JPH075546B2 - カルバモイルピロリドン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は老人性痴呆症薬、向精神薬および／または抗健
忘薬として有用なカルバモイルピロリドン誘導体に関す
る。

先行技術 従来この種のピロリドン誘導体は、脳不全治療薬などと
して知られており、アニラセタム（特公昭60−5990
7）、オキシラセタム（特公昭58−22034）、ピペラジノ
カルボニルメチルピロリドン誘導体（特開昭58−17436
0）などが知られている。

発明の開示 本発明は 一般式 （式中、Ｒはアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置
換されていてもよいフェノキシであるかまたは であり、ただし、ＡまたはＢのいづれかは R¹は水素またはアルキル； Z¹はフェニル、ベンジル、またはイソキサゾリルであ
り、それぞれはアルキル、アルコキシまたはハロゲンで
置換されていてもよい；Z²は（１）水素、（２）アルキ
ル、（３）アルケニルまたは（４）アルキル、アルコキ
シまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；あ
るいはZ¹とZ²が隣接する窒素原子と一緒になって、５員
または６員のヘテロ環を形成してもよい；Z³はヒドロキ
シアルキル、ジアルキルスルフアモイル、６員のヘテロ
環、あるいはそれぞれアルキル、アルコキシまたはハロ
ゲンで置換されていてもよいフェニル、ベンジル、また
はフェニルスルホニル；Z⁴はそれぞれアルキル、アルコ
キシまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルま
たは５員もしくは６員のヘテロ環（該ヘテロ環は縮合ベ
ンゼン環を有していてもよい）；Z⁵はそれぞれアルキ
ル、アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい
チエニルまたはフェニル；Z⁶はアルキル、アルコキシま
たはハロゲンで置換されていてもよいフェニルまたはチ
エニル;mは０から２の整数;nは２または３の整数；をそ
れぞれ表わす。） で示される化合物または製剤学的に許容される酸付加塩
を有効成分として含有する老人痴呆症薬に関する。

上記定義で用いる用語について説明する。

アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ペンチルなどが例示される。アルコキ
シとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなどが例示される。
ヒドロキシアルキルとしては、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ヒドロキシブチルなどが例示される。ジ
アルキルスルファモイルとしては、ジメチルスルファモ
イル、ジエチルスルァモイル、ジブチルスルファモイル
などが例示される。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などが例示される。五員または六員のヘテ
ロ環基としては、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イ
ミダゾリル、またはイソキサゾリルなどが例示される。

フエニル、フエニルスルホニル、ベンジル、チエニル、
５員もしくは６員のヘテロ環上に存在しうる置換基とし
ては、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンが挙げら
れ、それぞれ同一もしくは異なった１ないし３個の置換
基を有していてもよい。

化合物（Ｉ）の製造法は次式によって示される。

（式中、Phはフェニル基、Ｍは水素またはアルカリ金
属、Ａ、Ｂ、Ｒ、R¹、Z⁴、Z⁵、ｍおよびｎはそれぞれ前
記と同意義を有する。） ルートＡ 化合物（Ia）は化合物（II）に反応試剤（IV）を反応さ
せることによって得られる。本反応は溶媒を使用せずに
比較的高温100〜150℃、好ましくは115〜125℃で行なえ
ばよい。使用する反応試剤（IV）としては、２−（４−
メトキシフエニルアミノ）エチルアミン、２−（４−メ
チルフエニルアミノ）エチルアミン、２−（４−クロロ
フエニルアミノ）エチルアミン、１−アミノエチルピラ
ゾール、２−（４−メトキシフエニルアミノ）−Ｎ−メ
チルエチルアミン、２−（４−メトキシフエニルオキ
シ）−Ｎ−メチルエチルアミン、２−（４−メトキシフ
ェニルオキシ）エチルアミン、または２−（５−メチル
イソオキサゾール−３−イルアミノ）エチルアミンなど
が挙げられる。

