JPH0751596B2

JPH0751596B2 - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法

Info

Publication number: JPH0751596B2
Application number: JP60066665A
Authority: JP
Inventors: 隆一三田; 剛大浦; 敏雄加藤; 長二郎樋口; 彰宏山口
Original assignee: 三井東圧化学株式会社
Priority date: 1985-04-01
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1995-06-05
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: JPS61227593A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルまたはその塩酸塩の製造方法に関するもの
である。

詳しくは、５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−プペラ
ジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在下または非
存在下に、塩酸と接触させ生成したα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを塩酸塩とし
て析出させ、固液分離することによりこのα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
を単離し、必要に応じて該塩酸塩をアルカリで中和する
ことを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法に
関するものである。

α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル（以下、α−APMと略記する）はジペプチド系の
人工甘味剤として有用な物質である。庶糖のおよそ200
倍の甘味度を有し、甘味の質も庶糖に類似しておりしか
も低カロリーであるために、ダイエット甘味剤として需
要の大きい物質である。

（従来技術およびその問題点） α−APMに関しては既に数多くの化学的製造法が開示さ
れている。

すなわち、（１）アスパラギン酸無水物の塩酸塩とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルを縮合する方法（例え
ば、特公昭51-40069）、（２）Ｎ−保護アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを縮合
し、つづいて脱保護する方法（例えば、特開昭46-1370
号、特開昭51-113841）、（３）Ｎ−保護アスパラギン
酸−β−ベンジルエステルをＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルとを縮合剤の存在下に反応し、つづいて脱保
護して製造する方法（特開昭59-130846）、（４）Ｎ−
カルボキシアスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを反応させる方法（特開昭48-96557）
など種々の方法がある。

しかしながら、これらの方法はいずれも一方の反応原料
としてＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用いるも
のであり、フェニルアラニンをメチルエステル化する工
程が繁雑である。その上、本発明者らの検討結果によれ
ば、このフェニルアラニンメチルエステルは遊離の形態
では溶液中で２分子縮合して環化し、2,5−ジベンジル
ジケトピペラジンに変化し易い化合物であり、その安定
性に問題があることがわかつた。このことはその製造に
おいて工業的には種々のトラブルを引き起す原因になる
ものである。

したがつて、α−APMの製造に関しては上記欠点のな
い、即ち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い
ない方法の開発が望まれている。

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を氷酢酸
中、Ｌ−フェニルアラニンと縮合してＮ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを製造し、
ついで脱ホルミル化してα−Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンとした後、メタノールでエステル化して
α−APMを製造する方法（特公昭55-26133号）、および
この方法におけるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンをエステル化してα−APMとする工程の改良方
法（特開昭53-82752号）が知られている。

しかしながら、前者の方法はエステル化反応を非水系に
近い状態で実施するために反応に選択性がなく、目的の
エステル化のみならず、アスパラギン酸側のβ−カルボ
ン酸基へのエステル化やジエステル化反応も多量に起
り、そのためにα−APM収率が低いという欠点がある。
また、後者の方法はエステル化反応を水の共存下に行つ
てα−APMの選択率を高めているが、α−APM単離収率は
たかだか50〜60％（対α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニン）であり、収率面で必ずしも十分とは言え
ない。

またＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない別
の方法として、Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステ
ルのＮ−カルボキシ酸無水物とＬ−フェニルアラニンを
縮合し、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
−β−メチルエステルを製造し、この化合物をメタノー
ルを含有する塩酸水溶液中で分子内エステル交換反応さ
せて、α−APMを製造する方法が最近開示された（特開
昭59-225152号、特開昭59-225153号）。しかしながら、
この方法はアスパラギン酸のβ−メチルエステルを製造
するエステル化反応が選択性に乏しく収率が低いこと、
またこのものをホスゲンと反応させて製造されるＮ−カ
ルボキシ酸無水物が塩基との接触等により重合し易い性
質があるので、工業的には取扱いが難かしいなどの欠点
を有する方法である。

