JPH0751505B2 - 循環器用剤 - Google Patents

循環器用剤

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JPH0751505B2
JPH0751505B2 JP30854888A JP30854888A JPH0751505B2 JP H0751505 B2 JPH0751505 B2 JP H0751505B2 JP 30854888 A JP30854888 A JP 30854888A JP 30854888 A JP30854888 A JP 30854888A JP H0751505 B2 JPH0751505 B2 JP H0751505B2
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compound
physiologically acceptable
acid addition
acceptable acid
moranolin
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義明 吉国
信敏 小島
和哉 森
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
本発明は、 次の一般式〔II〕で表される化合物、その生理学的に
許容される酸付加塩、及びその四級塩 ノジリマイシン及びその生理学的に許容される酸付加
塩 1,4−ビス（３−モラノリノ−１−プロペニル）ベン
ゼン及びその生理学的に許容される酸付加塩 カスタノスペルミン の上記〜で構成される群から選択される化合物を主
成分とする血栓溶解剤等に関する。 ここに、R2は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、
アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のア
リールアルキル、置換若しくは無置換のアリールオキシ
アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、置換若
しくは無置換のアリールアルケニル、アリールオキシア
ルケニル又はアルキルカルバモイルアルキルを表す。
【従来の技術】
血管に物理的損傷ができた場合に生じる止血栓の生成に
は、血小板の凝集に続くフィブリンの析出が不可欠であ
る。一方止血栓は、血管内で血流を阻害し組織の虚血や
壊死を招来し、心筋梗塞、脳梗塞の原因となるため、生
体は血管内の過剰の血栓を除去するしくみを備えている
が、そのしくみの大きな役割を担うのがプラスミノゲン
・プラスミン系によるフィブリン分解作用である。 プラスミノゲンは、プラスミノゲン活性化因子により活
性化されてプラスミンとなり、プラスミンがフィブリン
を分解する（線溶）。この機構に異常が生じることによ
り、心筋梗塞、脳梗塞等の病弊が発生する。 これらの現代病の原因はさまざまであるが、その治療に
あたっては、生じた血栓を溶解し組織の虚血状態を改善
する血栓溶解療法が有効であり、そのためウロキナーゼ
やストレプトキナーゼ等のプラスミノゲン活性化因子を
投与することが行われている。従って、ウロキナーゼの
分泌を促進する物質は、上記血栓溶解療法を行うに際し
て良好なる医薬品となる可能性があった。 さて、生体内には過剰な線溶に対してもそれを阻害する
機構が備わっていて、例えばプラスミン阻害物質である
α２−プラスミンインヒビター（以下「α２−PI」とい
う）は、プラスミン作用を瞬時に阻害してフィブリン分
解を阻止することが判っている。α２−PIは従って、血
栓溶解療法時には治療阻止因子として働き、また一種の
急性期蛋白質として手術後に発生して術後血栓の原因の
一つともなっている。
【発明が解決しようとする課題】
叙上のことから、α２−PIの活性を低下させる薬剤があ
れば、血栓溶解療法の効果をより高め、また術後血栓や
血栓症の予防にも役立つことが示唆されていた。 従って本発明の目的は、心筋梗塞、脳梗塞治療に有効な
医薬品を創成するため、優れたα２−PI阻害剤を提供す
ることにあった。 また、ウロキナーゼがプラスミノゲン活性化因子である
