JPH07509719A - ヒト成長ホルモン水性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒト成長ホルモン水性製剤 発明の属する技術分野 本発明は、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）を含有する医薬品製剤、そのような製剤 の製造方法および使用方法に関する。とりわけ本発明は、水性製剤中で増大した 安定性を有するそのような医薬品製剤に関する。

発明の背景 当業界において知られているヒト成長ホルモン製剤は全て、再構成の必要がある 凍結乾燥７Ａ製物である。プロトロピン［Ｐ　ｒｏｔｒｏｐｉｎ・商標］ｈＧＨ は、１ノくイアルにつき、ｈＧＨ５ｍｇ、マンニト−ル４０ｍｇ、−塩基性リン 酸ナトリウム０１１ｍｇ、二塩基性リン酸ナトリウム　１．６ｍｇを含み、ｐＨ ７，８に再構成されるしスエジ／ヤンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃ ｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、メディカル・エコノミクス社（ Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、）、オラウエル（○ｒａｗｃｌｌ ）、ニュー７＋−ノー（ＮＪ）、１０４９ｊｊ、１９９２年コ。ヒユーマドロー ブ［Ｈｕｍａｔｒ。

ｐｅ　商標］ｈＧＨは、１バイアルにつき、ｈＧＨ５ｍｇ、７ンニト一ル２５ｍ ｇ、グ１ルン５ＩＩ１ｇ、二塩基性リン酸ナトリウム１゜１３ｍｇを含み、ｐＨ ７，５に再構成される［フィノンヤンズ・デスク・リファレンス、１２６６頁、 １９９２年コ。

成長ホルモン製剤に対する一般的評価に関しては、カレント・コミユニチー９３ 〜３０頁、コールド・スプリング・）＼−バー・ラボラトリ−出版社（Ｃｏｌｄ 　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｅｓｓ）、コール ド・スプリング・ノ＼−ツク−、ニュージャーノー、１９８９年］を参照する。

タンパクの安定化に関する重要な池の刊行物は、以下の通りである。

米国特許第４．２９７．３４４号は、グ１ルン、アラニン、ヒドロキシプロリン 、グルタミ＞’＋およびアミノ酪酸といったような選択されたアミノ酸、並び： こ単糖、オリゴ糖といったような炭水化物、または糖アルコールを添加すること による、凝固因子■および■、抗トロンビン■、並びにプラスミノーゲンの熱安 定化を開示している。

米国特許第４．７８３．４４１号は、ｐＨ６，８〜８．０で弱親水性および弱練 水性の領域鎖を交互に含有する界面活性剤を５００ｐｐｍまで添加することよる 、水溶液における界面でのインスリン等のタンパクの変性防止方法を開示してい る。

米国特許第４．８１２．５５７号は、ヒト血清アルブミンを使用してのインター ロイキン−２の安定化方法を開示している。

欧州特許出願公開第０３０３７４６号は、非還元糖、糖アルコール、糖酸、ペン タエリトリトール、ラクトース、水溶性デキストラン、およびフィコールを含む ポリオール、アミノ酸、生理学的ｐＨで帯電する側鎖を有するアミノ酸のポリマ ー、並びにコリン塩を用いての成長促進ホルモンの安定化を開示している。

欧州特許出願公開第０２１１６０１号は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ ピレン単位を含有し、約１．１００〜約４０．０００の平均分子量を有するブロ ックコポリマーで形成されたゲルマトリックス中での成長促進ホルモンの安定化 を開示している。

欧州特許出願公開第０１９３９１７号は、タンパクと炭水化物との複合体の水溶 液であることを特徴とする、徐放性の生物学的に活性な組成物を開示している。

オーストラリア特許出願第ＡＵ−Ａ−３０７７１／８９号は、グリシンおよびマ ンニトールを使用しての成長ホルモンの安定化を開示している。

米国特許第５．０９６．８８５号（これは先行技術ではない）は、グリシン、マ ンニトール、非イオン界面活性剤、および緩衝液を含有する凍結乾燥用のｈＧＨ 製剤を開示している。本発明は、グリツジの不存在下、予想外に安定化された水 性製剤を提供する。

