JPH0753565A - 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 - Google Patents
新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は抗生物質として有用な新規セファロ
スポリン化合物、これら化合物の製造方法及びこれら化
合物を含有する医薬組成物を提供するものである。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 で示されるセファロスポリン化合物、薬剤学的許容可能
なその無毒性塩、生理学的加水分解可能なエステル、水
和物及び溶媒和物またはこれらの異性体、それらの化合
物の製造方法およびそれらの化合物を有効成分として含
む医薬組成物。
スポリン化合物、これら化合物の製造方法及びこれら化
合物を含有する医薬組成物を提供するものである。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 で示されるセファロスポリン化合物、薬剤学的許容可能
なその無毒性塩、生理学的加水分解可能なエステル、水
和物及び溶媒和物またはこれらの異性体、それらの化合
物の製造方法およびそれらの化合物を有効成分として含
む医薬組成物。
Description
【０００１】本発明は抗生物質として有用な下記一般式
(Ｉ)の新規セファロスポリン化合物、薬剤学的に許容可
能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステ
ル、水和物及び溶媒和物とこれらの異性体、これら化合
物の製造方法及びこれら化合物を含有する医薬組成物に
関するものである。
(Ｉ)の新規セファロスポリン化合物、薬剤学的に許容可
能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステ
ル、水和物及び溶媒和物とこれらの異性体、これら化合
物の製造方法及びこれら化合物を含有する医薬組成物に
関するものである。
【化６】 ［式中、Ｒ1は、水素又はアミノ保護基であり;Ｒ2およ
びＲ3は、同一又は異なって、各々水素又はヒドロキシ
保護基を示すか、Ｒ2およびＲ3と共に環式ジオール保護
基を形成することができ;Ｒ4は、水素又はカルボキシル
保護基であり;Ｒ5は、単独には水素、Ｃ1-4アルキル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はスル
ホメチル基を示し;Ｒ6は、単独には水素、アミノ基又は
置換されたアミノ基を示し;Ｒ7は、単独にＣ1-4アルキ
ル基、アミノ基又は置換されたアミノ基を示し;R5およ
びＲ6は、各々それらが結合している炭素と共に３乃至
７員の環を形成することができ;Ｒ6およびＲ7は、各々
それらが結合している炭素及び窒素原子とともに３乃至
７員のヘテロ環を形成することができ、これらヘテロ環
は任意に窒素及び／又は酸素等のヘテロ原子を更に含有
することができ、更にＣ1-4アルキル基、アミノ基又は
置換されたアミノ等の置換基を有することができ;Ｑ
は、ＣＨ又はＮである。]
びＲ3は、同一又は異なって、各々水素又はヒドロキシ
保護基を示すか、Ｒ2およびＲ3と共に環式ジオール保護
基を形成することができ;Ｒ4は、水素又はカルボキシル
保護基であり;Ｒ5は、単独には水素、Ｃ1-4アルキル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はスル
ホメチル基を示し;Ｒ6は、単独には水素、アミノ基又は
置換されたアミノ基を示し;Ｒ7は、単独にＣ1-4アルキ
ル基、アミノ基又は置換されたアミノ基を示し;R5およ
びＲ6は、各々それらが結合している炭素と共に３乃至
７員の環を形成することができ;Ｒ6およびＲ7は、各々
それらが結合している炭素及び窒素原子とともに３乃至
７員のヘテロ環を形成することができ、これらヘテロ環
は任意に窒素及び／又は酸素等のヘテロ原子を更に含有
することができ、更にＣ1-4アルキル基、アミノ基又は
置換されたアミノ等の置換基を有することができ;Ｑ
は、ＣＨ又はＮである。]
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】セファ
ロスポリン抗生物質は人体及び動物において病原性バク
テリアに対する疾病を治療するために使用され、特にペ
ニシリン化合物のような他の抗生物質に耐性のあるバク
テリアによる疾病の治療とペニシリン過敏性患者を治療
するに有用である。種々の場合においてグラム陽性及び
グラム陰性微生物等に全て活性を現す抗生物質を使用す
ることが望ましく、このようなセファロスポリン抗生物
質の抗微生物活性はセフェム環の３位又は７位の置換基
によって大きい影響を受けるということはよく知られて
いる事実である。従って広範囲なグラム陽性及びグラム
陰性菌に対し高い抗菌力を示し、更に種々のグラム陰性
菌によって生成されるβ−ラクタマゼに対し非常に安定
であるのみならず、生体内でも非常に安定した抗生物質
を発見しようとする試みによって今まで７−βアシルア
ミノ基及びセフェム環の３−位に多様な置換基が導入さ
れた多数のセファロスポリン抗生物質等が開発されてき
た。
ロスポリン抗生物質は人体及び動物において病原性バク
テリアに対する疾病を治療するために使用され、特にペ
ニシリン化合物のような他の抗生物質に耐性のあるバク
テリアによる疾病の治療とペニシリン過敏性患者を治療
するに有用である。種々の場合においてグラム陽性及び
グラム陰性微生物等に全て活性を現す抗生物質を使用す
ることが望ましく、このようなセファロスポリン抗生物
質の抗微生物活性はセフェム環の３位又は７位の置換基
によって大きい影響を受けるということはよく知られて
いる事実である。従って広範囲なグラム陽性及びグラム
陰性菌に対し高い抗菌力を示し、更に種々のグラム陰性
菌によって生成されるβ−ラクタマゼに対し非常に安定
であるのみならず、生体内でも非常に安定した抗生物質
を発見しようとする試みによって今まで７−βアシルア
ミノ基及びセフェム環の３−位に多様な置換基が導入さ
れた多数のセファロスポリン抗生物質等が開発されてき
た。
【０００３】例えば、日本国特開昭５４−９２９６号に
はセフェム環の３位に置換基Ａを有する下記一般式(イ)
のセファロスポリン誘導体について非常に広範囲に開示
している。
はセフェム環の３位に置換基Ａを有する下記一般式(イ)
のセファロスポリン誘導体について非常に広範囲に開示
している。
【化７】 上記日本公開特許明細書では３位の置換基Ａに対し水
素、任意に置換できるアルキルオキシ又はアルケニルオ
キシ基、ハロゲン又は−ＣＨ2Ｙ基(この場合、Ｙは水
素、ハロゲン又は−ＳＲ基を初めとし求親核性化合物の
残基を示す)と定義し、特にＹが−ＳＲである場合、Ｒ
は置換可能な５乃至８員複素環を含むように非常に広範
囲であり、包括的に記載されており、その具体的な例中
には置換可能なピリジル又はピリミジル等が言及されて
いるが、前述した上記本発明のように四級形態(quatern
ary type)の３置換された４−アミノピリミジニウム基
に対しては全然言及又は例示されていない。
素、任意に置換できるアルキルオキシ又はアルケニルオ
キシ基、ハロゲン又は−ＣＨ2Ｙ基(この場合、Ｙは水
素、ハロゲン又は−ＳＲ基を初めとし求親核性化合物の
残基を示す)と定義し、特にＹが−ＳＲである場合、Ｒ
は置換可能な５乃至８員複素環を含むように非常に広範
囲であり、包括的に記載されており、その具体的な例中
には置換可能なピリジル又はピリミジル等が言及されて
いるが、前述した上記本発明のように四級形態(quatern
ary type)の３置換された４−アミノピリミジニウム基
に対しては全然言及又は例示されていない。
【０００４】一方、ミツヨシ等のヨーロッパ特許出願第
８７３０４８９６.１号には下記一般式(ロ)で表示され
るセファロスポリン化合物が記述されている。
８７３０４８９６.１号には下記一般式(ロ)で表示され
るセファロスポリン化合物が記述されている。
【化８】 [式中、Ｒ4は、保護できるアミノを示し、Ｒ5は、下記
一般式(ロ−１)又は(ロ−２)を示し、
一般式(ロ−１)又は(ロ−２)を示し、
【化９】 Ｒ6は、低級アルケニル、置換可能な５又は６員窒素含
有複素環基、アシルアミノ又は置換可能な低級アルキル
基を示し、Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、各々水
素、低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、カルボキシ
ル、カバモイル、チオカバモイル又は低級アルコキシカ
ルボニル基であり、Ｒ9及びＲ10は、各々低級アルキル
であり、Ｖ'及びＷ'は同一又は異なって、−ＣＨ＝又は
−Ｎ＝基を示す。]
有複素環基、アシルアミノ又は置換可能な低級アルキル
基を示し、Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、各々水
素、低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、カルボキシ
ル、カバモイル、チオカバモイル又は低級アルコキシカ
ルボニル基であり、Ｒ9及びＲ10は、各々低級アルキル
であり、Ｖ'及びＷ'は同一又は異なって、−ＣＨ＝又は
−Ｎ＝基を示す。]
【０００５】上記日本公開特許明細書ではＣ−３位の置
換体として上記一般式(ロ−１)、(ロ−２)等を含む多様
なヘテロ環残基を提示しており、これらは水素、低級ア
ルキル、アミノ基等に置換されることができると包括的
に記載しているが、アルキル基に置換されたピリミジニ
ウムチオメチル基に対し例示しているだけで、前述した
公知技術等と同じく４位にアミノ基を有する３置換され
たピリミジニウムチオメチル基とは完全に区別される。
換体として上記一般式(ロ−１)、(ロ−２)等を含む多様
なヘテロ環残基を提示しており、これらは水素、低級ア
ルキル、アミノ基等に置換されることができると包括的
に記載しているが、アルキル基に置換されたピリミジニ
ウムチオメチル基に対し例示しているだけで、前述した
公知技術等と同じく４位にアミノ基を有する３置換され
たピリミジニウムチオメチル基とは完全に区別される。
【０００６】故に、本発明者等はより強力な抗微生物活
性と広範囲な抗菌スペクトルを有するセファロスポリン
抗生物質について鋭意研究を行った結果、Ｃ−３位に多
様な４,６−ジアミノピリミジニウム残基を有する下記
一般式(ハ)のセファロスポリン化合物等の開発に成功し
た(大韓民国特許第４７７２８号、第４７７５４号、第
４７７５５号及び第４７７５６号等参照)。
性と広範囲な抗菌スペクトルを有するセファロスポリン
抗生物質について鋭意研究を行った結果、Ｃ−３位に多
様な４,６−ジアミノピリミジニウム残基を有する下記
一般式(ハ)のセファロスポリン化合物等の開発に成功し
た(大韓民国特許第４７７２８号、第４７７５４号、第
４７７５５号及び第４７７５６号等参照)。
【化１０】 ［式中、Ｒ11は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ
3-4アルキニル又はＣ(ＲA)(Ｒ8)ＣＯＯＨであり、Ｒ12
は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4シクロア
ルキル基、非置換又は置換されたアミノ基、又は非置換
又は置換されたフェニル基であり、Ｒ13は、水素又はＣ
1-4のアルキル基を示し、Ｑ"は、ＣＨ又はＮである。]
3-4アルキニル又はＣ(ＲA)(Ｒ8)ＣＯＯＨであり、Ｒ12
は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4シクロア
ルキル基、非置換又は置換されたアミノ基、又は非置換
又は置換されたフェニル基であり、Ｒ13は、水素又はＣ
1-4のアルキル基を示し、Ｑ"は、ＣＨ又はＮである。]
【０００７】しかし、上記本発明者等による先行特許明
細書においては、Ｃ−３位には四級形態を有する置換さ
れたアミノピリピジニウムチオメチル基を含む化合物等
を記載しているが、本発明で記述している７β−位に
(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(α
−カルボキシ置換されたフェニルメトキシイミノ)アセ
トアミド基を包含することができる化合物については全
然言及又は開示していない。
