JPH07555B2 - 自己免疫疾患に対する治療用医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、自己免疫疾患、たとえば、全身性紅斑性狼瘡
およびリウマチ様関節炎に対する治療用医薬組成物に関
するものである。

〔従来の技術〕 自己免疫とは、生物が抗自己反応を生じるようになった
時に、普通は抗原特異反応に含まれる免疫系の求心性部
分の異常の結果として発生するものである。自己免疫
は、多くの疾患において主な原因であるか、あるいは二
次的な一因であり、普通は、生物がもつ自己の細胞を攻
撃するという免疫系により、その結果、自己抗体が形成
されることをいう。このような疾患には、たとえば、全
身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、自己免疫性甲状腺
炎、自己免疫性溶血性貧血および進行性肝臓疾患のある
種のタイプが含まれる。

全身性紅斑性狼瘡は、免疫系の中の一以上の器官系に異
常をもたらし、障害を引き起こす。組織の中で、抗原−
自己抗体複合物が析出すると、その結果として損傷を伴
って、狼瘡において見られる臨床の症状が数多く生じ
る。これらの中には、痛みを伴う関節炎や、小さな関節
および大きな関節の両方における腫脹が含まれ、これら
はリウマチ様関節炎と混同されることがある。関節炎あ
るいは関節痛は、狼瘡患者の55パーセントに見られる。
顔面および鼻梁にかけての紅斑性発疹である標準的な
“蝶形紅斑”は、狼瘡患者の42パーセントに見られる。
糸球体腎炎を生じる抗原−自己抗体複合物が析出するこ
とで起こる腎臓疾患は、狼瘡患者の疾病率および死亡率
の主な原因である。心臓疾患は、狼瘡患者の約半数に見
られ、重大な疾病率および死亡率の原因である。全身性
紅斑性狼瘡は、ほとんどの器官系を包含するもので、初
期診断において医者を惑わすことがある。

全身性狼瘡の患者には、細胞の核および細胞質成分と反
応する自己抗体の数が多いことが分かっている。これら
の抗核抗体（ANA）は、狼瘡患者の99パーセントに認め
られる。

狼瘡患者は、最初、詳しい診断を行う前においては、リ
ウマチ様関節炎、リウマチ熱、糸球体腎炎、リンパ腫、
強皮症あるいは結核と診断されることがしばしばあり、
最後になって疾患が狼瘡であることが明らかとなる。

次に示す病気あるいは血液検査結果が、どのような観察
の間隔を置いてでも、４つ以上あてはまる場合には、全
身性紅斑性狼瘡であると診断される。すなわち、頬の発
疹、円板状型の発疹、感光性、関節炎、漿膜炎、腎障
害、精神症状、血液の病気、免疫性の病気および高い抗
核抗体力価である。E.M.Tan等、Arthritis Rheum.,25,1
271〜1277頁（1982年）。

今日、全身性狼瘡に対して単独で効果的な治療方法はな
い。治療は、冒された器官系あるいは系統に対して特定
的に考慮されなければならない。一般に使用されている
薬剤には、狼瘡と関係がある関節炎を治療するのに使用
される非ステロイド系の抗炎症性薬が、いくつか含まれ
ている。たとえば、抗マラリア薬は、狼瘡による関節
炎、皮膚に現れる症状および疲労を治療するのに使用さ
れ、おそらく、免疫系に直接作用するものと考えられ
る。グルココルチコイド類は、免疫抑制性および抗炎症
性の両方を有するので使用される。免疫抑制剤および細
胞毒は、グルココルチコイド類に対して感応の遅い重大
な腎臓疾患がある場合にのみ一般的に使用される。D.S.
Pisetsky,Advances in Rheumatology,70（２）,337〜35
2頁（1986年）参照。狼瘡に対して一般に実施されてい
る薬を用いる治療には、全て、重大な障害がある。胃腸
障害は別として、非ステロイド系の抗炎症性薬は、腎臓
への毒性を引き起こす可能性があり、それゆえ、特に、
腎臓疾患をもった狼瘡患者に投与することは避けなけれ
ばならない。抗マラリア薬は、治療を開始後、数年間に
渡り、重大な網膜症を引き起こす可能性がある。慢性的
にグルココルチコイド類を用いる治療は、高血圧、過度
の免疫抑制および中枢神経機能異常などの多くの有害な
副作用を伴う。免疫抑制剤および細胞毒は、骨髄機能低
下を引き起こし、重大な感染を誘因する。

