JPH07509712A - 抗炎症剤としてのホスホノ酢酸エステルおよびホスホノ酢酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症剤としてのホスホノ酢酸エステルおよびホスホノ酢酸発明の背景 本発明は、（式Ｉ）によって特徴付けられ、抗炎症剤および抗関節炎剤として有 用なホスホノ酢酸エステル、ホスホノ酢酸、およびその医薬上許容される塩に指 向される。

本発明の化合物は、異常なリン酸およびカルシウムの代謝によって特徴付けられ る病気の安全で効果的な治療として、および炎症の治療として、ヒトおよび下等 動物で有用である。これらの病気は、骨粗麩症、パジェノト病、歯周疾患、リウ マチ性関節炎、変形性関節症、神経炎、滑液嚢炎、柔組織ミネラル障害、強直性 を椎炎、アテローム性動脈硬化症、骨の多発性骨髄腫、骨代謝障害、および僧帽 弁石灰化を包含する。それらは、炎症を治療する新規な方法である。

関連技術の２載 先行技術目的の陳述につき、米国特許第４．７４６．６５４号は、抗炎症剤とし て有用なビスホスホナート類を開示しており、オーストラリア特許第Ａ、−５１ ５３４／８５号は、異常なカル／ラムおよびリン代謝を治療するのに有用であっ て、関節炎を治療するのに有用なビスホスホナート類を開示しており、米国特許 第３゜６８３．０８０号は、動物組織においてリン酸カルシウムの異常な沈積お よび代謝を抑制するのに有用なポリホスホナート類、特にノホスホナート類を開 示している。

発明の概要 １の態様において、本発明は、構造が、式Ｉ。

［式中、Ｒ１はＨ，Ｃ，−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、（１個ないし５ 個のＦ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＣＨ３もしくはＣ，−Ｃ，アルキルで買換 された）フェニル。

Ｒ１は１４、Ｃ＋　Ｃｅアルキル、ベンノル、フェニル、（１個ないし５個のＦ ｌＣｌ、ＢｒＳ　Ｉ、ＮＯ２、ＯＣＲ３もしくはＣ＋　Ｃｅアルキルで置換され た）フェニル、あるいは両方のＲ２は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ，−Ｃ Ｈ２−ＣＨ２またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２　ＣＨ２を形成して結合したＰ原子お よび２個のＯ原子を含有する複素環を生じ。

Ｘおよび■（のうちの一方および他方はから選択され。

あるいは、Ｘおよび）′は一緒になってから選択される環を形成するコ によって表されるホスホノ酢酸エステル、ホスホノ酢酸、およびその医薬上許容 される塩である。

もう１つの態様において、本発明は、これらの化合物の、ヒトおよび下等動物に おける、慢性炎症性疾患の安全で効果的な治療としての使用からなる。これらの 疾患は、歯周疾患、リウマチ性関節炎、変形性関節症、塵肺症、クローン病、慢 性炎症性腸疾患、喘息、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、およびサルコ イドーンスを包含する。

さらにもう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物の抗炎症有効量を治療 を必要とする動物に投与することによって炎症を治療する方法である。投与経路 は、経口、筋肉内、静脈内、経皮、関節内、皮下、または腹腔内径路を包含する 。有効量は、苦痛および不快のごとき炎症または関節炎の症状が緩和または減少 され、あるいは患部の可動性が増大する量である。典型的な用量は、約ｏ。

０１ｍｇないし１０グラムであり、個々の投与形態、投与の使用および頻度によ って決定される量である。

発明の詳細な記載 本発明は、（前記式Ｉ）によって特徴付けられ、かつ抗炎症剤および抗関節炎剤 として有用なホスホノ酢酸エステル、ホスホノ酢酸、およびその医薬上許容され る塩からなる。これらの化合物は、特に、炎症および過剰な骨の成長または再形 成のごとき関節炎およびその関連症状の治療で有用である。

種々の炭化水素を含有する基の炭素含ｌは、当該基における炭素原子の最大およ び最小数を表す接頭語によって表され、接頭語Ｃ，−Ｃ，は、包括的に、整数「 ｌコないし整数「３３個で存在する炭素原子の数を定義する。かくして、ｃｌ− ０３アルキルとは、包括的に、１〜３個の炭素原子のアルキル、すなわち、メチ ル、エチル、プロピル、およびイソプロピルをいう。

前記との関係で、Ｃ，−Ｃ，アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベ ンタル、ヘキシル、およびそれらの異性体形である。略語ｒＰｈｊは構造式およ び化学式においてフェニルを意味するように用いる。

「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

医薬上許容される塩は、本発明の化合物を投与するのに有用な塩あるいは当該化 合物がｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖ□で採る有用な形態を意味し、カリ ウム塩、ナトリウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン 酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、 マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等を包含する。これらの塩は水 和形であってもよい。