細書においては、Ｃ−３位には四級形態を有する置換さ
れたアミノピリピジニウムチオメチル基を含む化合物等
を記載しているが、本発明で記述している７β−位に
(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(α
−カルボキシ置換されたフェニルメトキシイミノ)アセ
トアミド基を包含することができる化合物については全
然言及又は開示していない。
【０００８】一方、ＰＣＴ／ＪＰ８６／００１４０号に
は下記一般式(ニ)のセフェム化合物が記述されている。
は下記一般式(ニ)のセフェム化合物が記述されている。
【化１１】 ［式中、Ｒ14は、水素又はアミノ保護基であり、Ｒ15お
よびＲ16は、水素、メチル基、カルボキシル基、保護さ
れたカルボキシル基又は酸素原子を示し、Ｒ17のＲ
18は、水素又は酸素原子を示し、Ｒ19は、水素又はカル
ボキシル保護基であり、a,b,cは０又は１の定数であ
り、Ｘは水素、ヒドロキシル基又は次式：
よびＲ16は、水素、メチル基、カルボキシル基、保護さ
れたカルボキシル基又は酸素原子を示し、Ｒ17のＲ
18は、水素又は酸素原子を示し、Ｒ19は、水素又はカル
ボキシル保護基であり、a,b,cは０又は１の定数であ
り、Ｘは水素、ヒドロキシル基又は次式：
【化１２】 を有する。]
【０００９】上記ＰＣＴ出願明細書においては７β−位
には本発明に記載されている(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾル−４−イル)−２−(α−カルボキシ置換されたフ
ェニルメトキシイミノ)アセトアミド基を包含し得るよ
うに広範囲に記載されおり、Ｃ−３位にはヘテロシクロ
チオメチル基、特にトリアゾロピリミジルチオメチル基
又はチアゾロピリミジルチオメチル基等について広範囲
に開示しているが、本発明のような四級形態の４−アミ
ノ−３−置換されたピリミジニウムチオメチル基は全然
異なる構造を有しており、更にこれら構造を包含するこ
とができるとの提示や言及も全然無い。
には本発明に記載されている(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾル−４−イル)−２−(α−カルボキシ置換されたフ
ェニルメトキシイミノ)アセトアミド基を包含し得るよ
うに広範囲に記載されおり、Ｃ−３位にはヘテロシクロ
チオメチル基、特にトリアゾロピリミジルチオメチル基
又はチアゾロピリミジルチオメチル基等について広範囲
に開示しているが、本発明のような四級形態の４−アミ
ノ−３−置換されたピリミジニウムチオメチル基は全然
異なる構造を有しており、更にこれら構造を包含するこ
とができるとの提示や言及も全然無い。
【００１０】なお、ヨーロッパ特許出願第８７３０８５
２５.２号には下記一般式(ホ)のセフェム化合物等につ
いて開示している。
２５.２号には下記一般式(ホ)のセフェム化合物等につ
いて開示している。
【化１３】 [式中、Ｒ24は、水素又は１乃至３個のハロゲン原子に
置換されたＣ1-4アルキル基を示し、Ｒ25及びＲ26は、
水素又はカルボキシル保護基であり、Ｒ27は、水素又は
アミノ保護基を示し、Ｒ28及びＲ29は、ヒドロキシ又は
置換されたヒドロキシ基又はＲ28及びＲ29は、共に環式
保護されたジオル基を示し、ＺはＳ又はＳ−＞Ｏであ
り、点線は２−セフェム又は３−セフェム化合物を示
す。]しかし、上記ヨーロッパ特許でもＣ3−位に導入さ
れた置換基は本発明のＣ−３置換基とは相違している。
置換されたＣ1-4アルキル基を示し、Ｒ25及びＲ26は、
水素又はカルボキシル保護基であり、Ｒ27は、水素又は
アミノ保護基を示し、Ｒ28及びＲ29は、ヒドロキシ又は
置換されたヒドロキシ基又はＲ28及びＲ29は、共に環式
保護されたジオル基を示し、ＺはＳ又はＳ−＞Ｏであ
り、点線は２−セフェム又は３−セフェム化合物を示
す。]しかし、上記ヨーロッパ特許でもＣ3−位に導入さ
れた置換基は本発明のＣ−３置換基とは相違している。
【００１１】故に、本発明者等は前述した大韓民国特許
第４７７２８号、第４７７５４号、第４７７５５号及び
第４７７５６号等に言及された化合物等、即ちＣ−３位
に両電荷を持つ構造を有する任意に置換されたピリミジ
ニウムチオメチル基を導入したセファロスポリン化合物
等が高い抗菌力を有するとの事実に基づいてより高い抗
菌力を有する化合物を開発することを試みた。
第４７７２８号、第４７７５４号、第４７７５５号及び
第４７７５６号等に言及された化合物等、即ちＣ−３位
に両電荷を持つ構造を有する任意に置換されたピリミジ
ニウムチオメチル基を導入したセファロスポリン化合物
等が高い抗菌力を有するとの事実に基づいてより高い抗
菌力を有する化合物を開発することを試みた。
【００１２】このような試みの一環としてＣ−３位にこ
れら置換基を固定させたままＣ−７位に新しい置換基を
導入しようとの試みを重ねた結果、７−β位に(Ｚ)−２
−(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(α−カルボ
キシ置換されたフェニルメトキシイミノ)アセトアミド
基を有すると同時にＣ−３位に３−置換された４−アミ
ノピリミジニウムチオメチル基が導入されたセファロス
ポリン化合物がβ−ラクタマゼを生成するグラム陰性菌
を含めて広範囲な病原菌に対し強力な抗菌活性を示すだ
けでなく、更に優れた薬動力学的特性を有するとの事実
を明らかにし、本発明を完成するに至った。
れら置換基を固定させたままＣ−７位に新しい置換基を
導入しようとの試みを重ねた結果、７−β位に(Ｚ)−２
−(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(α−カルボ
キシ置換されたフェニルメトキシイミノ)アセトアミド
基を有すると同時にＣ−３位に３−置換された４−アミ
ノピリミジニウムチオメチル基が導入されたセファロス
ポリン化合物がβ−ラクタマゼを生成するグラム陰性菌
を含めて広範囲な病原菌に対し強力な抗菌活性を示すだ
けでなく、更に優れた薬動力学的特性を有するとの事実
を明らかにし、本発明を完成するに至った。
【００１３】本発明は７−β位に(Ｚ)−２−(２−アミ
ノチアゾル−４−イル)−２−(α−カルボキシ置換され
たフェニルメトキシイミノ基を有すると同時にＣ−３位
に(３置換された４−アミノピリミジニウム)チオメチル
基が導入された強力な微生物活性と広範囲な抗菌スペク
トル及び優れた薬動力学的特性を有する下記一般式(Ｉ)
のセファロスポリン抗生物質を提供することを目的とす
る。
ノチアゾル−４−イル)−２−(α−カルボキシ置換され
たフェニルメトキシイミノ基を有すると同時にＣ−３位
に(３置換された４−アミノピリミジニウム)チオメチル
基が導入された強力な微生物活性と広範囲な抗菌スペク
トル及び優れた薬動力学的特性を有する下記一般式(Ｉ)
のセファロスポリン抗生物質を提供することを目的とす
る。
【化１４】 ［式中、Ｒ1乃至Ｒ7及びＱは、前述した通りである。]
【００１４】本発明による一般式(Ｉ)の化合物は幾何異
性体としてその中にはsyn−異性体又はsyn−異性体を９
０％以上含有するsyn及びanti−異性体の混合物も包含
され、更に一般式(Ｉ)化合物の水和物及び溶媒和物も本
発明の範囲に含まれる。なお、一般式(Ｉ)の化合物にお
いてアミノチアゾル基はアミノチアゾリン基とトートマ
ーを形成することができるのでこのような互変異性体も
本発明の範囲に含まれる。
性体としてその中にはsyn−異性体又はsyn−異性体を９
０％以上含有するsyn及びanti−異性体の混合物も包含
され、更に一般式(Ｉ)化合物の水和物及び溶媒和物も本
発明の範囲に含まれる。なお、一般式(Ｉ)の化合物にお
いてアミノチアゾル基はアミノチアゾリン基とトートマ
ーを形成することができるのでこのような互変異性体も
本発明の範囲に含まれる。
【化１５】
【００１５】本発明における一般式(Ｉ)の化合物の置換
基の定義において、Ｒ1及びＲ4は、望ましくは水素であ
り、Ｒ2及びＲ3は、各々同一又は異なって、望ましくは
水素又はアセチル基である。Ｒ5は、望ましくは水素、
メチル基、カルボキシル基又はスルホメチル基であり、
Ｒ6は、望ましくは水素又はアミノ基であり、Ｒ7は望ま
しくはメチル基又はアミノ基である。なお、Ｒ5及びＲ6
は、それらが結合している炭素と共に形成することがで
きる環の望ましい例はシクロペンタン又はシクロヘキサ
ンであり、Ｒ6及びＲ7が、各々それらが結合している炭
素及び窒素原子と共に形成することができるヘテロ環の
望ましい例はイミダゾル又はトリアゾルであり、この際
これらヘテロ環が有し得る望ましい置換基の例はメチル
又はアミノ基である。
基の定義において、Ｒ1及びＲ4は、望ましくは水素であ
り、Ｒ2及びＲ3は、各々同一又は異なって、望ましくは
水素又はアセチル基である。Ｒ5は、望ましくは水素、
メチル基、カルボキシル基又はスルホメチル基であり、
Ｒ6は、望ましくは水素又はアミノ基であり、Ｒ7は望ま
しくはメチル基又はアミノ基である。なお、Ｒ5及びＲ6
は、それらが結合している炭素と共に形成することがで
きる環の望ましい例はシクロペンタン又はシクロヘキサ
ンであり、Ｒ6及びＲ7が、各々それらが結合している炭
素及び窒素原子と共に形成することができるヘテロ環の
望ましい例はイミダゾル又はトリアゾルであり、この際
これらヘテロ環が有し得る望ましい置換基の例はメチル
又はアミノ基である。
【００１６】上記一般式(Ｉ)において、３,４−置換さ
れたフェニル基が結合している炭素は非対称中心であ
り、このような化合物等は部分立体異性体(diastereome
r)を形成するようになるが、これら化合物各々の部分立
体異性体及びこれらの混合物も更に本発明に含まれる。
この外にこれら混合物はトートマー(tautomer)を形成す
ることができるが、これらトートマーも本発明に含まれ
る。
れたフェニル基が結合している炭素は非対称中心であ
り、このような化合物等は部分立体異性体(diastereome
r)を形成するようになるが、これら化合物各々の部分立
体異性体及びこれらの混合物も更に本発明に含まれる。
この外にこれら混合物はトートマー(tautomer)を形成す
ることができるが、これらトートマーも本発明に含まれ
る。
【００１７】一般式(Ｉ)の化合物の薬剤学的に許容され
る無毒性塩は塩酸、臭素酸、燐酸、硫酸のような無機酸
との塩、アセト酸、トリフルオロアセト酸、クエン酸、
ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ
酸のような有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩及びペニ
シリンとセファロスポリン技術分野において知られ、使
用されている他の酸等との塩を含む。これら酸付加塩等
は通常の技術によって製造される。又は一般式(Ｉ)の化
合物は塩基と無毒性塩を形成することもできる。この
際、使用される塩基としてはアルカリ金属水酸化物類
(例:水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)、アルカリ
土類金属水酸化物類(例:水酸化カルシウム)、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム等のような無機塩基とアミノ酸の
ような有機塩基が含まれる。
る無毒性塩は塩酸、臭素酸、燐酸、硫酸のような無機酸
との塩、アセト酸、トリフルオロアセト酸、クエン酸、
ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ
酸のような有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩及びペニ
シリンとセファロスポリン技術分野において知られ、使
用されている他の酸等との塩を含む。これら酸付加塩等
は通常の技術によって製造される。又は一般式(Ｉ)の化
合物は塩基と無毒性塩を形成することもできる。この
際、使用される塩基としてはアルカリ金属水酸化物類
(例:水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)、アルカリ
土類金属水酸化物類(例:水酸化カルシウム)、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム等のような無機塩基とアミノ酸の
ような有機塩基が含まれる。
【００１８】一般式(Ｉ)の化合物の生理学的加水分解可