ルートＢ 化合物（III）に化合物（Ｖ）を反応させて、目的物（I
a）を導く。本反応は適当な溶媒中、10〜120℃、より好
ましくは50〜100℃にて実施する。溶媒としては、ベン
ゼン、ジメチルスルホキシド、DMF、クロロホルム、酢
酸エチル、THFなどが挙げられる。必要に応じて、脱酸
剤としてピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリ
ンなどの有機塩基、K₂CO₃、NaH、NaOHなどの無機塩基の
ごとき塩基を添加してもよい。なお反応を促進させるた
めに、NaI、KIなどのヨウ化アルカリ金属を使用しても
よい。

ルートＣ 化合物（Ib）は、化合物（Ia）（Ｒ＝SZ⁴のとき）に適
当な過酸で酸化させることによって得られる。本反応
は、一般には適当な溶媒中、室温（１〜30℃）、好まし
くは10〜25℃で行なわれる。溶媒としては、クロロホル
ム、CH₂Cl₂、四塩化炭素、酢酸エチル、１、２−ジクロ
ロエタン及びそれらの混合物などが挙げられる。過酸と
しては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸
（m-CPBA）などが使用される。

ルートＤ 化合物（Ic）は、化合物（Ia）において、 の場合、これを 脱水反応に付すことによって得られる。本反応は脱水剤
の存在下に適当な溶媒中、溶媒の加熱還流下の温度で行
なう。溶媒としては、トルエン、ジオキサン、ヘキサメ
チルホスホアミド、酢酸エチルなどが挙げられる。脱水
剤としては、五酸化リン、DCC、モレキュラーシーブな
どが使用される。

ルートＥ 化合物（Id）は、化合物（Ia）（R¹＝Ｈのとき）を適当
なアルキル化剤でアルキル化させることによって得られ
る。本反応は、一般には適当な溶媒中、室温（１〜30
℃）、好ましくは10〜25℃で行なう。溶媒としては、TH
F、酢酸エチルなどが挙げられる。アルキル化剤として
は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化ブチル、臭化ア
リルなどが挙げられる。本反応は、反応促進のための脱
酸剤として適当な塩基を使用することができる。塩基と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属、炭酸水素カリウム、ピリジン、トリエ
チルアミンなどが挙げられる。

原料物質（II）および（III）の製造法は、下記の反応
図で示される。

（ｎ＝２または３の整数）（参考例１−３参照） 目的化合物（Ｉ）は、類似化合物の製造方法に従っても
合成され得る。

酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ヨウ化水素酸などの無機酸や、酢酸、マレイン
酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸があげられる。

本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または
非経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、
また注射剤、坐剤などとして非経口的に投与される。こ
れらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定
剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐
剤などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造され
る。賦形剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロ
ース、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲル
などがそれぞれ例示される。本発明目的化合物（Ｉ）は
老人性痴呆症薬、向精神薬および／または抗健忘薬とし
て有用である。例えば、老人性痴呆症薬として使用する
場合、１日約0.01−20mg/kgを１回または数回に分けて
経口的または非経口的に投与すればよい。

以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明実施
の態様を示す。

但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次の
意味を有するものとする。

DMF ：ジメチルホルムアミド； m-CPBA:m−クロル過安息香酸； THF ：テトラヒドロフラン； EtI ：ヨウ化エチル； Et₂O ：エーテル； Me ：メチル； Et ：エチル； MeO ：メトキシ； EtOH ：エタノール； ｉ−PrOH：イソプロパノール； MeOH ：メタノール； DMA ：ジメチルアセトアミド； hr. ：時間； d. ：日； 実施例１ １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−１） １−［（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−オキ
ソピロリジン1.0g（5.24ミリモル）、ｐ−アニシジン0.
646g（5.24ミリモル）をDMF15mlに溶解し、K₂CO₃1.09g
（7.86ミリモル）、NaI0.30g（2.00ミリモル）を加え、
80〜85℃で40時間30分加熱攪拌する。反応液に酢酸エチ
ルを加え、水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン
−酢酸エチル（3/1v/v）の溶出部より目的物（Ia−１）
0.37g（収率:25.4％）を得る。エーテル−ｎ−ヘキサン
で洗浄し、濾取すれば、融点83.5〜84.5℃の化合物が得
られる。