抗炎症剤および抗関節炎剤として有用なホスボッ酢酸エステル、ボスボッ酢酸、 および誘導体（式■）は実施例１〜１６に示したごとくに調製する。ポスボッ酢 酸エステルは化学文献によく記載されており、アルケンの合成におけるホルナー ーワノズワースーエモンズ（Ｉｌｏｒｎｅｒ−ｆａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎ ｓ）反応（ウィティノヒ反応の変法）の有用な出発物質として供される。一般に 、エイ・ダブリュー・／ヨンソン（＾　ｊ　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、［イリド化学（ Ｙｌｉｄ　Ｃｈｅｍｉ、５ｔｒｙ）Ｊ　、アカデミツク・プレス（＾ｃａｄｅｍ ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、２０５−２１２頁（１９６６）；およびビイ・エム・トロ スト（Ｂ、　Ｍ、　Ｔｒｏｓｔ）４ｇ、「有機化学概説（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ ｉｖｅ　Ｏｒｇａｎ］ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、ベルガモン・プレス（Ｐｅ ｒｇａｍｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）、第１巻、７６１−７１頁（１９９１）参照。

略言すれば、線状化合物は、−７８℃における、活性メチレン化合物からホスホ ノアクリレートへのミカエル型反応を経由して調製される。ピラゾリンはホスホ ノアクリレートへの、適当なノアゾ誘導体の二極性ノクロ付加を経由して調製さ れる。ノクロブロバンがこの反応で副産物として形成される。

アノリ／ンはホスホノアクリレートへのナイトレン付加を経て形成される。

対応するホスホン酸は、当該エステルを臭化トリメチルンリルで処理し、続いて 水性仕上げ処理をすることによって調製できる。

本発明の式１の化合物は、炎症についての遅延型過敏肉芽腫アッセイ（Ｄｅｌａ ｙｅｄＴｙｐｅ　Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ＧｒａｎｕｌｏｌＩａ　 Ａｓ５ａｙ　（ＤＴＨＧＲＡ）モデルでテストした。このアッセイはデュン・フ イ・シエイ（Ｄｕｎｎ、　Ｃ，Ｊ、）ら［「慢性免疫媒介炎症性疾密の実験につ いてのマウスにおける遅延型過敏肉芽腫モデルの開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ 　ｏｆ　ａ　ｄｅｌａｙｅｄ−ｔｙｐｅ　ｈｙｐｅｒｓｃｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　 ｇｒａｎｕｌｏ＋＋ａ　ｍｏｄｅ戟@ｉｎ　ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｍｍｕｎ ｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｉｓ■≠唐■jＪ、 エイジエンツ・アンド・アクンヨンズ（＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ ）、λヱ、３／４　（１９８９）および「マウス遅延型過敏肉芽腫アッセイ（Ｍ ｏｕｓｅ　Ｄｅｌａｙｅｄ−ＴｙｐｅＨｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｇｒ ａｎｕｌｏｍａ　Ａｓ５ａｙ）　Ｊ　、インターナショナル・ジャーナル、オン ・イミュノファルマコロノー（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍｃ、） Ｊ　、１２．８．８９９−９０４　（１９９０）］によって記載されている。

略言すれば、ｍＢＳＡ−感化マウスは、９日後に切り出されたｍＢＳＡ−浸漬フ ィルターを皮下に移植することによって誘発されるＤＴＨ肉芽腫（ＤＴＨＧＲＡ ）病巣を有する。化合物を当該マウスに投与して病巣に対するその効果を調べる 。結果はパーセント抑制として記録する。抑制が大きくなるにつれ、化合物はよ り効果的になる。ｊＯないし２０％の抑制は杭内芽腫を示すとみなされる。

３０％を超える抑制は良好な活性である。

式Ｉの化合物から得られたＤＴＨＧＲＡデータを表２に示す。化合物は、１０− ２０％抑制における抗炎症活性および３０％抑制を超える良好な活性を有すると してスコアを付けた。

「化合物の表示」は、実施例の表示に対応する。表示する個々の化合物は以下の 通りである。

表１ 表２ 実施例１　ベンゼンペンタン酸、α−（シェドキンホスフィニル）−δ−オキ′ 人工チルエステル ＴＨＦ　（１５ｍｌ）に溶解したアセトフェノン（０，５１ｍ１．４．４ミリモ ル）を−７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ　（４，８ｍｌ、４８ミリモル）で処 理した。

３０分間攪拌した後、トリエチル−２−ホスホノア幻ルート（０，９４ｇ、４゜ ０ミリモル）のＴＨＦ　（５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を一７８℃で３０ 分間攪拌し、次いで、０℃で１５分間加温した。飽和塩化アンモニウムでクエン チし、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２×ＩＮ塩酸、水 、３×飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マ グネシウムで乾燥した。濾過し、真空中で溶媒を除去し、１．１酢酸エチル／ヘ キサンを使用するＳｉＯｔ（５０ｇ）上にて粗製油をクロマトグラフィーに付し た。

