JPH0753561A

JPH0753561A - テトラヒドロチエノピリジン誘導体、その製造方法及び抗血球凝集剤

Info

Publication number: JPH0753561A
Application number: JP21701493A
Authority: JP
Inventors: Satoru Masuda; 悟増田
Original assignee: YOUSHINDOU KK; Toa Boshoku Co Ltd
Current assignee: YOUSHINDOU KK; Toa Boshoku Co Ltd
Priority date: 1993-08-09
Filing date: 1993-08-09
Publication date: 1995-02-28

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記一般式（１）（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を示す。）で示されるテトラヒドロチエノピリジン誘
導体又はその塩、その製造方法および当該化合物又はそ
の塩を有効成分とする抗血球凝集剤。【効果】本発明の新規テトラヒドロチエノピリジン誘
導体又はその塩は、優れた抗血球凝集作用を有し、この
ため抗血球凝集剤として有効に用いられる。また、本発
明の製造方法によれば、かかる新規物質を好収率で容易
に製造し得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なテトラヒドロチ
エノピリジン誘導体、その製造方法及び抗血球凝集剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
テトラヒドロチエノピリジン誘導体としては、下記式
（４）

【０００３】

【化４】で示される５−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピ
リジン（チクロピジン）が知られている。

【０００４】このチクロピジンは、抗炎症活性、血管拡
張活性、抗血球凝集等を有するものであるが、薬学分野
においては更に優れた薬理活性を有する物質の開発が望
まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは、
上記要望に応えるため鋭意検討を行った結果、下記式
（２）で示される化合物と下記式（３）で示される化合
物とを反応させることにより、下記式（１）で示される
新規なテトラヒドロチエノピリジン誘導体が得られると
共に、この式（１）の化合物又はその薬学的に許容され
る塩が優れた抗血球凝集作用を有することを知見し、本
発明をなすに至ったものである。

【０００６】

【化５】（但し、式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を示す。）

【０００７】従って、本発明は、式（１）のテトラヒド
ロチエノピリジン誘導体又はその塩、上記式（２）の化
合物と式（３）の化合物とを反応させる式（１）のテト
ラヒドロチエノピリジン誘導体又はその塩の製造方法、
及びテトラヒドロチエノピリジン誘導体又はその塩を有
効成分とする抗血球凝集剤を提供する。

【０００８】以下、本発明につき更に詳しく説明する
と、本発明の新規テトラヒドロチエノピリジン誘導体又
はその塩は、下記一般式（１）で示されるもの又はその
塩である。

【０００９】

【化６】

【００１０】上記式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を示すが、前記一般式（１）におい
て、好適にはＲは水素原子、塩素、臭素のようなハロゲ
ン原子又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素数１乃至４個
を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す。

【００１１】また、前記一般式（１）を有するテトラヒ
ドロチエノピリジン誘導体は必要に応じ薬理上許容され
る塩の形にすることができる。薬理上許容される塩の形
としては、酸附加塩が挙げられる。

【００１２】上記式（１）の化合物としては、特に好適
にはＲが水素原子である下記式の化合物（５−（２−ピ
コリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ−
〔３，２−Ｃ〕ピリジン）を挙げることができる。

【００１３】

【化７】

【００１４】式（１）の化合物は、例えば上記式（２）
の化合物（非置換又は置換ピコリルハライド）と式
（３）の化合物（（４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン）とを反応させることにより
製造することができる。

【００１５】この場合、反応は式（２）の化合物１モル
に対し式（３）の化合物を等モルの割合で用いて行うこ
とが好ましい。溶媒としてはアセトニトリル等を用いる
ことができ、また塩基としてトリエチルアミン等を用い
ることが好ましい。

【００１６】なお、反応温度は１０〜５０℃、更に好ま
しくは２０〜３０℃がよく、反応時間は通常５〜１０時
間である。

【００１７】また、式（１）の化合物の酸付加塩は、公
知の方法で製造することができる。

【００１８】なお、得られた目的化合物は必要ならば常
法、例えばカラムクロマトグラフなどを用いて更に精製
することができる。

【００１９】上記式（１）で示されるテトラヒドロチエ
ノピリジン誘導体又はその塩は、抗血球凝集剤として使
用することができる。

【００２０】この場合、このテトラヒドロチエノピリジ
ン誘導体又はその塩を有効成分とする抗血球凝集剤は、
単独で又は必要により他の薬効成分と併用して経口投
与、静脈内注射、皮下注射、経口投与、坐剤による直腸
投与等の方法で投与することができる。

【００２１】その投与量は投与経路、投与回数により異
なり、また症状の軽重等に依存して広範囲に変えること
ができるが、一般には治療的有効投与量は１日当り成人
体重１ｋｇにつき、本発明有効成分１〜４８ｍｇであ
る。