このように従来のα−APMの製造法は中間原料の安定
性、収率または安全性等の点で一長一短があり、必ずし
も効率良い製造法がないのが現状である。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは前記のようなα−APM製造技術の現状を踏
まえ、α−APMの製造法を鋭意検討した。その結果、５
−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチ
ルエステルを原料とし、効率良くα−APMを製造する方
法を完成した。この５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２
−ピペラジン酢酸メチルエステルを塩酸中で加水分解し
て環状アミド結合の開裂を行なうと、一般的には２個の
アミド結合の開裂には差はなく、α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−
アスパラギン酸および２個のアミド結合の開裂したＬ−
フェニルアラニンとＬ−アスパラギン酸などが多量生成
し反応系が複雑になることが予想される。しかしなが
ら、この予想に反して５−ベンジル−3,6−ジオキソ−
２−ピペラジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在
下または非存在下に塩酸と接触させることによりアスパ
ルチル側のアミド結合が優先して開裂し、しかも不必要
なエステル基が加水分解反応も同時に進行しα−APMが
生成すること、また生成したα−APMは反応時の塩酸濃
度を調整することにより塩酸塩の形態で系外に析出し好
収率でα−APMを製造できることを見出し、本発明を完
成するに至つた。

すなわち、本発明は５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２
−ピペラジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在下
または非存在下に塩酸と接触させ、析出したα−APM塩
酸塩を分離し、必要に応じて該塩酸塩をアルカリで中和
することから成るα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造法であ
る。

本発明の５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジ
ン酢酸メチルエステルを原料として直接α−APMを製造
する方法は、全く新規な方法である。

本発明の方法で原料として用いる５−ベンジル−3,6−
ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルは、Ｎ−
ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とし、Ｌ−フェニ
ルアラニンと縮合して得られるＮ−ホルミル−α−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中塩化水
素存在下に、脱ホルミルジエステル化しα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルを製造
した後、該ジエステルを、例えば、水とメタノールの混
合溶媒中、中性〜弱アルカリ性条件下で撹拌することに
より簡単に製造できる。

本発明の方法は基本的には５−ベンジル−3,6−ジオキ
ソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルを必要に応じて
メタノールを含有する塩酸と接触させることからなる。

メタノールを共存させて反応を行う場合、メタノールの
使用量は原料の５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピ
ペラジン酢酸メチルエステルに対して６モル比以下が良
い。また塩酸は水溶液の形態で用いられ、その使用量お
よび濃度は同じく５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−
ピペラジン酢酸メチルエステルに対して少なくとも１モ
ル以上、３〜33重量％、好ましくは1.1モル比以上、５
〜30重量％である。塩酸の上限量は、通常、５−ベンジ
ル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステ
ルに対して10モル比である。

メタノール使用量が６モル比を越えると反応系のメタノ
ール濃度が高くなり、生成したα−APM塩酸塩の溶解度
が向上し、α−APMがエステル化されたα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルが増加
して好ましくない。また塩酸塩が低すぎると、原料の５
−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチ
ルエステルの環の開裂が起り難くなるので、α−APMを
高い収率で得ることが困難になる。また塩酸濃度が過度
に高くなりすぎると、α−APM塩酸塩が析出し難くなる
だけでなく、副反応も誘起され易くなり好ましくない。

尚、反応時に反応に不活性で、且つα−APM塩酸塩の溶
解度を高めることのないような水と混和性の有機溶媒を
反応系に添加してもよい。

本発明の方法において、原料等の装入順序については特
に限定はないが、例えばメタノールを含有する塩酸中に
原料の５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン
酢酸メチルエステルを徐々に添加する方法を挙げること
ができる。

５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メ
チルエステルを塩酸と接触させる温度は０℃以上反応混
合物の沸点までであり、好ましくは10〜60℃である。

本発明の方法において、反応によつて生成したα−APM
は塩酸塩として系外に析出する。したがつて、反応後は
必要に応じて反応混合物を冷却後、固液分離することに
よりα−APM塩酸塩が単離される。単離されたα−APM塩
酸塩は水中．懸濁または溶液状態で水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはアンモニア
等のアルカリで中和することにより遊離のα−APMに変
換することができる。

