JPH07548B2 - 魚の薬物治療のための投薬用成形物 - Google Patents

魚の薬物治療のための投薬用成形物

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JPH07548B2
JPH07548B2 JP1506745A JP50674589A JPH07548B2 JP H07548 B2 JPH07548 B2 JP H07548B2 JP 1506745 A JP1506745 A JP 1506745A JP 50674589 A JP50674589 A JP 50674589A JP H07548 B2 JPH07548 B2 JP H07548B2
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エリンクセン，オッド・フィン
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アポテケルネス・ラボラトリウム・アクティーゼルスカブ
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は魚の薬物治療に関し、そして特にそのための投
薬用成形物に関する。
発明の背景 魚に給餌し、投薬治療する際に多くの問題に遭遇する。
給餌に際しての魚の挙動は給餌時の条件によって強く左
右される。このような条件の中には、例えば水温及び水
の酸性度、水中の溶解硝酸塩及び他の諸物質の濃度、食
餌の性質及び生地、例えば固さ、味及び浮揚性等と魚の
健康状態等とが含まれる。
魚の薬物治療の公知の方法は魚の食餌に薬剤を混合する
ことを含む。この方式による薬剤の経口投与は、ほとん
どの薬剤が食餌の味覚にマイナスの影響を与える経口が
あって魚に受け入れられなくなるために複雑である。ま
た、多くの公知の型の薬剤はペレットの形で製造され
る。薬剤、また特に抗生物質は薬物調合の製剤的観点か
らの考慮なく乾燥食餌ペレットの中に混合され、そして
魚用の薬剤入りペレットとして市販されている。これら
のペレットはその薬剤物質が生物体による摂取性が悪い
という特徴がある。更にまたこれらペレットは魚によっ
て摂取されるためにはあまりにも急速に沈降してしま
う。この薬剤入りの食餌の利用されなかった部分は魚飼
育設備又はそのような薬剤入り食餌が排出される他の環
境の中の汚染源となる。
多くの魚用治療薬は高い濃度では毒性を示す。すなわち
治療薬を被覆した食餌を取り扱うことは人にとって有害
である。「簡易に」治療薬を含有させた給餌を用いる魚
飼育業者は一般にこと治療薬入りの食餌を、そのあたり
で手に入る給餌飼料と治療薬とを混合することによって
作っている。このような工業的でない混合方法はその給
餌中の活性物質濃度について適当な制御をもたらすこと
には成功しない。生物学的に活性の物質を大量に混合す
ることは魚飼育業者に健康上の危険をもたらす。砕かれ
た食餌や担体からの治療薬の水中への分散は環境の追加
的汚染源となり、或いは直接の危害を生ずる。
魚への給餌をよりよく魚に受け入れられるようにし、或
いはよりよく魚に近づき得るようにするためにいくつか
の方法が提案されている。米国特許第4,413,014号公報
は魚類の好む液体で飽和させた食用可能な固体の多孔質
穀物材料よりなる食餌又は餌材料を開示している。この
ものは固体の餌物質の芯を用いて作られ、そして固体の
食用可能な材料で被覆されていてもよい。
米国特許第4,393,087号及び同2,358,320号公報は餌の浮
揚特性に影響を与えることによって魚用の餌が魚によっ
てより摂取され易くなるような方法を開示している。最
初に挙げた特許は膨張させた穀物粒を含んでいて、その
膨張穀物粒がそのペレットに水中での浮力を与えること
を含む、魚肉と蛋白質含有物質との組み合わせから形成
される浮遊性食餌ペレットの製造方法を開示している。
米国特許第2,358,320号は水より比重が高いけれどもそ
の材料を中空のペレットに形成することによって水中で
浮遊性を示すようになった材料よりなる魚用食餌を開示
している。
国際特許出願第WO85/05015号は食餌を魚にとってより魅
力あるものにする方法を記述している。例えばアルギン
酸塩、グアーガム、トラガカントガム、ペプチン又はゼ
ラチンのような硬化可能なゲル物質の表面被覆を用いて
柔らかな生地を有するペレットが形成される。これらの
ペレットには種々異なった浮遊性を与えることができ
る。
上に記述した各参照文献は興味あるものではあるけれど
も、それらは治療薬剤を含む投薬用成形物を記述してお
らず、またそれらの参照文献のいずれも魚に治療薬を経
口投与する際に生じ得る問題を対象とはしていない。
スゥエーデンのＳdertljeのEWOS ABによって製造さ
れている「オキシテトラサイクリンVet.EWOS10G/KG魚用
治療薬ペレット−9P」（以下、「成品Ａ」と呼ぶ）は加
