の存在を示した。標識付けがより高いｐＨ値で行なわれる場合、ピークＢの相対量は減少する。

Ａａ　＋　Ｓｎ”＋　ｔａｒｔｒａｔｅ　＋Ｔｃ０ａ−して本発明を限定するものではな０゜むしろ、詳細畳こわたっての多くの変更、変形および変化は本発明の範囲内である。

国際調査報告国際調査報告ＵＳ　９２００６３０Ｓ＾５ン７６９

Claims

【特許請求の範囲】

１．単純な化学変換により環状リガンドを生成することのできる非放射性の非環状リガンドを放射性核種と反応させることを包含する放射性医薬製剤の製造法であって、非環状リガンドが放射性核種と結合し、次いでその場で環状リガンドに変換して放射性医薬製剤を生成する方法。
２．非環状リガンドがそれ自体との反応、反応溶液中との成分との反応、またはそれが放射性核種と結合するような単純な転位反応により環状リガンドに変換する請求の範囲第１項記載の放射性医薬製剤の製造法。
３．放射性核種はＴｃ、Ｒｅ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｃｒ、Ｗ、Ｒｈ、Ｚｎ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｏｓ、ＩｒおよびＳｍからなる群より選択される金属放射性核種である請求の範囲第１項記載の放射性医薬製剤の製造法。
４．金属放射性核種はＴｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６またはＲｅ−１８８である請求の範囲第３項記載の放射性医薬製剤の製造法。
５．非環状リガンドは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なってＳ、Ｏ、ＰＲ、ＮＲまたはＡｓＲであり；Ｒは水素または１２個までの炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基（ここで１個または２個の炭素原子はＯで置換されていてもよく、そして炭素基は水素、または場合によっては＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＳＱ３Ｒのような置換基を含有する）であり；Ｒ′は水素、またはそのうち１個の炭素原子かＯまたはＳで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基であり；Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺかＮＲの場合、ＲはＮＲまたはＯＲであってよく、Ａ、ＢおよびＣは同一または異なって、そのうち１〜４個の炭素原子が幾つかまたは全ての位置でＲまたは前記置換基の１つと置換された２〜５個の炭素原子の直鎖状炭素基であり；そしてＤは放射性核種との反応によりＷとの結合を生成することのできる基を末端とする２〜６個の炭素原子の鎖を含む１〜８個の炭素原子を含有し、さらに場合によっては前記置換基の少なくとも１つを含有する〕である請求の範囲第１項記載の放射性医薬製剤の製造法。
６．一般反応 ▲数式、化学式、表等があります▼＋Ｍ→▲数式、化学式、表等があります▼→ ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｍは金属と結合した１個以上の別のリガンドを含んだまたは含まない金属放射性核種を表し；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なってＳ、Ｏ、ＰＲ、ＮＲまたはＡｓＲであり；Ｒは水素または１２個までの炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基（ここで１個または２個の炭素原子は０で置換されていてもよく、そして炭素基は水素、または場合によっては＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ ′、ＣＯ２Ｒ′、ＳＯ３Ｒ′のような置換基を含有する）であり；Ｒ′は水素、またはそのうち１個の炭素原子がＯまたはＳで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基であり；Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮＲの場合、ＲはＮＲまたはＯＲであってよく；Ａ、ＢおよびＣは同一または異なって、そのうち１〜４個の炭素原子が幾つかまたは全ての位置でＲまたは前記置換基の１つと置換された２〜５個の炭素原子の直鎖状炭素基であり；そしてＤは放射性核種との反応によりＷとの結合を生成することのできる基を末端とする２〜６個の炭素原子の鎖を含む１〜４個の炭素原子を含有し、さらに場合によっては前記置換基の少なくとも１つを含有する〕に従う方法である請求の範囲第１項記載の放射性医薬製剤の製造法。
７．少なくとも３個、多くても５個のアミノ酸基を含有し、そして一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１〜Ｒ６は同一または異なって水素、または天然もしくは合成アミノ酸置換基からなる群より選択され；そしてＸはＯＨまたはＮＨＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＣＯ２Ｈ（ここでＲ９およびＲ１０はＲ１〜Ｒ８と同じ意味を有する）である〕を有する非環状リガンドを用意し；非環状リガンド放射性核種と反応させることを包含する放射性医薬製剤の製造法であって、非環状リガンドが放射性核種に配位し、次いで内部反応を行って放射性核種に全部または部分的に配位した第２リガンドを生成する方法。
８．非環状リガンドがそれ自体との反応、反応溶液中との成分との反応、またはそれが放射性核種と結合するような単純な転位反応により第２リガンドを生成する請求の範囲第７項記載の放射性医薬製剤の製造法。
