JPH075564B2 - ５―リボキシゲナーゼ抑制性４―（４―フエニル―１―ピペラジニル）フエノール類 - Google Patents

５―リボキシゲナーゼ抑制性４―（４―フエニル―１―ピペラジニル）フエノール類

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JPH075564B2
JPH075564B2 JP1038486A JP3848689A JPH075564B2 JP H075564 B2 JPH075564 B2 JP H075564B2 JP 1038486 A JP1038486 A JP 1038486A JP 3848689 A JP3848689 A JP 3848689A JP H075564 B2 JPH075564 B2 JP H075564B2
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 多くの４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）フェニ
ル誘導体類が米国特許明細書4,267,179および4,619,931
並びにヨーロッパ特許出願0,228,125から抗菌・カビ性
および抗バクテリア性を有する化合物用の製造用の中間
生成物として知られている。さらにN,N′−ビス（４−
ビトロキシフェニル）ピペラジン化合物は米国特許明細
書3,720,690からアレルギーおよび自己免疫疾病の治療
で有用な化合物の製造用の中間生成物として知られてい
る。
本発明は、式 ［式中、 R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキルま
たはハロであり、 R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、
ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 Ｙは水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C1-6
アルキル）アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C
1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、
ハロ、モノ−もしくはジ−（C1-6アルキル）アミノスル
ホニル、または式 の複素環式基であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 R5およびR6はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-6ア
ルケニル、C3-6アルキニル、アリール、（アリール）C
1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、（C3-7シクロアル
キル）C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキ
ル、モノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキルであ
り、ここで該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、（C
3-7シクロアルキル）C1-6アルキル、および（アリー
ル）C1-6アルキルは任意にC1-6アルキルまたはC3-7シク
ロアルキル部分の炭素原子上でオキソまたはヒドロキシ
で置換されていてもよく、但し条件として、該炭素原子
は該R5またはR6基を有する窒素原子と隣接しておらず、
さらにR6は水素であることもでき、Ａは−Ｃ（R7（R8）
−でありそしてＢは−ＣCH2−または−CH2−CH2−であ
るか、或いはＡおよびＢが一緒になって式 −CH＝CH−（１）または−CH＝Ｎ−（ｍ）の２価の基を
形成し、ここで該基の炭素原子はＸと結合しており、 R7およびR8は互いに独立して水素またはC1-6アルキルで
あり、さらにR7はC1-6アルキルオキシであることもで
き、そして２価の基である−Ｂ−、−CH＝CH−（１）お
よび−CH＝Ｎ−（ｍ）のそれぞれでは１個もとくは可能
なら２個の水素原子はC1-6アルキルまたはアリールによ
り置換されていてもよく、そして２価の基−Ｂ−におい
ては２個の対になっている水素原子は任意に１もしくは
２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC4-6アル
カンジイルにより置換されていてもよく、 D1は−Ｎ＝または−CH＝であり、そしてD2は＝Ｎ−、＝
CH−または ＝CH−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 E1は−CH2−、−CH2−CH2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であ
り、 E2は−（R9）（R10）−または −NR11−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで該基のカルボニル
はNR6と結合しており、 R9およびR10はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキ
ルであるか、或いはR9およびR10が一緒になって任意に
１もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよ
い２価のC4-6アルカンジイル基を形成することもでき、
或いはR6およびR9が一緒になって任意に１もしくは２個
のC1-6アルキル基で置換されていてもよい２価のC3-5ア
ルカンジイル基を形成することもでき、そして２価の基
であるD1、D2およびE1のそれぞれでは１個もしくは可能
なら２個の水素原子はC1-6アルキルにより置換されてい
てもよく、各R11は独立して、水素またはC1-6アルキル
であり、 R12は水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルチオであ
り、 R13は水素またはC1-6アルキルチオであり、 そして アリールは、任意にハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、ヒドロキシ、またはモノ−、ジ−もしくはトリ
ハロC1-6アルキルから独立して選択された１〜３個の基
で置換されていてもよいフェニルである］ を有する５−リポキシゲナーゼ抑制性の４−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニル）フェニル誘導体類、それの薬
学的に許容可能な酸付加塩またはそれの立体化学的異性
体形に関するものである。
R6が水素である式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）
の基はそれらの互変異性体形でも存在できる。上記の基
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）中に明白には示さ
れていないが、そのような形も式（Ｉ）の範囲内に含ま
れるものとする。
上記の定義で使用されているC1-6アルキルは炭素数が１
〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば
メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、４種の
ブチル異性体類、ペンチルおよびヘキシル異性体類を示
しており、C3-6アルケニルは１個の二重結合を含有して
いる炭素数が３〜６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素
基、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテ
ニルおよびヘキセニル異性体類を定義しており、C3-6ア
ルキニルは１個の三重結合を含有している炭素数が３〜
６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基、例えば２−プロ
ピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−プンチニ
ル、３−ペンチニルまたは４−ペンチニルおよびヘキセ
ニル異性体類を定義しており、そして該C3-6アルケニル
またはC3-6アルキニルが窒素原子上で置換されている時
には該ヘテロ原子と結合している該C3-6アルケニルまた
はC3-6アルキニルは好適には飽和であり、C3-7シクロア
ルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを定義してお
り、C3-5アルカンジイルおよびC4-6アルカンジイルはそ
れぞれ炭素数が３〜５または４〜６の２価の飽和炭化水
素基、例えば1,3−プロパンジイル、1,4−プロパンジイ
ル、1,5−ペンタンジイルおよび1,6−ヘキサンジイルを
定義しており、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたは
アイオドであり、上記で使用されているモノ−、ジ−も
しくはトリハロC1-6アルキルは１、２もしくは３個の水
素原子がハロ原子により置換されているC1-6アルキル基
を定義している。該基の例はフルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、２−
クロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルなどであ
る。
種々の置換基の性質によっては、式（Ｉ）の化合物は非
対称性炭素原子を含有することもできる。断らない限
り、化合物の化学的定義は全ての可能な立体化学的異性
体形の混合物を示しており、該混合物は基本的分子構造
の全てのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有
している。各キレート中心の絶対的配置は立体化学的記
号ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳ記
号はピュア・アプリケーション・ケミストリイ（Pure A
pp1.Chem.）、1976、45、11−30中に記されている原則
に対応している。ある種の化合物では、立体科学的配置
は実験的に決められていない。これらの場合には、実際
の立体化学的配置をそれ以上照合することなく最初に単
離されるものを「Ａ」としてそして次のものを「Ｂ」と
して立体化学的異性体形を簡便に命名することが認めら
れる。
式（Ｉ）の化合物の純粋異性体形は混合物から一般的な
分離方法により分離できる。特定の立体異性体を希望す
る場合には、該化合物を立体選択的製造方法により合成
することが好適である。これらの方法は有利にはエナン
チオマー的に純粋な出発物質を使用する。
式（Ｉ）の化合物は塩基性を有しており、従ってそれら
は適当な酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
燐酸などの如き無機酸類、または例えば酢酸、プロパノ
ン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロバノン酸、
２−オキソ−プロパノン酸、エタンジオン酸、プロパン
ジオン酸、ブタノンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオ
ン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブ
タンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、２
−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−
２−ヒドロキシ安息香酸および同様の酸類の如き有機酸
類、を用いる処理によりそれらの治療的に活性な非毒性
の酸付加塩形に転化させることができる。逆に、塩形を
アルカリを用いる処理により遊離塩基形に転化させるこ
ともできる。
上記で使用されている酸付加塩という語は式（Ｉ）の化
合物を生成可能な溶媒化合物も含んでおり、そして該溶
媒化合物も本発明の範囲内に含まれることを意味してい
る。該溶媒化合物の例は、例えば水和物、アルコレート
などである。
式（Ｉ）の化合物の中の特別な群には、 Ｙが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の
基であり、そしてR5またはR6が任意にC1-6アルキルもし
くはC3-7シクロアルキル部分上でオキソもしくはヒドロ
キシで置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロ
アルキル、（アリール）C1-6アルキルであるか、或いは
R5またはR6がC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ
−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキルである式（Ｉ）
の化合物が包含される。
式（Ｉ）の化合物の中のより特別な群には、Ｙが式
（ａ）の基であり、R5がC1-6アルキルであり、そしてＡ
−ＢがCH＝CH、(CH2)3またはＣ(CH2)3−CH2であり、 Ｙが式（ｂ）の基であり、R6がC1-6アルキルであり、そ
してＡ−ＢがCH2−CH2であり、ここで１もしくは２個の
水素原子はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、
または２個の対になっている水素原子はC4-6アルカンジ
イルにより置換されていてもよく、 Ｙが式（ｃ）の基であり、ＸがＯであり、C6がC1-6アル
キル、（アリール）C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
ル、モノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキルであ
り、該C1-6アルキル、（アリール）C1-6アルキルおよび
C3-7シクロアルキルは任意にC1-6アルキルまたはC3-7シ
クロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換さ
れていてもよく、そしてD1＝D2がCH＝Ｎであり、ここで
水素はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、 Ｙが式（ｄ）の基であり、ＸがＯであり、R6がC1-6アル
キルまたは（アリール）C1−C6−アルキルであり、これ
ら両者は任意にC1-6アルキル部分上でオキソまたはヒド
ロキシで置換されていてもよく、そして Ｙが式（ｅ）の基であり、そしてR6がC1-6アルキルまた