ところから、ウロキナーゼの分泌を促進する物質を提供
することも、本発明の重要な目的であった。
【課題を解決するための手段】
上記した目的を達成するため、本発明者らは多くの化合
物群をスクリーニングしていたが、極めて特異な僥倖に
恵まれた結果、本発明に係る化合物が優れたα２−PI活
性低下作用及びウロキナーゼ分泌促進作用を有している
ことを突き止め、またこれらの化合物がα２−PI活性低
下作用と同時にウロキナーゼによる血栓溶解効果時にお
いてその溶解促進効果をも有することを見出し、本発明
に到達することができた。 本発明化合物は、後に詳述するように、優れたα２−PI
低下作用及びウロキナーゼ分泌促進作用を有し、血栓溶
解治療剤として心筋梗塞、脳梗塞の治療のための医薬品
となるため、極めて重要である。 本発明化合物は、特許請求の範囲に記載した構造上の特
徴を有している。 一般式〔Ｉ〕、〔II〕におけるR1、R2としては、前記し
た置換基等を挙げることができる。 ここにアルキルとは炭素数１〜10程度のものを挙げるこ
とができるが、例えばメチル、エチル等の低級アルキル
が好ましい。 カルボキシアルキルとしては、例えば、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル等を挙げる
ことができるが、アルキルの炭素数がより大きいものも
本発明化合物に含まれるものである。 アルキルオキシカルボニルアルキルとしては、例えば、
メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチ
ル、メトキシカルボニルプロピル、メトキシカルボニル
ブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルエチル、エトキシカルボニルプロピル、エトキシカル
ボニルブチル等を挙げることができるが、アルキルの炭
素数がより大きいものも本発明化合物に含まれるもので
ある。 ヒドロキシアルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキ
シブチル等を挙げることができるが、アルキルの炭素数
がより大きいものも本発明化合物に含まれるものであ
る。 シクロアルキルアルキルとしては、例えば、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル等を挙げることができるが、アルキルの炭素数がより
大きいものも本発明化合物に含まれるものである。 アリールアルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペ
ンチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプ
ロピル、ナフチルブチル等を挙げることができるが、ア
ルキルの炭素数がより大きいものも本発明化合物に含ま
れるものである。 アリールオキシアルキルとしては、例えば、フェノキシ
メチル、フェノキシエチル、フェノキシプロピル、フェ
ノキシブチル、ナフチルオキシメチル、ナフチルオキシ
エチル、ナフチルオキシプロピル、ナフチルオキシブチ
ル等を挙げることができるが、アルキルの炭素数がより
大きいものも本発明化合物に含まれるものである。 アルケニルとしては、例えば、ビニル、プロペニル、ブ
テニル等を挙げることができるが、炭素数がより大きい
ものも本発明化合物に含まれるものである。 ヒドロキシアルケニルとしては、例えば、ヒドロキシビ
ニル、ヒドロキシプロペニル、ヒドロキシブテニル等を
挙げることができるが、炭素数がより大きいものも本発
明化合物に含まれるものである。 アリールアルケニルとしては、例えば、フェニルビニ
ル、フェニルプロペニル、フェニルブテニル、ナフチル
ビニル、ナフチルプロペニル、ナフチルブテニル等を挙
げることができるが、炭素数がより大きいものも本発明
化合物に含まれるものである。 アリールオキシアルケニルとしては、例えば、フェノキ
シビニル、フェノキシプロペニル、フェノキシブテニ
ル、ナフチルオキシビニル、ナフチルオキシプロペニ
ル、ナフチルオキシブテニル等を挙げることができる
が、炭素数がより大きいものも本発明化合物に含まれる