ｈＧＨは、幾つかの分解経路、特に脱アミド化、凝集、ペプチド基本骨格のクリ ッピング、およびメチオニン残基の酸化を受ける。これら反応の多くは、タンパ クから水を除去することにより有意に緩徐され得る。しかし、ｈＧＨに関する水 性製剤の開発には、再構成の誤りを無くすことにより投与量の精度を増し、さら に臨床的には製品の使用を簡易化することにより患者のコンプライアンスを増す という利点がある。従って、本発明の目的は、分解産物を許容し得る程に制御で き、激しい攪拌（これは凝集を招く）に対して安定であり、また微生物汚染に対 して耐性（これは多様な使用包装を可能とする）である水性ｈＧＨ製剤を提供す る本発明の一態様は、製薬的に許容し得る安定なヒト成長ホルモンの水性製剤で あって、ヒト成長ホルモン、緩衝液、非イオン界面活性剤、また所望により、中 性塩、マンニトール、および保存剤を含む製剤である。

本発明のさらなる態様は、ヒト成長ホルモン水性製剤の変性防止方法であって、 ヒト成長ホルモンと０．１〜５％（ｗ／ｖ）（重量／体積）の非イオン界面活性 剤とを混合することより成る方法である。本発明のまたさらなる他の態様では、 この安定化製剤は２８℃で６〜１８力月間保存される。

図面の説明 図１は、４０℃（すなわち、熱的ストレスを与えて）で２８日間保存した水性成 長ホルモン製剤、および５°Ｃ（すなわち、推奨されている保存条件下）で１年 間保存した水性成長ホルモン製剤のサイズ排除クロマトグラムである。

図２は、水性製剤中での成長ホルモン凝集に関するアレニウス速度分析のプロッ トである。

図３は、鳩的ストレス（４０６Ｃ）を与えた水性製剤ｈＧＨサンプルを、推奨さ れている条件下（２〜８°Ｃ）に−年間保存した水性製剤ｈＧＨサンプルと比較 している陰イオン交換クロマトグラムである。

図４は、水性製剤中でのｈＧＨの税アミド化に関するアレニウス速度分析のプロ ットである。

図５は、マンニトールを中性塩と代替している種々の製剤中に存在するモノマー のパーセンテージに関するグラフである。

発明の詳細な説明 くＡ　定義〉 次の用語は、明細書および請求の範囲で使用する通り、以下に説明する意味を有 している。

「ヒト成長ホルモン」またはｒｈＧＨＪという用語は、天然供給源の抽出および 精製を包含する方法により、また細胞培養系の組換えにより産生されるヒト成長 ホルモンを示す。その配列と特性は、例えば、ホルモン・ドラッグズ［（Ｈｏｒ Ｉｌｏｎｅ　Ｄｒｕｇｓ）、ゲリガイアン（Ｇ　ｕｅｒｉｇｕｉａｎ）ら、米国 特許条約、ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）、メリーランド（ＭＤ）（１９８ ２年）コに詳述されている。同様に、この用語は、生物学的に活性なヒト成長ホ ルモン等個物（例えば、全配列中で一つまたはそれ以上のアミノ酸が異なってい るもの）を包含する。さらに、本出願で使用する該用語は、ｈＧＨの置換、欠失 および挿入アミノ酸変異体、または翻訳後修飾体を包含する。注目される２つの 種は、１９１個のアミノ酸から成る天然種（ツマトロピン）と、通常、組換えに より得られる１９２個のアミノ酸から成るＮ−末端メチオニン（ｎｅｔ）種（ソ マトレム）である。

ｈＧＨの「製薬的に有効な量」という用語は、投与療法において治療効果を発揮 する量を示す。本発明の組成物は、ｈＧＨを少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ約１ ０ｍｇ／ｍ１以上、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ま しくは約１　ｍｇ／ｍ１〜約５ｍｇ／約５置 者へ投与する際にこれらの組成物を使用する場合は、例えば、意図する処置に対 する現在の適用療法に対応して、これらの組成物を約０　、　ｌ　ａ１ｇ／　ｍ ｌ〜約Ｌｏｎｇ／ｍ１含有する。その濃度範囲は本発明にとって重要ではなく、 また臨床医によって種々に変更され得る。

＜Ｂ，一般的方法〉 本発明ではグリシンを必要としない。グリシンは本発明の水性製剤の任意成分で あり、以後に再構成する凍結乾燥製剤に比べ、グリシンは本発明の水性製剤では あまり有利な点を有していない。グリシンの量は、０ωｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍ ｌの範囲である。