は（アリール）C1−C6アルキルであり、これら両者は任
意にC1-6アルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置
換されていてもよい 式（Ｉ）の化合物が包含される。
最も興味のある化合物は、 2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−５−メチル−２−（１−メチルプロピル）−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−オン、 2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ−
フェニル−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル
−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン、 ２−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−
オキソエチル］−2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−５−メチル−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン、２−［２−（４−ブロモフェニ
ル）−１−メチル−２−オキソエチル］−2,4−ジヒド
ロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン、 ２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル］−2,4−ジヒドロ−４−［−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェ
ニル］−５−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、および２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル］−2,4−ジヒドロ−４
−［４−［４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−
3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン である。
本発明の他の特徴は、多数の式（Ｉ）の化合物が新規で
ありそしてそれらが本発明に従う方法で５−リポキシゲ
ナーゼ抑制剤として使用されるために特に開発されたと
いう事実である。
以下の記載および特許請求の範囲中で式（Ｉ−ａ）と称
されている式（Ｉ）の新規な化合物は、ＹおよびR1〜R
13は上記で定義されている如くであり、そしてここで R1またはR2の少なくとも１個はC1-6アルキルまたはハロ
であり、および／または R3またはR4の少なくとも１個はハロ、アミノ、ニトロま
たはトリフルオロメチルであり、および／または Ｙはモノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、（C1-6
アルキル）カルボニルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アル
キルカルボニル、ハロ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキ
ル）アミノスルホニル、または式 の基であり、ここでＸ、R5、R6、Ａ、Ｂ、D2、E1、E2、
R11およびアリールは式（Ｉ）のところで定義されてい
る如くであり、そして R5-aはモノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキル、C7
シクロアルキルまたは（C7シクロアルキル）C1-6アルキ
ルであり、後者の二つは任意にC1-6アルキルまたはC7シ
クロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換さ
れていてもよく、 R5-bはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは（C3-6
シクロアルキル）C1-6アルキルもしくは（アリール）C
1-6アルキルであり、これら全てはC1-6アルキルまたはC
3-6シクロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで
置換されており、 B1は−CH2−CH2−であり、ここで１もしくは２個の水素
原子はC1-6アルキルもしくはアリールにより置換されて
いてもよく、または２個の対になっている水素原子は任
意に１もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていて
もよいC4-6アルカンジイル基により置換されていてもよ
く、D2-aは＝CH−または＝CH−Ｃ（＝Ｏ）−であり、こ
こで水素原子はC1-6アルキルにより置換されていてもよ
く、 R14は水素またはC1-6アルキルであり、 R6-aはC3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アリール、C
3-7シクロアルキル、（C3-7シクロアルキル）C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ−、ジ−
もしくはトリハロC1-6アルキル、C7シクロアルキルまた
は（C7シクロアルキル）C1-6アルキルであり、最後の二
つはC1-6アルキルまたはC7シクロアルキル部分上でオキ
ソまたはヒドロキシで置換されており、R6-bはC1-6アル
キル、（アリール）C1-6アルキル、またはC1-6アルキル
またはC3-6シクロアルキル部分上でオキソもしくはヒド
ロキシで置換されているC1-6アルキル、C3-6シクロアル
キル、（C3-6シクロアルキル）−C1-6アルキルおよび
（アリール）C1-6アルキルであり、 R6-cはモノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキル、C7
シクロアルキルまたは（C7シクロアルキル）C1-6アルキ
ルであり、後者の二つは任意にC1-6アルキルまたはC7シ
クロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換さ
れていてもよく、或いはC6-cおよびR9は一緒になって任
意に１もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていて
もよい２個のC3-5アルカンジイル基を形成することもで
き、 E1-aは−CH2−CH2−であり、ここで１もしくは２個の水
素原子はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、 R6-dは水素、C1-6アルケニル、C3-6アルキニル、アリー
ル、C3-6シクロアルキル、（C3-6シクロアルキル）−C
1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、また
は任意にC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル部分上
でオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよC1-6ア
ルキル、C3-6シクロアルキル，（C3-6シクロアルキル）