ベンゼンペンタン酸、α−（シェドキンホスフィニル）−δ−オキソ−、エチル エステルの軽質油（２，４ミリモル、６０％）を得た。

マススペクトル：ｍ／ｅ３５６　（Ｍ”）　、３２８．３１１．２３７．２２４ ．１０５．７７ 赤外スペクトル：　ｖ、、、（ｃｍ−１）１７３３．１６８５．１５９８．１５ ８１．１４４９．１３９１．１３６８．１２５２ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　７． ９４　（ｄ、２Ｈ）　、７．５７　（ｍ、ＩＨ）　、７．４６　（ｔ、２Ｈ）　 、４．２６−４．１３　（ｍ、８Ｈ）　、３．２１−３．００（ｍ、３Ｈ）、ジ アステレオドピンク（２，４２−２，３１（ｄ　ｔ、２Ｈ）　、１．３７−１． ２６　（ｍ。

１２Ｈ） 実施例２　ベンゼンペンタン酸、α−（ンメトキンホスフィニル）−３−フルオ ロ−δ−オキソ−、メチルエステル トリメチルホスホノアクリレートと３−フルオロアセトフェノンとの反応を以下 のごとくに行った。３−フルオロアセトフェノン（０，７５ｇ、５．４３ミリモ ル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置き、−７８℃まで 冷却した。ＩＭ　リチウムヘキサメチルシ／ラジドのＴＨＦ中溶液（５，７０ｍ １．５７０ミリモル）をノリン／およびセプタムを介して１０〜１５秒にわたっ て添加した。４５分間攪拌した後、トリメチルホスホノアクリレート（１０ｇ、 ５１５ミリモル）を３０秒間にわたって添加した。反応物を室温の温度とし、− 晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、ロータリーエバ ポレーターでほとんどのＴＨＦを除去した。残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ） およびＩＮ塩酸（２０ｍｌ）間に分配した。有機層を水（２０ｍｌ）　、５％炭 酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。黄色溶 液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させてコハク色ガム（１，４ｇ ）を得た。７５％酢酸エチル−ヘキサン中で作成したシリカゲル（１５０ｇ、４ ０〜６０μｍ）上で該ガムをクロマトグラフィーに付し、未反応３−フルオロア セトフェノンを溶出させた。１００％酢酸エチル、次いで１％メタノール−酢酸 エチルでのグラ／エンド溶出により、約７００ｍ１にわたって生成物を溶出させ た。

蒸発により、ホスホノアセテート　ベンゼンペンクン酸、α−（ジェトキシホス フィニル）−３゛−フルオロ−δ−オキソ−、メチルエステルを淡黄色粘性油（ ７３０ｍｇ、４３％）として得た。

マススペクトル・ｍ／ｅ３３２（２）　、３０４　（９）　、３０１　（１２） 　、１９５　（２３）　、１８２　（６６）　、１６３　（１２）　、１５１（ １５）　、１２４（１８）、１２３　（１００）、１０９　（１１）、９５　（ ２５）赤外スペクトル　Ｖｍ、−２９５７，１７３７，１６９０，１５８９，１ ４４５，１２５５，１１５２，１０５４，１０３２，８３０，７８３ｃｍ”ＮＭ Ｒδ（ＣＤＣｌ２）２，２９　２．４５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）：　２．９７− ３．３０　（ｍ、３Ｈ，ＣＨプラスＣＨ２Ｃ０）　；　３．７２　３．９０　（ ｍ、　９Ｈ。

３ＸＣＨ３０）：　７．２７（ｍ、ＬＨ，芳香族Ｈｓ）　；　７．４５　（ｍ、 Ｉ　Ｈ，芳香族Ｈ４）　：　７．６３　（ｍ、ＩＨ，芳香族Ｈ６）　：　７．７ ４　（ｍ、ＩＨ，芳香族Ｈｚ）＊ｍ１Ｗ３　ベンゼンペンタン酸、α−（シェド キンホスフィニル）−δ−オキソ−γ−フェニルー、エチルエステル ＴＨＦ　（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却したデオキシベンゾイン（０ ，８６ｇ、４．４ミリモル）をＬｉＨＭＤＳ　（４，８ｍｌ、４．９ミリモル） で処理し、次いで、３０分間攪拌した。トリエチル−２−ホスホノアクリレート （０，９４ｇ、４０ミリモル）のＴＨＦ　（５ｍｌ）中溶液を添加した。３０分 間攪拌した後、反応混合物を３０分間で０℃まで加温した。飽和塩化アンモニウ ムでクエンチし、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２×Ｉ Ｎ塩酸、水、３×飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次い で、硫酸マグネ／ラムで乾燥した。濾過し、真空中で溶媒を除去し、２・３酢酸 エチル／ヘキサンを使用するＳｉＳ１０２（ｊ）Ｏ上のクロマトグラフィーに付 した。