非イオン界面活性剤には、ポリソルベート２０または８０等といったようなポリ ソルベート、およびポロキサマー１８４または１８８といったようなポロキサマ ー、プルロニック［（　Ｐ　１ｕｒｏｎｉｃ・商標）］ポリオール、並びに他の エチレン／ポリプロピレンブロックポリマー等が包含される。安定な水性製剤を 得るのに有効な量を使用するが、これは通常、約領１％（Ｗ／Ｖ）〜約５％（Ｗ ／　Ｖ　）、さらに好ましくは０．１％（Ｗ／Ｖ）〜約１％（Ｗ／Ｖ）の範囲内 である。非イオン界面活性剤を使用することで、該製剤はタンパクの変性を起こ すことなく、ひずみおよび表面ストレスにさらされるのを可能とする。例えば、 そのような界面活性剤を含有する製剤は、肺投与および針のないンエソトインジ ェクターガンで使用するようなエアゾール装置に適用される。

１１ｉ液には、リン酸塩、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、およびヒ スチジン緩衝液が包含される。該緩衝液は約２ｍＭ〜約５ＱｍＭの範囲内が最も 有利である。好ましい緩衝液はクエン酸ナトリウム緩衝液である。

保存剤を製剤に含有して微生物の成育を遅滞させることにより、ｈＧＨの「多様 な使用」包装が可能となる。保存剤には、フェノール、ペンシルアルコール、メ タ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、 および塩化ベンゼトニウム等がある。好ましい保存剤には、０．２〜０．４％（ Ｗ７／Ｘ・）のフェノールおよび０　７〜１％（Ｗ／Ｖ）のベンジルアルコール が包含される。

緩衝液で調節する、水性ｈＧＨ製剤に適当なｐＨ範囲は、約４〜８、さらに好ま しくは約５　５〜約７、最も有利には６．０である。好ましくは、脱アミド化、 凝集、およびｈＧＨの沈降を最小とする緩衝液濃度範囲を選択する。

マンニトールは、所望により、水性ｈＧＨ製剤中に包含させることができる。

マ〉ニトールの好ましい量は、約５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌである。マン ニトールの代替物として、ラクトース、トレハロース、スタチオース、ソルビト ール、キノリトール、リビトール、ミオイノ／トール、ガラクチトール等といっ たような他の糖または糖アルコールが使用される。

所望により、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムといったような中性塩を糖また は糖アルコールの代わりとして使用できる。該塩の濃度は製剤中に存在する他の 成分に依存するが、はぼ等張となるよう調節する。例えば、ＮａＣ１の濃度範囲 は、存在する他の成分に応じて５０〜２００＋＋＋Ｍとすることができる。

好ましい態様では、本発明の製剤は、ｐＨ６．０で以下の成分を含む。

塩化ナトリウム　８．８ ポリソルベート２０　２．０ クエン酸ナトリウム　２．５ フエノール　２．５ 滅菌水　１ｍｌ 上記量は先でより詳細に述べた範囲内で幾分変更可能であり、また該材料は、成 分カテゴリーの範囲内で代替可能であることが分かるであろう。すなわち、ポリ ソルベート８０、またはポロキサマーをポリソルベート２０に代替することがで き、コハク酸塩または酢酸塩緩衝液を代わりに使用でき、また他の保存剤および 異なったｐＨを使用することができる。さらに、一つ以上の緩衝剤、保存剤、糖 、中性塩、または非イオン界面活性剤を使用することができる。好ましくは、該 製剤は等張および無菌である。

通例、本発明の製剤は、安定な形態での調製を損なわない量で、また有効で安全 な医薬品投与に適当な量で他の成分を含有する。例えば、当業者に周知の他の製 薬的に許容し得る賦形剤が、該組成物の一部を成し得る。これには、例えば、種 々の増量剤、さらなる緩衝剤、キレート化剤、酸化防止剤、補助溶剤等がある。

これらの具体例には、トリメチルアミン塩（「トリス緩衝液」）、およびエデト 酸二ナトリウムが包含され得る。

０、５ｍｌ／分の流量、４５℃でＴＳＫ　ＤＥＡＥ　５ＰＷカラム（１．　Ｏ　 Ｘ　７．　５ｃｍ）を用い、陰イオン交換クロマトグラフィー（ＨＰＩＥＣ）を 行った。このカラムは、１０％（ｗ／Ｖ）のアセトニトリルを含有する５ＱｍＭ のリン酸カリウム（ｐＨ　５。