−C1-6アルキルもしくは（アリール）C1-6アルキルであ
り、そして E2-aは−NR11−Ｃ（＝Ｏ）−である 式（Ｉ）の化合物である。
特別な新規化合物は、 R1またはR2の少なくとも１個がC1-4アルキルまたはハロ
であるか、或いは R3またはR4の少なくとも１個がハロ、アミノ、ニトロま
たはトリフルオロメチルであるか、或いは Ｙが式 の基であり、ここでＡ、Ｂ、D2、R10および R11は上記で定義されている如くであり、そしてR15はC
1-6アルキルであり、 R16はモノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキル、C
3-6シクロアルキル、または任意にオキソで置換されて
いてもよいC7シクロアルキルであり、 E3がC3-5アルカンジイルであり、 E4がC4-6アルカンジイルであり、 R17がC1-6アルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで
置換された（アリール）C1-6アルキルである 上記で定義されている新規化合物である。
より特別な新規化合物は、 R1またはR2の少なくとも１個がメチルであるか、或いは
Ｙが式（ｃ−3a）、（ｅ−1a）または（ｅ−2a）の基で
ある 上記で定義されている特別な新規化合物である。
最も興味のある新規化合物は、 2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−５−メチル−２−（１−メチルプロピル）−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−オン、 ２−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−
オキソエチル］−2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−５−メチル−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オンおよび ２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル］−2,4−ジヒドロ−４［４−［４−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−５−メチル−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン である。
多くの式（Ｉ）の化合物類の製造方法が米国特許明細書
4,267,179および4,619,931並びにヨーロッパ特許出願0,
228,125中に記されている。
上記で定義されている式（Ｉ−ａ）の新規化合物は一般
的にそのようなどちらかの工程に従い製造することがで
き、或いはある場合にはそれらの最適変法に従い製造す
ることができる。多くのそのような工程を以下でさら詳
細に記そう。式（Ｉ）の化合物は一般的に式（II）のア
ルキルオキシ誘導体類から、例えば酸性媒体中で例えば
トリフルオロ酢酸の如き強い非−酸化性の酸類、三臭化
ホウ素、または例えば臭化水素酸、ヨウ化水素酸の如き
濃ハロゲン化水素酸の如き鉱酸を任意に臭化水素酸の氷
酢酸中飽和溶液と混合して使用して、或いは例えばアル
コレートまたはチオレートの如き強い親核性物質、例え
ばリチウムイソプロピルチオレートを用いて、適当に脱
アルキル化することにより得られる。
（II）において、R18はアルキル、特にC1-6アルキル
素、そして好適にはメチル素、を表わす。臭化水素酸を
使用する場合には、該脱アルキル化反応を例えば亜硫酸
ナトリウムまたは亜硫酸水素塩の如き臭素捕獲剤の存在
下で実施することが有利である。
式（Ｉ）の化合物は、式（III）のピペラジンをＷが遊
離基、特にハロ、そして好適にはフルオロまたはクロ
ロ、である式（IV）の書換されたベンゼンを用いてＮ−
アリール化することによっても製造できる。
該Ｎ−アリール化反応は公知の工程に従い、例えば反応
物を好適には幾分高められた温度において適当な溶媒、
例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドの如き双極性の非プ
ロトン性溶媒、例えば１−ブタノールの如きアルコー
ル、例えばテトラヒドロフランの如きエーテルなど、の
中で撹拌することにより、実施できる。特に、反応を例
えばアルカリ金属水素化物または炭酸塩の如き適当な塩
基中で実施することもできる。
式（Ｉ）の化合物は公知の官能基転換工程に従い互いに
転化させることができる。幾つかの例を以下に引用す
る。
出発ニトロ−化合物を水素−含有媒体中で適当量の適当
な触媒、例えば木炭上の白金、木炭上のパラジウム、ラ
ネー−ニッケルなど、の存在下で撹拌しそして希望によ
り加熱することにより、ニトロ置換基を有する式（Ｉ）
の化合物類を対応するアミン類に転化させることができ
る。適当な溶媒類は、例えばメタノール、エタノールな
どの如きアルコール類である。
アリール基上で置換されているハロ原子を公知の水素化
分解工程に従い、すなわち出発化合物を適当な溶媒中で
水素雰囲気下で例えば木炭上のパラジウムの如き適当な
触媒の存在下で撹拌しそして希望により加熱することに
より、置換することができる。
Ｙがアミノである式（Ｉ）の化合物類を式（Ｉ）により
包括される他の化合物類に転化させることもでき、例え
ばＹが（C1-6アルキル）カルボニルアミノである化合物
類はそれらを適当な溶媒、例えばベンゼン、メチルベン
ゼンなどの如き芳香族炭化水素、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの如き双極性
の非プロトン性溶媒、または該溶媒類の混合物中で、例
えばN,N−ジエチルエタンアミン、ピリジンなどの如き
適当な塩基の存在下で、カルボン酸ハロゲニドまたは無
水物を用いて選択的にＮ−アシル化反応させることによ
り得られる。
上記の製造における多数の中間生成物類および出発物質
類は該化合物類または同様な化合物類の公知の製造方法
に従い製造できる公知の化合物類であり、そしてある種
の中間生成物類は新規である。多くのそのような製造方
法は以下にさらに詳細に記されている。
下記の製法における中間生成物の一部の構造表示を簡素
化するために、４−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）アルキルオキシフェニル基（R1、R2、R3およびR4は
式（Ｉ）のところで定義されている如くである）を以下
では記号Ｔにより表示する。
例えば、Ｙが式（ｂ）の複素環でありそして−Ａ−Ｂ−
が式−Ｃ（R19）＝Ｃ（R20）−の基であり、該R19およ
びR20が独立して水素、C1-6アルキルまたはアリールで
ある式（II）の中間生成物類すなわち式（II−ａ）によ
り示されている中間生成物類は、式（Ｖ）のチオ尿素
（Ｘ＝Ｓ）または尿素（Ｘ＝Ｏ）を酸性緩衝液例えば酢
酸などの如きカルボン酸中で、該カルボン酸のアルカリ
金属塩の存在下で、高温において式（VI）の適当なα−
ハローケトンと縮合させることにより製造できる。式
（VI）において、W1はハロ、好適にはクロロまたはブロ
モ、を表わす。式（II−ａ）の中間生成物を、試薬R6-a
−Ｗ（ここでR6-aはR6と同じであるが水素以外であり、
そしてＷは反応性遊離基である）を用いてアルキル化す
ることができる。
Ｙが式（ｂ）の複素環であり、ここで−Ａ−が素−CH
（OC1-6アルキル）−であり、そしてR6が水素以外であ