ベンゼンペンタン酸、α−（ジェトキシホスフィニル）−δ〜オキソーγ−フェ ニルー、エチルエステルの軽質油（２，８ミリモル、７２％）を得た。

マススペクトル　ｍ／ｅ４３２　（Ｍ’）３８７．３２８．３２７．２２４．１ ０５．７７ 赤外スペクトル：　ｖ、＋、（ｃｍ−’）１７３２．１６８１．１５９８．１５ ８０．１４９２．１４４７．１３９１．１３６訳１２５４．１１５３ＮＭＲ：δ （ＣＤＣｌ２）　７．９３　（ｔ、　Ｊ＝７．２．２８）、７．４９−７．４５ 　（ｍ、ＩＨ）　、７．４０−７．２０　（ｍ、７Ｈ）　、ジアステレオトビｙ り（４゜７４　（ｔ、　Ｊ＝９．１）　、４．７２　（ｔ、　Ｊ＝９．１．　Ｉ Ｈ）　、４．２９−３．９７（ｍ、６Ｈ）　、ジアステレオトビツク（３，０９ （ｄｄｄ、Ｊ−＋＝４．７．Ｊ−ｉ＝１０．２．　Ｊ＝ｓ＝２３）　、２．８６ 　（ｄｄｄ、　Ｊ−１＝４．８．　Ｌｔ＝１０．　Ｊ−ｓ＝２３）　、　ＩＨ） 　、２．７９−２．６０　（ｍ、　ＩＨ）　、２．５３−２．３５（ｍ、　ＩＨ ）、１．３７−１．１２　（ｍ、　９Ｈ） 大ｍＮ４　３−ピリジンペンクン酸、α−（ジメトキシポスフィニル）−δ−オ キソ−、メチルエステル トリメチルホスホノアクリレートと３−アセチルピリジンとの反応を以下のごと くに行った。３−アセチルピリジン（０，６３ｇ、５．２１ミリモル）をＴＨＦ （１０ｍｌ）に溶解し、窒素下に置き、−７８℃まで冷却した。リチウムへキサ メチルノンラジドのＴＨＦ中ＩＭ溶液（５，５０ｍ１，５．５０ミリモル）をン リンジおよびセプタムを介して添加し、冷却した混合物を３５分間攪拌した。ト リメチルホスホノアクリレート（１，０ｇ、５．１５ミリモル）のＴＨＦ　（３ ｍｌ）中溶液を１分間にわたって添加した。混合物を３時間にわたって室温の温 度とし、その時点で、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を添加した。Ｔ ＨＦのほとんどをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチル（１０ ０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で処理した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥した（Ｎａ　２Ｓ○４）。濾過し、蒸発させて、コハク色の油（１， ２ｇ）が得られ、これをシリカゲル（１５０ｇ、４０〜６０μｍ）上のクロマト グラフィーに付した。１００％酢酸エチルがら４％メタノール−酢酸エチルまで のグラジェント溶出により、生成物３−ピリジンペンタン酸、α−（ジメトキシ ホスフィニル）〜δ−オキソー、メチルエステルを淡黄魚油（６７０ｍｇ、４１ ％）として後半の画分て得た。

Ｘ１ｌＩＰＩ５　フェロセン、（４−（ジメトキシホスフィニル）−５−メトキ シ−１，５−ジオキベンチル）− トリメチルホスホノアク１ルートおよびアシルフエロセンの反応を以下のごとく に行った。アセチルフェロセン（１，１７ｇ、５．１３ミリモル）を窒素下、Ｔ ＨＦ　（１０ｍｌ）中で攪拌し、−７８℃まで冷却した。リチウムへキサメチル ジンラジドのＴＨＦ中ＩＭ溶液（５，１５ｍ１５．１５ミリモル）を１分間にわ たって添加し、反応を３０分間攪拌した。トリメチルホスホノアクリレート（１ ，０ｇ、　５．１５ミリモル）のＴＨＦ　（３ｍｌ）中溶液を添加し、反応を一 晩で室温と平衡化させた。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、Ｔ ＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加 し、水（５０ｍｌＬおよびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＮａｚＳＯ Ｊした後、濾過し、蒸発させ、血赤色油（１，９ｇ）を得た。１％メタノール− クロロホルムで溶出するシリカゲル（１，５０ｇ、４０〜６０μｍ）上のクロマ トグラフィーにより、フェロセニルホスホノアセテートフェロセン、（４−（ジ メトキシホスフィニル）−５−メトキン−１，５−ンオキソペンチル）−を深赤 色粘性油（９００ｍｇ、４２％）として得た。