ものである。 アルキルカルバモイルアルキルとしては、例えば、メチ
ルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メ
チルカルバモイルプロピル等を挙げることができるが、
炭素数がより大きいものも本発明化合物に含まれるもの
である。 本発明化合物としては、上記したもののほか、モラノリ
ンの基本骨格における１位がOHで置換されたノジリマイ
シン及びその誘導体（例えばＮ置換体）を挙げることが
できる。これらの化合物群もまた、モラノリンの誘導体
（Ｎ置換体）と同様の作用を有し、本発明化合物に含ま
れるものである。 本発明化合物にはまた、モラノリン基本骨格をビス体と
して有する化合物も含まれる。これらもまた他の本発明
化合物と同様の薬理効果を有している。 本発明化合物にはカスタノスペルミンも含まれ、他の本
発明化合物と同様の薬理効果を有している。 これら化合物の代表例として、本発明化合物にはノジリ
マイシン及びその生理学的に許容される塩、及び、1,4
−ビス（３−モラノリノ−１−プロペニル）ベンゼン及
びその生理学的に許容される塩、更には、カスタノスペ
ルミンが含まれる。これらもまた、その他の本発明化合
物と同様に、優れたα２−PI低下作用及びウロキナーゼ
分泌促進作用を有するものである。 本発明化合物は、公知の方法によって製造することがで
きる。例えば、Ｎ−ブチルモラノリンの製造例を以下に
掲げる。 〔製造例１〕 モラノリン50g、ｎ−ブチルブロマイド126g、炭酸カリ
ウム170gをジメチルホルムアミド1300ml中に加え、室温
で７日間撹拌し反応を完結させた。濾過して不純物を除
去後、溶媒を減圧下に留去し強酸性イオン交換樹脂ダウ
エックス50W×２（H+）1000mlを通過させ、充分水洗し
た後、1Nアンモニア水で溶出した。溶出液を減圧下に濃
縮した後、メタノール50mlを加え、室温に放置して生じ
た結晶（47g）を集めた。 これをメタノール500mlに熱時溶解後、室温まで冷却し
た後、活性炭で処理し、約100mlまで濃縮後、室温に放
置して析出した結晶40gを集めた。これをメタノール200
mlに熱時溶解後、軽く濃縮して室温に放置して析出した
結晶を集め、70℃、減圧下で充分乾燥して、目的物たる
Ｎ−（ｎ−ブチル）モラノリン34gを得た。収率50.6
％。 融点128〜129℃。 元素分析値 計算値（％） C:54.78 H:9.65 N:6.39 実測値（％） C:54.57 H:9.65 N:6.60 ▲［α］24 D▼＝−14.59゜（１％、水）1 H−MNR:0.88（3H,t,J＝7.2Hz,CH3CH2CH2CH2−）， 1.16〜1.56（4H,m,CH3CH2CH2CH2−）， 2.17〜2.36（2H,m,CH3CH2CH2CH2−）， 2.48〜2.82（2H,m,H−1a,H−５）， 3.02（1H,dd,J＝5.1,11.4Hz,H−1e）， 3.22（1H,t,J＝9.0Hz,H−４）， 3.66（1H,t,J＝9.4Hz,H−３）， 3.44〜3.60（1H,m,H−２）， 3.74〜3.96（2H,m,H−6,H−６′） 〔製造例２］ モラノリン5g、ｎ−ブチルブロマイド13g、炭酸カリウ
ム17gをジメチルホルムアミド130ml中に加え、100℃で
５時間反応した。製造例１と同様に処理して、Ｎ−（ｎ
−ブチル）モラノリン5.1gを得た。収率75.8％。 ［製造例３］ 5gのモラノリンを100mlのメタノール中に加え、室温で
撹拌しながら0.7gの塩化水素を溶かしたメタノール50ml
に20mlのｎ−ブチルアルデヒドを溶かした溶液と3gのNa
CNBH3を加え、終夜反応した。反応後、減圧下に溶媒を
除去し、水に溶かし、クロロホルムで分配した。水層を
200mlのダイアイオンSA−11A（OH-）型のカラムに通過
させ充分水洗した。通過液と洗液とを合わせ、200mlの
ダウエックス50W×28（H+）のカラムに通過させ、充分
水洗後1Nアンモニア水で溶出した。溶出液を減圧下で溶
媒を留去した後、エタノールより結晶化、エタノールで
再結晶して、5.1gのＮ−（ｎ−ブチル）モラノリンを得
た。収率75.8％。 本発明化合物の典型的な例として、以下の化合物を挙げ