元素分析（C₁₄H₁₉N₃O₃として） 計算値:C,60.63;H,6.91;N,15.15（％） 実験値:C,60.55;H,7.05;N,15.30（％） IR（CHCl₃） 3295,2975,1710,1675cm^-1 NMR（CDCl₃） 2.00（quint,J＝7Hz,2H）,2.57（t,J＝7Hz,2H）,3.27
（t,J＝6Hz,2H）,3.53（q,J＝6Hz,2H）,3.73（s,3H）,
3.84（t,J＝7Hz,2H）,6.59,6.77,（A₂B₂,J＝9Hz,4H）,
8.62（br.,1H） 実施例２−33 前記実施例１と同様の方法で反応を行ない、化合物（I
a）を得た。反応条件および目的物質の物性をそれぞれ
表１および表２に示す。

実施例34 ２−オキソ−１−［［２−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）エチル］カルバモイル］ピロリジン（Ia−34） 1,2,4−トリアゾール1.9g（27.5ミリモル）をDMF15mlに
溶解し、60％NaH1.1g（27.5ミリモル）を加え、90℃で
約２時間加熱する。１−［（２−クロロエチル）カルバ
モイル］−２−オキソピロリジン3.50g（8.4ミリモル）
を含むDMF溶液13mlを加え、90℃で４時間30分加熱す
る。反応液をCH₂Cl₂に注入し、不溶物を濾去する。CH₂C
l₂層は、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、CH₂Cl₂/MeOH（20/1v/v）溶出部よ
り目的物（Ia−34）2.28g（収率:55.6％）を得る。EtOH
より再結晶すれば融点106.0〜107.0℃の結晶が得られ
る。

元素分析（C₉H₁₃N₅O₂として） 計算値:C,48.42;H,5.87;N,31.38（％） 実験値:C,48.47;H,5.77;N,31.19（％） IR（CHCl₃） 3300,1710,1685,1530,1505（sh）,1485,1455,1430cm^-1 NMR（CDCl₃） 1.85-2.20（m,2H）,2.58（t,J＝7Hz,2H）,3.65-3.90
（m,4H）,4.37（t,J＝7Hz,2H）,7.97（s,1H）,8.08（s,
1H）;8.55（br.,1H） 実施例35 ２−オキソ−１−［［２−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）エチル］カルバモイル］ピロリジン（Ia−35） 前記実施例34と同様に、１−［（２−クロロエチル）カ
ルバモイル］−２−オキソピロリジン3.0g（15.7ミリモ
ル）に、60％NaH0.75g（18.9ミリモル）の存在下、１−
イミダゾール1.29g（18.9ミリモル）とDMFの混合液24ml
を110℃で６時間30分反応させて化合物（Ia−31）1.22g
を得る。

収率:34.9％ 融点:130.5〜131.5℃（Et₂O） 元素分析（C₁₀H₁₄N₄O₂として） 計算値:C,54.04;H,6.35;N,25.21（％） 実験値:C,53.89;H,6.29;N,25.00（％） IR（CHCl₃） 3300,1710,1680（sh）,1540,1510（sh）cm^-1 NMR（CDCl₃） 1.86-2.20（m,2H）,2.60（t,J＝7Hz,2H）,3.60（q,J＝6
Hz,2H）,3.83（t,J＝7Hz,2H）,4.12（t,J＝6Hz,2H）,6.
95（s,1H）,7.07（s,1H）,7.48（s,1H）,8.55（br.,1
H） 実施例36 １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−１） １−フェノキシカルボニル−２−オキソピロリジン4.0g
（19.5ミリモル）と２−（４−メトキシフエニルアミ
ノ）エチルアミン3.4g（20.4ミリモル）の混合物を115
〜120℃で４時間加熱する。反応液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、トルエン−酢酸エチル
（3/1v/v）の溶出部より目的化合物（Ia−１）4.94g
（収率:87.0％）を得る。EtOHより再結晶すれば融点83.
5〜84.5℃の針状結晶が得られる。