マススペクトル：ｍ／ｅ４２３　（１２）　、４２２　（５１）　、３５８（１ ７）、３５７　（１００）、２６７　（１５Ｌ　２３７　（１７）、２１９　（ ６Ｌ　２０７（１０）、１８９　（７）、１２１　（１２）赤外スペクトル：　 ｖ、、、２９５５．１７３６．１６６６．１４５５．１２５７．１０５３．１０ ２９．８２７　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩｓ）　：　２．２４　２．４０　 （ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）　：　２．７２−２．９８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚＯ）；　 ３．１７−３．３４　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ）；３、８０　（ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ ３）　：　３．８４　（ｄ、Ｊ　＝　１１．０Ｈｚ、６Ｈ，２ｘｃＨｓＯＰ）　 ＋　４．２０（ｓ、５Ｈ，Ｃ５Ｈｓ）；４．４５−４．５４　（ｍ、　２Ｈ，シ クロペンタジェニル）　；４．７３−４．８２（ｍ、２Ｈ，シクロペンタジェニ ル）実施例６（パートＡ）　２−ピリミジンブタン酸、α−（ジメトキシホスフ ィニル）−１，６−シヒドロー１−メチル−６−オキソ−４−フェニル、メチル エステル トリメチルホスホノアクリレートおよび２．３−ツメチル−６−フェニルピリミ ジノンの反応を以下のごとくに行った。２．３−ジメチル−６−フェニルピリミ ンノン（１，０３ｇ、５．１５ミリモル）を窒素下、ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中で 攪拌し、−７８℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシアジドのＴＨＦ中Ｉ Ｍ溶液（５，５０ｍ１．５．５０ミリモル）をノリンジおよびセプタムを介して 添加した。−７８℃で４０分間攪拌した後、ＴＨＦ　（３ｍｌ）中のトリメチル ホスホノアクリレート（１，０ｇ、５．１５ミリモル）をオレンジ色の溶液に添 加した。

反応を、−晩攪拌しながら室温の温度とした。塩化アンモニウムの飽和溶液（１ ０ｍｌ）を添加し、ＴＨＦのほとんどをロータリーエバポレーターで除去した。

酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を残渣に添加した。有機層をＩ Ｎ塩酸（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯｎ） 、濾過し、蒸発させて粘着性の固体（１，７４ｇ）を得た。該固体を該フラスコ から少量のメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄してクリーム色の固体（１，３３ ｇ、６５％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶してホスホノアセテート　 ２−ピリミジンブタン酸、α−（ジメトキシホスフィニル）−１，６−シヒドロ ー１−メチル−６−オキソ−４−フェニル、メチルエステルを半透明淡黄色結晶 （１゜０５ｇ）として得た。融点１１４〜５゜実施例６（パートＢ）　２−ピリ ミジンブタン酸、α−（ジメトキンホスホン酸）−１，６−シヒドロー１−メチ ル−６−オキソ−４−フェニル、メチルエステル ２−ピリミジンブタン酸、ａ−（ジメトキシホスフィニル）−１，６−シヒドロ ー１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−、メチルエステルの加水分解により 、その酸誘導体を得た。該ホスホノアセテート（３００ｍｇ１０．フロミリモル ）をクロロホルム（１５ｍｌ）中で攪拌し、トリメチルＶリルブロミド（１゜０ ｍｌ、１１６ｇ、７５８ミリモル）を添加した。混合物を還流下で１８時間加熱 し、冷却し、溶媒を除去してガラス状のガムを得た。酢酸エチル（２５ｍｌ）お よび水（１０ｍｌ）を添加して不透明混合物を得た。混合物を濾過してガム状固 体が得られ、これを水（１０ｍｌ）で洗浄した。ガム状固体を真空中で一晩転燥 して白色の表面が堅い固体をホスホン酸（２６０ｍｇ、９３％）として得た。

融点２２５−７゜ 実施例７　ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミンシー７−ブタン酸、３−シアノ−α −（ジメトキシホスフィニル）−２，５−ジメチル−、メチルエステルトリメチ ルホスホノアクリレートおよびピラゾロピリミジンの反応を以下のごと（に行っ た。２．５．７−ドリメチルビラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３＝カルボツ ニトリル（０，９６ｇ、５．１５ミリモル）を窒素下、ピリジン（１０ｍｌ）中 で攪拌し、氷−エタノール浴中で冷却した。リチウムへキサメチルジシラジドの ＴＨＦ中ＩＭ溶液（５，５０ｍ１，５．５０ミリモル）を添加して深赤色溶液を 得た。２０分間攪拌した後、トリメチルホスホノアクリレート（１，０ｇ、　５ ．１５ミリモル）のＴＨＦ　（３ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を２時間にわた って室温の温度とした。塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を添加し、溶 媒のほとんどをロータリーエバポレーターで除去した。残漬をトルエン（１００ ｍｌ）で共沸し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で処理した。

有機層をブライン（３０ｍ　ｌ　）で洗浄し、乾燥しくＮａｔｉｏ４）　、濾過 し、蒸発させてガム（１，５７ｇ）が得られ、これをメチル−ｔ−ブチルエーテ ルの添加により結晶化させた。得られた固体ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン −７−ブタン駿。