（実施例）以下、実施例により本発明を詳細に説明する。

参考例５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メ
チルエステルの製造塩化水素27.4gを600mlのメタノールに溶解した溶液中に
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンを154gを装入し、室温で24時間反応させた。反応
溶液を減圧下に濃縮し、メタノールを留去した。

残渣に水200mlおよびメタノール50mlを加えて溶解し、2
0％炭酸ナトリウム水溶液を滴下してpH7.2とした。室温
下に24時間撹拌したのち析出した沈殿を過し、水で洗
浄したのち真空乾燥することにより５−ベンジル−3,6
−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルの白色
結晶を得た。

収量:117.8g 融点:217〜218℃ 実施例１メタノール12.8g、水27.6gおよび濃塩酸39.6gの溶液を5
0℃に加温し、５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペ
ラジン酢酸メチルエステル27.6gをおよそ１時間要して
徐々に添加し、さらに50〜60℃で３時間反応させた。そ
の後、室温に冷却し室温で６日間反応させた。反応混合
物を氷水で冷却し、３〜５℃で３時間かきまぜたのち析
出しているα−APM塩酸塩の結晶を取し、冷水で洗浄
した。

ここに得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにて
分析の結果、α−APM含量は17.9gであつた。収率:60.9
％（対５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン
酢酸メチルエステル）実施例２実施例１で得られたα−APM塩酸塩を水200mlに懸濁さ
せ、20〜25℃で20％炭酸ナトリウム水溶液を滴下して中
和した（pH＝5.0）。同温度で30分間かきまぜたのち、
５℃に冷却し同温度でさらに１時間かきまぜてから析出
している結晶を取し、冷水で洗浄後真空乾燥すること
によつて遊離のα−APMを得た。収量16.4g。

このものを高速液体クロマトグラフィーにて分析の結
果、α−APM以外に不純物は検出されなかつた。また比
旋光度は以下の通りであつた。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝16.1°（Ｃ＝4,15規定ギ酸）実施例３５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メ
チルエステル27.6gをメタノール6.4g、水12.5gおよび濃
塩酸31.3gの溶液中に50〜55℃でおよそ１時間要して装
入した。同温度で４時間反応させたのち30℃に冷却し、
同温度でさらに５日間反応させた。その後実施例１と同
様に処理することにより63.1％（対５−ベンジル−3,6
−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステル）の収
率でα−APM塩酸塩を単離した。

実施例４５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メ
チルエステル27.6gをメタノール4.8g、水27.8gおよび濃
塩酸20.9gの溶液中に55〜60℃でおよそ２時間要して装
入し、同温度で４時間反応させた。その後室温に冷却
し、室温でさらに７日間反応させた。反応後実施例１と
同様に処理することにより、53.8％（対５−ベンジル−
3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステル）
の収率でα−APM塩酸塩を単離した。

（発明の効果）本発明の方法は、（１）原料の５−ベンジル−3,6−ジ
オキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルが、溶液中
での安定性に問題のあるＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを経由せずにＬ−フェニルアラニンを直接用いて
製造可能な原料であること、（２）５−ベンジル−3,6
−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルからα
−APMへの変換がメタノールを含有する塩酸中、温和な
条件下に進行し、好収率でα−APMが製造できるなどの
利点があるα−APMの製造法である。

また、本発明の方法は、別の方法でα−APMを製造しよ
うとして、大量に５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−
ピペラジン酢酸を副生した場合、これをエステル化して
α−APMに変換する方法として有用な方法である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペ
ラジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在下に塩酸
と接触させ、析出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩を分離することを特
徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩の製造法。
【請求項２】塩酸が濃度３〜33重量％で且つ５−ベンジ
ル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステ
ルに対して１当量以上である特許請求の範囲第１項記載
の方法。
【請求項３】５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペ
ラジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在下に塩酸
と接触させ、析出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩を分離し、次いで該
塩酸塩を中和することを特徴とするα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法。
【請求項４】塩酸が濃度３〜33重量％で且つ５−ベンジ
ル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステ
ルに対して１当量以上である特許請求の範囲第３項記載
の方法。