実施例37−38 前記実施例36と同様の方法で反応を行う。反応条件、目
的物質の物性をそれぞれ表３および表５に示す。

実施例39 １−［［２−（ピラゾール−１−イル）エチル］カルバ
モイル］−２−オキソピロリジン（Ia−38） ２−フタルイミドエチル−ピラゾール3.58g（14.8ミリ
モル）をMeOH45mlに溶解し、ヒドラジン・ヒドレート1.
11g（22.2ミリモル）を加え、７時間加熱還流する。減
圧下、溶媒を留去し、残留物をCH₂Cl₂及び酢酸エチルで
洗浄し、濾過する。濾液は、減圧下、溶媒を留去した
後、２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン
（II）2.73g（13.3ミリモル）を加えて115〜120℃で３
時間加熱する。冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、トルエン／酢酸エチル（3/1〜1
/1v/v）の溶出部より得られる結晶性生成物をエーテル
より再結晶し、融点62.5〜63.5℃の目的物（Ia−35）1.
91g（収率:64.7％）を得る。

実施例40 実施例39と同様にして表４に示す反応条件で反応を行な
った。物性は表５に示す。

実施例41 １−［Ｎ−メチル［２−（４−メトキシフェニル）アミ
ノエチル］カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia
−40） ２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン（I
I）5.31g（25.9ミリモル）と化合物（IV）4.67g（25.9
ミリモル）を攪拌下に、110〜120℃で４時間加熱する。
冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、トルエン／酢酸エチル（1/1v/v）及び酢酸エチ
ルでそれぞれ溶出し、その溶出液より油状目的物（Ia−
40）5.57gを得る。

収率:74.0％ 目的物質の物性は表５に示す。

実施例42 １−［Ｎ−メチル［２−（４−メトキシフェニルオキ
シ）エチル］カルバモイル］−２−オキソピロリジン
（Ia−41） ２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン（I
I）1.87g（9.13ミリモル）と２−［（４−メトキシフェ
ニルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミン臭化水素酸塩
2.39g（9.13ミリモル）、トリエチルアミン2.30g（22.8
ミリモル）をDMA0.5ml中115〜125℃で６時間30分加熱す
る。反応液に酢酸エチルを加え、NaHCO₃水溶液、水でそ
れぞれ洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン／酢
酸エチル（5/1−3/1v/v）の溶出部より油状化合物（Ia
−41）2.37gを得る。

収率:88.8％ 目的物質の物性は表５に示す。

実施例43 １−［［２−（４−メトキシフェニルオキシ）エチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−42） ２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン（I
I）1.16g（5.64ミリモル）に、２−（４−メトキシフェ
ニルオキシ）エチルアミン臭化水素酸塩2.0g（8.06ミリ
モル）及びトリエチルアミン1.63g（16.1ミリモル）を
加え、110℃で３時間加熱する。反応液は、溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
トルエン／酢酸エチル（5/1−3/1v/v）溶出部より結晶
状の目的物（Ia−42）1.86gを得る。

収率:83.0％ EtOH−エーテルより再結晶すれば融点62.5〜64.5℃の化
合物が得られる。

目的物質の物性は表５に示す。

実施例44 １−［Ｎ−エチル−［２−［Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ］エチル］カルバモイ
ル］−２−オキソピロリジン（Ia−43） １−［［２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ｎ
−プロピルアミノ］エチル］カルバモイル］−２−オキ
ソピロリジン（Ia-4）1.01g（3.16ミリモル）をTHF15ml
に溶解し、NaH（60％）126mg（3.16ミリモル）を室温で
加えて、50分間攪拌する。次いで、EtI0.265ml（3.32ミ
リモル）を加えて、室温下で３日間攪拌する。反応液に
酢酸エチルを加えた後、乾燥して溶媒を留去する。得ら
れた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、トルエン−酢酸エチル（3/1−1/1v/v）溶出部
より油状の化合物（Ia−43）330mgを得る。

収率:30％ 目的物質の物性は表５に示す。

実施例45 １−［［２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ア
リルアミノ］エチル］カルバモイル］−２−オキソピロ
リジン（Ia−44） １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−１）2.20
g（7.93ミリモル）をDMA10mlに溶解し、アリルブロマイ
ド1.01ml（11.9ミリモル）、ピリジン1.92ml（23.8ミリ
モル）を加え、80〜85℃で20分間攪拌する。ピリジン1.
5mlとアリルブロマイド0.8mlを追加して同温でさらに１
時間10分攪拌する。反応物を酢酸エチルに注入し、NaHC
O₃水溶液、水、飽和食塩水の順に洗い乾燥後、溶媒を留
去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、トルエン／酢酸エチル（8/1-3/1v/v）溶出部
より得られる結晶性生成物をエーテル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶し、融点53.0〜54.0℃の結晶として目的化合物
（Ia−44）1.92gを得る。