圧ペレット化法により魚の給餌の中に医薬を混合し、引
き続いて乾燥することにより製造される。このような方
法に従い作られる医薬入り給餌は浮遊性がなく、より急
速に沈降し、それによってこれが魚により摂取される機
会を少なくし、そして環境の汚染を増大させる。その上
にこのような給餌は、実際に魚により取り入れられる医
薬の量の制御が殆どできず、そしてその医薬の生体中へ
の吸収性が悪いという結果をもたらす。
ノルウェーのStavangerのT.Skretting A/Sによって製造
されている「魚用のSkretting Tess医薬ペレット（7.5g
OTC/kg）」（以下これを「成品Ｂ」と呼ぶ）は乾燥し
た魚用給餌の表面への医薬の被覆を施すことによって作
られている。その医薬は油の中に懸濁させてその飼料の
表面上にスプレーされる。その医薬の大部分は食餌ペレ
ットの表面上に留まるけれども、残部は食餌の内部に油
とともに吸収される。
このようにして作られた医薬入り食餌はその食餌の表面
上に沈着させた医薬の味や臭気ために魚にとっては嗜好
性が悪いという問題がある。例えばスルホンアミド類や
ニフラゾリドンのような特有の味や刺激的味を有する医
薬の場合には魚によって取り入れられる度合いは特に低
い。その医薬が主として食餌の表面上に存在しているた
めに、魚の養殖業者や作業員はそれに曝される。その
上，このような食餌では薬剤の投与量の正確性にそもそ
も欠けることとなる。
従って本発明の目的は上述のような欠点を除き、同時に
魚への効果的投与を許容するような、魚の医薬治療のた
めの投薬用成形物を提供することである。
発明の要約 このような目的を達成するために、魚に対する生物学的
に活性な薬剤の投与のための投薬用成形物が提供され
る。
この投薬用成形物は実質的に水及びその活性薬剤に対し
て不透過性の外側層を含む。この外側層は動物性物質
と、植物性物質と、及び水産物質からの水性抽出物との
群から選ばれる少なくとも１つ以上の物質よりなる。少
なくとも１種以上の活性薬剤の入れられている少なくと
も１つ以上の室がこの外側層によって囲まれている。
動物性物質は好ましくは魚肉よりなる。その外側層は更
に好ましくはそれら動物性物質又は植物性物質のための
バインダーを含む。
内側の上記室は、共押し出しにより、部分的に補助薬、
吸収促進剤、又は担体を含む粘稠な懸濁液の中の生物学
的に活性な薬剤の調剤で満たされていて、この活性薬剤
の生物体による摂取の可能性及び安定性が改善されてい
る。この内側室はまた、ガス又は好ましくは空気のよう
なガス混合物等の流体で部分的に満たされていてもよ
い。例えば窒素ガスのような不活性ガスも使用すること
ができる。この投薬用成形物の水中での浮力はこの内側
室の容積を調節することによって調節することができ
る。浮力はまた、この室を満たすのに用いた流体を選ぶ
ことによっても調節することができる。すなわちこの室
はこの投薬用成形物の水中での浮力を選択的に調節する
手段として有効に機能する。
本発明によれば、投薬用成形物の形で魚に少なくとも１
種類の生物学的に活性の薬剤を投薬することによって、
発病した魚を治療するための方法、及び魚を予防のため
に処置する方法が提供される。
ここで「生物学的に活性の薬剤」又は「活性の薬剤」と
は、魚が罹患する疾病又は疾患を処置し、予防するため
の調剤物質を意味するのみならず、例えば成長促進又は
成長制御物質のような、魚の飼育又は魚の治療において
用いられる他の、生物体に影響を与える種々の物質も意
味することとする。更に、生物学的に活性の１種類以上
の薬剤を本発明に従う投薬用成形物の中に含有させるこ
とも意図するものである。従って特に言及しない限り、
本願明細書及びその請求の範囲において用いられる「生
物学的に活性の薬剤」とはその投薬用成形物の中に複数
種の活性薬剤をも含むことをも包含するものと理解すべ
きである。
「実質的に水及びその活性薬剤に対して不透過性」とは
通常の使用条件のもとでこの投薬用成形物の外側層が実
質的にもとの状態のままに留まっているかぎりこれが水
の内側室中への透過や内側室からの活性薬剤の放出に対
して抵抗性を有するということを意味する。
「動物性物質」とは全ての動物の生体または死体の全て
の部分において本発明の投薬用成形物の外側層を形成す
るのに適した形で準備される部分を意味する。このよう
な物質はその最も基本的な形態において動物界の単細胞
又は多細胞の動物からの種々の細胞又は細胞成分よりな
る。特にこの動物性物質は魚又は多の水生動物から導か
れた物質を含むことができる。
「植物性物質」とは本発明の投薬用成形物の外側層を形
成するのに適した形で準備することのできる植物の全て
の部分を意味する。その最も基本的な形においてそのよ
うな物質は植物界の単細胞又は多細胞生物からの細胞又
は細胞部分よりなる。
「魚肉」とは水産物質の原材料又は加工によって形成さ
れた食餌成品を意味する。典型的な魚肉製造方法によれ