ることができる。 化合物番号１ モラノリン 化合物番号２ Ｎ−メチルモラノリン 化合物番号2a Ｎ−（ｎ−ブチル）モラノリン 化合物番号３ Ｎ−（５−メトキシカルボニルペンチル）モラノリント
シレート 化合物番号４ Ｎ−ハイドロキシエチルモラノリン 化合物番号５ Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）モラノリン 化合物番号６ ノジリマイシン バイサルファイト 化合物番号７ 1,4−ビス（３−モラノリノ−１−プロペニル）ベンゼ
ン ジヒドロクロライド 化合物番号８ Ｎ−（ｎ−ヘキシル）モラノリン トシレート 化合物番号９ Ｎ−イソプレニルモラノリン 化合物番号10 Ｎ−（２−ヒドロキシデシル）モラノリン トシレート 化合物番号11 Ｎ−（10−カルボキシデシル）モラノリン ナトリウム
塩 化合物番号12 Ｎ−（３−フェニルプロピル）モラノリン トシレート 化合物番号13 Ｎ−ベンジルモラノリン トシレート 化合物番号14 Ｎ−シンナミルモラノリン 塩酸塩 化合物番号15 Ｎ−（４−フェニルブチル）モラノリン トシレート 化合物番号16 Ｎ−（２−フェノキシエチル）モラノリン 化合物番号17 Ｎ−（３−フェノキシプロピル）モラノリン トシレー
ト 化合物番号18 Ｎ−（５−フェニルペンチル）モラノリン トシレート 化合物番号19 Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）モラノリン トシレ
ート 化合物番号20 Ｎ−〔３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）
２−２ブテニル〕モラノリン 化合物番号21 N,N−ジメチルモラノリン アンモニウム アイオダイ
ド 化合物番号22 Ｎ−エチルモラノリン 化合物番号23 Ｎ−シンナミルモラノリン 化合物番号24 Ｎ−ゲラニルモラノリン トシレート 化合物番号25 Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）モラ
ノリン トシレート 化合物番号26 Ｎ−ファルネシルモラノリン トシレート 化合物番号27 Ｎ−10−（Ｎ−メチルカルバモイル）デシルモラノリン 化合物番号28 Ｎ−（４−フェニル−３−ブテニル）モラノリン トシ
レート 化合物番号29 Ｎ−（３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル）モ
ラノリン 化合物番号30 Ｎ−［３−（ｏ−クロロフェノキシ）プロピル］モラノ
リン 化合物番号31 Ｎ−（γ−メチル−４−ブロモシンナミル）モラノリン 化合物番号32 Ｎ−〔４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ブチ
ル〕モラノリン 化合物番号33 Ｎ−（ｐ−エトキシシンナミル）モラノリン 化合物番号34 Ｎ−（ｐ−イソプロポキシシンナミル）モラノリン 化合物番号35 Ｎ−（γ−メチル−ｍ−メチルシンナミル）モラノリン 化合物番号36 Ｎ−［４−（ｍ−メトキシフェニル）−３−ペンテニ
ル］モラノリン 化合物番号37 Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェノキシエチル）モラ
ノリン 〔エミグリテート（emiglitate）〕 化合物番号38 カスタノスペルミン 本発明に係る化合物としては、前記に掲げるもののほ
か、例えば以下のものを挙げることができる。 Ｎ−イソブチルモラノリン トシレート Ｎ−ヒドロシキエチルモラノリン トシレート Ｎ−アミノモラノリン ハイドロブロマイド Ｎ−メトキシエチルモラノリン トシレート Ｎ−メトキシエトキシエチルモラノリン トシレート Ｎ−デシルモラノリン トシレート Ｎ−（２−ヒドロキシヘキサデシル）モラノリン トシ
レート Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリルオキシ）プロ
ピル］モラノリン トシレート Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニルオ
キシ）プロピルモラノリン トシレート Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−クロロフェニルオキ
シ）プロピル］モラノリン トシレート Ｎ−（３−カルバモイルプロピル）モラノリン Ｎ−ノニルモラノリン トシレート Ｎ−ウンデシルモラノリン トシレート Ｎ−（２−ヒドロキシテトラデシル）モラノリン トシ
レート Ｎ−（4,4−ジフェニル−３−ブテニル）モラノリン Ｎ−（５−カルボキシペンチル）モラノリン Ｎ−ファルネシルモラノリン Ｎ−（γ−メチル−４−クロロシンナミル）モラノリン Ｎ−（γ−メチル−４−メチルシンナミル）モラノリン Ｎ−［４−（ｐ−クロロフェニル）−３−ペンテニル］
モラノリン Ｎ−［４−（ｍ−クロロフェニル）−３−ペンテニル］
モラノリン Ｎ−［４−（ｏ−クロロフェニル）−３−ペンテニル］
モラノリン Ｎ−［４−（ｐ−フェノキシフェニル）−３−ペンテニ
ル］モラノリン Ｎ−［４−（ｐ−エトキシフェニル）−３−ペンテニ
ル］モラノリン Ｎ−（ｍ−メトキシシンナミル）モラノリン Ｎ−〔３−（３−クロロフェニル）−２−ブテニル〕モ
ラノリン Ｎ−〔４−（４−クロロフェニル）−３−ブテニル〕モ
ラノリン Ｎ−（４−カルボキシシンナミル）モラノリン ハイド
ロクロライド Ｎ−（３−カルボキシ−２−プロペニル）モラノリン Ｎ−（ｍ−トリエチルアンモニオエトキシシンナミル）
モラノリン ジピクレート Ｎ−イソプロピルモラノリン Ｎ−（ｐ−トリメチルアンモニオエトキシシンナミル）
モラノリンクロライド 塩酸塩 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば0.1％〜99.5％、好ましくは0.5％〜90
％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望まし
い。本発明医薬組成物は、経口投与、静脈内投与等の組
織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与
することができる。これらの投与方法に適した剤型で投
与されるのはもちろんである。例えば、経口投与が特に
好ましい。 血栓溶解治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者
の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で
調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発
明の有効成分量として、１日あたり、50〜3000mg/ヒト
の範囲が、好ましくは500mg〜1000mg/ヒトの範囲が一般
的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、ま
た逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１
日２〜３回に分割して投与することが望ましい。
【実施例】
以下に本発明化合物のα２−PI低下作用、ウロキナーゼ
分泌促進作用及び毒性について詳述し、本発明を更に詳
しく説明する。 試験例１ インビトロ（in vitro）における活性 ヒト肝ガン由来HepG2細胞は、α２−プラスミンインヒ
ビター（α２−PI）を合成し、分泌することが知られて
いる。このHepG2細胞２×106個をファルコン社製プラス
チック培養プレート（直径100mm）にまき、10％の牛胎
児血清を含むイーグル最小培地を用いて培養した。 ３日後、プレート底面に付着した細胞をダルベッコ リ
ン酸緩衝液で２回洗浄した後、本発明化合物被験検体を
200μg/ml含む無血清イーグル培地（フェノールレッド
不含）8mlを用いてさらに３〜４日間培養した。培養
後、培地7mlを採取し、アミコン社製セントリフロー（C
F25）を用い、約1mlに濃縮し、さらに凍結乾燥した。 凍結乾燥したサンプルに塩酸モノメチルアミン8.1mg/ml
を含む50mMトリス緩衝液0.7mlを加え溶解することによ
り約10培に濃縮した。 濃縮したサンプル100μに50μの15mCUプラスミン液
を加え、さらに50μの0.25μモルＳ−2251合成発色基