３−ノアノーα−（ジメトキシホスフィニル）−２，５−ジメチル−、メチルエ ステル（１，２１ｇ、６２％）をアセトン−ヘキサンから再結晶してクリーム色 結晶を得た。融点１６４−５゜ 実施例８１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、３−カルボエトキシ−５−（ジメ トキシホスフィニル）−４，５−ジヒドロ、メチルエステルトリメチルホスホノ アクリレートおよびエチルジアゾアセテートの反応を以下のごとくに行った。ト リメチルホスホノアクリレート（１，０ｇ、５．１５ミリモル）をメチル−１− ブチルエーテルに溶解し、続いてエチルジアゾアセテート（０，６０ｇ、５２６ ミリモル）に溶解した。−晩攪拌した後、反応を濾過し、得られた固体（８８０ ｍｇ、５５％）をアセトン−ヘキサンから再結晶してピラゾリン　ＩＨ−ピラゾ ール−５−カルボン酸、３−カルボエトキシ−５−（ジメトキシホスフィニル） −４，５−ジヒドロ、メチルエステル（６９９ｍｇ）を灰色がかった白色顆粒物 として得た。融点１００〜１０２℃！ｍｆｌｌ＋９　１８−ピラゾール−５−カ ルボン酸、３−ベンゾイル−５−（ジメトキシホスフィニル）−４，５−ジヒド ロ、メチルエステルトリメチルホスホノアクリレートとジアゾアセトフェノンと の反応を以下のごとくに行った。ジアゾアセトフェノン（０，７５ｇ１５．１５ ミリモル）をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、続いてトリメ チルホスホノアクリレート（１，０ｇ、　５．１５ミリモル）に溶解した。室温 で５時間攪拌した後、得られた沈殿を濾過しく１８０ｍｇ）、ピラゾリンと同定 された。濾液を蒸発させて黄色の粘性油が得られ、これを週末にわたって冷蔵庫 に入れた。この油を少量の５０％ヘキサン−エーテルに溶解する試みにより、よ り多くの固体（２３０ｍｇ）が得られ、これを濾過し、第１収量と合した（合し て４１０ｍｇ、２３％）。アセトン−ヘキサンから再結晶してピラゾリン　ＩＨ −ピラゾール−５−カルボン酸、３−ベンゾイル−５−（ジメトキシホスフィニ ル）−４，５−ジヒドロ−。

メチルエステルを白色結晶（３３８ｍｇ）として得た。融点１５２６実施例１０ 　シクロプロパンカルボン酸、２−ベンゾイル−１−（ジメトキシホスフィニル ）−、メチルエステル 実施例９からの反応混合物濾液を２５〜５０％アセトン−ヘキサンのグラジェン トを用いるクロマトグラフィーに付した（Ｓｉｏ２．４０〜６０μｍ、１５０ｇ ）。該シクロプロパン（６０ｍｇ、４％）シクロブロバンカルボン酸、２−ベン ゾイル−１−（ジメトキシホスフィニル）−、メチルエステルを後半の画分にて 無色ガムとして溶出させ、これを白色固体として結晶化させた。融点６２−４６ 実施例１１２−アンリジンカルボン酸、１−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（ジメトキシホスフィニル）− 、メチルエステル トリメチルホスホノアクリレートの存在下におけるＮ−アミノフタルイミドの酸 化を以下のごとくに行った。Ｎ−アミノフタルイミド（１，０ｇ、６．１７ミリ モル）およびトリメチルホスホノアクリレート（２，５ｇ、１２．９ミリモル） を塩化メチレン（２５ｍｌ）中で攪拌し、テトラ酢酸鉛（９５％）（２，７５ｇ 。

５８９ミリモル）を３分間にわたって添加した。１時間攪拌した後、反応を濾過 し、蒸発させた。得られたガムを１〜４％メタノール−クロロホルムのグラジェ ントで溶出するクロマトグラフィー（Ｓｉｎ２．５００ｇ、４０〜６０μｍ）に 付した。該アジリジンは後半の画分にて黄色ガム（２，８４ｇ）として溶出した 。少量のヘキサンを添加し、該ガムを２日間冷蔵庫に入れた。冷蔵庫から取り出 した後、結晶が形成され始めた。濾過により、粘着性の固体が得られ、これをア セトン−ヘキサンから再結晶してアジリジン（７８０ｍｇ、３６％）を得た。

第２の再結晶により、白色結晶２−アジリジンカルボン酸、１−（１，３−ジヒ ドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ノー２−イル）−２−（ジメトキ シホスフィニル）−、メチルエステル（６８０ｍｇ、３１％）が得られた。融点 １２３−４゜ 実施例１２２−ピリミジンブタン酸、α−（メトキンホスフィニル）−１゜６− シヒドロー１−メチル−６−オキソ−４−フェニル２−ピリミジンブタン酸、α −（ジメトキシホスフィニル）−１，６−シヒドロー１−メチル−６−オキソ− ４−フェニル、メチルエステル（０，９６９ｇ。

２．４６ミリモル）を２Ｎ　ＫＯＨ（５ｍｌ）中で２０時間還流した。冷却した 後、それを水で希釈して固体を溶解させ、バイオ・ラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）　Ａ Ｇ　５０Ｗ　−Ｘ４樹脂（Ｈ’形態、１０ｃｍｘ２．５ｃｍ”カラム、２００− ４００メツシユ）のベッドを通して水で溶出させた。試料を真空中で濃縮した＋ ０．８４ｇ（２，３ミリモル、９３％）。