ば以下に記述するような原料水産物質は任意に水で蒸煮
し、そしてプレスケーキとして知られるケーキの形にプ
レスされる。このケーキから圧縮して押し出される液体
物質は油成分及び水性成分、すなわち「絞り水」よりな
る。この絞り水は例えば混合によってプレスケーキと組
み合わせ、そして水分は蒸発させる。得られた製品は
「魚肉」の一つの形態よりなる。
「水産物質からの水性抽出物」又は「水産物質水性抽出
物」の語は、魚肉製造の副生物である水性の絞り水を意
味する。この絞り水、すなわちこのものがバインダーと
しての性質を有することから「糊水」とノルウェー語か
ら直訳することのできる物質は、原料水産物質の種々の
水溶性化合物の水性抽出物よりなる。このような化合物
には、例えば蛋白質、ペプチン、アミノ酸類及びヌクレ
オチドが含まれる。これらは養殖される魚の嗜好促進剤
及び刺激剤の役目をする味覚化合物となる。このものの
嗜好促進性及び刺激性に加えて、この抽出物はこの優れ
たバインダーとしての性質を示す。
この「水産物質からの水性抽出物」又は「水産物質水性
抽出物」の語の範囲に含まれるものとしては、これが魚
肉製造過程からの副生物として作り出されるときの、そ
の抽出物自身のみならず、この水性抽出物に基づく更に
精製された種々の製品も包含される。例えば、種々の海
産物からの水性抽出物を酵素的に加水分解させて蛋白質
及びペプチドを分解させてそれにより高濃度のアミノ酸
を製造し、そして改善された味覚を作り出すことが知ら
れている。更にこの水性抽出物は固体や濃縮溶液の形で
種々の味覚成分で富化させることができる。
図面の簡単な説明 第１図は本発明の投薬用成形物の１具体例の断面図を示
す。
第２図はそれぞれ市販で入手できる医薬入り飼料ペレッ
ト成品Ａ及び成品Ｂから４℃において海水中に放出され
る塩酸オキシテトラサイクリン（以下、「OTC-HCl」と
表わす）の放出量を、本発明に従い作られた投薬用成形
物（以下、「アクワファーマカ」と呼ぶ）からのOTC-HC
lの放出と比較して示す。
第３図は同じ投薬用成形物の放出速度を比較するが、但
しこの場合は水温18℃での結果である。
第４図は２つの市販で入手される医薬入り飼料ペレット
及び本発明の「アクワファーマカ」の投薬用成形物で飼
育された魚の血漿のOTC濃度を比較するグラフである。
第５図は市販で入手できる２つの医薬入り飼料ペレット
と本発明の「アクワファーマカ」の投薬用成形物で飼育
された魚の筋肉中OTC濃度を比較するグラフである。
第６図は４℃における「アクワファーマカ」投薬用成形
物（フルームキンを0.4％含む）からのプルームキンの
放出速度と成品Ａ（オキソリニン酸を0.5％含む）から
のオキソリニン酸の放出速度とを比較したグラフであ
る。
第７図は第６図と同じ投薬用成形物の放出速度を水温18
℃において比較したものである。
第８図はそれぞれ0.2％、0.5％（10日間飼育）及び0.5
％＊（５日間飼育）を含む「アクワファーマカ」で飼育
した場合及び0.5％のオキソリニン酸を含む成品Ａで飼
育した場合の魚の血漿中活性薬剤濃度を比較したグラフ
である。
第９図は第８図におけると同じ投薬用成形物で飼育した
魚の筋肉中の活性薬剤濃度を比較したグラフである。
発明の詳細な説明 第１図を参照して説明するならば、本発明に従う投薬用
成形物の一つは、外側層１及び内側室２とを有し、この
中に活性薬剤３が含まれている。この薬剤は場合により
担体物質中に含まれている。
すなわち本発明の１具体例においてその投薬用成形物は
「クッション」の形をなしている。外側層は動物性又は
植物性物質（好ましくは魚肉）及び／又は水産物質から
の水性抽出物を含み、更に場合によって濃厚化された味
覚成分及び任意のバインダー物質を含む。外側層の各成
分はその製品の摂取を刺激するような味覚や匂いを確保
するように選ぶことができる。この層は内側室中に含ま
れている活性薬剤の味を効果的に遮断する。例えば、こ
の外側層は重量で60％の、例えば冬鰊、たら、からさぎ
等のような新鮮な魚からの低温技術により作られた微粉
砕魚肉等と、35％の、例えば鰊、たら、蛸の廃物（すな
わち人の食用に用いられない動物部分）、魚体の廃物、
海老の廃物等からの水性抽出物と、及び約５％のバイン
ダーとからなることができる。このバインダーは必ずし
もそれに限定されるものではないが、例えば改質された
ヒドロキシプロピルジスターチホスフェートのような、
１種以上の改質された澱粉誘導体よりなることができ
る。
外側層又はその一部をなすことのできる植物性物質には
例えば、大豆粉、馬鈴薯澱粉及び澱粉誘導体、小麦粉、
ラクトース等が含まれる。
水産物質水性抽出物は有利には約30−40重量％の乾燥物
質含有量を有し、そして好ましくは種々の水産物質の水
性抽出物によって作られる。水性抽出物は可溶化された
形で、及び乾燥された形で存在することができる。
投薬用成形物の外側層の中で、バインダー物質は約５％
から約20％までの範囲、好ましくはその投薬用成形物の