質液を加え、37℃で10分間反応させた。２％クエン酸溶
液1mlを加えることにより反応を停止し、O.D.405nmでＳ
−2251基質から遊離するｐ−ニトロアニリドを測定し
た。 濃縮サンプルの代わりに上述のトリス緩衝液を用いて、
Ｓ−2251基質の分解を測定したものをプラスミン活性10
0％のコントロールとし、被験検体を加えずに培養した
濃縮サンプルをα２−PI活性100％のコントロールとし
た。得られた結果は、次式に従って計算した。 A1は100％コントロールの吸光度を、A2は濃縮サンプル
を用いたときの吸光度を、またA3はα２−PI活性100％
コントロールの吸光度を、それぞれ表す。サンプル数
は、おのおの３個であった。結果は、表１に示した。本
発明化合物がα２−PI活性を低下させることは明白であ
る。 試験例２ インビボ（in vivo）における活性 投与対象動物として、雄性ビーグル犬を、コントロール
群、投与群それぞれ３匹ずつ用いた。 被験検体（化合物番号２）は、0.1モルリン酸緩衝液（p
H7.2）を用いて0.1mlあたり10mgとなるように溶解し
た。溶解後、滅菌フィルター（ポアサイズ0.2μｍ）を
用いて濾過滅菌した後に、体重1kg当たり0.3ml投与した
（30mg/kg）。投与は右前肢静脈より７日間行った。採
取した血液は3.8％クエン酸ナトリウム１容に対し血液
９容となるように混合し、3000rpm、15分間遠心分離し
て血漿を分離した。 α２−PI活性は、合成発色基質Ｓ−2251のプラスミン分
解に対する阻害作用として測定した。測定結果は被験検
体投与前のプラスミン阻害活性を100％として、それに
対する投与後の阻害活性の変化として示した（表２）。
各サンプル数は、３個であった。 α２−PI活性は、被験検体の30mg/kg連続投与により、
明らかに低下した。 Ｃはコントロールを表し、検体は被験検体を表す。 試験例３ インビトロ（in vitro）血栓溶解試験 被験検体（化合物番号２）を、30mg/kgの用量でビーグ
ル犬に対して１日１回連続投与し、投与前、投与４日
目、に血漿を前述のように分離した。血漿中のα２−PI
活性を測定するとともにその血漿を用いてインビトロで
フィブリン塊を作製し、血栓溶解剤であるウロキナーゼ
を作用させたときの溶解度を、投与前血漿と投与４日後
血漿との間で比較した。 分離した血漿300μに125I−フィブリノーゲン（0.1mC
i/ml）を40μ加え、混合し、これを50μずつ試験管
に分注した。25U/mlトロンビン、0.5M塩化カルシウム混
合溶液を各試験管に５μずつ加え、37℃で30分間イン
キュベートし、フィブリン塊を作製した。２％アルブミ
ン溶液及びこの液のウロキナーゼを15、30U/mlとなるよ
うに溶解したものを、おのおの試験管に1mlずつ加え
た。 37℃で12時間インキュベートし、上清25μをRAI用チ
ューブに採取し、γ−カウンターで上清中に遊離する
125I−フィブリン分解物を測定した。サンプル数は、そ
れぞれ３個であった。 表３に示すように、被験検体の投与によりα２−PI活性
の低下した血漿を用いた場合、投与前血漿よりフィブリ
ン塊の溶解が亢進したことは明らかである。 試験例４ インビトロ（in vitro）血栓溶解試験 樹立血管内皮細胞培養系における血栓溶解活性誘導能
を、CPAE（ウシ肺動脈血管内皮細胞Endothelia）を用い
て検討した。 CPAE細胞は、大日本製薬ラボラトリープロダクツ部より
購入した。CPAE細胞は、25cm2の培養フラスコに10％FCS
−Eagle MEM培地を用いて継代し、継代時に分取した細
胞懸濁液から0.1mlを滅菌したピペットで試験管に移し
た後、トリパンブルー溶液0.9mlで10倍に希釈し、血球
計算盤で細胞数を計測し、細胞数が２×105cells/mlと
なるように10％FCS−Eagle MEM培地で希釈後、96ウェル
のマイクロタイタープレート（コーニング社製）に各ウ
ェル100μずつ、すなわち２×104cells/ウェルとなる
ようにマイクロピペットで注入した。プレートは、37
℃、５％CO2中で培養を開始した。 培養開始後24時間めに、本発明化合物を0.2mg/mlとなる
ように培地で溶解し、溶解しないものは１％以下のDMSO