かなり発達した状態のリウマチ様関節炎は、有害な変化
をもたらす末梢関節の滑膜の裏側に起こる対称性、炎症
性疾患である。関節炎は、最も頻繁に起こり、しかも、
顕著に現れるものであるが、これは、多くの人体の系を
包含する総合化された疾患である。

病理学的には、リウマチ様関節炎は、免疫系を含む炎症
性疾患である。免疫複合物（抗原／抗体）は、関節の内
部に形成され、補体系を活性化させる。その後、白血球
は、滑膜液中に誘因される。これらの細胞は、免疫複合
物を食作用し、そうすることで、ライソソーム酵素およ
び炎症を起こす他の化学的な中間物質を放出する。繁殖
によって滑膜には炎症が引き起こされ、その後、炎症が
関節の表面全体に広がる。厚くなった滑膜組織は、パン
ヌスと呼ばれ、軟骨と骨の両方をむしばむ酵素を放出
し、永続的な損傷を引き起こす。

リウマチ様関節炎の治療には、全身性狼瘡の治療に用い
られる薬剤と同じものが多く使用される。ほとんどの患
者には、最初に、非ステロイド系の抗炎症剤が投与さ
れ、ときには、他の鎮痛薬が併用される。もし、疾患
が、これらの薬剤によって充分に抑制されなければ、金
塩、Ｄ−ペニシラミン、抗マラリア薬および細胞毒のよ
うな疾病緩和抗マラリア薬を使用してもよい。最後に
は、全身的あるいは関節内経路によって、グルココルチ
コイド類を投与してもよい。前記の薬の範疇のいずれ
か、あるいは、すべてによる治療を継続すると、良く知
られている反対の効果が数多く引き起こされることがあ
り、これらの薬の中で、ほとんどの患者に対して本当に
疾患の軽減を達成するような著しい効果を有するものは
ない。

リウマチ様関節炎において起こる関節の損傷の症状の多
くは、それが大きなものでなければ、フリーな酸素ラジ
カルが損傷を与えた結果によって生じた部分的なもので
あるが、“妨害された食作用”を受ける多形態核白血球
によって、関節炎にかかった関節の中へ、強力な消化酵
素と共に大量のフリーな酸素ラジカルが放出されると考
えられている。これらのラジカルは、DNAおよびヒアル
ロン酸を分解し、滑膜液の主な酸素成分もまた、ある程
度までコラゲンおよびエラスチンを分解することが知ら
れている。さらに、オキシダントは、最終的に軟膏破壊
を誘導するプロテアーゼ阻害剤をできるだけ不活性化さ
せることにより、潜伏性を有するコラゲナーゼを活性化
させることができる。

多形態核白血球のような炎症細胞には、アヘン剤受容体
があることが知られている。内因性オピオイドであるβ
−エンドルフィンは、生体外で、アヘン剤受容体を経
て、人の多形態核白血球によって超酸化物ラジカルの生
成を刺激することが知られている。この超酸化物の生成
は、アヘン剤拮抗薬物であるナロキソンの等モル濃度に
よって破壊されることが知られている。B.M.Sharp等、
J.Pharm.Exp.Ther.,242（２）,579〜582頁（1987年）。
また、ナロキソンは、生体外で、Ｎ−ホルミル−メチオ
ニル−ロイシル−フェニルアラニンによって刺激される
人間の好中球から超酸化物が生成するのを抑制すること
が知られており、この効果は、アヘン剤受容体を媒体と
するものでも、超酸化物を捕捉して生じるものでもな
い。

Simpkins等、Life Science,37,1381〜1386頁、（1985
年）。

ナロキソンを全身的に投与すると、種々の実験条件およ
び臨床条件において、組織を保護する効果が現れること
が知られており、その際、超酸化物ラジカルおよび、こ
れらから誘導される酸素種（過酸化水素およびヒドロキ
シラジカル）の損傷効果が、おもな役割を果たしている
ものと考えられている。特に、最近になって、ナロキソ
ンが、虚血性の犬の腎臓の超微細構造に対して保護する
効果を持つことがわかった。H.K.Elkadi等、J.Surg.Re
s.42,675〜692頁（1987年）。