る式（II）の中間生成物類すなわち式（II−ｃ）により
表わされる中間生成物類、は式（VIII）のアミンを式
（IX）のイソチオシアネート（Ｘ＝Ｓ）またはイソシア
ネート（Ｘ＝Ｏ）と反応させ、 そして次にアセタール（Ｘ）を酸性媒体、例えば蟻酸の
如きカルボン酸、中で環化して中間生成物（II−ｄ）を
与え、それを上記の（II−ｂ）の製造用と同じ工程に従
い適当なアルキル化試薬R6-a−Ｗ（VII）を用いてアル
キル化することができる。
Ａ−Ｂが基Ｃ（R21）＝Ｎであり、該R21が水素またはC
1-6アルキルである式（II）の中間生成物類すなわち式
（II−ｄ）により表わされる中間生成物類、は式（XI）
のヒドラジンカルボチアミド（Ｘ＝Ｓ）またはヒドラジ
ンカルボキサミド（Ｘ＝Ｏ）を反応−不活性溶媒中で高
温において適当なアシル化試薬、例えば式（XII）のア
シルハライド（Ｚ＝ハロ）または無水物（Ｚ＝RCOO）、
と反応させ、そして次にこのようにして得られた中間生
成物（XIII）を任意に反応−不活性溶媒中で適当な酸、
例えばメタンスルホン酸の如きスルホン酸、と反応させ
ることにより製造できる。
式（II−ｆ）の中間生成物を上記の（II−ｂ）の製造用
と同じ工程に従いアルキル化試薬R6-a−Ｗ（VII）を用
いてさらにアルキル化することができる。
Ｙが式（ｃ）の複素環でありそしてD1＝D2がＮ＝CR24で
あり、ここでR24が水素またはC1-6アルキルである式（I
I）の中間生成物すなわち式（II−ｇ）により表わされ
る中間生成物は、下記の如くして得られる。適当な４−
ニトロフェニル−ヒドラジン（X IV）を式（X V）のイ
ミノエーテルと反応させ、次に第二級アミンR22R23NH
（X XI）（ここでR22およびR23はC1-6アルキルである
か、或いはR22およびR23はピロリジニル、ピペリジニル
またはモルホリニル環を完成させるものである）と置換
反応させる。このようにして得られたヒドラジン誘導体
（X VII）を次にイソシアネート（X VIII）と環化させ
て４−ニトロフェニルトリアゾロン（X IX）を生成し、
それを次に還元して４−アミノフェニル−トリアゾロン
（X X）にする。後者を次に式（X X I）の４−メトキシ
アニリンと縮合させて、希望する式（II−ｇ）の中間生
成物を生成する。
Ｙが式（ｃ）の複素環でありそしてD1＝D2がCR24＝Ｎで
あり、R24が水素またはC1-6アルキルである式（II）の
中間生成物、すなわち式（II−ｈ）により表わされる中
間生成物は、アミン（VIII）を好適には例えばテトラヒ
ドロチオフェン1,1−ジオキシドの如き高沸点の非プロ
トン性溶媒中でアミノメチレンヒドラジンカルボキシレ
ート誘導体（X X II）と環化させ、そしてこのようにし
て得られた中間生成物（X X V）を（II−ｂ）の製造用
と同じ工程に従いアルキル化試薬R6-a−Ｗ（VII）を用
いてＮ−アルキル化することによっても得られる。
一方、アミン（VIII）を例えばフェニルカルボノクロリ
デートの如きカルボノクロリデートで処理し、次にヒド
ラジンと置換反応させるとヒドラジンカルボキサミド
（X X III）が生成し、これをアミジン（X X IV）また
は対応するそれの塩形で処理することにより容易に環化
させて式（X X V）の中間生成物にすることもできる。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、公知
の工程の適用により得られる。ジアステレオ異性体類は
物理的分離方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグ
ラフィー技術、例えば向流分配、カラムクロマトグラフ
ィーまたは高性能液体クロマトグラフィー、により分離
でき、そしてエナンチオマー類は公知の分割方法に従
い、例えば光学的に活性な酸類を用いて得られるジアス
テレオマー塩類の選択的結晶化により、製造できる。純
粋な立体化学的異性体形は、適当な出発物質の対応する
純粋な立体化学的異性体形から立体特異性反応により製
造することもできる。
式（Ｉ）の化合物は試験管内および生体内の両者で５−
リポキシゲナーゼ酵素の有効な選択的抑制剤である。５
−リポキシゲナーゼ酵素の抑制はアラキドン酸からロイ
コトリエンへ通じる代謝通路を効果的に遮蔽し、ここで
後者の物質はある範囲の有効な生理学的効果を有してい
ることが知られており従って種々のアレルギー反応、ア
ナフィラキシー反応および炎症反応に含まれていると推
測されている（サイエンス（Science）、220、568−57
5、1983）。
ロイコトリエン類C4、D4およびE4（LTC4、LTD4およびLT
E4）は円滑筋の収縮を強く誘発させ、そして特に強い気
管支狭窄を示す。さらに、該ロイコトリエン類は欠管透
過性を増加させ、その結果血管内流体および蛋白質の組
織中への漏れ並びに浮腫の生成をもたらす。白血球に対
する有効な化学運動性および化学走性剤であるロイコト
リエンB4が、直接および亜急性の過感作反応並びに炎症
工程における重要な介在物であるとして提示されている
（ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィスン（The New England Journal of Medicine）、30
3、822−825、1980、「ロイコトリエン類：化学および
生物学（The Leukotorienes: Chemistry and Biolog
y）、L.W.チャクリン（Chakrin）、D.M.ベイリー（Bail
ey）編、アカデミック・プレス、オルランド、195−21
4、1984）。
上記のロイコトリエン類は全て共通の中間生成物である
５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエノン酸（５−HP
ETE）から誘導され、後者はアラキドン酸から５−リポ
キシゲナーゼの活性により製造される。他のリポキシゲ
ナーゼ類、例えば12−および15−リポキシゲナーゼ、は
アラキドン酸を反対のまたは相乗的な生物学的活性を有
する他のモノ‐およびジヒドロキシ誘導体類に変換させ
る。さらに、乾癬並びに過敏性皮膚炎にかかっている患
者の病変皮膚からは５−リポキシゲナーゼおよび12−リ
ポキシゲナーゼ酵素活性を有する生成物の放出が増加す
ることも報告されている（プロスタグランディンス（Pr
ostaglandins）、29、611−619、1985;（J.Invest.Derm
atol.）、83、70−73、1983;ランセット（Lancet）、
ｉ、222−223,1984）。
従って、アラキドン酸のリポキシゲナーゼ−介在性代謝
通路の抑制、特に５−リポキシゲナーゼ酵素の抑制、は
ロイコトリエン類の上記の逆効果を抑制するための価値
ある治療薬であると考えられる。関連疾病および／また
は障害は例えば、喘息、アレルギー、過敏症、乾癬およ
び炎症反応、例えば関節炎および皮膚炎、である。本発
明の重要な点は、本発明で使用される式（Ｉ）の化合物
が５−リポキシゲナーゼ酵素に対する有効でしかも選択
的な抑制剤であるという事実である。報告されている他
の抑制剤のほとんどは選択性に欠けており、そのため他
のリポキシゲナーゼ類および／またはアラキドン酸から
プロスタグランディンへの代謝に介在する酵素であるシ
クロオキシゲナーゼも抑制してしまう。式（Ｉ）の化合
物は実質的にダイズの15−リポキシゲナーゼ、ヒト血小
板の12−リポキシゲナーゼ、ヒト血小板のシクロオキシ
ゲナーゼまたはスロンボキサンA2シンセターゼは抑制し