に溶解した溶液をフィルターを使って無菌濾過し、その
５μを滅菌したマイクロピペットでウェルに加え、37
℃、５％CO2中で72時間培養した後、採取した培養上清
を測定に供した。 測定は、以下のようにして行う。フィブリンプレート
（北里研究所製）のウェルにプラスミノーゲンを５μ
注入し拡散するまで放置する。拡散後、培養上清を５μ
注入した後37℃の単産ガス培養器中に入れ、４時間後
に線溶による透明な溶解円の形成をもって判定する。こ
の時、同時にポジティブコントロールとしてｔ−PAを入
れたウェルにおける線溶による透明な円ができることを
確認した。その透明な円の径は９〜10mmであった。 本発明化合物を添加した培養上清の場合にも、4.5〜8.5
mmの透明な溶解円が認められたが、本発明化合物を添加
しない細胞の培養上清の場合（コントロール）には、何
らの変化も認められなかった。4mm以上の溶解円を形成
した場合に、CPAE細胞の血栓溶解能を誘導したものと判
定した。 線溶活性のチェックが終了した後、ウェルを最終濃度2.
5％グルタルアルデヒドて固定した後、液を捨て、PBSで
洗浄し、洗浄後、水分を切って0.1クリスタルバイオレ
ットを100μ入れて染色し、２〜３分間放置後、流水
で流す。余分の染色液を流去した後、水分を切って100
μのメタノールで細胞に結合している色素を溶出し、
マルチスキャン（タイターテック）を用いABS法とマト
リックス法による測定を波長580nmで行い、細胞が障害
を受けていないことを堪忍した。 表４に溶解円の直径（mm）を示した。本発明化合物の血
栓溶解作用が明白である。 試験例５ インビトロ（in vitro）血栓溶解試験 本発明化合物がCPAE細胞における線溶活性の誘導能を有
することが判明したが、この線溶活性がα２−PI低下作
用のほかにいかなる物質によって生じているのかを確認
するため、本発明化合物のうち化合物番号２を加えた培
養液についてフィブリンオートグラフィーの手法を用い
て解析した。 10％ゲルを用いたSDS−ポリアクリルアミドゲルでこの
培養液とｔ−PA（組織型プラスミノーゲンアクチベー
タ）と、ウロキナーゼを電気泳動する。泳動後、このゲ
ルを2.5％トリトンＸ−100で処理し、フィブリノーゲ
ン、トロンビン、及びプラスミノーゲンを加えた寒天天
板上にのせ、37℃、５％CO2の培養器に入れ、フィブリ
ンの溶解位置を確認した。 その結果、本発明化合物添加培養上清では、ウロキナー
ゼ型のプラスミノーゲンアクチベータの分子量位置に大
きなフィブリンの溶解が認められ、本発明化合物は、CP
AEにおけるウロキナーゼ型のプラスミノーゲンアクチベ
ータの産生を強力に誘導していることが明らかになっ
た。 急性毒性試験 ddY系雄性マウス、６週令を、被験検体群当たり４匹ず
つ用いた。 実験方法 静脈内投与では、各検体を0.9％生理食塩水に溶解後、
尾静脈より投与した。腹腔内投与では、各検体を0.5％C
MC−生理食塩水で懸濁させ、マウス体重10g当たり、0.1
ml腹腔内投与した。経口投与では、各検体を0.5％CMC−
生理食塩水で懸濁させ、マウス体重10g当たり、0.2ml経
口投与した。 投与直後から観察を行い、投与後１週間観察した後にク
ロロホルムで屠殺し、剖検した。 各被験検体のLD50を次表にまとめた。本発明化合物の安
全性が明白である。 実施例１ 本発明化合物（化合物番号２）に、一錠あたり以下の物
質を加え、常法に従って錠剤を得た。 一錠中（300mg中） 本発明化合物（化合物番号２） 200mg 乳糖 50mg トウモロコシデンプン 20mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 15mg ヒドロキシプロピルセルロース 5mgステアリン酸マグネシウム 10mg 300mg 実施例２ 本発明化合物（化合物番号２）に、一管あたり以下の物
質を加え、常法に従って注射剤を得た。 一管中（10ml中） 本発明化合物（化合物番号２） 200mg 塩化ナトリウム 90mg注射用蒸留水 適量 10ml

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕で表される化合物、そ