５）で平衡とした。１０％（Ｗ／Ｖ）の一定のアセトニトリルを含む５０〜１０ ０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ５，５）の２５分グラジェントを使用し、溶離を 行った。

カラムには、タンパク８３μｇを充填した。２３０止で検出した。

非変性サイズ排除クロマトグラフィーは、１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含有す る５ＱｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７，２）中のＴＳＫ　２００Ｏ５ＷＸＬカ ラムを用いて行った。その流量は１ｍ１／分であり、カラム充填量は５０〜７５ μｇであり、２１４および２８０止のいずれかで検出した。

変性サイズ排除クロマトグラフィーは、２００ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ６ ゜８〜７．２）／Ｃ）、１％ＳＤＳ中、ゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）　Ｇ　Ｆ 　２５０カラムを用いて行った。その流量は１．０ｍｌ／分であり、カラム充填 量は５０〜７５μｇであり、２１４および２８０％ｍのいずれかで検出した。

＜Ｂ、製剤調製〉 一般に、これらの実験例における分析用の水性ｈＧＨ製剤サンプルは、ゲル濾過 カラム上で緩衝液交換することにより調製した。その溶離緩衝液は、塩化ナトリ ウムまたはマンニトールのいずれか、緩衝液および非イオン界面活性剤をそれら の最終比率で含有していた。この結果として得られる溶液を所望のｈＧＨ濃度ま で希釈して、保存剤を添加した。その溶液を滅菌メンブランフィルタ−（孔サイ ズ二０２ミクロン程度のもの）を使用して滅菌濾過し、１型３ｃｃ滅菌ガラスバ イアルの１つに注ぎ入れ、栓をして、水性タイプのブチルゴム栓やアルミニウム フリップオフタイプのふたで密閉した。

実験例で使用する該水性ｈＧＨ製剤は、溶液１ｍｌにつき、ツマトロピン５．０ １ｍｇ　［Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、　Ｉｎｃコ、マンニトール４５．０ｍｇ、フェ ノール２．５ｍｇ、ポリソルベート２０２．０＋ｎｇ、およびクエン酸ナトリウ ム２．５ｍｇを含み、ｐＨ６，０であった。本例において比較対象として使用す る凍結乾燥製剤は、再構成後の滅菌溶液１ｍｌにつき、ツマトロピン５．０ｍｇ 、グリノン１　、７　ｍｇ、マンニトール＝４５．０ｍｇ、リン酸ナトリウム１ ．７ｍｇ、ベンンルアルコール９ｍｇを含んでいた。

〈Ｃ実施例Ｉ〉 水性製剤の化学的安定性 ｈＧＨ水性製剤のバイアル［ロット　１２７３８１５５−１０２および１２７３ ８１５５−１０５］を２〜８℃という適した保存温度、もしくは１５℃または２ ５℃という高い保存温度でインキュベートした後、幾つかの時点で取り出し、ｐ Ｈ１色および外観、並びにタンパク濃度の変化を調べた。さらに、極度なストレ ス状態での分解パターンを研究するために、サンプルを４０℃でインキュベート した。また水性製剤に関する分解パターンを凍結乾燥成長ホルモンに関する既知 の分解パターンと比較した。

２〜８℃で一年間保存した場合、該水性製剤は、ｐＨ，色および外観、並びにタ ンパク濃度に僅かな変化を示した。２〜８℃で一年間保存したサンプルに対して 行った非変性サイズ排除ＨＰＬＣでは、薬物製品は有意な凝集を全く示さなかっ た（図１）。この結果は、グリシンが凍結乾燥製剤における凝集を防ぐのに有用 であるという米国特許第５．０９６．８８５号の教示から見て予想外なことであ る。

８℃以上の温度では、ｐＨまたはタンパク濃度における変化は全時間にわたって 殆ど、もしくは全く観察されなかった。目視観察により、４０℃で保存したサン プルでは時間に伴って乳白光の増大が示された。この変化は、１５〜２５℃で保 存している間が最小であり、２〜８℃で保存している間には観測されなかった。

分解産物の量は、クロマトグラムの全ｈＧＨ領域が占める領域パーセンテージと して計算した。次いで、１００％から分解産物のパーセンテージを減じ、ｌｏｇ 。

。をとって、日数時間に対してプロットすることにより、各々の反応に対する速 度定数を計算した。これらのデータを通るようにして引いた直線の傾きを反応定 数（ｋ）として使用した。１５．２５、および４０℃で各々計算した反応速度定 数の絶対値の自然対数（１ｎ）を絶対温度の逆関数としてプロットした後、５℃ まで外挿することにより、アレニウス分析を行った。サイズ排除ＨＰＬＣより得 られたデータのアレニウスおよび実時間速度分析（図２）では、１８力月保存し た後の成長ホルモン凝集量は１％（Ｗ／Ｖ）未満であることが示される。