能なエステルの例としてはインダニル、プタリジル、メ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル
−２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イルメチル
エステル及びペニシリンとセファロスポリン技術分野で
知られ使用されている他の生理学的に加水分解可能なエ
ステルが含まれる。このようなエステルは公知の方法に
よって製造することができる。
能なエステルの例としてはインダニル、プタリジル、メ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル
−２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イルメチル
エステル及びペニシリンとセファロスポリン技術分野で
知られ使用されている他の生理学的に加水分解可能なエ
ステルが含まれる。このようなエステルは公知の方法に
よって製造することができる。
【００１９】本発明による下記一般式(Ｉ)の化合物、薬
剤学的許容可能なその無毒性塩、生理学的加水分解可能
なそのエステル、水和物又は溶媒和物は下記一般式(II)
の化合物を溶媒の存在下で下記一般式(III)の化合物と
反応させ、必要であれば反応前や後にアミノ保護基又は
カルボキシ保護基を除去するか、Ｓ−オキシド[Ｓ−＞
(Ｏ)m]を還元させることを特徴とする方法によって製造
することができる。
剤学的許容可能なその無毒性塩、生理学的加水分解可能
なそのエステル、水和物又は溶媒和物は下記一般式(II)
の化合物を溶媒の存在下で下記一般式(III)の化合物と
反応させ、必要であれば反応前や後にアミノ保護基又は
カルボキシ保護基を除去するか、Ｓ−オキシド[Ｓ−＞
(Ｏ)m]を還元させることを特徴とする方法によって製造
することができる。
【化１６】 ［式中、Ｒ1−Ｒ7及びＱは、前述した通りであり、Ｒ8
は、水素又はカルボキシル保護基であり、Ｌは、離脱基
であり、mは０又は１である。]
は、水素又はカルボキシル保護基であり、Ｌは、離脱基
であり、mは０又は１である。]
【００２０】上記式でアミノ保護基であるＲ1はアシ
ル、置換又は非置換されたアリール(低級)アルキル(例:
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４
−メトキシベンジル等)、ハロ(低級)アルキル(例:トリ
クロロメチル、トリクロロエチル等)、テトラヒドロピ
ラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたアルキリ
デン、置換されたアリールアルキリデン等のような通常
のアミノ保護基を言う。アミノ保護基として適当なアシ
ルは脂肪族及び芳香族アシル基又は複素環を有するアシ
ル基であることができる。このようなアシル基の例とし
てはＣ1-6の低級アルカノイル(例:ホルミル、アセチル
等)、Ｃ2-6のアルコキシカルボニル(例:メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等)、低級アルカンスルホニ
ル(例:メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、又は
アル(低級)アルコキシカルボニル(例:ベンジルオキシカ
ルボニル等)等を挙げることができる。上述したアシル
は１乃至３個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
等のような適当な置換基を有することができる。これ以
外にシラン、ボロン、燐化合物とアミノ基の反応生成物
もアミノ保護基になることができる。カルボキシル保護
基であるＲ4又はＲ8は通常、温和な条件で容易に除去さ
れるものであれば適当であり、その例としては(低級)ア
ルキルエステル(例:メチルエステル、t−ブチルエステ
ル等)、(低級)アルケニルエステル(例:ビニルエステ
ル、アリルエステル等)、(低級)アルコキシ(低級)アル
キルエステル(例:メトキシメチルエステル等)、(低級)
アルキルチオ(低級)アルキルエステル(例:メチルチオメ
チルエステル等)、ハロ(低級)アルキルエステル(例:２,
２,２−トリクロロエチルエステル等)、置換又は非置換
されたアルアルキルエステル(例:ベンジルエステル、Ｐ
−ニトロベンジルエステル、Ｐ−メトキシベンジルエス
テル等)又はシリルエステル等がある。
ル、置換又は非置換されたアリール(低級)アルキル(例:
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４
−メトキシベンジル等)、ハロ(低級)アルキル(例:トリ
クロロメチル、トリクロロエチル等)、テトラヒドロピ
ラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたアルキリ
デン、置換されたアリールアルキリデン等のような通常
のアミノ保護基を言う。アミノ保護基として適当なアシ
ルは脂肪族及び芳香族アシル基又は複素環を有するアシ
ル基であることができる。このようなアシル基の例とし
てはＣ1-6の低級アルカノイル(例:ホルミル、アセチル
等)、Ｃ2-6のアルコキシカルボニル(例:メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等)、低級アルカンスルホニ
ル(例:メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、又は
アル(低級)アルコキシカルボニル(例:ベンジルオキシカ
ルボニル等)等を挙げることができる。上述したアシル
は１乃至３個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
等のような適当な置換基を有することができる。これ以
外にシラン、ボロン、燐化合物とアミノ基の反応生成物
もアミノ保護基になることができる。カルボキシル保護
基であるＲ4又はＲ8は通常、温和な条件で容易に除去さ
れるものであれば適当であり、その例としては(低級)ア
ルキルエステル(例:メチルエステル、t−ブチルエステ
ル等)、(低級)アルケニルエステル(例:ビニルエステ
ル、アリルエステル等)、(低級)アルコキシ(低級)アル
キルエステル(例:メトキシメチルエステル等)、(低級)
アルキルチオ(低級)アルキルエステル(例:メチルチオメ
チルエステル等)、ハロ(低級)アルキルエステル(例:２,
２,２−トリクロロエチルエステル等)、置換又は非置換
されたアルアルキルエステル(例:ベンジルエステル、Ｐ
−ニトロベンジルエステル、Ｐ−メトキシベンジルエス
テル等)又はシリルエステル等がある。
【００２１】ヒドロキシ保護基であるＲ2及びＲ3はアシ
ル基[例えば、ホルミル基又は−ＣＯＲa基(例:アセチル
基、ここでＲaはＣ1-8のアルキル基)]、アルコキシカル
ボニル基[例:−ＣＯ2Ｒa(ＲaはＣ1-8のアルキル基)]、
シリル基(例:(Ｃ1-4アルキル)シリル(例:トリメチルシ
リル又はt−ブチルメチルシリル)]、又は硼酸塩[−Ｂ
(ＯＲb)2]又はホスェート[−Ｐ(Ｏ)(ＯＲb)2]基(ここで
ＲbはＣ1-4アルキル基)等があり、Ｒ5及びＲ6が共に形
成することができる環式ジオル保護基はＣ1-20のアルキ
リデンジオキシ基(例:メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ又はイソプロピリデンジオキシ基)、１個又はそれ
以上の置換基を有するアルキリデンジオキシ(例:メトキ
シメチレンジオキシ、ジフェニルメチレンジオキシ又は
カルボニルジオキシ)、環式硼酸塩基(例:−ＯＢ(ＯＨ)
Ｏ−、環式ホスフェート基(例:−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)Ｏ−、
又は−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲb)Ｏ−、Ｒbは前述したものと同
一)又はジ(Ｃ1-4アルキル)シリルジオキシ基(例:ジメチ
ルシリルジオキシ基)等がある。
ル基[例えば、ホルミル基又は−ＣＯＲa基(例:アセチル
基、ここでＲaはＣ1-8のアルキル基)]、アルコキシカル
ボニル基[例:−ＣＯ2Ｒa(ＲaはＣ1-8のアルキル基)]、
シリル基(例:(Ｃ1-4アルキル)シリル(例:トリメチルシ
リル又はt−ブチルメチルシリル)]、又は硼酸塩[−Ｂ
(ＯＲb)2]又はホスェート[−Ｐ(Ｏ)(ＯＲb)2]基(ここで
ＲbはＣ1-4アルキル基)等があり、Ｒ5及びＲ6が共に形
成することができる環式ジオル保護基はＣ1-20のアルキ
リデンジオキシ基(例:メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ又はイソプロピリデンジオキシ基)、１個又はそれ
以上の置換基を有するアルキリデンジオキシ(例:メトキ
シメチレンジオキシ、ジフェニルメチレンジオキシ又は
カルボニルジオキシ)、環式硼酸塩基(例:−ＯＢ(ＯＨ)
Ｏ−、環式ホスフェート基(例:−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)Ｏ−、
又は−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲb)Ｏ−、Ｒbは前述したものと同
一)又はジ(Ｃ1-4アルキル)シリルジオキシ基(例:ジメチ
ルシリルジオキシ基)等がある。
【００２２】上記のアミノ保護基、ヒドロキシ保護基、
環式ジオール保護基及びカルボキシル保護基は加水分
解、還元等の温和な反応条件下で容易に除去され、遊離
アミノ基、ヒドロキシ又はカルボキシル基を形成するこ
とができるものであって、一般式(Ｉ)の化合物の化学的
性質によって適切に選択し使用する。離脱基Ｌは、例え
ば、塩素、フッ素等のハロゲン、アセトキシ等の(低級)
アルカノイルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の(低
級)アルカンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニ
ルオキシ等のアレーンスルホニルオキシ又はアルコキシ
カルボニルオキシである。
環式ジオール保護基及びカルボキシル保護基は加水分
解、還元等の温和な反応条件下で容易に除去され、遊離
アミノ基、ヒドロキシ又はカルボキシル基を形成するこ
とができるものであって、一般式(Ｉ)の化合物の化学的
性質によって適切に選択し使用する。離脱基Ｌは、例え
ば、塩素、フッ素等のハロゲン、アセトキシ等の(低級)
アルカノイルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の(低
級)アルカンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニ
ルオキシ等のアレーンスルホニルオキシ又はアルコキシ
カルボニルオキシである。
【００２３】上記一般式(ＩＩ)の化合物の構造で点線が
示す意味は一般式(II)の化合物が単独で下記一般式(II
−a)の化合物、又は下記一般式(II−b)の化合物各々を
示すか、一般式(II−a)の化合物と一般式(II−b)の化合
物の混合物であることを意味する。
示す意味は一般式(II)の化合物が単独で下記一般式(II
−a)の化合物、又は下記一般式(II−b)の化合物各々を
示すか、一般式(II−a)の化合物と一般式(II−b)の化合
物の混合物であることを意味する。
【化１７】 ［式中、m、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｑ及びＬは前述
した通りである。]
した通りである。]
【００２４】本発明の出発物質である一般式(ＩＩ)の化
合物は公知の化合物であって次の反応式によって製造す
ることができる。即ち、下記一般式(ＩＶ)の化合物又は
その塩をアシル化剤に活性化させ、次いで下記一般式
(Ｖ)の化合物と反応させることによって製造することが
できる。
合物は公知の化合物であって次の反応式によって製造す
ることができる。即ち、下記一般式(ＩＶ)の化合物又は
その塩をアシル化剤に活性化させ、次いで下記一般式
(Ｖ)の化合物と反応させることによって製造することが
できる。
【化１８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｑ、m及びＬは、前