重量について約10％の濃度で存在することができる。こ
のバインター物質は好ましくは水産物質水性抽出物のバ
インダーとしての性質と相互作用して外側層の物理的強
度を高めるのがよい。
投薬用成形物は内側室中の物質と外側層とを共押し出し
することによって製造することができる。外側層は有利
には約15−30％、好ましくは約20％の水分顔料で押し出
され、次いで約10−20％、好ましくは13％の水分含量ま
で乾燥される。
内側室２の容積は例えば薬剤３の容積の10倍の容積であ
ることができる。当業者には他の種々の容積比も可能で
あることは自明であろう。室２は投薬用成形物の重量に
ついて約10−20％までの、共押し出しされた医薬含有混
合物で満たされることができる。本発明の好ましい具体
例の一つにおいて、その投薬用成形物の外直径と内直径
との比は約2:1である。
前に述べたように、本発明の投薬用成形物は有利には内
側物質、すなわち活性薬剤を含む物質を取り囲んで外側
層を共押し出しすることによって製造される。この投薬
用成形物は浮揚性をもたらすために１つ以上の室を備え
るように成形される。このような構造によってこの投薬
用成形物は優れた貯蔵安定性を示すばかりでなく、水中
で安定である。外側層の不透過性のためにその活性薬剤
は回りの水の中に過早に放出されることはない。活性成
分はこの投薬用成形物の内部に化学的に安定に保たれ
る。外側層の主成分を形成する動物性又は植物性物質は
魚の胃の中で容易に消化することができ、それによって
その室内の活性薬剤は魚の消化域に放出される。
活性薬剤が含まれることに加えて、この室は流体、好ま
しくはガス又は例えば空気のようなガス混合物で満たさ
れることができる。窒素ガスのような不活性ガスをこの
内側室中の薬剤の酸化を防ぐために使用することができ
る。
活性薬剤は魚の飼育や看護に使用できる全ての生物学的
活性薬剤よりなることができる。このような薬剤は例え
ばテトラサイクリン類、好ましくはオキシテトラサイク
リン（OTC）又はその塩、フルームキン及びオキソリン
酸のような抗生物質や抗寄生虫化合物を含む。以上は例
示のために挙げただけであって、それらに本発明を限定
する意味ではない。医薬以外の物質もこの投薬用成形物
の上記室に加えることができる。このような物質として
は例えばビタミン類、ミネラル類等が含まれる。
本発明によれば、この投薬用成形物は活性物質含有位置
３についての多数の具体例を考えることができる。例え
ば活性物質は純粋な、又は濃縮された形で存在すること
ができ、或いはまたそれらは１種以上の補助剤又は担体
で稀釈されてその薬剤の生物活性や安定性を改善するこ
とができる。好ましい具体例の一つによれば、この室中
に含まれる生物学的活性薬剤はその活性薬剤を例えば脂
肪物質のエマルジョンのような乳化液又は懸濁液中に懸
濁され、或いは溶解させることにより形成される。この
ようなエマルジョンに適した脂肪物質としては約０℃に
おいて液体であるような、脂肪又はリピド類が含まれ
る。この活性薬剤はそのエマルジョンの中に懸濁され、
乳化され、分散され、又は溶解されていることができ
る。もしさもなければ容易に加水分解されるような種々
の活性薬剤がそのようにして安定化される。他の種々の
添加剤又は担体もそれらが押し出し可能であるかぎり、
この活性薬剤とともに含まれることができる。例えば、
そのような押し出し可能な担体はこの投薬用成形物の貯
蔵の間に活性薬剤が酸化するのを防ぐための酸化防止剤
よりなることができる。
活性薬剤は水性のゲル形成物質から形成されるゲルの母
材からなる担体中に含まれることができる。このような
物質には，例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ズ、ミクロ結晶性セルローズ、ポリビニルピロリドン、
例えばB.F.Goodrichから入手できるCarbopol940のよ
うなカルボキシポリメチレン等が含まれる。このような
担体はフルームキンの改善された吸収性を有する本発明
に従うフルームキン含有の種々の投薬用成形物を調製す
るのに特に有用である。
本発明の投薬用成形物が市販で得られる医薬入り飼料ペ
レットの成品Ａ及び成品Ｂに比しての進歩性を更に説明
するために以下の比較実験を行った。特に、本発明の投
薬用成形物はこれが魚に取り入れられる以前に周囲の環
境中にその活性薬剤が過早に放出されるのに抵抗性を示
すことが認められる。すなわち従来技術の成品と異な
り、本発明の投薬用成形物は活性薬剤による環境の汚染
を防止する。
例１ 活性薬剤放出実験−OTC 成品Ａ、成品Ｂ及び本発明に従う「アクワファーマカ」
としてあげた投薬用成形物（全てOTC-HClを含む）のそ
れぞれの６単位づつを新鮮な海水800mlの入ったガラス
ビーカー中に入れた。各試験物の中のOTC濃度は１％で
あり、そして各投薬単位当たりのOTCの重量は約0.8gで
あった。各ペレットからの周囲の海水中へのOTCの放出