ない。さらに、式（Ｉ）の化合物は一般的に中程度の非
−特異性抗−酸化剤性しか示さない。
本発明の他の重要な特徴は、式（Ｉ）の化合物が「ハツ
カネズミの耳におけるデキストラン−誘発性浮腫の抑
制」試験（実施例23）で示されている如く経口的に活性
であることである。
本発明はまた、５−リポキシゲナーゼ抑制有効量の式
（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加
塩を投与することによるロイコトリエン−介在性疾病お
よび／または障害に罹っている温血動物の治療方法にも
関するものである。当該技術の専門家は、以下に表示さ
れている結果から５−リポキシゲナーゼ抑制有効量を容
易に決めることができるであろう。一般的には、患者に
対して１日当たりに適用される適切投与量は約0.1mg/kg
〜約50mg/kgの体重、好適には約1mg/kg〜約10mg/kgの体
重、であるとされている。
当該化合物類はそれらの５−リポキシゲナーゼ活性を考
慮にいれて投与目的用の種々の薬学的形態に調合するこ
とができる。本発明の薬学的組成物を製造するためには
活性成分としての有効量の特定化合物またはそれの酸付
加塩を薬学的に許容可能な担体を密に混合して一緒に
し、ここで該担体は投与に望ましい調合形に応じて種々
の形態をとることができる。これらの薬学的組成物は望
ましくは、経口的、局所的、皮膚投与または非経口的注
射による投与に適している一体投与形である。例えば、
組成物を経口的投与形に製造する際には、一般的な薬学
的媒体、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶
液の如き経口的液体調剤の場合には水、グリコール類、
油類、アルコール類など、または粉末、丸薬、カプセル
および錠剤の場合には例えば澱粉、砂糖、カオリン、潤
滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体、を使用でき
る。投与の容易さからすると錠剤およびカプセルが最も
有利な経口的投与単位形であり、この場合にはもちろん
固体の薬学的担体が使用される。非経口的組成物用の担
体の少なくとも大部分は普通殺菌水から構成されている
が、例えば溶解度を補助するような他の成分類を含むこ
ともできる。担体が食塩水、グルコース溶液、または食
塩水とグルコース溶液の混合物であるような注射溶液を
製造することができる。注射用懸濁液も製造することが
でき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用
できる。皮膚投与用に適している組成物では担体は任意
に透過強化剤および／または適当な湿潤剤を含有してお
り、それは任意に皮膚に対して認められる悪影響を与え
ない性質の少量の適当な添加物と一緒にされていてもよ
い。該添加物は皮膚への投与を促進させることができお
よび／または希望する組成物の製造を補助することがで
きる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮性パ
ッチ状で、滴下物として、軟膏状で、投与できる。
（Ｉ）の酸付加塩は、それらの対応する塩基形のものと
比べて大きな水溶性を有するため、水性組成物の調合に
おいては明らかに適している。投与の簡単さおよび投与
形の均一性のためには、上記の薬学的組成物を投与単位
系に調合することが特に有利である。明細書および特許
請求の範囲中で使用されている投与単位形とは一体投与
形として適している物理的に分離している単位を称して
おり、各単位は必要な薬学的担体と一緒になって希望す
る治療効果を生ずるように計算された予め決められた量
の活性成分を含有している。そのような投与単位形の例
は、錠剤（切れ目入りの錠剤またはコーテイング錠剤を
含む）、カプセル、丸薬、粉末小包、ウエファー、注射
溶液または懸濁液、茶匙分、大匙分など、並びにそれら
の分離されている複合物である。
下記の実施例は本発明の範囲を説明するものであり、全
ての面で本発明の範囲を限定するためのものではない。
断らない限り、全ての部数は重量部である。
A.中間生成物の製造 実施例１ ａ）20部の１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４
−（４−メトキシフェニル）−ピペラジンの325部のジ
クロロメタン中撹拌溶液に、アンモニアを飽和させてあ
る40部のメタノールを加えた。反応混合物を室温におい
て５日間撹拌した。沈澱した生成物を濾別し、ジクロロ
メタンで洗浄し、そして乾燥して、20.5部（98.1％）の
Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］フェニル］チオ尿素、融点265.2℃（中間生
成物１）を生成した。
ｂ）５部のＮ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］チオ尿素、３部の２−
クロロ−１−フェニルエタノン、1.7部の酢酸ナトリウ
ムおよび100部の酢酸の混合物を80℃において４時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物を蒸発させそして残渣を
130部のジクロロメタン中で撹拌した。全体を炭酸水素
ナトリウム溶液で中和した。沈澱した生成物を濾別し、
水およびジクロロメタンで洗浄し、そして1,4−ジオキ
サンから結晶化させた。生成物を濾別しおよび乾燥し
て、4.5部（69.6％）のＮ−［４−［４−（４−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−４−フ
ェニル−２−チアゾラミン、融点269.7℃（中間生成物
２）を生成した。
ｃ）4.6部のＮ−［４−［４−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−４−フェニル−
２−チアゾラミン、２部のブロモエタン、１部の水酸化
ナトリウムおよび94部のN,N−ジメチルホルムアミドの
混合物を室温において16時間撹拌した。別部分の２部の
ブロモエタンおよび１部の水酸化ナトリウムを加え、そ
して撹拌を50℃において４時間続けた。反応混合物を希
釈した。沈澱した生成物を濾別し、そしてシリカゲル上
で溶離剤としてトリクロロメタンを使用するカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。純粋留分を集め、そし
て溶離液を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタ
ノンから結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥し
て、4.0部（81.7％）のＮ−エチル−Ｎ−［４−［４−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−４−フェニル−２−チアゾラミン、融点223.6℃
（中間生成物３）を生成した。
実施例２ ａ）5.7部の４−［４−（４−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］ベンゼンアミン、３部の２−イソチオ
シアナト−1,1−メトキシエタンおよび100部の1,4−ジ
オキサンの混合物を１時間にわたり撹拌しそして還流さ
せた。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
溶離剤としてトリクロロメタルおよびメタノールの混合