述した通りである。]
述した通りである。]
【００２５】上記一般式(Ｖ)の化合物で点線が示す意味
は一般式(Ｖ)の化合物が単独で下記一般式(Ｖ−a)の化
合物又は一般式(Ｖ−b)の化合物の各々を示すか、一般
式(Ｖ−a)の化合物と一般式(Ｖ−b)の化合物の混合物で
あることを示す。
は一般式(Ｖ)の化合物が単独で下記一般式(Ｖ−a)の化
合物又は一般式(Ｖ−b)の化合物の各々を示すか、一般
式(Ｖ−a)の化合物と一般式(Ｖ−b)の化合物の混合物で
あることを示す。
【化１９】 ［式中、m、Ｒ8及びＬは、前述した通りである。］
【００２６】上記一般式（１)の化合物を製造する場合
に、一般式(II)の化合物のアミノ保護基やカルボキシ保
護基はセファロスポリン分野で広く知られている通常の
方法により除去することができる。即ち、加水分解又は
還元によって保護基を除去することができ、保護基とし
てアミノ基を包含する場合にはアミノハロゲン化及びア
ミノエーテル化を経て加水分解することが望ましい。酸
加水分解はトリ(ジ)フェニルメチル基又はアルコキシカ
ルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸又は塩酸等の無
機酸を使用して行う。本発明で使用される一般式(III)
の化合物は本発明者らによる大韓民国特許出願第９２−
２５６４７号、第９２−２５３０７号、第９２−２４７
３５号、第９２−１５１７６号等に記載された方法によ
って製造することができる。
に、一般式(II)の化合物のアミノ保護基やカルボキシ保
護基はセファロスポリン分野で広く知られている通常の
方法により除去することができる。即ち、加水分解又は
還元によって保護基を除去することができ、保護基とし
てアミノ基を包含する場合にはアミノハロゲン化及びア
ミノエーテル化を経て加水分解することが望ましい。酸
加水分解はトリ(ジ)フェニルメチル基又はアルコキシカ
ルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸又は塩酸等の無
機酸を使用して行う。本発明で使用される一般式(III)
の化合物は本発明者らによる大韓民国特許出願第９２−
２５６４７号、第９２−２５３０７号、第９２−２４７
３５号、第９２−１５１７６号等に記載された方法によ
って製造することができる。
【００２７】一方、本発明で一般式(II)の化合物のＣ−
３位に一般式(III)の化合物を置換させ一般式(Ｉ)の化
合物を製造するとき、溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド等又はメタノールのような極性溶媒を使用
することができる。反応温度は１０℃乃至８０℃、望ま
しくは２０℃乃至４０℃程度の範囲が適当であり、一般
式(III)の化合物は一般式(II)の化合物に対し、０.５乃
至２当量、望ましくは０.９乃至１.１当量を使用するこ
とができる。上記反応の反応生成物から再結晶化、イオ
ン泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ又はイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィ等のような種々の方法によ
って所望の一般式(Ｉ)の化合物を分離又は精製すること
ができる。
３位に一般式(III)の化合物を置換させ一般式(Ｉ)の化
合物を製造するとき、溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド等又はメタノールのような極性溶媒を使用
することができる。反応温度は１０℃乃至８０℃、望ま
しくは２０℃乃至４０℃程度の範囲が適当であり、一般
式(III)の化合物は一般式(II)の化合物に対し、０.５乃
至２当量、望ましくは０.９乃至１.１当量を使用するこ
とができる。上記反応の反応生成物から再結晶化、イオ
ン泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ又はイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィ等のような種々の方法によ
って所望の一般式(Ｉ)の化合物を分離又は精製すること
ができる。
【００２８】上述した通り、一般式(Ｉ)の化合物は種々
のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む病原菌に対し広範
囲な抗菌スペクトラム及びより強力な抗微生物活性を示
し、この活性はβ−ラクタマゼを生成する多くのグラム
陰性菌にも適用されるので人間を含む動物のバクテリア
感染に対する予防及び治療用に効果的に使用することが
できる。
のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む病原菌に対し広範
囲な抗菌スペクトラム及びより強力な抗微生物活性を示
し、この活性はβ−ラクタマゼを生成する多くのグラム
陰性菌にも適用されるので人間を含む動物のバクテリア
感染に対する予防及び治療用に効果的に使用することが
できる。
【００２９】本発明における一般式(Ｉ)の化合物は知ら
れている製薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法で製剤
化され、単位容量形態又は多容量容器に入れることがで
きる。製剤形態はオイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液
又は乳化液形態であることができ、通常の分散剤、懸濁
剤又は安定化剤を含有することができる。更に、例えば
無菌、発熱物質が除去された水で使用前に溶解して使用
する乾燥粉末の形態であることもできる。一般式(Ｉ)の
化合物は更にココアバター又はその他グリセリドのよう
な通常のざ薬基材を用いてざ薬に製剤されることもでき
る。必要により本発明の化合物はペニシリン又はセファ
ロスポリンのような他の抗菌剤と組み合わせて投与する
こともできる。
れている製薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法で製剤
化され、単位容量形態又は多容量容器に入れることがで
きる。製剤形態はオイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液
又は乳化液形態であることができ、通常の分散剤、懸濁
剤又は安定化剤を含有することができる。更に、例えば
無菌、発熱物質が除去された水で使用前に溶解して使用
する乾燥粉末の形態であることもできる。一般式(Ｉ)の
化合物は更にココアバター又はその他グリセリドのよう
な通常のざ薬基材を用いてざ薬に製剤されることもでき
る。必要により本発明の化合物はペニシリン又はセファ
ロスポリンのような他の抗菌剤と組み合わせて投与する
こともできる。
【００３０】本発明の化合物を単位容量形態に剤型化す
る場合、この単位容量形態が一般式(Ｉ)化合物の活性成
分を約５０乃至１,５００mg含有するのが好ましい。一
般式(Ｉ)化合物の投与量は患者の体重、年齢及び疾病の
特殊な性質と重篤性のような要因によって医師の処方に
従う。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度と
経路とによって通常一日に約５００乃至５,０００mgの
範囲である。成人に筋肉内又は静脈内投与時、単位投与
量に分割して一日に通常約１５０乃至３,０００mgの総
投与量であれば充分であるが、一部の菌株の感染の場
合、更に高い一日投与量が望ましいことがある。
る場合、この単位容量形態が一般式(Ｉ)化合物の活性成
分を約５０乃至１,５００mg含有するのが好ましい。一
般式(Ｉ)化合物の投与量は患者の体重、年齢及び疾病の
特殊な性質と重篤性のような要因によって医師の処方に
従う。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度と
経路とによって通常一日に約５００乃至５,０００mgの
範囲である。成人に筋肉内又は静脈内投与時、単位投与
量に分割して一日に通常約１５０乃至３,０００mgの総
投与量であれば充分であるが、一部の菌株の感染の場
合、更に高い一日投与量が望ましいことがある。
【００３１】本発明における一般式(Ｉ)の化合物及びそ
の無毒性塩(望ましくはアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、無機酸塩、有機酸塩及びアミノ酸との塩)は種
々のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む広範囲な病原性
菌に対し強力な抗微生物活性を示すので人を含む動物の
バクテリア感染による疾病の予防及び治療に非常に有用
である。
の無毒性塩(望ましくはアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、無機酸塩、有機酸塩及びアミノ酸との塩)は種
々のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む広範囲な病原性
菌に対し強力な抗微生物活性を示すので人を含む動物の
バクテリア感染による疾病の予防及び治療に非常に有用
である。
【００３２】本発明における主要な化合物の例等を下記
表１に整理して示した。
表１に整理して示した。
【化２０】
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】以下、本発明を製造例及び実施例によって
更に詳細に説明するが、これら実施例によって本発明の
技術的範囲が制限されるものではない。 製造例１:２−ブロモ−２−(３,４,０−イソプロピリデ
ンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステルの
合成 イ.２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキ
シ−１,１,１−トリクロロエタンの合成 １,２−ジヒドロキシベンゼン４４０gをエチレンジクロ
ライド１lに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデヒ
ド水和物１０３６gを添加した後反応液の温度を０℃に
冷却し、トリエチルアミン１０２gを緩やかに滴加し
た。反応液の温度を常温に上昇させ約２０分間撹拌した
後５０℃まで加熱し、この温度を維持しながら３時間撹
拌した。反応が完結された後減圧蒸留してエチレンジク
ロライドを除去した残査をエチルアセテート４lに溶か
し、０.５Ｎ−塩酸水溶液２４００mlと飽和塩水２lで順
次洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸
留して溶媒を除去し、標題化合物５４０gを得た。 ＮＭＲ(δ,アセトン−d6):５.２(d,１Ｈ),６.０(d,１
Ｈ),６.８(d,１Ｈ),７.２(dd,１Ｈ),７.２(d,１Ｈ),７.
９(s,１Ｈ),８.０(s,１Ｈ)
更に詳細に説明するが、これら実施例によって本発明の
技術的範囲が制限されるものではない。 製造例１:２−ブロモ−２−(３,４,０−イソプロピリデ
ンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステルの
合成 イ.２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキ
シ−１,１,１−トリクロロエタンの合成 １,２−ジヒドロキシベンゼン４４０gをエチレンジクロ
ライド１lに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデヒ
ド水和物１０３６gを添加した後反応液の温度を０℃に
冷却し、トリエチルアミン１０２gを緩やかに滴加し
た。反応液の温度を常温に上昇させ約２０分間撹拌した
後５０℃まで加熱し、この温度を維持しながら３時間撹
拌した。反応が完結された後減圧蒸留してエチレンジク
ロライドを除去した残査をエチルアセテート４lに溶か
し、０.５Ｎ−塩酸水溶液２４００mlと飽和塩水２lで順
次洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸
留して溶媒を除去し、標題化合物５４０gを得た。 ＮＭＲ(δ,アセトン−d6):５.２(d,１Ｈ),６.０(d,１
Ｈ),６.８(d,１Ｈ),７.２(dd,１Ｈ),７.２(d,１Ｈ),７.