を異なった２つの海水温度、すなわち４℃（第２図）及
び18℃（第３図）において測定した。各5mlの海水試料
をそれぞれのビーカーから30分毎に５時間にわたって
（又はペレットが崩れてしまうまで）採取した。稀釈し
た後でこの海水試料中のOTCの濃度を高性能液体クロマ
トグラフィー（HPLC）によって測定した。HPLCによる測
定はメタノール4.00mlに2.00mlの試料を加えることによ
って行った。この海水／メタノールの混合物をフリーザ
中に10分間置き、その後で更に10分間遠心分離した。得
られた溶液を直接HPLC装置の中に注入したが、これはC8
-Brownlee,Spheri-5,MPLCカラム（10cmx4.6mm、3cmx4.6
mm）と、C18-Corsailの37-50μのプレカラムと、移動相
の0.02M蓚酸（pH2）及びアセトニトリルの800/120（容
積／容積）混合物＋５％ジメチルホルムアミドとよりな
るものであった。OTCは10μ注入（自動式、20℃）によ
り液体速度1.0ml/minを用いて280nmにおいて検出した。
実験した６単位の平均から、時間あたりの水中に溶解し
たOTC存在量を求めた。データは第２及び第３図に示
す。
第２及び第３図はOTCが従来技術の成品Ａ及びＢから放
出されたことを示す。同じ条件のもとで本発明の投薬系
からは実質的になんらの放出も存在しなかった。温度の
上昇も本発明の投薬用成形物からの 活性薬剤の放出に
実質的な影響を与えなかった。
各ペレットの崩壊時間も海水中に浸漬したペレットが底
部の直径2mmの網を通過するのに要する時間、又はペレ
ットが完全に崩壊してしまうまでに要した時間を測定す
ることによって求めた。崩壊時間は６回の測定の平均と
して求めた。データはそれぞれ４℃及び18℃の海水に浸
漬した場合について下記第１表にあげる。
第１表は本発明の投薬用成形物が５時間以上にわたって
安定であり、崩壊しなかったことを示している。
例２ 活性薬剤放出実験−フルームキン及びオキソリン酸 例１の操作を繰り返して本発明に従うフルームキン含有
の「アクワファーマカ」及びオキソリン酸含有の成品Ａ
の薬剤放出を比較した。それら２つの実験した投薬用成
形物は異なった医薬を含んでいるけれども、両方の活性
薬剤は水溶性であり、従ってこれらの薬剤の一方又は両
方が周囲の海水中に存在することは各投薬用成形物から
の漏洩を示すものである。各「アクワファーマカ」ペレ
ットは0.4％のフルームキンを含んでいた。それらは約6
mmの寸法及び約0.25gの重量を有していた。成品Ａの各
ペレットは0.5％のオキソリン酸を含んでいた。それら
は6mmの寸法とそれぞれ約0.37gの重量とを有していた。
例１におけると同じ装置及び操作を用い、そして各ペレ
ットからの活性薬剤の周囲の海水中への放出を４℃及び
18℃において求めた。各30分ごとに５時間にわたり、又
はペレットが崩壊してしまうまでそれぞれ5mlの海水試
料を採取した。成品Ａを含有するビーカー（オキソリン
酸）から採取した各試料を0.01N NaOHで1:1の割合に稀
釈した。この稀釈した試料を4000rpmにおいて５分間遠
心分離した。次に両方のビーカーからの各海水試料を40
00rpmにおいて５分間遠心分離した。フルームキン及び
オキソリン酸の濃度は例１におけると同様にHPLCによっ
て測定した。結果を第６図（４℃）及び第７図（18℃）
にあげる。
第６及び第７図は本発明の投薬用成形物である「アクワ
ファーマカ」からの活性薬剤の漏洩が成品Ａからのオキ
ソリン酸の漏洩よりも極めて低いということを示してい
る。４℃においては５時間の後にこの「アクワファーマ
カ」投薬用成形物の周囲の海水中にフルームキンの存在
は認められなかった。18℃においては「アクワファーマ
カ」からのフルームキンの漏洩は3.5時間の後に開始さ
れた。4.5時間目に、フルームキンの90％が海水中に溶
解し、そしてペレットは崩壊した。一方成品Ａのペレッ
トからのオキソリン酸の溶解は４℃及び18℃の両方とも
にただちに開始された。４時間後には成品Ａからのオキ
ソリン酸の100％が周囲の海水中に溶解してペレットは
完全に侵食された。
これらの結果から、本発明に従う「アクワファーマカ」
のペレットは市販で入手される成品Ａよりも極めて良好
に周囲の媒質中への抗生物質の漏洩を効果的に防ぐこと
がわかる。本発明の投薬用成形物の構造は実際に４℃と
18℃との間の海水中で少なくとも3.5時間以上維持され
る。このことは給餌の数時間後にのみこの投薬用成形物
から過剰の医薬が除去されるということを示す。そのよ
うにして魚の飼育域の回りの環境の汚染は最小限にな
る。
本発明の「アクワファーマカ」のペレット及び成品Ａは
上記の実験において異なった活性薬剤（フルームキン及
びオキソリン酸）を含んでいたけれども、両方の薬剤は
下記第２表に示すように種々のバクテリアに対して類似
の最低抗菌濃度を示すという点で両者は類似の抗生物質