４０℃で保存した水性ｈＧＨ製剤に関して行った陰イオン交換ＨＰＬＣ分析では 、２８日間にわたって酸性ピークが増大することが示された（図３）。約１６． １７５、および２６分の時点で溶離するこれら３本のピークは、１４９．１５２ 、および１４９＋１５２位でのｈＧＨの脱アミド化により生じた。この方法によ り得られたデータのアレニウスおよび実時間速度分析（図４）を上記のようにプ ロットすると、２〜８℃で１８力月保存したこれらのロットにおける脱アミド化 ｈＧＨの量は約９％（Ｗ／　Ｖ　）であることが示される。これには、０時間の 時点での、約２４％（Ｗ／Ｖ）の脱アミド化ｈＧＨに関する初期量が含まれる。

１５％（Ｗ／Ｖ）ｕ度の脱アミド化値が他のｈＧＨ製品に関して報告された［ラ ー／＼マー（Ｌａｒｈａｍｍａｒ）、　Ｈ，ら、（１９８５年）、インターナシ ョナル・ジャーナル・オフ・ファーマノニーティクス（Ｉｎｔ、　Ｊ　、　Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）　２３　：１３〜２３］。脱アミド化速度は水性状態 においてより速いが、この速度はｐＨ６，０およびそれ以下で最小となる。

＜Ｄ、実施例■〉 水性製剤の物理的安定性 凍結乾燥成長ホルモンの６つのバイアル各々を注入用静菌水［（ＢＷＦ　Ｉ　） 、米国特許］１ｍｌで再構成した。溶解後、その含有物を３ｃｃのバイアルへ移 し、栓をして密閉すると、水性製剤と同じ形状のものが得られる。ｈＧＨ水性製 剤の物理的安定性に対する攪拌効果を調べるために、ｈＧＨ水性製剤の６つのノ （イアルと再構成した凍結乾燥ｈＧＨの６つのバイアルとを、円筒型グラス−コ ル撹拌機（Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ　５ｈａｋｅｒ−ｉｎ−ｔｈｅ−Ｒｏｕｎｄ）を用 い、２５の作動調節点を使用して８±１ｃｍの水平振動を与えながら、１分間に つき２４０ンヨルト（ｊｏｌｔｓ）で、水平としたまま上下に激しく室温で２４ 時間攪拌する。各々の製剤に対し、全て同じだけの力が確実にかかるよう、１２ 個全てのサンプルを攪拌機の上へ一直線状に置いた。アッセイを行うために、３ ０分、６時間、および２４時間の時点でノくイアルを２つずつ取り出した。

その結果を表］に示す。攪拌によっての水性製剤の視覚的透明度における変化は 極く僅かであった。成長ホルモンのモノマーの全含量には、非変性サイズ排除Ｈ Ｐ　Ｌ　Ｃアッセイで見い出されるような変化はなかった。このア・ソセイでは 非共有凝集物を検出したが、変性サイズ排除ＨＰＬＣア・ソセイては、これをＳ ＤＳにより完全に分散させる。

比較により、これらの結果はまた、攪拌して僅か３０分後でも、再構成した凍結 乾燥製品は処置に対し感受性がより強いということを示した。この感受性は、本 発明の水性製剤以外に、現在有用な全てのｈＧＨ製剤にとって典型的である。

非イオン界面活性剤の包接物は、発生するこの現象を防ぐのに最も重要な因子で ある。

〈表　１〉　凍結乾燥製剤に対する水性製剤の室温での撹拌効果１全モノマー＝ 　（％モノマーＸ％溶解タンパク）／１００くＥ　実施例■〉 水性製剤中での保存効果 標準米国特許試験を採用して短縮するという方法により、ｈＧＨ水性製剤のサン プルは細菌問題を起こしやすかった。この試験では、細菌の最終濃度が１０’〜 １０’ＣＦＵ／ｍｌとなるよう、大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ）または黄色ブドウ球菌 （Ｓ　、　ａｕｒｅＵＳ）のいずれかの懸濁液をｈＧＨ水性製剤に添加した。２ ０〜２５℃でインキュベーションを開始した直後、また４〜２４時間インキュベ ートした後、チューブ内に残存している生存可能な細菌を数えた。試験期間の微 生物濃度におけるパーセンテージの変化を次の方程式により計算した。