９(s,１Ｈ),８.０(s,１Ｈ)
【００３６】ロ.α−トリクロロメチル−３,４−イソプ
ロピリデンジオキシベンジルアルコールの合成 製造例１(イ)で合成した２−(３,４−ジヒドロキシフェ
ニル)−２−ヒドロキシ−１,１,１−トリクロロエタン
５１５gをベンゼン２.５lに溶かし、ここに２,２−ジメ
トキシプロパン３０５mlと五酸化燐２.８４gを加えた後
加熱還流させた。この際、反応はソックスレー抽出器を
備えた反応容器で実施し、抽出管に塩化カルシウム６０
０gを満たし、反応副産物であるメタノールを除去し
た。２時間後、２,２−ジメトキシプロパン７７mlを添
加し、更に３時間加熱還流させた。反応が完結した後反
応液を常温に冷却し１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液
(５００ml×４回)と飽和食塩水(５００ml×４回)とで順
次洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸
留して溶媒を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで分離精製してオイル状の標題化合物２２０g
を得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.６６(６Ｈ,s),３.６１(d,１
Ｈ),４.９８(d,１Ｈ),６.５３−６.９０(m,３Ｈ)
ロピリデンジオキシベンジルアルコールの合成 製造例１(イ)で合成した２−(３,４−ジヒドロキシフェ
ニル)−２−ヒドロキシ−１,１,１−トリクロロエタン
５１５gをベンゼン２.５lに溶かし、ここに２,２−ジメ
トキシプロパン３０５mlと五酸化燐２.８４gを加えた後
加熱還流させた。この際、反応はソックスレー抽出器を
備えた反応容器で実施し、抽出管に塩化カルシウム６０
０gを満たし、反応副産物であるメタノールを除去し
た。２時間後、２,２−ジメトキシプロパン７７mlを添
加し、更に３時間加熱還流させた。反応が完結した後反
応液を常温に冷却し１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液
(５００ml×４回)と飽和食塩水(５００ml×４回)とで順
次洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸
留して溶媒を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで分離精製してオイル状の標題化合物２２０g
を得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.６６(６Ｈ,s),３.６１(d,１
Ｈ),４.９８(d,１Ｈ),６.５３−６.９０(m,３Ｈ)
【００３７】ハ.２−(３,４−Ｏ−イソプロピリデンジ
オキシフェニル)−２−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム１水和物１１９.４gを水５００mlに溶か
した後０℃で冷却しここに製造例１(ロ)で得たα−トリ
クロロメチル−３,４−イソプロピリデンジオキシベン
ジルアルコール２０１gとジオキサン４１３mlを加えた
後常温で３日間撹拌した。反応が完結した後反応液に氷
２４０gを入れて６Ｎ−塩酸水溶液３００mlと氷水１２
０gを加えて３０分間撹拌した後生成した固体を濾過し
水１.８lとクロロホルム７００mlで洗滌した後Ｎ2雰囲
気下で乾燥して標題化合物６０gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＤＭＳＯ-d6):１.６１(s,６Ｈ),４.８５(s,
１Ｈ),６.６０−６.８３(m,３Ｈ),８.２(bs,２Ｈ)
オキシフェニル)−２−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム１水和物１１９.４gを水５００mlに溶か
した後０℃で冷却しここに製造例１(ロ)で得たα−トリ
クロロメチル−３,４−イソプロピリデンジオキシベン
ジルアルコール２０１gとジオキサン４１３mlを加えた
後常温で３日間撹拌した。反応が完結した後反応液に氷
２４０gを入れて６Ｎ−塩酸水溶液３００mlと氷水１２
０gを加えて３０分間撹拌した後生成した固体を濾過し
水１.８lとクロロホルム７００mlで洗滌した後Ｎ2雰囲
気下で乾燥して標題化合物６０gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＤＭＳＯ-d6):１.６１(s,６Ｈ),４.８５(s,
１Ｈ),６.６０−６.８３(m,３Ｈ),８.２(bs,２Ｈ)
【００３８】ニ.２−(３,４−Ｏ−イソプロピリデンジ
オキシフェニル)−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチ
ルエステルの合成 製造例１(ハ)で得た２−(３,４−Ｏ−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)−２−ヒドロキシ酢酸５０gをアセト
ン４００mlに溶かし、ジエチルエーテルに溶かしたジア
ゾメタンをそれ以上窒素が発生しなくなるまで滴加し
た。滴加が終わった後２０分間更に撹拌し減圧蒸留して
溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィで
分離精製して標題化合物７０gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.６９(s,６Ｈ),５.６２(d,１
Ｈ),６.２０(d,１Ｈ),６.７０(d,１Ｈ),６.８７(s,１
Ｈ),６.８９(d,１Ｈ),６.９７(s,１Ｈ),７.２６(b,１０
Ｈ)
オキシフェニル)−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチ
ルエステルの合成 製造例１(ハ)で得た２−(３,４−Ｏ−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)−２−ヒドロキシ酢酸５０gをアセト
ン４００mlに溶かし、ジエチルエーテルに溶かしたジア
ゾメタンをそれ以上窒素が発生しなくなるまで滴加し
た。滴加が終わった後２０分間更に撹拌し減圧蒸留して
溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィで
分離精製して標題化合物７０gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.６９(s,６Ｈ),５.６２(d,１
Ｈ),６.２０(d,１Ｈ),６.７０(d,１Ｈ),６.８７(s,１
Ｈ),６.８９(d,１Ｈ),６.９７(s,１Ｈ),７.２６(b,１０
Ｈ)
【００３９】ホ.２−ブロモ−２−(３,４−イソプロピ
リデンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 製造例１(ニ)で得た２−(３,４−Ｏ−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメ
チルエステル１０８gをジメチルホルムアミド１.３lに
溶かした後反応液の温度を−６０℃まで冷却し三臭化リ
ン１８７.４gを添加した後反応液の温度を−１５℃まで
上げた後２０分間撹拌した。反応が完結した後減圧蒸留
して溶媒を除去し、残査をエチルアセテート１lに溶か
し、飽和食塩水(１l×４回)で洗滌した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を除去し、標題化合
物１１５.９６gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.６６(d,６Ｈ),５.４１(s,１
Ｈ),６.６３(d,１Ｈ),６.８４(s,１Ｈ),６.８６(d,１
Ｈ),６.９７(s,１Ｈ),７.２５(b,１０Ｈ)
リデンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 製造例１(ニ)で得た２−(３,４−Ｏ−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメ
チルエステル１０８gをジメチルホルムアミド１.３lに
溶かした後反応液の温度を−６０℃まで冷却し三臭化リ
ン１８７.４gを添加した後反応液の温度を−１５℃まで
上げた後２０分間撹拌した。反応が完結した後減圧蒸留
して溶媒を除去し、残査をエチルアセテート１lに溶か
し、飽和食塩水(１l×４回)で洗滌した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を除去し、標題化合
物１１５.９６gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.６６(d,６Ｈ),５.４１(s,１
Ｈ),６.６３(d,１Ｈ),６.８４(s,１Ｈ),６.８６(d,１
Ｈ),６.９７(s,１Ｈ),７.２５(b,１０Ｈ)
【００４０】製造例２:２−(２−トリフェニルメチルア
ミノチアゾール−４−イル)−２−(α−ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル−３,４−Ｏ−イソプロピリデンジ
オキシベンジルオキシイミノ)酢酸の合成
イ.２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４
−イル)−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−３,４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシベンジルオキ
シイミノ)酢酸アリルエステルの合成 ２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル)−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル５８.
１８gをジメチルホルムアミド１４０mlに溶かした溶液
に炭酸カリウム６１gとヨード化カリウム２９.４gとを
添加した。この反応溶液を０℃に冷却し、製造例１(ホ)
で得た２−ブロモ−２−(３,４−０−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステル８０.
１６gをジメチルホルムイミド６００mlに溶かした溶液
を１時間滴加した後２０分間更に撹拌した。反応が完結
した後減圧蒸留して溶媒を除去した。ここで得た固体を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合
物８９gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.６９(s,６Ｈ),４.８１(d,２
Ｈ),５.２７(ＡＢx,２Ｈ),５.７９(s,１Ｈ),５.８０−
５.９９(m,１Ｈ),６.５３(s,１Ｈ),６.６４(d,１Ｈ),
６.７８(d,１Ｈ),６.８７(s,１Ｈ),７.１３−７.３６
(m,２７Ｈ)
ミノチアゾール−４−イル)−２−(α−ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル−３,４−Ｏ−イソプロピリデンジ
オキシベンジルオキシイミノ)酢酸の合成
イ.２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４
−イル)−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−３,４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシベンジルオキ
シイミノ)酢酸アリルエステルの合成 ２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル)−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル５８.
１８gをジメチルホルムアミド１４０mlに溶かした溶液
に炭酸カリウム６１gとヨード化カリウム２９.４gとを
添加した。この反応溶液を０℃に冷却し、製造例１(ホ)
で得た２−ブロモ−２−(３,４−０−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステル８０.
１６gをジメチルホルムイミド６００mlに溶かした溶液
を１時間滴加した後２０分間更に撹拌した。反応が完結
した後減圧蒸留して溶媒を除去した。ここで得た固体を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合
物８９gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.６９(s,６Ｈ),４.８１(d,２
Ｈ),５.２７(ＡＢx,２Ｈ),５.７９(s,１Ｈ),５.８０−
５.９９(m,１Ｈ),６.５３(s,１Ｈ),６.６４(d,１Ｈ),
６.７８(d,１Ｈ),６.８７(s,１Ｈ),７.１３−７.３６
(m,２７Ｈ)
【００４１】ロ.２−(２−トリフェニルメチルアミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−３,４−０−イソプロピリデンジオキシ
ベンジルオキシイミノ)酢酸の合成 製造例２(イ)で得た２−(２−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル)−２−(α−ジフェニルメチル
オキシカルボニル−３,４−０−イソプロピリデンジオ
キシベンジルオキシイミノ)酢酸アリルエステル６０gを
メチレンジクロライド５００mlに溶かした溶液にカリウ
ム２−エチルヘキサノエート１４.５gとトリフェニルホ
スフィン３.７５g、及びテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム０.６gを添加し常温で１時間撹拌し
た。反応が完結した後反応液を飽和食塩水(５００ml×
３回)で洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
蒸留し溶媒を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで分離精製して標題化合物５０gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.７０(s,６Ｈ),５.６８(s,１
Ｈ),６.５５(s,１Ｈ),６.６６(d,１Ｈ),６.８０(d,１
Ｈ),６.８９(s,１Ｈ),７.０４−７.２７(m,２７Ｈ)
アゾール−４−イル)−２−(α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−３,４−０−イソプロピリデンジオキシ
ベンジルオキシイミノ)酢酸の合成 製造例２(イ)で得た２−(２−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル)−２−(α−ジフェニルメチル
オキシカルボニル−３,４−０−イソプロピリデンジオ
キシベンジルオキシイミノ)酢酸アリルエステル６０gを
メチレンジクロライド５００mlに溶かした溶液にカリウ
ム２−エチルヘキサノエート１４.５gとトリフェニルホ
スフィン３.７５g、及びテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム０.６gを添加し常温で１時間撹拌し
た。反応が完結した後反応液を飽和食塩水(５００ml×
３回)で洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
蒸留し溶媒を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで分離精製して標題化合物５０gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.７０(s,６Ｈ),５.６８(s,１
Ｈ),６.５５(s,１Ｈ),６.６６(d,１Ｈ),６.８０(d,１
Ｈ),６.８９(s,１Ｈ),７.０４−７.２７(m,２７Ｈ)
【００４２】製造例３:パラメトキシベンジル、３−ク
ロロメチル−７−[(Ｚ)−２−(α−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−３,４−０−イソプロピリデンジオキ
シベンジルオキシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル)アセトアミド]−３−セ
フェム−４−カルボキシレートの合成 パラメトキシベンジル、７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート３６gをメチレ
ンジクロライド９５０mlに懸濁させた溶液にピリジン２
８.１gを入れて完全な溶液になるまで撹拌した後反応液
の温度を−２０℃に冷却し製造例２(ロ)で合成した２−
(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)酢酸５０.０９gを入れた後５分間撹拌しオキシ塩化
リン１３.６２gを添加した後３０分間更に撹拌した。反
応が完結した後反応液を飽和食塩水(４００ml×３回)で
洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸留し溶媒を
除去して得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
で精製して泡状の固体の標題化合物７０gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.５９(d,６Ｈ),３.３３(ＡＢq,
２Ｈ),３.８３(s,３Ｈ),４.５１(ＡＢq,２Ｈ),４.９６
(d,１Ｈ),６.２７(s,２Ｈ),５.８７(dd,１Ｈ),５.９５
(s,１Ｈ),６.６−７.４５(m,３５Ｈ),８.２１(d,１Ｈ)
ロロメチル−７−[(Ｚ)−２−(α−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−３,４−０−イソプロピリデンジオキ
シベンジルオキシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル)アセトアミド]−３−セ
フェム−４−カルボキシレートの合成 パラメトキシベンジル、７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート３６gをメチレ
ンジクロライド９５０mlに懸濁させた溶液にピリジン２
８.１gを入れて完全な溶液になるまで撹拌した後反応液
の温度を−２０℃に冷却し製造例２(ロ)で合成した２−
(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)酢酸５０.０９gを入れた後５分間撹拌しオキシ塩化
リン１３.６２gを添加した後３０分間更に撹拌した。反
応が完結した後反応液を飽和食塩水(４００ml×３回)で
洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸留し溶媒を
除去して得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
で精製して泡状の固体の標題化合物７０gを得た。 ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):１.５９(d,６Ｈ),３.３３(ＡＢq,
２Ｈ),３.８３(s,３Ｈ),４.５１(ＡＢq,２Ｈ),４.９６
(d,１Ｈ),６.２７(s,２Ｈ),５.８７(dd,１Ｈ),５.９５
(s,１Ｈ),６.６−７.４５(m,３５Ｈ),８.２１(d,１Ｈ)
【００４３】以下実施例１乃至実施例１１の各化合物等
には２種類の部分立体異性体(Ｒ及びＳ異性体)が存在
し、μ−ボンダパックＣ18スティールカラムを使用する
高圧液体クロマトグラフィで０.５％酢酸を含む２５％
メタノール水溶液を溶出液にした時保持時間(Ｒetentio
n Ｔime)の短いものは各化合物番号の後に(a)を付け、
保持時間の長いものは(b)を付けて表記した。
には２種類の部分立体異性体(Ｒ及びＳ異性体)が存在
し、μ−ボンダパックＣ18スティールカラムを使用する
高圧液体クロマトグラフィで０.５％酢酸を含む２５％
メタノール水溶液を溶出液にした時保持時間(Ｒetentio
n Ｔime)の短いものは各化合物番号の後に(a)を付け、
保持時間の長いものは(b)を付けて表記した。
【００４４】実施例１:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(５−メチル−１,４,６−トリアミノピリミジニウム
−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレートＩ−１(a)及びＩ−１(b)の合成 メトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)−２
−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４,０
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−
２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶かし、５
−メチル−１,４,６−トリアミノピリミジン−２−チオ
ン４２０mgを加えた後常温で４時間撹拌した後、蒸留水
１００mlを加え良く撹拌した後テトラヒドロフラン３０
mlとエチルアセテート５０mlとの混合溶媒で抽出し、分
離した有機層を飽和食塩水(１００ml×３回)で洗滌し
た。ここで得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧蒸留して溶媒を除去した後乾燥して得た固体をアニ
ゾール６mlに溶かした。この溶液を０℃乃至４℃で冷却
し、トリフルオル酢酸１２mlを滴加した後室温で２時間
撹拌した後反応液を−２０℃乃至−３０℃に冷却し、ジ
エチルエーテル５０mlを滴加し、生成した固体を濾過し
アセトンで洗滌した後淡色粉末の固体１.２gを得た。こ
こで得た固体を１０％メタノール水溶液を溶出液にして
分取用液体クロマトグラフィ(μ−ボンダパックＣ18ス
ティールカラム、１９mm×３０mm)を用いて分離精製し
て白色固体の標題化合物Ｉ−１(a)及びＩ−１(b)を各々
４０mg、３０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７１９ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−１(a):１.８５(s,３Ｈ),３.２８(ＡＢq,２Ｈ),４.