ＮＭＲ：δ（ＣＤ３０Ｄ）８．０８　（ｍ、２Ｈ）　、７．４７　（ｍ、３Ｈ） 　、６．８３　（ｓ、ＩＨ）、３．７７　（ｄ、Ｊ＝１１．　３Ｈ）、３．５７ 　（ｓ、３Ｈ）、３゜３３　（ｍ、ＩＨ）　、３．０４　（ｍ、２Ｈ）　、２． ５１　（ｍ、２Ｈ）実施例１３２−ピリミジンブタン酸、α−ホスホン−１，６ −シヒドロー１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−（前記実施例１２からの ）２−ピリミジンブタン酸、α−（ジメトキシホスフィニル）　−１，６−シｌ ：Ｊ’ロー１−メｆルー６−１−ソー４−ニアｚ＝ル（０，４０３ｇ、１．１ミ リモル）をブロモトリメチル７ラン（４ｍＬ　３０ミリモル）中でスラリー化し 、１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、試料を水に溶解させた。

１時間攪拌した後、それを酢酸エチルおよび水量に分配し、水性層を収集し、凍 結乾燥した。粗製生成物を水に再溶解し、得られた固体を収集した：１５０ｍｇ （０４ミリモル、３９％）融点１８５−１８７℃実施例１４　ベンゼンペンタン 酸、α−（ノメトキンホイフィニル）−δ−オキソ、ジメチルエチルエステル ｔ−ブチル−ジメトキシホスホノアセテート（２５，７４ｇ、０．１１５ミリモ ル）をメタノール（３８０ｍｌ）に溶解させ、バラホルムアルデヒド（２０，０ ｇ、０．６７０モル）およびジエチルアミン（１４，０ｍｌ、０．１３４モル） で処理した。反応混合物を２２℃で６０時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した 。

酢酸エチルを添加し、３×ＩＮ塩酸、水、３×炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナ トリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗製メチルエーテルを真空中で濃縮 して無色油４１６ｇを得た。リン酸（８５％、１．１ｍ１）を添加し、生成物を 蒸留した。ｔ−ブチル−２−（ジメトキシホスフィニル）−アクリレート・１７ ゜７ｇ　（７５ミリモル、６５％）ｂｐｏ２１１０　１１５℃ＴＨＦ　（２５ｍ ｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した３′−フルオロアセトフェ／ン（１，８５ ｍ１．１５１ミリモル）をＬｉＨＭＤＳ　（１５，４ｍｌ、１５．４ミリモル） で処理し、３０分間攪拌した。ｔ−ブチル−２−（ジメトキシホスフィニル）− アクリレート（３，５６ｇ、１５．１２ミリモル）のＴＨＦ　（５ｍｌ）中溶液 を添加し、１０分間攪拌し、次いで２時間で０℃まで加温した。反応を飽和塩化 アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルに溶解させ、３×ＩＮ塩酸、水、３×飽 和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次 いでストリップした。試料をクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、、ヘキサン／酢酸エ チル）によって精製した・６３５ｍｇ　（１，７ミリモル、６３％）。

Ｎ？ｖＩＲ：δ（ＣＤＣ＋３）　７．７４　（ｄ、Ｊ＝７．７．　ＬＨ）　、７ ．６３　（ｍ。

ＩＨ）、７．４５　（ｍ、ＩＨ）　、７．２７　（ｍ、ＩＨ）　、３．８２　（ ｄ、Ｊ＝１１゜３８）　、３．８１　（ｄ、Ｊ＝１１．３８）　、３．２０−３ ．００　（ｍ、３Ｈ）、２３２　（ｍ、２Ｈ）　、１．４８　（ｓ、９Ｈ）６− ゛ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４−フェニル、ジメチルエチルエステル 乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した２、３−ジメチル− ６−フエニルービリミンシー４　（３Ｈ）−オン（１，０１７ｇ、５．０８ミリ モル）をＬｉＨＭＤＳ　（５，３ｍｌ、５３ミリモル）で処理し、３０分間攪拌 した。ｔ−ブチル−２−（ジメトキシホスフィニル）−アクリレート（１，１４ ｇ、４．８２ミリモル）のＴＨＦ　（５ｍｌ）中溶液を添加し、１０分間攪拌し 、次いで３０分間で０℃まで加温した。反応を飽和塩化ナトリウムでクエンチし 、酢酸エチルに溶解し、３ＸＩＮ塩酸、水、３×飽和炭酸水素ナトリウム、飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥し、次いでストリップした。試料を クロマトグラフィー（Ｓｉｎ２．１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製し た：１．３１ｇ。