である。
例３ 活性薬剤投薬実験−OTC 本発明の投薬用成形物からの活性物質の吸収を成品Ａ及
び同Ｂの活性物質の吸収と比較した。吸収量は1.2重量
％のOTCを含む「アクワファーマカ」、1.0重量％のOTC
を含む成品Ａ及び1.2重量％のOTCを含む成品Ｂをそれぞ
れ給餌した魚からの血漿及び筋肉組織中のOTC濃度を測
定することによって求めた。従って魚に第０日目に５−
７℃の海水温度において「アクワファーマカ」、成品Ａ
又は成品Ｂを４回給餌した。血液及び筋肉組織の試料を
第１、２、３、４、７、14、21及び第50日目にそれぞれ
採取した。それらの試料を下記の手順によりOTC濃度に
ついて調製し、分析した。
筋肉中OTC濃度の測定 すり潰した魚の組織（筋肉10mg又は肝臓5mg）を0.1Mの
エチレンジニトリロテトラ酢酸ジナトリウム塩の含まれ
たpH4.2の、0.01M燐酸塩緩衝液中で３回均質混合した。
脂肪分をヘキサンとジクロロメタンとの混合物の添加に
よって抽出した。蛋白質性残留物を、固体の食塩を添加
し、次いで48℃に暖めてフリーザの中で急速に冷却する
ことによって沈殿させた。遠心分離の後でその抽出物を
C8固相Sepralyte抽出カラム（Analytical Internatio
nal製）の上で精製した。OTCをアセトン中５％の水の溶
離剤で、そしてその後でアセトン中10％の水の溶離剤で
このカラムから溶離させた。窒素ガスでアセトンを蒸発
させた。残渣を移動相中で稀釈してOTC定量用の内部標
準としてデメクロサイクリンを用いてHPLCにより分析し
た。
血漿中OTC濃度の測定 各血漿試料（100-1000μ）をトリフルオロ酢酸で処理
して血漿蛋白質を沈殿させた。37℃に加熱した後、残り
の溶液を遠心分離してHPLCにより上述のように分析し
た。血漿中及び筋肉組織中のOTC濃度の測定な結果は第
４及び第５図にそれぞれあげる。各測定の最大量を第３
表にあげる。
：血漿及び筋肉中への薬剤吸収試験は、実験した従来技
術の成品と比べて本発明の投薬用成形物からの活性薬剤
の受容性及び吸収性が優れていることを示す。
例４ 活性薬剤投薬実験−フルームキン及びオキソリン酸 「アクワファーマカ」（フルームキン含有）と成品Ａ
（オキソリン酸含有）による魚の処置における活性薬剤
の筋肉中の濃度の測定実験を行った。それぞれ0.2及び
0.5重量％のフルームキンを含む「アクワファーマカ」
のペレットを0.5％のオキソリン酸の含まれた成品Ａの
ペレットと比較した。この0.2％「アクワファーマカ」
のペレットを10日間にわたり魚体重量に対して毎日0.86
％の給餌率で１群の魚に投薬した。0.5％「アクワファ
ーマカ」ペレットは５日間にわたり0.86％の給餌率で１
群の魚に同様に投薬し、そして別の群の魚に10日間にわ
たり投薬した。成品Ａのオキソリン酸0.5％を含むペレ
ットは８日間にわたり毎日0.43％の給餌率で更に別の群
の魚に投薬した（成品Ａの製造業者の指導書によればペ
レットを0.20-0.50％の給餌率で10日間給餌することが
推奨されている）。ペレットは全て自動給餌機によって
給餌した。この給餌機の出力は１日当たり８−12時間に
わたって１又は２分間の間に20ないし50個のペレットの
量であった。医薬入りペレットの投薬の全期間の間中全
ての群の魚の食欲は良好であった。処置期間の最後にお
いてそれら魚を空の囲いに移し、そして成育飼料を給餌
した。
投薬のデータを第４表にあげる。
供試品の投薬の第１日目の終り及びそれぞれ第２、４、
７、９、12、19、26及び41日目の終りに各ペレット種ご
とに12匹の魚試料を採取した。各群から血漿試料と筋肉
試料とを採取した。血液試料（２−10ml）は仙骨静脈か
ら採取した。血漿はこの血液を4000rpmにおいて10分間
遠心分離することにより分離した。血漿及び組織の試料
（全肝、魚体一方側の切り身、及び腎臓）はただちに冷
凍して分析まで−70℃において貯蔵した。全ての血漿試
料及び４個の筋肉試料は血漿値が各群の平均値近くにあ
る魚から選んだ。
血漿中の活性薬剤濃度の測定 魚の血漿中のフルームキン又はオキソリン酸の量を次の
ようにして求めた。
各血漿試料を固体相抽出によって清浄化した。250μ
の血漿及び内部標準を適用するに先立ってC2 Bond Elut
（商標）カラムをメタノール及び燐酸（1M）でコンディ
ショニングした。フルームキンを分析するときは内部標
準としてオキソリン酸を用い、その反対のときは逆にし
た。カラムを水及び燐酸（1M）で洗浄した後、その被分
析物及び内部標準を250μのアセトニトリル−メタノ
ール−1M燐酸（80:10:10）で溶離させた。この溶離液
を、ポリスチレンジビニルベンゼンを充填したカラム
（PLPR−Ｓ、５μｍ）を用いてHPLCにより、また蛍光分
析（エミッション:380nm、励起:262nm）によって分析し
た。移動相はアセトニトリル−テトラヒドロフラン−0.