前記の様なことがあるにもかかわらず、ナロキソン、ま
た他のオピオイド拮抗薬物のどちらも、全身性狼瘡およ
びリウマチ様関節炎のような自己免疫疾患の炎症性の症
状を治療するのに臨床的に有効であることがこれまでに
明らかにされていない。また、このような拮抗薬物が、
単に炎症を軽減するだけでなく、自己免疫疾患を本当に
軽減するように自己抗体レベルを減少させるという内容
の提案も出されていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、従来の薬剤による治療方法がもつ欠点や不都
合を改良し、著しい症候の軽減を達成して、しかも、全
身的な自己抗体レベルを減少させるという自己免疫疾患
に対する治療用医薬組成物を提供することを目的とす
る。

〔課題を解決するための手段〕

この目的および以下に明らかとなる他の目的を達成する
ために、本発明の医薬組成物は、全身性紅斑性狼瘡およ
びリウマチ様関節炎のような自己免疫疾患の治療に用い
られるものであって、麻酔性の拮抗薬剤であるナルメフ
ェンあるいはナルトレクソンのいずれかを主成分として
含むことを特徴とする。

ナルメフェン（６−メチレン−６−デソキシ−Ｎ−シク
ロプロピルメチル−14−ヒドロキシジヒドロノルモルフ
ィン,Nalmefene）は、長時間の作用性をもち、経口的に
使用できる単一の拮抗活性をもった強力な麻酔性の拮抗
薬剤である。オピオイド類のもつ鎮静効果、呼吸の機能
低下およびその他の作用を拮抗させる際に用いる場合は
別として、ナルメフェンは、とりわけ、幼児における増
動のような種々の症状（米国特許第4,454,142号）、老
年痴呆（米国特許第4,511,570号）や幼児の突然死症候
群（米国特許第4,639,455号）の治療に有効であること
が知られている。しかし、これまでに、ナルメフェンを
自己免疫疾患の治療に利用することは明らかにされてい
なかった。

ナルトレクソン（Ｎ−シクロプロピルメチル−14−ヒド
ロキシジヒドロモルフィノン,Naltrexone）は、経口的
に使用できるもう一つの、単一の拮抗活性をもった麻酔
性の拮抗薬剤である。さらに、ナルトレクソンは、食欲
不振症を引き起こしたり（米国特許第4,477,457号、第
4,478,840号）、ショックを治療したり（米国特許第4,2
67,182号、第4,434,168号）するのに使用されることが
明らかにされているが、自己免疫疾患の治療に対しては
明らかにされていない。

本発明の治療用医薬組成物は、ナルメフェンあるいはナ
ルトレクソンを主成分として含むことを特徴とするもの
であって、人あるいは動物の自己免疫疾患患者、特に全
身性狼瘡あるいはリウマチ様関節炎患者に対して約１〜
100mgを一日に投与して使用する。経口による投与は、
患者が安全にしかも便利に、自分自身で薬治療できるた
め、好ましい。ナルメフェンおよびナルトレクソンは、
他の麻酔性の拮抗薬剤（たとえば、ナロキソン）とは異
なり、経口投与された場合、非常に効果的で、本質的に
は生物学的利用が可能なものである。しかし、ナルメフ
ェンおよびナルトレクソンは、本発明の課題を解決する
ために、同様に非経口的にも投与することができる。

ここで使用される“自己免疫疾患”という用語は、患者
自身の細胞と反応して抗原抗体複合物を作る自己抗体の
生成に伴う任意の疾患の状態あるいは健康状態を意味す
る。“自己免疫疾患”という用語には、特殊な外部薬剤
によって普通に引き起こされたものでない状態、たとえ
ば、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、自己免疫性
甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血ならびに、特殊な外部
薬剤によって引き起こされる病気、たとえば、急性リウ
マチ熱などが含まれる。

本発明では、自己免疫疾患患者に対してナルメフェンあ
るいはナルトレクソンを、あらゆる一般的な経口用の服
用形態あるいは非経口用の服用形態で投与してもよい。
経口用の服用形態には、錠剤、カプセル、カプレット、
液体あるいはその他のものが含まれ、一般的には、約0.
5〜50.0mgのナルメフェンあるいはナルトレクソンが、
適当な薬理学的に受容される付形剤、バインダー、甘味
料、着色剤および他の一般的な添加物と共に一回の服用
単位中に含まれる。非経口用の服用形態には、ナルメフ
ェンあるいはナルトレクソンを通常の方法で注射可能な
溶液にしたもの、たとえば、薬理学的に受容される防腐
剤および緩衝剤を含む等張生理的食塩水が含まれる。非
経口の服用形態においては、一般的に約0.5〜50.0mgの
ナルメフェンあるいはナルトレクソンが含まれ、皮下、
筋肉内、静脈内あるいは関節内の経路によって投与する
ことができる。