試料を枚重により固化させ、メチルｔ−ブチルエーテル〃）ら再結晶した・０， ９０ｇ（２，０ミリモル、４３％）。融点９４．５−９６℃実施例１６２−ピリ ミジンブタン酸、α−（ジメトキシホスフィニル）−１゜６−ジヒドロ−１−メ チル−６−オキソ−４−フェニル（前記実施例１６からの）２−ピリミジンブタ ン酸、α−（ジメトキシホスフィニル）−１，，６−シヒドロー１−メチル−６ −オキソ−４−フェニル、ジメチルエチルエステル（３，００７ｇ、６８９ミリ モル）をギ酸（５５ｍｌ）中で２時間加軌還流し、次いで、冷却し、過剰の溶媒 を除去した。固体を水で処理し、１時間攪拌し、次いで沈殿物を濾過し、真空下 で乾燥した　２．４ｇ（６，３ミリモル、９１％）融点１５０℃ 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｆ　９／６５５ ８　９１５５−４Ｈ９／６５６１　Ｚ　９１５５−４Ｈ １７１０２９１５５−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、 　ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ Ｉ （７２）発明者　シュラバター、ステイーブン・トーマスアメリカ合衆国ミシガ ン州４９００９、カラマズー、ウェスト・エイチ・アベニ：ｙ−−７０１８番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、（１個ないし５ 個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＣＨ３もしくはＣ１−Ｃ４アルキルで置換 された）フェニル； Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、（１個ないし５個のＦ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＣＨ３もしくはＣ１−Ｃ４アルキルで置換された） フェニル、あるいは両方のＲ２は−緒になってＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２またはＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２を形成して結合したＰ原子およ び２個のＯ原子を含有する複素環を生じ； ＸおよびＨのうちの一方および他方は：ａ．▲数式、化学式、表等があります▼ ｄ．▲数式、化学式、表等があります▼ｂ．▲数式、化学式、表等があります▼ ｅ．フェロセニルＣＯＣＨ２ＣＨ２−ｃ．▲数式、化学式、表等があります▼ｆ ．▲数式、化学式、表等があります▼ｇ．▲数式、化学式、表等があります▼よ りなる群から選択され； あるいは、ＸおよびＹは一緒になって：ｉ．▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｉ．▲数式、化学式、表等があります▼ｉｉｉ．▲数式、化学式、表等があり ます▼ｉｖ．▲数式、化学式、表等があります▼よりなる群から選択される環を 形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．ａ．ベンゼンペンタン酸．α−（ジエトキシホスフィニル）−δ−オキソ− ．エチルエステル ｂ．ベンゼンペンタン酸．α−（ジメトキシホスフィニル）−３−フルオロ−δ −オキソ−，メチルエステル ｃ．ベンゼンペンタン酸，α−（ジエトキシホスフィニル）−δ−オキソ−γ− フェニル−，エチルエステル、 ｄ．３−ビリジンベンタン酸，α−（ジメトキシホスフィニル）−δ−オキソ− ，メチルエステル、 ｅ．フェロセン，（４−（ジメトキシホスフィニル）−５−メトキシ−１，５− ジオキソペンチル）−、 ｆ．２−ピリミジンブタン酸．α−（ジメトキシホスフィニル）−１，６−ジヒ ドロ−１−メチル−６−オキソ−４−フェニル，メチルエステル、ｇ．２−ピリ ミジンブタン酸，α−（ジメトキシホスホン酸）−１，６−ジヒドロ−１−メチ ル−６−オキソ−４−フェニル−，メチルエステルｈ．ビラゾロ（１，５−ａ） ピリミジン−７−ブタン酸，３−シアノ−α−（ジメトキシホスフィニル）−２ ，５−ジメチル−，メチルエステルｉ．１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸，３ −カルボエトキシ−５−（ジメトキシホスフィニル）−４，５−ジヒドロ，メチ ルエステルｊ．１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸，３−ベンゾイル−５−（ジ メトキシホスフィニル）−４，５−ジヒドロ−，メチルエステルｋ．シクロプロ バンカルボン酸，２−ベンゾイル−１−（ジメトキシホスフィニル）−，メチル エステル、 １．２−アジリジンカルボン酸，１−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ− ２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（ジメトキシホスフィニル）−，メチ ルエステル、 ｍ．２−ピリミジンブタン酸，α−（ジメトキシホスフィニル）−１，６−ジヒ ドロ−１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−、ｎ．２−ビリミジンブタン酸 ，１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソー４−フェニル−α−ホスホノ、 ｏ．ベンゼンペンタン酸，α−（ジメトキシホスフィニル）−δ−オキソ，エチ ルエステル、 ｐ．２−ビリミジンブタン酸，α−（ジメトキシホスフィニル）−１，６−ジヒ ドロ−−メチル−６−オキソ−４−フェニル，ジメチルエチルエステル、または ｑ．２−ピリミジンブタン酸，α−（ジメトキシホスフィニル）−１，６−ジヒ ドロ−１−メチル−６−オキソ−４−フェニルである請求の範囲第１項記載の化 合物。 ３．ヒトを含めたそれを必要とする動物に有効量を投与することを特徴とする炎 症の治療に有用な医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用。 ４．該化合物を０．００１ｍｇないし１．０グラムの抗炎症有効量をそれを必要 とする患者に経口、筋肉内、静脈内、経皮、関節内、皮下、または腹腔内投与す る請求の範囲第３項記載の使用。