    の生理学的に許容される酸付加塩及びその四級塩 ノジリマイシン及びその生理学的に許容される酸付加
    塩 1,4−ビス（３−モラノリノ−１−プロペニル）ベン
    ゼン及びその生理学的に許容される酸付加塩 カスタノスペルミン の上記〜で構成される群から選択される化合物を主
    成分とするα２−プラスミンインヒビター低下剤。 ここに、R1は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、
    アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリ
    ールオキシアルキル、アルケニル、アリールアルケニ
    ル、ハロゲノアリールアルケニル、低級アルコキシアリ
    ールアルケニル、低級アルキルアリールアルケニル、ア
    リールオキシアリールアルケニル、カルボキシアリール
    アルケニル又はトリ低級アルキルアンモニオエトキシア
    リールアルケニルを表す。
  2. 【請求項２】次の一般式〔II〕で表される化合物、そ
    の生理学的に許容される酸付加塩及びその四級塩 ノジリマイシン及びその生理学的に許容される酸付加
    塩 1,4−ビス（３−モラノリノ−１−プロペニル）ベン
    ゼン及びその生理学的に許容される酸付加塩 カスタノスペルミン の上記〜で構成される群から選択される化合物を主
    成分とするウロキナーゼ分泌促進剤。 ここに、R2は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、
    アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、低級アルキル又はハロゲ
    ンで置換されていてもよいアリールアルキル、アリール
    オキシアルキル、ヒドロキシアリールオキシアルキル、
    ハロゲノアリールオキシアルキル、エトキシカルボニル
    アリールオキシアルキル、低級アルコキシアリールオキ
    シアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ
    ールアルケニル、ハロゲノアリールアルケニル、低級ア
    ルコキシアリールアルケニル、低級アルキルアリールア
    ルケニル、アリールオキシアリールアルケニル、カルボ
    キシアリールアルケニル、トリ低級アルキルアンモニオ
    エトキシアリールアルケニル、アリールオキシアルケニ
    ル又はアルキルカルバモイルアルキルを表す。
  3. 【請求項３】次の一般式〔II〕で表される化合物、そ
    の生理学的に許容される酸付加塩及びその四級塩 ノジリマイシン及びその生理学的に許容される酸付加
    塩 1,4−ビス（３−モラノリノ−１−プロペニル）ベン
    ゼン及びその生理学的に許容される酸付加塩 カスタノスペルミン の上記〜で構成される群から選択される化合物を主
    成分とする血栓溶解剤。 ここに、R2は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、
    アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、低級アルキル又はハロゲ
    ンで置換されていてもよいアリールアルキル、アリール
    オキシアルキル、ヒドロキシアリールオキシアルキル、
    ハロゲノアリールオキシアルキル、エトキシカルボニル
    アリールオキシアルキル、低級アルコキシアリールオキ
    シアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ
    ールアルケニル、ハロゲノアリールアルケニル、低級ア
    ルコキシアリールアルケニル、低級アルキルアリールア
    ルケニル、アリールオキシアリールアルケニル、カルボ
    キシアリールアルケニル、トリ低級アルキルアンモニオ
    エトキシアリールアルケニル、アリールオキシアルケニ
    ル又はアルキルカルバモイルアルキルを表す。
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