Ｔ＝Ｏ時間の時点での数 この実験の結果では、２種の細菌にとって、生存可能な細菌の濃度は、２４時間 後には初期濃度の１０１％未満に減少することが示された。

＜Ｆ、実施例■〉 塩によるマンニトールの代替 この実験では、ｈＧＨの水性製剤を塩、マンニトール、および非イオン界面活性 剤の濃度をいろいろと変えたものと比較した。製剤は全て、５ｍｇ／ｍｌのｈＧ Ｈ。

０．２５％（Ｗ／　Ｖ　）のフェノール、１０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含有 しており、ｐＨは６．０であった。サンプルは２〜８℃で３〜４力月保存した。

図５は、指示した製剤中に存在するモノマーのパーセンテージを示す。以下の表 は、各々の製剤の組成を示す。これらの結果は、界面活性剤の存在下、マンニト ールが中性塩で代替された製剤中で、予想外なｈＧＨの安定性を実証するもので ある。

〈表　３〉　図５で試験した製剤 ト 暑　ＵＩ Ｃつ が） し− し− ）（ｕｌ ０　ω　ロ　？　ヘ　ロ ロ　■　■　Ｃｙ＞　０　０ よ　中″−，け− フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　４７／１２　 Ｊ　７４３３−４Ｃ４７／３４　Ｊ　７４３３−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、　ＳＤ、ＳＫ、　ＤＡ、　ＵＳＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．製薬的に許容し得る安定なヒト成長ホルモンの水性製剤であって、ａ）ヒト 成長ホルモン、 ｂ）緩衝液、 ｃ）非イオン界面活性剤、 ｄ）所望によりマンニトール、 ｅ）所望により中性塩、および ｆ）所望により保存剤、 から成る製剤。 ２．非イオン界面活性剤が約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の範囲内で 存在する、請求項１に記載の製剤。 ３．非イオン界面活性剤がポロキサマーである、請求項１に記載の製剤。 ４．非イオン界面活性剤がポリソルベートである、請求項１に記載の製剤。 ５．ポロキサマーがポロキサマー１８８またはポロキサマー１８４である、請求 項３に記載の製剤。 ６．ポリソルベートがポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請 求項４に記載の製剤。 ７．マンニトールの濃度が約５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１ に記載の製剤。 ８．緩衝液がクエン酸塩緩衝液である、請求項１に記載の製剤。 ９．緩衝液濃度が約２ｍＭ〜約５０ｍＭである、請求項１に記載の製剤。 １０．緩衝液がリン酸塩、トリス、コハク酸塩、酢酸塩、およびヒスチジン緩衝 液より成る群から選択される、請求項１に記載の製剤。 １１．該製剤が無菌である、請求項１に記載の製剤。 １２．該製剤が等張である、請求項１に記載の製剤。 １３．中性塩が塩化ナトリウムである、請求項１に記載の製剤。 １４．保存剤がフェノール、ベンジルアルコール、メタ−クレゾール、メチルパ ラベン、プロピルバラベン、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウム より成る群から選択される、請求項１に記載の製剤。 １５．５ｍｇ／ｍｌのｈＧＨ、８．８ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、２．０ｍｇ ／ｍｌのポリソルベート２０、２．５ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム、および ２．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含み、ｐＨが６．０である水性ｈＧＨ製剤。 １６．ヒト成長ホルモン水性製剤の変性防止方法であって、ヒト成長ホルモンと ０．１〜５％（ｗ／ｖ）の非イオン界面活性剤とを混合することより成る方法。 １７．非イオン界面活性剤がポロキサマーである、請求項１６に記載の方法。 １８．非イオン界面活性剤がポリソルベートである、請求項１６に記載の方法。 １９．ポロキサマーがポロキサマー１８８またはポロキサマー１８４である、請 求項１７に記載の方法。 ２０．ポリソルベートがポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、 請求項１８に記載の方法。 ２１．２〜８℃で６〜１８ヵ月間保存するヒト成長ホルモン水性製剤の変性防止 方法であって、ヒト成長ホルモンと０．１〜５％（ｗ／ｖ）の非イオン界面活性 剤とを混合することより成る方法。