１６(ＡＢq,２Ｈ),４.９７(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),
５.６３(d,１Ｈ),６.７８−６.９７(m.４Ｈ) Ｉ−１(b):１.８３(s,３Ｈ),３.２７(ＡＢq,２Ｈ),４.
１９(ＡＢq,２Ｈ),４.９７(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),
５.６２(d,１Ｈ),６.７８−７.０２(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６８０,
１６１０,１５３０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(５−メチル−１,４,６−トリアミノピリミジニウム
−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレートＩ−１(a)及びＩ−１(b)の合成 メトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)−２
−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４,０
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−
２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶かし、５
−メチル−１,４,６−トリアミノピリミジン−２−チオ
ン４２０mgを加えた後常温で４時間撹拌した後、蒸留水
１００mlを加え良く撹拌した後テトラヒドロフラン３０
mlとエチルアセテート５０mlとの混合溶媒で抽出し、分
離した有機層を飽和食塩水(１００ml×３回)で洗滌し
た。ここで得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧蒸留して溶媒を除去した後乾燥して得た固体をアニ
ゾール６mlに溶かした。この溶液を０℃乃至４℃で冷却
し、トリフルオル酢酸１２mlを滴加した後室温で２時間
撹拌した後反応液を−２０℃乃至−３０℃に冷却し、ジ
エチルエーテル５０mlを滴加し、生成した固体を濾過し
アセトンで洗滌した後淡色粉末の固体１.２gを得た。こ
こで得た固体を１０％メタノール水溶液を溶出液にして
分取用液体クロマトグラフィ(μ−ボンダパックＣ18ス
ティールカラム、１９mm×３０mm)を用いて分離精製し
て白色固体の標題化合物Ｉ−１(a)及びＩ−１(b)を各々
４０mg、３０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７１９ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−１(a):１.８５(s,３Ｈ),３.２８(ＡＢq,２Ｈ),４.
１６(ＡＢq,２Ｈ),４.９７(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),
５.６３(d,１Ｈ),６.７８−６.９７(m.４Ｈ) Ｉ−１(b):１.８３(s,３Ｈ),３.２７(ＡＢq,２Ｈ),４.
１９(ＡＢq,２Ｈ),４.９７(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),
５.６２(d,１Ｈ),６.７８−７.０２(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６８０,
１６１０,１５３０
【００４５】実施例２:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(１,４,６−トリアミノピリミジニウム−２−イル)チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−２
(a)及びＩ−２(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノ−２−チオンの代わりに１,４,６−トリアミノピリ
ミジン−２−チオン４１０mgを使用して実施例１に記載
と同様にして白色固体の標題化合物Ｉ−２(a)及びＩ−
２(b)を各々３８mg、４０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７０５ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−２(a):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),４.１７(ＡＢq,２Ｈ),
４.９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),５.５９(s,１Ｈ),
５.６３(d,１Ｈ),６.８２−７.０２(m,４Ｈ) I-2(b):３.２９(ＡＢq,２Ｈ),４.１８(ＡＢq,２Ｈ),４.
９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),５.５８(s,１Ｈ)５.６
８(d,１Ｈ),６.８１−６.９９(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６７０,
１６２０,１５７０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(１,４,６−トリアミノピリミジニウム−２−イル)チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−２
(a)及びＩ−２(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノ−２−チオンの代わりに１,４,６−トリアミノピリ
ミジン−２−チオン４１０mgを使用して実施例１に記載
と同様にして白色固体の標題化合物Ｉ−２(a)及びＩ−
２(b)を各々３８mg、４０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７０５ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−２(a):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),４.１７(ＡＢq,２Ｈ),
４.９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),５.５９(s,１Ｈ),
５.６３(d,１Ｈ),６.８２−７.０２(m,４Ｈ) I-2(b):３.２９(ＡＢq,２Ｈ),４.１８(ＡＢq,２Ｈ),４.
９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),５.５８(s,１Ｈ)５.６
８(d,１Ｈ),６.８１−６.９９(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６７０,
１６２０,１５７０
【００４６】実施例３:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(４,６−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−２−
イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トＩ−３(a)及びＩ−３(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに４,６−ジアミ
ノ−１−メチルピリミジン−２−チオン４２０mgを使用
して実施例１に記載と同様にして白色固体の標題化合物
Ｉ−３(a)及びＩ−３(b)を各々４２mg、３８mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７０４ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−３(a):３.３５(ＡＢq,２Ｈ),３.５３(s,３Ｈ),４.
２４(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３８(s,１Ｈ),
５.５９(s,１Ｈ),５.６４(d,１Ｈ),６.８０−７.０２
(m,４Ｈ) Ｉ−３(b):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),３.４５(s,３Ｈ),４.
２７(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３９(s,１Ｈ),
５.５１(s,１Ｈ),５.６２(d,１Ｈ),６.７９−７.０４
(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６８０,
１６２０,１５６０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(４,６−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−２−
イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トＩ−３(a)及びＩ−３(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに４,６−ジアミ
ノ−１−メチルピリミジン−２−チオン４２０mgを使用
して実施例１に記載と同様にして白色固体の標題化合物
Ｉ−３(a)及びＩ−３(b)を各々４２mg、３８mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７０４ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−３(a):３.３５(ＡＢq,２Ｈ),３.５３(s,３Ｈ),４.
２４(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３８(s,１Ｈ),
５.５９(s,１Ｈ),５.６４(d,１Ｈ),６.８０−７.０２
(m,４Ｈ) Ｉ−３(b):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),３.４５(s,３Ｈ),４.
２７(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３９(s,１Ｈ),
５.５１(s,１Ｈ),５.６２(d,１Ｈ),６.７９−７.０４
(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６８０,
１６２０,１５６０
【００４７】実施例４:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(１,４−ジアミノピリミジニウム−２−イル)チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−４(a)
及びＩ−４(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに１,４−ジアミ
ノピリミジン−２−チオン４５０mgを使用して実施例１
に記載と同様にして白色固体の標題化合物Ｉ−４(a)及
びＩ−４(b)を各々４１mg、４０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):６９０ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−４(a):３.３５(ＡＢq,２Ｈ),４.２７(ＡＢq,２Ｈ),
５.０１(d,１Ｈ),５.４２(s,１Ｈ),５.７１(d,１Ｈ),
６.５２(d,１Ｈ),６.８５−７.０５(m,４Ｈ),７.９８
(d,１Ｈ) Ｉ−４(b):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),４.２２(ＡＢq,２Ｈ),
４.９５(d,１Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),５.６２(d,１Ｈ),
６.４１(d,１Ｈ),６.８２−７.０４(m,４Ｈ),７.８８
(d,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６７０,
１６２０,１５８０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(１,４−ジアミノピリミジニウム−２−イル)チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−４(a)
及びＩ−４(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに１,４−ジアミ
ノピリミジン−２−チオン４５０mgを使用して実施例１
に記載と同様にして白色固体の標題化合物Ｉ−４(a)及
びＩ−４(b)を各々４１mg、４０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):６９０ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−４(a):３.３５(ＡＢq,２Ｈ),４.２７(ＡＢq,２Ｈ),
５.０１(d,１Ｈ),５.４２(s,１Ｈ),５.７１(d,１Ｈ),
６.５２(d,１Ｈ),６.８５−７.０５(m,４Ｈ),７.９８
(d,１Ｈ) Ｉ−４(b):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),４.２２(ＡＢq,２Ｈ),
４.９５(d,１Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),５.６２(d,１Ｈ),
６.４１(d,１Ｈ),６.８２−７.０４(m,４Ｈ),７.８８
(d,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６７０,
１６２０,１５８０
【００４８】実施例５:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(４−アミノ−１−メチルピリミジニウム−２−イル)
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−
５(a)及びＩ−５(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに４−アミノ−１
−メチルピリミジン−２−チオン４２０mgを使用して実
施例１に記載と同様にして白色固体の標題化合物Ｉ−５
(a)及びＩ−５(b)を各々３９mg、４０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):６８９ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−５(a):３.３２(ＡＢq,２Ｈ),３.６７(s,３Ｈ),４.
３２(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３９(s,１Ｈ),
５.６３(d,１Ｈ),６.４７(d,１Ｈ),６.８０−７.０２
(m,４Ｈ),７.８１(d,１Ｈ) Ｉ−５(b):３.３１(ＡＢq,２Ｈ),３.６６(s,３Ｈ),４.
３１(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３６(s,１Ｈ),
５.６０(d,１Ｈ),６.４５(d,１Ｈ),６.７８−７.０１
(m,４Ｈ),７.８０(d,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６８０,
１６３０,１５９０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(４−アミノ−１−メチルピリミジニウム−２−イル)
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−
５(a)及びＩ−５(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに４−アミノ−１
−メチルピリミジン−２−チオン４２０mgを使用して実
施例１に記載と同様にして白色固体の標題化合物Ｉ−５
(a)及びＩ−５(b)を各々３９mg、４０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):６８９ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−５(a):３.３２(ＡＢq,２Ｈ),３.６７(s,３Ｈ),４.