収率:76.4％ 元素分析（C₁₇H₂₃N₃O₃として） 計算値:C,64.33;H,7.30;N,13.24（％） 実験値:C,64.13;H,7.35;N,13.35（％） IR（CHCl₃） 3310,1705,1675,1540,1505cm^-1 NMR（CDCl₃） 1.83-2.17（m,2H）,2.57（t,J＝7Hz,2H）3.40（s,4H）,
3.73（s,3H）,3.80-3.90（m,4H）,5.05-5.25（m,2H）,
5.60-6.05（m,1H）,6.80（s,4H）,8.52（br.,1H） 実施例46 １−［［２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル］カ
ルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−45） １−［２−クロロエチルカルバモイル］−２−オキソピ
ロリジン2.10g（11.0ミリモル）、４−メトキシベンゼ
ンチオール1.40g（10ミリモル）のDMF25ml溶液に、NaI
2.47g（16.5ミリモル）、K₂CO₃3.02g（22ミリモル）を
加え、100℃で４時間30分加熱する。反応液を酢酸エチ
ルに注入し、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄
後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸エチル
（8/1〜5/1v/v）の溶出部より結晶状の目的物（Ia−4
1）2.78g（収率:94.6％）を得る。エーテル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶すれば融点64.0〜65.0℃の針状結晶が得
られる。目的物物の物性は表７に示す。

実施例47−52 実施例46と同様の方法で反応を行った。反応条件は表６
に、物性は表７に示す。

実施例53 １−［［２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）エチ
ル］カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ib−１） １−［［２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル］カ
ルバモイル］−２−オキソピロリジン0.70g（2.38ミリ
モル）をCH₂Cl₂30mlに溶解し、ｍ−CPBA（含量85％）0.
96g（4.76ミリモル）を加え、室温下で1.5時間攪拌す
る。反応液を酢酸エチルに注入し、NaHCO₃水溶液および
水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸
エチル（1/1v/v）溶出部より結晶状の目的化合物を得
る。エーテルより再結晶し、融点124.0〜125.0℃の結晶
化合物（Ib−１）0.684gを得る。

収率:88.0％ 目的物質の物性は表10に示す。

実施例54 実施例53と同様の反応を行った。反応条件は表８に、物
性は表10に示す。

実施例55 ２−オキソ−１−［［２−（ピリジン−２−イルスルフ
ィニル）エチル］カルバモイル］ピロリジン（Ib−３） ２−オキソ−１−［［２−（ピリジン−２−イルチオ）
エチル］カルバモイル］ピロリジン2.0g（7.54ミリモ
ル）をCH₂Cl₂35mlに溶解し、ｍ−CPBA（含量80％）1.63
g（7.54ミリモル）を氷冷下に加え、次いで室温で1.5時
間攪拌する。反応後をNaHCO₃水溶液および水で洗浄後、
乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸エチル（3/1
−1/1v/v）溶出部より結晶状の目的物を得る。Et₂Oで洗
浄濾取し、融点119.5〜120.5℃の結晶状化合物（Ib−
２）0.93gを得る。

収率:43.9％ 目的物質の物性は表10に示す。

実施例56−57 実施例55と同様にして表９に示すように反応を行った。
物性は表10に示す。

実施例58−65 前記実施例１と同様の方法で反応を行い、化合物（Ia）
を得た。反応条件および目的物質の物性をそれぞれ表11
および表12に示す。

実施例66 １−［［３−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル］−２−
オキソピロリジンマレイン酸塩（Ic−１） １−［［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピ
ペリジノ）プロピル］カルバモイル］−２−オキソピロ
リジン（Ia−55）1.67g（4.83ミリモル）を10％塩酸25m
l中、加熱還流する。反応液をNaHCO₃水溶液で、アルカ
リ性にした後、酢酸エチルで抽出し、次いで、飽和食塩
水で洗浄する。乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルの
溶出部より目的物（Ic−１）0.65gを得る。