002M燐酸（20:15:65）であり、これを0.7ml/minの流量
で流した。
筋肉中活性薬剤の濃度の測定 筋肉試料（10−20g）をすり潰して3mlのNaOH（1M）と20
mlのアセトンとの混合物に混合した。内部標準は血漿試
料の分析におけると同様に加えた。遠心分離ののちに、
均質化混合を２回繰り返した。酸性化し、捕集した上澄
み液をクロロホルムで抽出した。クロロホルムは小容積
まで蒸発させた。それ以上の精製をクロロホルムと酸性
／塩基性水溶液との間の液／液抽出によって行った。ク
ロロホルム溶液を蒸発干固させ、そして乾燥残渣を移動
相中に溶解した。HPLC分析を血漿試料について行ったと
同様に実施した。このようにして全部で342個の血漿試
料と134個の筋肉試料とを分析した。血漿中のフルーム
キン又はオキソリン酸の平均濃度についての曲線を第８
図に示す。筋肉中のフルームキン又はオキソリン酸の平
均濃度についての曲線は第９図に示す。
「アクワファーマカ」0.5％と記した曲線は10日間の処
置期間から得られたものである。「アクワファーマカ」
0.5％＊で示した曲線は５日間の処置期間から得られた
ものである。
第３及び第４表、並びに第４、５、８及び９図のデータ
は鮭のある大きな群れに薬剤入りペレットを投薬した大
規模実験の結果を示すものであるが、これらから、本発
明に従う投薬用成形物からの活性薬剤の好ましい吸収性
が確認される。特に、本発明の投薬用成形物によれば、
投薬の第１日目から魚体中の高いフルームキン濃度に達
することが可能である。
試験した各投薬用成形物からのフルームキン及びオキソ
リン酸の生体による摂取性の範囲は第８及び第９図の曲
線（AUC）の下の面積を考慮することにより評価され
る。下記の第５表にあげるように投薬価あたりのこの曲
線下の面積を比較したときに「アクワファーマカ」0.2
％のペレツトの中のフルームキンは成品Ａの薬剤入り給
餌中のオキソリン酸よりも血漿の結果については活性薬
剤の生体摂取性が3.5倍大きいことが見られる。筋肉の
データについては本発明の投薬用成形物中のフルームキ
ンは生体摂取性が成品Ａのペレット中のオキソリン酸よ
りも1.4倍良好である。
例５ 臨床実験 本発明に従う、活性薬剤としてフルームキンを含む「ア
クワファーマカ」投薬用成形物、又はオキソリン酸を含
む成品Ａを、120−500gの体重の大西洋鮭（Salmosala
r）に投薬した。魚は循環海水を入れたガラスファイバ
ーの水槽の中に維持した。各魚を0.1mlの接種材料の腹
腔内注射によりバクテリア懸濁液で実験的に感染させ
た。予備実験によってその接種密度をあらかじめ求め、
死亡率が計算した基準以内となるようにした。強制感染
に先立って各魚は1:1000に稀釈した30％クロロブタノー
ル中で麻酔した。次にその魚に規則正しい間隔で１日３
回投薬した。水温は毎日測定した。魚の食欲及び死亡し
た魚の数を試験期間中毎日記録した。各試験群にフルム
キンを含む本発明の「アクワファーマカ」ペレットか、
又はオキソリン酸を含む成品Ａの薬剤入り飼料を投与し
た。各投薬群中の全ての死亡魚はそれぞれの疾病につい
てスクリーニングした。死亡原因は特異的又は非特異的
として記録した。実験の結果を以下に総括する。
実験１ この実験においては大西洋鮭をエルシニアruckeriに感
染させた。この細菌接種材料を接種した１日後にその試
験群に「アクワファーマカ」0.4％か、又は成品Ａの医
薬入り飼料0.5％かのいずれかを10日間にわたって投与
した。この投薬は１日当たり体重1kgにつき薬剤20mgで
あった。両医薬ともに1ml当たり108個の細胞の強制感染
においてエルシニア症を制御するのに有効であった。医
薬治療開始の20日後に0.4％「アクワファーマカ」投与
群の死亡率は22％であり、0.5％の医薬入り成品Ａの飼
料を与えた群のそれは30％であった。コントロール群
（医薬治療を行わないもの）は48％の死亡率を示した。
薬物治療の第10日目までは両医薬の間に死亡率の違いは
なかった。医薬治療開始後第10日目と第20日目との間の
期間においては「アクワファーマカ」群では８％死亡率