３２(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３９(s,１Ｈ),
５.６３(d,１Ｈ),６.４７(d,１Ｈ),６.８０−７.０２
(m,４Ｈ),７.８１(d,１Ｈ) Ｉ−５(b):３.３１(ＡＢq,２Ｈ),３.６６(s,３Ｈ),４.
３１(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３６(s,１Ｈ),
５.６０(d,１Ｈ),６.４５(d,１Ｈ),６.７８−７.０１
(m,４Ｈ),７.８０(d,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６８０,
１６３０,１５９０
【００４９】実施例６:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(４−アミノ−１−メチル−５−カルボキシピリミジ
ニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートＩ−６(a)及びＩ−６(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlで溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに４−アミノ−１
−メチル−５−カルボキシピリミジン−２−チオン４３
０mgを使用して実施例１と同様に実施して白色固体の標
題化合物Ｉ−６(a)及びＩ−６(b)を各々３６mg、３４mg
を得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７３３ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−６(a):３.３２(ＡＢq,２Ｈ),３.７９(s,３Ｈ),４.
３９(ＡＢq,２Ｈ),４.９７(d,１Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),
５.６４(d,１Ｈ),６.８２−７.０４(m,４Ｈ),８.３７
(s,１Ｈ) Ｉ−６(b):３.３５(ＡＢq,２Ｈ),３.８２(s,２Ｈ),４.
３８(ＡＢq,２Ｈ),４.９９(d,１Ｈ),５.４２(s,１Ｈ),
５.６８(d,１Ｈ),６.８３−７.０２(m,４Ｈ),８.４１
(s,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６７０,
１６４０,１５８０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(４−アミノ−１−メチル−５−カルボキシピリミジ
ニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートＩ−６(a)及びＩ−６(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlで溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに４−アミノ−１
−メチル−５−カルボキシピリミジン−２−チオン４３
０mgを使用して実施例１と同様に実施して白色固体の標
題化合物Ｉ−６(a)及びＩ−６(b)を各々３６mg、３４mg
を得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７３３ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−６(a):３.３２(ＡＢq,２Ｈ),３.７９(s,３Ｈ),４.
３９(ＡＢq,２Ｈ),４.９７(d,１Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),
５.６４(d,１Ｈ),６.８２−７.０４(m,４Ｈ),８.３７
(s,１Ｈ) Ｉ−６(b):３.３５(ＡＢq,２Ｈ),３.８２(s,２Ｈ),４.
３８(ＡＢq,２Ｈ),４.９９(d,１Ｈ),５.４２(s,１Ｈ),
５.６８(d,１Ｈ),６.８３−７.０２(m,４Ｈ),８.４１
(s,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６７０,
１６４０,１５８０
【００５０】実施例７:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(１−メチル−４−アミノ−５−スルホメチルピリミ
ジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートＩ−７(a)及びＩ−７(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに１−メチル−４
−アミノ−５−スルホメチルピリミジン−２−チオン４
３０mgを使用して実施例１と同様に実施して白色固体の
標題化合物Ｉ−７(a)及びＩ−７(b)を各々３５mg、３６
mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７８３ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−７(a):３.３３(ＡＢq,２Ｈ),３.６４(s,３Ｈ),４.
０９(s,２Ｈ),４.３４(ＡＢq,２Ｈ),４.９９(d,１Ｈ),
５.４２(s,１Ｈ),５.６８(d,１Ｈ),６.８３−７.０３
(m,４Ｈ) Ｉ−７(b):３.３２(ＡＢq,２Ｈ),３.６７(s,３Ｈ),４.
１０(s,２Ｈ),４.３２(ＡＢq,２Ｈ),４.９７(d,１Ｈ),
５.４１(d,１Ｈ),５.６６(d,１Ｈ),６.８２−７.０１
(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６７０,
１６４０,１５８０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(１−メチル−４−アミノ−５−スルホメチルピリミ
ジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートＩ−７(a)及びＩ−７(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに１−メチル−４
−アミノ−５−スルホメチルピリミジン−２−チオン４
３０mgを使用して実施例１と同様に実施して白色固体の
標題化合物Ｉ−７(a)及びＩ−７(b)を各々３５mg、３６
mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７８３ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−７(a):３.３３(ＡＢq,２Ｈ),３.６４(s,３Ｈ),４.
０９(s,２Ｈ),４.３４(ＡＢq,２Ｈ),４.９９(d,１Ｈ),
５.４２(s,１Ｈ),５.６８(d,１Ｈ),６.８３−７.０３
(m,４Ｈ) Ｉ−７(b):３.３２(ＡＢq,２Ｈ),３.６７(s,３Ｈ),４.
１０(s,２Ｈ),４.３２(ＡＢq,２Ｈ),４.９７(d,１Ｈ),
５.４１(d,１Ｈ),５.６６(d,１Ｈ),６.８２−７.０１
(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６７０,
１６４０,１５８０
【００５１】実施例８:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(１,４−ジアミノ−１,５,６,７−テトラヒドロシク
ロペンタピリミジン−２−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートＩ−８(a)及びＩ−８(b)の
合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに１,４−ジアミ
ノ−１,５,６,７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミ
ジン−２−チオン４２０mgを使用して実施例１と同様の
方法で白色固体の標題化合物Ｉ−８(a)及びＩ−８(b)を
各々４３mg、４２mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７３０ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−８(a):２.２２(m,２Ｈ),２.７６(t,２Ｈ),３.０８
(t,２Ｈ),３.２９(ＡＢq,２Ｈ),４.３２(ＡＢq,２Ｈ),
４.９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),５.６４(d,１Ｈ),
６.８２−６.９８(m,４Ｈ) Ｉ−８(b):２.２３(m,２Ｈ),２.７６(t,２Ｈ),３.０６
(t,２Ｈ),３.３２(ＡＢq,２Ｈ),４.３５(ＡＢq,２Ｈ),
４.９５(d,１Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),５.６７(d,１Ｈ),
６.８１−６.９８(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６７０,
１６２０,１５６０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(１,４−ジアミノ−１,５,６,７−テトラヒドロシク
ロペンタピリミジン−２−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートＩ−８(a)及びＩ−８(b)の
合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに１,４−ジアミ
ノ−１,５,６,７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミ
ジン−２−チオン４２０mgを使用して実施例１と同様の
方法で白色固体の標題化合物Ｉ−８(a)及びＩ−８(b)を
各々４３mg、４２mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７３０ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−８(a):２.２２(m,２Ｈ),２.７６(t,２Ｈ),３.０８
(t,２Ｈ),３.２９(ＡＢq,２Ｈ),４.３２(ＡＢq,２Ｈ),
４.９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),５.６４(d,１Ｈ),
６.８２−６.９８(m,４Ｈ) Ｉ−８(b):２.２３(m,２Ｈ),２.７６(t,２Ｈ),３.０６
(t,２Ｈ),３.３２(ＡＢq,２Ｈ),４.３５(ＡＢq,２Ｈ),
４.９５(d,１Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),５.６７(d,１Ｈ),
６.８１−６.９８(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６７０,
１６２０,１５６０
【００５２】実施例９:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(７−アミノ−１−メチル[１,２,４]トリアゾロ[１,
５−c]ピリミジニウム−５−イル)チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートI−9(a)及びI−9(b)の合
成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに７−アミノ−１
−メチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−c]ピリミジン−
５−チオン４４０mgを使用して実施例１と同様に実施し
て白色固体の標題化合物Ｉ−９(a)及びＩ−９(b)を各々
４０mg、４２mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７２９ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−９(a):３.３２(ＡＢq,２Ｈ),３.４６(s,３Ｈ),４.
３５(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),
５.６２(d,１Ｈ),６.２６(s,１Ｈ),６.８２−７.０１
(m,４Ｈ),８.６４(s,１Ｈ) Ｉ−９(b):３.３４(ＡＢq,２Ｈ),３.５２(s,３Ｈ),４.
３７(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),
５.６１(d,１Ｈ),６.２７(s,１Ｈ),６.７９−７.０１
(m,４Ｈ),８.６２(s,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６６０,
１６３０,１５７０
アゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−３
−(７−アミノ−１−メチル[１,２,４]トリアゾロ[１,
５−c]ピリミジニウム−５−イル)チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートI−9(a)及びI−9(b)の合
成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに７−アミノ−１
−メチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−c]ピリミジン−
５−チオン４４０mgを使用して実施例１と同様に実施し
て白色固体の標題化合物Ｉ−９(a)及びＩ−９(b)を各々
４０mg、４２mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７２９ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−９(a):３.３２(ＡＢq,２Ｈ),３.４６(s,３Ｈ),４.
３５(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１Ｈ),
５.６２(d,１Ｈ),６.２６(s,１Ｈ),６.８２−７.０１
(m,４Ｈ),８.６４(s,１Ｈ) Ｉ−９(b):３.３４(ＡＢq,２Ｈ),３.５２(s,３Ｈ),４.