好ましい投与方法の一例においては、ナルメフェンある
いはナルトレクソンを、最初に患者に一日に２回、それ
ぞれ１あるいは2mg投与し、その後、一日に２回、１あ
るいは2mgずつ徐々に増加していき、一日に２回、最大5
0.0mgになるまで、たとえば、一週間の間、服用するこ
とができる。

本発明の治療用医薬組成物は、自己免疫疾患患者、たと
えば、全身性狼瘡患者に対して驚くべき症状の軽減をも
たらすだけでなく、患者の全身的な自己抗体のレベルを
減少させ、疾患の途中において、強力に、本当の症状の
軽減をもたらすことがわかった。

投与を全身的な経路で行うことは別として、ナルメフェ
ンあるいはナルトレクソンは、自己免疫疾患患者に対し
て、疾患部に局所的に投与することができ、たとえば、
リウマチ様関節炎患者の場合には、関節内に注射するこ
とができる。特に、ナルメフェンは、その作用効果が長
時間に及ぶので、全身的な使用にも局所的な使用にも良
く適している。

本発明によって想像される結果を得るのに、ナルメフェ
ンあるいはナルトレクソンを一日に１回あるいは２回以
上服用する必要はないように思われるが、同様に一日に
４回にまで薬を分けて投与することもできる。免疫疾患
の治療に一般的に使用されてきた薬剤の多くとは異な
り、本発明によって示された投与量でナルメフェンある
いはナルトレクソンを用いる治療においては、どのよう
な重大な相反する効果を報告したものもない。

次に示す実施例は、本発明の治療用医薬組成物の薬理効
果を詳細に説明するためのものである。この実施例は、
いくつかの点で本発明の範囲を制限したり、限定したり
するものではなく、また、本発明を実施するのに独占的
に用いられる服用形態、養生方法あるいは服用方法を規
定するのに説明されるものでもない。

〔実施例〕

一人の64才の女性の患者が、症状（小さな関節の関節
炎、蝶形紅斑、疲労、鬱病、感光性）、抗核抗体（AN
A）力価およびＣ反応性タンパク質に基づいて紅斑性狼
瘡であると診断された。この患者は、また、狼瘡の症状
が一部に認められる間質性膀胱炎でもあった。

この患者に対して、一日に２回、７日間、1mgのナルメ
フェンを含む錠剤を投与し、その後、投与量を一週間の
間に一日に２回、1mgずつ増加させ、一日に２回、10mg
になるまで増やしていった。

ナルメフェンの投与量が一日に２回、6mgのレベルにな
った時、患者は、疲労が減少し、鬱病がなくなっている
のと共に、関節の痛みが著しく減少していることを自覚
した。また、間質性膀胱炎である泌尿器の症状も、この
段階で著しく改善された。この患者の血球計算、電解
質、腎臓機能、肝臓酵素および凝固パラメーターは、治
療の後、４か月間たっても正常な範囲内にあり、この
間、ほとんど毎日、維持させるために一日に20mgずつ投
与した。患者は、もはや、関節炎に対しての薬治療を続
ける必要がなくなり、痛みがなく通常の生活ができるよ
うになった。狼瘡の症状は、蝶形紅斑を除いては、著し
く改善された。

この患者の実験テストに関しては、ナルメフェンによる
治療を行う前のANA力価が、1:160であったものが、一日
に２回、10mgを一定期間続けて投与した後では、1:40に
まで減少していた。調査の初期において強い陽性であっ
た患者のＣ反応性タンパク質は、ナルメフェンによる治
療の後では、陰性であった。このことは、ここに示した
治療用医薬組成物が、種々の本発明の課題を解決してお
り、実際の使用状況に非常に適したものであることを表
している。

なお、本発明からは、種々の実施例を作ることが可能
で、しかも、先に述べた実施例において種々の効果が得
られたことからわかるように、ここに示した内容はすべ
て、実例として説明されたものであって、限定の意味で
ないことが理解されるはずである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−271275（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ナルメフェンあるいはナルトレクソンを主
   成分として含むことを特徴とする自己免疫疾患に対する
   治療用医薬組成物。
2. 【請求項２】上記組成物一単位中に、約0.5〜約50.0mg
   のナルメフェンあるいはナルトレクソンを含むものであ
   って、錠剤、カプセル、カプレットあるいは液体の形態
   で使用されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成
   物。