物（98:2容量）を使用するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。純粋留分を集め、そして溶離液を蒸発さ
せた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化さ
せて、3.1部（36％）のＮ−（2,2−ジメトキシエチル）
−Ｎ′−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］チオ尿素（中間生成物４）を
生成した。
ｂ）17.6部のＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−
［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］フェニル］チオ尿素および120部の蟻酸の混合物
を室温において１時間撹拌した。反応混合物を真空中で
蒸発させ、そして残渣を133部のジクロロメタン中に溶
解させた。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し
た。沈澱した生成物を濾別し、水およびジクロロメタン
で洗浄し、そして４−メチル−２−ペンタノンから結晶
化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、8.5部（52.
0％）の4,5−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−［４
−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェ
ニル］−２−チアゾラミン、融点177.5℃（中間生成物
５）を生成した。
ｃ）15部の4,5−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−
［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
フェニル］−２−チアゾラミン、5.8部のブロモエタ
ン、３部の水酸化ナトリウムペレットおよび207部のN,N
−ジメチルホルムアミドの混合物を室温において16時間
撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈澱した生成物
を濾別し、そしてシリカゲル上で溶離剤としてトリクロ
ロメタン、酢酸エチル、キヘサンおよびメタノールの混
合物（49:30:20:1容量）を使用するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。第二留分を集め、そして溶離液
を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから
結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、7.3部
（44.4％）のＮ−エチル−4,5−ジヒドロ−５−メトキ
シ−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−２−チアゾラミン半水塩、
融点131.5℃（中間生成物６）を生成した。
実施例３ ａ）10部の１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４
−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、３部の２−ア
ミノ−２−メチル−１−プロパノールおよび260部のジ
クロロメタンの混合物を室温において一夜撹拌した。沈
澱した生成物を濾別し、ジクロロメタンおよび２−プロ
パノンで洗浄し、そして乾燥して、11.7部（91.9％）の
Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル）−Ｎ′
−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−チオ尿素、融点221.6℃（中間生
成物７）を生成した。
ｂ）74部のＮ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチ
ル）−Ｎ′−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］−チオ尿素および360部
の蟻酸の混合物を70℃において４時間撹拌した。反応混
合物を蒸発させ、そして残渣を260部のジクロロメタン
中に溶解させた。全体を炭酸水素ナトリウム溶液で中和
した。沈澱した生成物を濾別し、水およびジクロロメタ
ンで洗浄し、そしてシリカゲル上で溶離剤としてアンモ
ニアを飽和させてあるジクロロメタンおよびメタノール
の混合物（99:1容量）を使用するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。純粋留分を集め、そして溶離液を
蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結
晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、44.1部
（62.4％）の4,5−ジヒドロ−Ｎ−［４−［４−（４−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−
4,4−ジメチル−２−チアゾールアミン、融点232.0℃
（中間生成物８）を生成した。
ｃ）37部の4,5−ジヒドロ−Ｎ−［４−［４−（４−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−4,
4−ジメチル−２−チアゾールアミン、５部の水素化ナ
トリウム50％分散液および376部のN,N−ジメチルホルム
アミドの混合物を70℃において２時間撹拌した。室温に
冷却した後に、14.1部のアイオドメタンをゆっくりと反
応混合物に加えた。全体を室温において１時間撹拌し
た。反応混合物を水で希釈した。沈澱した生成物を濾別
し、水および２−プロパノールで洗浄し、そしてシリカ
ゲル上で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノール
の混合物（96:4容量）を使用するカラムクロマトグラフ
ィー（HPLC）により精製した。第一留分を集め、そして
溶離液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で溶離液とし
てジクロロメタンおよびメタノールの混合物（96:4容
量）を使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに
精製した。純粋留分を集め、そして溶離液を蒸発させ
た。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させ
て、４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］−Ｎ−（3,4,4−トリメチル−２−チアゾリジ
ニリデン）−ベンゼンアミン（中間生成物９）を生成し
た。
第二留分を集めそして２−プロバノール中で沸騰させ
た。冷却後に、生成物を濾別しそして乾燥して、19.5部
（51.0％）の4,5−ジヒドロ−Ｎ−４−［４−（４−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−Ｎ
−（3,4,4−トリメチル−２−チアゾールアミン、融点1