収率:41％ 目的物（Ic−１）（マレイン酸塩）は、イソプロピルア
ルコール−エーテルより再結晶することにより、融点14
5.0〜148.0℃の結晶を得る。目的物質の物性は表13に示
す。

実施例67 １−［［３−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン−１−イル］プロピル］カルバ
モイル］−２−オキソピロリジン（Ic−２） １−［［３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド
ロオキシピペリジン−１−イル］プロピル］カルバモイ
ル］−２−オキソ−ピロリジン（Ia−53）1.6g（4.21ミ
リモル）とｐ−トルエンスルホン酸水和物0.96g（5.05
ミリモル）をトルエン75ml中、モレキュラ−シ−ブス−
4A10gの存在下、ディーン・スタークを用いて、29時間
脱水加熱還流する。反応液をNaOH水溶液でアルカリ性と
した後に酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水の順で洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エ
チル、次いでCH₂Cl₂/MeOH（20/1v/v）で溶出し、その溶
出部より結晶状目的物（Ic−２）1.50gを得る。

収率:98.4％ エーテル−イソプロピルアルコールより再結晶し、融点
88.0〜88.5℃の結晶を得る。目的物質の物性は表13に示
す。

実施例68 １−［［２−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］カルバモ
イル］−２−オキソピロリジン（Ia−29） １−［［２−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド
ロオキシピペリジン−１−イル］エチル］カルバモイ
ル］−２−オキソピロリジン（Ia−25）1.68g（4.59ミ
リモル）とｐ−トルエンスルホン酸水和物1.05g（5.5ミ
リモル）をトルエン75ml中、モレキュラ−シ−ブス−4A
10gの存在下、ディーン・スタークを用いて25時間脱水
加熱還流する。実施例67と同様に処理して、目的物（Ia
−29）1.57gを得る。

収率:98.3％ 実施例69−72 実施例68と同様にして、表14および15に示す反応条件で
反応を行い、目的化合物（Ic）を得た。物性は表16に示
す。

参考例１ ２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン ２−オキソピロリジン15.68g（184ミリモル）をNaH（60
％）7.36g（184ミリモル）のTHF200ml溶液に氷冷下、攪
拌しながら加え、さらにH₂ガスの発生がなくなるまで、
室温下で１時間攪拌する。反応液を、−60℃に冷却した
フェニルクロロホルメート29.7g（190ミリモル）のTHF
溶液100mlに加えて、次いで室温で４時間攪拌する。反
応液は氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒
を留去する。結晶性残渣をCH₂Cl₂−エーテルより再結晶
し融点120.0〜121.5℃の結晶として目的物（II）37.8g
を得る。

収率:84.0％ 目的物質の物性は表17に示す。

参考例２ １−（２−クロロエチルカルバモイル）−２−オキソピ
ロリジン（III−１） ２−オキソピロリジン65.1g（765ミリモル）とクロロエ
チルイソシアネート67.3g（638ミリモル）の混合物を攪
拌下、95〜105℃で一夜加熱する。冷後、反応液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン−
酢酸エチル（20/1−10/1v/v）の溶出部より得られる成
績体をCH₂Cl₂−エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、
融点66.5〜67.5℃の結晶として、目的物（III−１）10
7.7gを得る。

収率:88.5％ 目的物質の物性は表17に示す。

参考例３ １−（３−クロロプロピルカルバモイル）−２−オキソ
ピロリジン（III−２） ２−オキソピロリジン17.1g（201ミリモル）とクロロプ
ロピルイソシアネート20g（167ミリモル）の混合物を攪
拌下、95〜105℃で一夜加熱する。冷後、反応液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン−
酢酸エチル（20/1−10/1v/v）の溶出部より得られる成
績体を、エーテル−ｎ−ヘキサンで洗浄濾取し、融点5
7.0〜58.0℃の結晶として、目的物（III−２）27.87gを
得る。