３７(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),
５.６１(d,１Ｈ),６.２７(s,１Ｈ),６.７９−７.０１
(m,４Ｈ),８.６２(s,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６６０,
１６３０,１５７０
【００５３】実施例１０:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−
３−(２,７−ジアミノ−１−メチル[１,２,４]トリアゾ
ロ[１,５−c]ピリミジニウム−５−イル)チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−１０(a)及び
Ｉ−１０(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに２,７−ジアミ
ノ−１−メチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−c]ピリミ
ジン−５−チオン４４０mgを使用して実施例１と同様の
方法で実施して白色固体の標題化合物Ｉ−１０(a)及び
Ｉ−１０(b)を各々４１mg、４０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７４４ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−１０(a):３.５０(s,３Ｈ),３.３７(ＡＢq,２Ｈ),
４.３５(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１
Ｈ),５.６４(d,１Ｈ),６.１９(s,１Ｈ),６.７８−６.９
６(m.３Ｈ),７.０１(s,１Ｈ) Ｉ−１０(b):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),３.４４(s,３Ｈ),
４.３６(ＡＢq,２Ｈ),４.９５(d,１Ｈ),５.４０(s,１
Ｈ),５.５８(d,１Ｈ),６.１０(s,１Ｈ),６.７９−６.９
８(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６５０,
１６４０,１５６０
チアゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−
３−(２,７−ジアミノ−１−メチル[１,２,４]トリアゾ
ロ[１,５−c]ピリミジニウム−５−イル)チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−１０(a)及び
Ｉ−１０(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに２,７−ジアミ
ノ−１−メチル[１,２,４]トリアゾロ[１,５−c]ピリミ
ジン−５−チオン４４０mgを使用して実施例１と同様の
方法で実施して白色固体の標題化合物Ｉ−１０(a)及び
Ｉ−１０(b)を各々４１mg、４０mgを得た。 Ｍ.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７４４ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−１０(a):３.５０(s,３Ｈ),３.３７(ＡＢq,２Ｈ),
４.３５(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.４０(s,１
Ｈ),５.６４(d,１Ｈ),６.１９(s,１Ｈ),６.７８−６.９
６(m.３Ｈ),７.０１(s,１Ｈ) Ｉ−１０(b):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),３.４４(s,３Ｈ),
４.３６(ＡＢq,２Ｈ),４.９５(d,１Ｈ),５.４０(s,１
Ｈ),５.５８(d,１Ｈ),６.１０(s,１Ｈ),６.７９−６.９
８(m,４Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７５(β−ラクタム),１６５０,
１６４０,１５６０
【００５４】実施例１１:７−[(Ｚ)−２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−
３−(７−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ[１,２
−c]ピリミジニウム−５−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートＩ−１１(a)及びＩ−１１
(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに７−アミノ−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−c]ピリミジン−５−
チオン４３０mgを使用して実施例１と同様の方法で実施
して白色固体の標題化合物Ｉ−１１(a)及びＩ−１１(b)
を各々４０mg、３９mgを得た。 M.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７２８ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−１１(a):３.３４(ＡＢq,２Ｈ),３.６８(s,３Ｈ),
４.４２(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３８(s,１
Ｈ),５.６３(d,１Ｈ),６.２５(s,１Ｈ),６.８３−７.０
１(m,４Ｈ),７.４８(d,１Ｈ),７.５４(d,１Ｈ) Ｉ−１１(b):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),３.５７(s,３Ｈ),
４.３７(ＡＢq,２Ｈ),４.９５(d,１Ｈ),５.３５(s,１
Ｈ),５.５９(d,１Ｈ),６.１０(s,１Ｈ),６.６８−６.９
８(m,４Ｈ),７.２６(d,１Ｈ),７.３９(d,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６８０,
１６００,１５３０
チアゾール−４−イル)−２−(α−カルボキシ−３,４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−
３−(７−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ[１,２
−c]ピリミジニウム−５−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートＩ−１１(a)及びＩ−１１
(b)の合成 パラメトキシベンジル、３−クロロメチル−７−[(Ｚ)
−２−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３,４
−０−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２.０gをジメチルスルホキシド１０mlに溶か
し、実施例１で使用した５−メチル−１,４,６−トリア
ミノピリミジン−２−チオンの代わりに７−アミノ−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−c]ピリミジン−５−
チオン４３０mgを使用して実施例１と同様の方法で実施
して白色固体の標題化合物Ｉ−１１(a)及びＩ−１１(b)
を各々４０mg、３９mgを得た。 M.Ｓ.(ＦＡＢ,Ｍ＋１):７２８ ＮＭＲ(δ,Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3) Ｉ−１１(a):３.３４(ＡＢq,２Ｈ),３.６８(s,３Ｈ),
４.４２(ＡＢq,２Ｈ),４.９６(d,１Ｈ),５.３８(s,１
Ｈ),５.６３(d,１Ｈ),６.２５(s,１Ｈ),６.８３−７.０
１(m,４Ｈ),７.４８(d,１Ｈ),７.５４(d,１Ｈ) Ｉ−１１(b):３.２７(ＡＢq,２Ｈ),３.５７(s,３Ｈ),
４.３７(ＡＢq,２Ｈ),４.９５(d,１Ｈ),５.３５(s,１
Ｈ),５.５９(d,１Ｈ),６.１０(s,１Ｈ),６.６８−６.９
８(m,４Ｈ),７.２６(d,１Ｈ),７.３９(d,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr,cm-1):１７７０(β−ラクタム),１６８０,
１６００,１５３０
【００５５】本発明における化合物等の有用性は公知の
化合物セフタジム(Ｃeftazidime)を対照薬剤として標準
菌株、一部の抗生物質に対して耐性を有する菌株及びβ
−ラクタマゼを生成するグラム陰性菌株に対する最少抑
制濃度(Ｍinimum Ｉnhibitory Ｃoncentration)及び
鼠に対する薬動力学的特性を検討することによって評価
した。最少抑制濃度は試験化合物を２倍希釈法によって
希釈させた後ミュラーヒントンアガー(Ｍuller−Ｈinto
n agar)培地に分散させた後、ml当たり１０7当たりＣ
ＦＵを有する試験菌株を２mlずつ接種し、３７℃で２０
時間培養することによって求め、その結果を表２に示し
た。
化合物セフタジム(Ｃeftazidime)を対照薬剤として標準
菌株、一部の抗生物質に対して耐性を有する菌株及びβ
−ラクタマゼを生成するグラム陰性菌株に対する最少抑
制濃度(Ｍinimum Ｉnhibitory Ｃoncentration)及び
鼠に対する薬動力学的特性を検討することによって評価
した。最少抑制濃度は試験化合物を２倍希釈法によって
希釈させた後ミュラーヒントンアガー(Ｍuller−Ｈinto
n agar)培地に分散させた後、ml当たり１０7当たりＣ
ＦＵを有する試験菌株を２mlずつ接種し、３７℃で２０
時間培養することによって求め、その結果を表２に示し
た。
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】鼠に対する薬動力学的特性値は重さが２２
０乃至３４０ｇ程度になるSDrat（♂）を使用して求め
た。即ち、試料は２乃至５頭の実験鼠に対し２０ｍｇ／
ｋｇの容量で静脈を通じて投与し、投与後毎時間大腿静
脈を通じて血液を採取して生物学的分析（agar well me
thod）によって血中濃度を求めて、これから計算された
薬動力学的特性値の結果は表３に示した。
０乃至３４０ｇ程度になるSDrat（♂）を使用して求め
た。即ち、試料は２乃至５頭の実験鼠に対し２０ｍｇ／
ｋｇの容量で静脈を通じて投与し、投与後毎時間大腿静
脈を通じて血液を採取して生物学的分析（agar well me
thod）によって血中濃度を求めて、これから計算された
薬動力学的特性値の結果は表３に示した。
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イヨ・ゼホン 大韓民国デジョン、ユソング、シンソンド ン（番地の表示なし） ラッキー・ハナ・ アパートメント107−1505 (72)発明者 イム・ゾンチャン 大韓民国デジョン、ユソング、シンソンド ン（番地の表示なし） ラッキー・ハナ・ アパートメント103−203 (72)発明者 ウ・イヨンミン 大韓民国デジョン、ユソング、シンソンド ン（番地の表示なし） ラッキー・ハナ・ アパートメント103−1307 (72)発明者 オ・フンスン 大韓民国デジョン、ユソング、シンソンド ン（番地の表示なし） ラッキー・ハナ・ アパートメント102−103 (72)発明者 ヤン・ドクホ 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョンド ン386−４番 ラッキー・アパートメン ト・エイ−405 (72)発明者 キム・サムシク 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョンド ン386−４番 ラッキー・アパートメン ト・エイ−101 (72)発明者 キム・セホ 大韓民国ソウル、クログ、ドクサンボンド ン973−31番 (72)発明者 ジョン・ゼフン 大韓民国ソウル、ウンピョング、ウングア ム１ドン103−６番 (72)発明者 リー・テヒ 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョンド ン（番地の表示なし） ラッキーギスクサ 416ホ (72)発明者 キム・ソンイル 大韓民国インチョン、ナムグ、ムンハクド ン155−33番 (72)発明者 ソ・ミキョン 大韓民国ソウル、ソンパグ、パンイドン 159−12番 (72)発明者 リー・ゼウォン 大韓民国ソウル、ヨンドンポグ、デリム１ ドン942−44番
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、水素又はアミノ保護基を示し;Ｒ2およ
びＲ3は、同一又は異なって各々、水素又はヒドロキシ
保護基を示すか、Ｒ2およびＲ3と共に環式ジオール保護
基を形成することができ;Ｒ4は、水素又はカルボキシ保
護基を示し;Ｒ5は、単独に水素、Ｃ1-4アルキル基、ア
ルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はスルホメチ
ル基を示し;Ｒ6は、単独に水素、アミノ基又は置換され
たアミノ基を示し;Ｒ7は、単独にＣ1-4アルキル基、ア
ミノ基又は置換されたアミノ基を示し;Ｒ5およびＲ6は
一緒になって、各々それらが結合している炭素と共に３
乃至７員の環を形成することができ;Ｒ6およびＲ7は一
緒になって、各々それらが結合している炭素及び窒素原
子とともに３乃至７員ヘテロ環を形成することができ、
これらヘテロ環は任意に窒素及び／又は酸素等のヘテロ
原子を更に含有することができ、なお更にＣ1-4アルキ
ル基、アミノ基又は置換されたアミノ等の置換基を有す
ることができ;Ｑは、ＣＨ又はＮを示す］で示されるセ
ファロスポリン化合物、薬剤学的許容可能なその無毒性
塩、生理学的加水分解可能なエステル、水和物及び溶媒
和物またはこれらの異性体。 - 【請求項２】 Ｒ１及びＲ4が各々水素であり、Ｒ2及び
Ｒ3が各々同一又は異なって各々水素又はアセチル基で
あり、Ｒ5は水素、メチル基、カルボキシ基又はスルホ
メチル基であり、Ｒ6は水素又はアミノ基であり、Ｒ7は
メチル又はアミノ基であり、Ｒ5及びＲ6は各々それらが
結合している炭素原子とともに形成することができる環
がシクロペンタン又はシクロヘキサンであり、Ｒ6及び
Ｒ7は各々それらが結合しているヘテロ環がイミダゾル
又はトリアゾルであり、この場合、ヘテロ環は置換基と
してメチル又はアミノ基を有するものである、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式(II)： 【化２】 ［式中、Ｒ1は、水素又はアミノ保護基であり;Ｒ2およ
びＲ3は、同一又は異なって、各々水素又はヒドロキシ
保護基を示すか、Ｒ2およびＲ3が共に、環式ジオール保
護基を形成することができ;Ｒ4は、水素又はカルボキシ
ル保護基であり;Ｒ8は、水素又はカルボキシル保護基を
示し;Ｑは、ＣＨ又はＮを示し；mは、０又は１であり;
Ｌは、離脱基である］で示される化合物を溶媒の存在下
で一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ5は、単独に水素、Ｃ1-4アルキル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基又はスルホメチル基
を示し;Ｒ6は、単独には水素、アミノ基又は置換された
アミノ基を示し;Ｒ7は、単独にはＣ1-4アルキル基、ア
ミノ基、又は置換されたアミノ基を示し;Ｒ5およびＲ6
は、各々それらが結合している炭素と共に３乃至７員環
を形成することができ;Ｒ6およびＲ7は、各々それらが
結合している炭素及び窒素原子と共に３乃至７員ヘテロ
環を形成することができ、これらヘテロ環は任意に窒素
及び／又は酸素等のヘテロ原子を追加含有することがで
き、更にＣ1-4アルキル基、アミノ基、又は置換された
アミノ等の置換基を有することができる］で示される化
合物と反応させ、必要ならば反応前および／または後に
アミノ保護基又は酸保護基を除去するか、Ｓ−オキシド
[Ｓ−＞(Ｏ)m]を還元することを特徴とする一般式
(Ｉ)： 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｑは上
記で定義した意味と同じである]で示される化合物、薬
剤学的許容可能なその無毒性塩、生理学的加水分解可能
なそのエステル水和物又は溶媒和物を製造する方法。 - 【請求項４】 一般式(II)の化合物が下記一般式(II−
a)又は一般式(II−ｂ）： 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｑ、m及びＬは、請
求項３で定義した通りである]で示される化合物の各々
を示すか、一般式(II−a)の化合物と一般式(II−b)の化
合物の混合物である、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
又はメタノールである、請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 反応温度が１０乃至８０℃である、請求
項３記載の方法。 - 【請求項７】 一般式(III)の化合物の使用量が一般式
(II)の化合物に対し、０.５乃至２当量である、請求項
３記載の方法。 - 【請求項８】 請求項１又は請求項２記載の一般式(Ｉ)
の薬剤学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水
分解可能なそのエステル水和物又は溶媒和物の治療学的
に有効な量を薬学的に許容され得ることができる担体、
賦形剤又は添加剤と共に含有することを特徴とする医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1993-14063 | 1993-07-23 | ||
| KR1019930014063A KR970005896B1 (ko) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753565A true JPH0753565A (ja) | 1995-02-28 |
| JP2633201B2 JP2633201B2 (ja) | 1997-07-23 |
Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6171073A Expired - Fee Related JP2633201B2 (ja) | 1993-07-23 | 1994-07-22 | 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 |
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|---|---|
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