が低かった。この結果は本発明に従う「アクワファーマ
カ」投薬用成形物が成品Ａの医薬入り飼料よりも所期の
発病時期においてエルシニア症の暴発を停止させること
ができることを示す。
実験２ この実験においてはエルシニアruckeriに感染させる３
日前から医薬投与を開始した。この医薬治療は合計10日
間、すなわち接種材料で感染させる前の３日間と、その
後の７日間とにわたって継続させた。フルームキンの投
薬（「アクワファーマカ」0.4％）及びオキソリン酸
（成品Ａの0.5％薬剤の飼料）の投与量は20mg/kg/日で
あった。感染に先立って医薬処理を開始することにより
ペレットの接種は最適であった。本発明に従う投薬用成
形物を投与した群では死亡は観測されなかったが、一方
成品Ａを摂取した群においては15％の死亡が生じた。コ
ントロール群の死亡率は100％であった。
実験３ この実験においては「アクワファーマカ」0.4％及び
「アクワファーマカ」0.5％の発病予防効果を、0.5％の
成品Ａの医薬入り給餌の場合と比較した。医薬は全てエ
ルシニアruckeriに感染させるに先立って投与した。バ
クテリア接種材料で感染させる１日前に「アクワファー
マカ」0.5％として50mg/kgのフルームキンを投与したと
きに死亡は全く観察されなかった。コントロール群の死
亡率は96％であった。成品Ａとしてオキソリン酸（60mg
/kg）を投与した場合には６％の死亡率が生じた。20mg/
kgの投与を個別に２回行った場合に比して最適の効果は
50mg/kgのフルームキン投与を１回行った場合に得られ
た。すなわちエルシニア症の処置のために適当な投与量
は50mgフルームキン/kgである。上記の結果は、本発明
の投与用成形物が魚の種々の病気の治療処置および予防
処置において市販で入手できる医薬入り魚用飼料よりも
良好な結果をもたらすということを示している。これら
の結果は本発明の投与用成形物が市販で得られるペレッ
トよりも、養殖魚による摂取率及びこの調剤からの活性
物質の吸収率が優れていることを証明している。
本発明に従う投与用成形物を食餌として魚に投与するこ
とに依って，魚を効果的に薬剤治療することができる。
個の投与用成形物はサルモニ種の微生物に対する治療薬
を投与する際に特に好ましい。
本発明はその性質と本質的貢献分野から逸脱することな
く他の種々の形態で具体化することができ、従って以上
の明細書の記述よりは添付の請求の範囲をこの発明の範
囲を示すものとして参照すべきである。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水及び上記活性薬剤に対して実質的に不透
    過性であり、動物性物質、植物性物質、及び水産物質か
    らの水性抽出物の群から選ばれた１つ以上の物質を含む
    外側層と、 上記外側層によって囲まれた、少なくとも１種以上の活
    性薬剤で部分的に満たされた少なくとも１つ以上の室と
    よりなる、魚に生物学的活性薬剤を投与するための調剤
    投与用成形物。
  2. 【請求項２】外側層を形成する動物性物質を含み、該動
    物性物質が魚肉よりなる、請求項１に記載の調剤投与用
    成形物。
  3. 【請求項３】外側層が更に、調剤投与用成形物中に約５
    〜約20重量％のバインダー物質を含む、請求項２に記載
    の調剤投与用成形物。
  4. 【請求項４】バインダー物質が調剤投与用成形物の約10
    重量％を占める、請求項３に記載の調剤投与用成形物。
  5. 【請求項５】内側室が、外側層と一緒に共押し出しされ
    るものであり、かつ、活性薬剤のための担体物質を含ん
    でいる、請求項１に記載の調剤投与用成形物。
  6. 【請求項６】担体物質が、約０℃以下の温度において固
    化する押し出し可能な媒質よりなる、請求項５に記載の
    調剤投与用成形物。
  7. 【請求項７】担体物質が水性のゲル形成性物質よりな
    る、請求項５に記載の調剤投与用成形物。
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