【００２２】本発明に係る抗血球凝集剤は一般式（１）
で表わされる化合物又はその無毒性塩の有効量に適当量
の無毒性坦体を配合し、任意慣用の製造方法を用いて投
与用に調製することができる。即ち、経口投与用に調製
する場合は、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、有効成分持続的開放剤、液剤、懸濁剤等
に調製でき、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤、
坐薬等に調製できる。この場合、製剤化するに際して
は、無毒性坦体、例えばアルコール、エステル類、ポリ
エチレングリコール誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル
類、硫酸化脂肪アルコール、ソルビット、トラガカント
ガム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、庶糖、乳糖、
デンプン、結晶セルロース、マンニット、軽質無水ケイ
酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、合成メタケイ酸アルミン酸アルミニウム、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カル
シウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の賦
形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等の
潤沢油、食塩、サッカリン、オレンジ油、カンゾウエキ
ス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リ
ンゴ酸等の矯味剤、矯臭剤、ココナツ油、オリーブ油、
ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、ベニバナ油、大豆
リン脂質等の懸濁剤、潤滑油、酢酸フタル酸セルロース
（ＣＡＰ）等のセルロース、糖類等の炭水化物誘導体、
アクリル酸メチル、アクリル酸共重合体、メタアクリル
酸メチル、メタアクリル酸共重合体等のアクリル酸系共
重合体、二塩基酸モノエステル類等のポリビニル誘導
体、その他の皮膜形成剤、コーティング剤等の成分を用
いて慣用の方法で調製され、使用に供される。なお、粘
膜適用の製剤、特に坐剤を調製する場合には、基剤とし
てカカオ脂、ラウリン脂、ポリエチレングリコール、グ
リセロゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、又はそれら
の混合物を用いることができる。更に、注射剤も慣用の
方法によって調製される。

【００２３】

【発明の効果】本発明の新規テトラヒドロチエノピリジ
ン誘導体又はその塩は、優れた抗血球凝集作用を有し、
このため抗血球凝集剤として有効に用いられる。また、
本発明の製造方法によれば、かかる新規物質を好収率で
容易に製造し得る。

【００２４】

【実施例】以下、実施例と実験例により本発明を更に具
体的に説明する。

【００２５】〔実施例〕５−（２−ピコリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ−〔３，２−Ｃ〕ピリジンの合成

【００２６】

【化８】

【００２７】４，５，６，７−テトラヒドロチエノ−
〔３，２−Ｃ〕ピリジン２２．９４ｇ及び２−ピコリル
クロライド塩酸塩２８．０９ｇをアセトニトリル２３５
ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン３５．０３ｇを加え、
室温にて８時間撹拌した。反応終了後、析出物を除去
し、濾液を濃縮し、濃縮残渣に水１５０ｍｌを加えて撹
拌し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を乾燥
（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、カラムクロマトグラフ
精製して、目的化合物を３１．３５ｇ得た。元素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｓとして）計算値： C:67.79% H:6.13% N:12.16% S:13.92% 実測値： C:67.55% H:6.01% N:12.04% S:13.60% 次に得られた目的化合物のうち３０ｇをエタノール３０
０ｍｌに溶解し、マレイン酸１５ｇを加え、室温で撹拌
した。結晶が溶解した後、約３０分で結晶が析出しはじ
め、更に２時間撹拌した。析出結晶を濾取し、エタノー
ル洗浄し、乾燥後、エタノールで再結晶して、マレイン
酸塩１６．４９ｇを得た。その融点は１３９．７〜１４
０．７℃であった。

【００２８】〔実験例〕実施例で得られた５−（２−ピ
コリル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ−
〔３，２−Ｃ〕ピリジンのマレイン酸塩及び比較例とし
て塩酸チクロピジンの薬理効果を調べた。結果を表１に
示す。

【００２９】なお、薬理試験は次の方法によって行っ
た。ラットの血球を用いて試験管内において、まず赤血
球を硫酸プロタミンと接触させた後、上記化合物を加
え、赤血球を大きさの関数として凝塊の割合で測定し
た。

【００３０】

【表１】

【００３１】また、上記５−（２−ピコリル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ−〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジンのマレイン酸塩のＬＤ₅₀を調べた結果は下記の通り
であった。オスラット１７３ｍｇ／ｋｇメスラット１３９ｍｇ／ｋｇ

【００３２】次に製剤例を示す。〔製剤例１〕実施例で得られた活性成分１００．０ｍｇ乳糖４６．５ｍｇ結晶セルロース１５．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース３．０ｍｇカルメロースカルシウム３．５ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ１７０．０ｍｇ活性成分からヒドロキシプロピルセルロースまでを混合
し、エタノールにて造粒後乾燥し、顆粒を製する。この
顆粒とカルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機にて直径８ｍｍ、重量１７０ｍ
ｇの錠剤に打錠する。

【００３３】〔製剤例２〕実施例で得られた活性成分５０．０ｍｇ乳糖９１．５ｍｇ結晶セルロース２０．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース３．０ｍｇカルメロースカルシウム３．５ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ１７０．０ｍｇ活性成分からヒドロキシプロピルセルロースまでを混合
し、エタノールにて造粒後乾燥し、顆粒を製する。この
顆粒とカルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機にて直径８ｍｍ、重量１７０ｍ
ｇの錠剤に打錠する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を示す。）で示されるテトラヒドロチエノピリジン誘
導体又はその塩。
【請求項２】Ｒが水素原子である請求項１記載のテト
ラヒドロチエノピリジン誘導体又はその塩。
【請求項３】下記一般式（２）【化２】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは水素原子、ハロ
ゲン原子又は低級アルキル基を示す。）で示される化合
物と、下記式（３）【化３】で示される化合物とを反応させることを特徴とする請求
項１記載のテトラヒドロチエノピリジン誘導体又はその
塩の製造方法。
【請求項４】請求項１又は２記載のテトラヒドロチエ
ノピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする抗血球凝
集剤。