収率:81.0％ 目的物質の物性は表17に示す。

製剤例 １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン・・・・・・10
mg 小麦でんぷん ・・・・・・48mg ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・ 2mg 上記の成分を混和してカプセル剤とする。

発明の効果 本発明のカルバモイルピロリドン誘導体（Ｉ）は、電撃
痙攣誘発健忘症に対して優れた効果を示した。以下に本
発明化合物についての試験例を示すが、被験化合物番号
は実施例およびその表中で用いた番号と対応する。

実験例 電撃痙攣誘発健忘症状の予防効果 試験装置として、床が通電出来るようになっているグリ
ッドからなり、内壁が黒色に塗ってあるアクリル樹脂製
の箱（30×30×30cm）において、その一隅に白色木製の
プレート（10×10×1cm）を置いたものを使用した。ス
テップ−ダウン型受動的回避テストは、一群10匹とした
DS系雄性マウス（４−５週令）を３群に分けて行なっ
た。第一の群は対照群として溶媒を、第２、３の群には
被検薬5mg/kgおよび50mg/kgをそれぞれ経口投与し、60
分後にプレート上に置き、グリッド床上に降りた時に3m
Aの電流を５秒間与えた。さらに５〜10分後、両眼に30m
A、100Hzの矩形波を0.2秒間通電して電撃痙攣を誘発さ
せ、直ちにホームケージに戻した。24時間後、再びマウ
スを試験装置内のプレート上に置き、床に降りるまでの
潜時を測定した。保持時間を測定するテストにおいて、
長い潜時は充分に学習・記憶したことを示す。従って、
抗健忘効果は、その潜時の延長として観察することが出
来る。表18には、化合物処理群の潜時の中央値を、溶媒
対照群の潜時の中央値を100とした時のパーセント変化
率で表現した。

溶媒対照群と薬物処理群間の比較はMann−WhitneyのＵ
検定で行なった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０７ 403/12 ２０７ 409/14 ２０７ 413/12 ２０７ 417/12 ２０７ 471/10 １０３

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒはアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置
   換されていてもよいフェノキシであるかまたは ただし、ＡまたはＢのいづれかは R¹は水素またはアルキル； Z¹はフェニル、ベンジルまたはイソキサゾリルであり、
   それぞれはアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換
   されていてもよい；Z²は（１）水素、（２）アルキル、
   （３）アルケニルまたは（４）アルキル、アルコキシま
   たはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；あるい
   はZ¹とZ²が隣接する窒素原子と一緒になって、５員また
   は６員のヘテロ環を形成してもよい；Z³はヒドロキシア
   ルキル、ジアルキルスルファモイル、６員のヘテロ環、
   あるいはそれぞれアルキル、アルコキシまたはハロゲン
   で置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェ
   ニルスルホニル；Z⁴はそれぞれアルキル、アルコキシま
   たはハロゲンで置換されていてもよいフェニルまたは５
   員もしくは６員のヘテロ環（該ヘテロ環は縮合ベンゼン
   環を有していてもよい）；Z⁵はそれぞれアルキル、アル
   コキシまたはハロゲンで置換されていてもよいチエニル
   またはフェニル；Z⁶はアルキル、アルコキシまたはハロ
   ゲンで置換されていてもよいフェニルまたはチエニル;m
   は０から２の整数;nは２または３の整数；をそれぞれ表
   わす。） で示される化合物または製剤学的に許容される酸付加
   塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物、１−［［２−（４
   −メトキシフェニル）アミノエチル］カルバモイル］−
   ２−オキソピロリジン。
3. 【請求項３】請求項１記載の化合物、１−［２−［４−
   ピリミジン−２−イル）−１−ピペラジニル］エチルカ
   ルバモイル］−２−オキソピロリジン。
4. 【請求項４】請求項１記載の化合物、１−［２−（４−
   クロロフェニル−４−ヒドロキシピペリジノ）エチルカ
   ルバモイル］−２−オキソピロリジン。
5. 【請求項５】請求項１記載の化合物、１−［３−（４−
   クロロフェニル−４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル
   カルバモイル］−２−オキソピロリジン。
6. 【請求項６】請求項１、２、３、４または５記載の化合
   物を含有する老人性痴呆症薬。