９．放射性核種はＴｃ、Ｒｅ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｃｒ、Ｗ、Ｒｈ、Ｚｎ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｏｓ、ＩｒおよびＳｍからなる群より選択される金属放射性核種である請求の範囲第７項記載の放射性医薬製剤の製造法。
１０．金属放射性核種はＴｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６またはＲｅ−１８８である請求の範囲第９項記載の放射性医薬製剤の製造法。
１１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なってＳ、Ｏ、ＰＲ、ＮＲまたはＡｓＲであり；Ｒは水素または１２個までの炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基（ここで１個または２個の炭素原子は０で置換されていてもよく、そして炭素基は水素、または場合によっては＝Ｏ、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ ′、ＣＯ２Ｒ′、ＳＯ３Ｒ′のような置換基を含有する）であり；Ｒ′は水素、またはそのうち１個の炭素原子がＯまたはＳで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基であり；Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮＲの場合、ＲはＮＲまたはＯＲであってよく；Ａ、ＢおよびＣは同一または異なって、そのうち１〜４個の炭素原子が幾つかまたは全ての位置でＲまたは前記置換基の１つと置換された２〜５個の炭素原子の直鎖状炭素基であり；そしてＤは放射性核種との反応によりＷとの結合を生成することのできる基を末端とする２〜６個の炭素原子の鎖を含む１〜８個の炭素原子を含有し、さらに場合によっては前記置換基の少なくとも１つを含有する〕を有するリガンド、さらに還元剤を含有する放射性医薬製剤を製造するためのキット。
１２．還元剤は次亜硫酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノメタンジスルフィネートまたは適当な金属還元剤、例えばＳｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）もしくはＳｂ（ＩＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第１１項記載のキット。
１３．さらに薬学的に許容しうる担体を含有する請求の範囲第１１項記載のキット。
１４．担体は滅菌生理的食塩水である請求の範囲第１３項記載のキット。
１５．さらに安定剤および充填剤を含有する請求の範囲第１１項記載のキット。
１６．安定剤はアスコルビン酸、ゲンチシン酸またはこれらの酸の塩である請求の範囲第１５項記載のキット。
１７．充填剤はグルコース、ラクトース、マンニトール、イノシトールなどである請求の範囲第１５項記載のキット。
１８．さらにトランスファーリガンドを含有する請求の範囲第１１項記載のキット。
１９．トランスファーリガンドはジカルボン酸、ポリカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフクル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、グルコヘプトン酸またはこれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸塩；またはエノラートからなる群より選択される請求の範囲第１８項記載のキット。
２０．さらにキットの成分を放射性核種溶液と反応させるための手順を記載した使用説明書を含む請求の範囲第１１項記載のキット。
２１．リガンドおよび還元剤は混合され、凍結乾燥状態で与えられる請求の範囲第１１項記載のキット。
２２．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なってＳ、Ｏ、ＰＲ、ＮＲまたはＡｓＲであり；Ｒは水素または１２個までの炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基（ここで１個または２個の炭素原子はＯで置換されていてもよく、そして炭素基は水素、または場合によっては＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ ′、ＣＯ３Ｒ′、Ｓｏ３Ｒ′のような置換基を含有する）であり；Ｒ′は水素、またはそのうち１個の炭素原子がＯまたはＳで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖基であり；Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮＲの場合、ＲはＮＲまたはＯＲであってよく；Ａ、ＢおよびＣは同一または異なって、そのうち１〜４個の炭素原子が幾つかまたは全ての位置でＲまたは前記置換基の１つと置換された２〜５個の炭素原子の直鎖状炭素基であり；そしてＤは放射性核種との反応によりＷとの結合を生成することのできる基を末端とする２〜６個の炭素原子の鎖を含む１〜８個の炭素原子を含有し、さらに場合によっては前記置換基の少なくとも１つを含有する〕を有する非環状リガンド、さらに還元剤を含有するキットを用意し；そしてキットを放射性核種溶液と混合することを包含する、キットから放射性医薬製剤を製造する方法であって、非環状リガンドが放射性核種と結合し、次いでその場で環状リガンドに変換して放射性医薬製剤を生成する方法。
２３．単純な化学変換により環状リガンドを生成することのできる非放射性の非環状リガンドを放射性核種と反応させることにより放射性医薬製剤を生成し、ここで非環状リガンドは放射性核種と結合し、次いでその場で環状リガンドに変換して放射性医薬製剤を生成し；放射性医薬製剤を生物に投与し；そして検出手段を用いて生物をスキャンして投与した放射性医薬製剤を検出することを包含する放射性医薬製剤を使用して画像化する方法。