66.6℃（中間生成物10）を生成した。
実施例４ 47.8部の１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−
（４−メトキシフェニル）ピペラジン、100部のヒドラ
ジン水和物および400部の1,4−ジオキサンの混合物を１
時間にわたり撹拌しそして還流させた。反応混合物を冷
却し、そして水中に素子だ。沈澱した生成部を濾別し、
水およびメタノールで洗浄し、そして乾燥して、46部
（89％）のＮ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］ヒドラジンカルボチアミ
ド（中間生成物11）を生成した。
ｂ）3.6部のＮ−４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］ヒドラジンカルボチア
ミド、１部の無水酢酸および150部のトリクロロメタン
の混合物を還流温度において１時間撹拌した。冷却後
に、沈澱した生成物を濾別しそして乾燥して、3.6部（9
0.1％）の酢酸、２−［［［４−［４−（４−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］チオキソメ
チルヒドラジド、融点229.8℃（中間生成物12）を生成
した。
ｃ）2.6部の酢酸、２−［［［４−［４−（４−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］チオキソ
メチルヒドラジドおよび74部のメタンスルホン酸の混合
物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を水酸化
アンモニウムの砕氷中混合物の中に撹拌しながら注い
だ。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、そしてN,N
−ジメチルホルムアミドから結晶化させた。生成物を濾
別しそして乾燥して、2.1部（84.7％）のＮ−４−［４
−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェ
ニル］−５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−ア
ミン、融点276.7℃（中間生成物13）を生成した。
ｄ）10.6部のＮ−４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−1,3,4
−チアジアゾール−２−アミン、0.5部のブロモエタ
ン、４部の水酸化ナトリウムペレットおよび188部のN,N
−ジメチルホルムアミドの混合物を40−50℃において４
時間撹拌した。水の添加後に、結晶化した生成物を濾別
し、そしてシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタ
ン、メタノール、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物
（48:2:30:20容量）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。第一留分を集めそして溶離液を蒸発
させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化
させた。生成物を濾別しそして乾燥して、2.9部（25.3
％）のＮ−（３−エチル−５−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−２（3H）−イリデン）−４−［４−（４−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］ベン
ゼンアミン、融点175.4℃（中間生成物14）を生成し
た。第二留分を集めそして溶離液を蒸発させた。残渣を
４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させた。生成物
を濾別しそして乾燥して、6.5部（56.7％）のＮ−エチ
ル−Ｎ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−５−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−２−アミン、融点186.8℃（中間生成物15）
を生成した。
実施例５ 17.2部のフェニル［４−［４−（４−メトキシ−3,5−
ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］カ
ルバメート、225部のN,N−ジメチルホルムアミドおよび
9.1部のN,N−ジエチルエタナミンの撹拌されている混合
物に9.6部のクロロトリメチルシランを加えた。全体を
室温において２時間そして80℃においてさらに２時間撹
拌した。冷却後に、10.1部の２−プロモエタナミン臭化
水素酸塩を加え、そして撹拌を１時間続けた。生成した
溶液を、9.2部の水素化ナトリウム50％分散液および45
部のN,N−ジメチルホルムアミドの撹拌合物に加えた。
室温において２時間撹拌した後に、6.15部の１−プロモ
プロパンを滴々添加した。完了後に、撹拌を室温におい
て一夜続けた。反応混合物を水中に注いだ。沈澱した生
成物を濾別しそして２−プロパノールから結晶化させ
て、5.6部（33.1％）の１−［４−［４−（４−メトキ
シ−3,5−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フ
ェニル］−３−プロピル−２−イミダゾリジノン（中間
生成物16）を生成した。
実施例６ 50部のフェニル［４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］カルバメート、22.7部
の２−ピペリジンカルボキシレート、４部のN,N−ジメ
チル−４−ピリジンアミンおよび300部の1,4−ジオキサ
ンの混合物を還流温度において５時間撹拌した。水を飽
和させた後に、反応混合物を30分間加熱した。冷却後
に、沈澱した生成物を濾別し、２−プロパノールで洗浄
し、そしてシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタ
ンおよびメタノールの混合物（99:1容量）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋留分を集
めそして溶離液を蒸発させた。残渣を１−ブタノールか
ら結晶化された。生成物を濾別しそして乾燥して、24.8
部（47.5％）の5,6,7,8−テトラヒドロ−２−［４−
［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
フェニル］イミダゾ［1,5−ａ］ピリジン−1,3（2H,8a
H）−ジオン、融点223.4℃）中間生成物17）を生成し
た。
実施例７ ａ）15部の１−（４−ニトロフェニル）ヒドラジンおよ
び160部の無水エタノールの撹拌されそして冷却（氷
浴）されている混合物に、13.5部のエチルエタンイミデ
ート塩酸塩を加えた。冷却しながら３時間撹拌した後
に、反応混合物を水中に注いだ。沈澱した生成物を濾別
し、水で洗浄しそして乾燥して、19部の（85％）の１−
（１−ヒトキシエチリデン）−２−（４−ニトロフェニ
ル）ヒドラジン、融点101.8℃（中間生成物18）を生成
した。
ｂ）10部の１−（１−エトキシエチリデン）−２−（４
−ニトロフェニル）ヒドラジン、13部のモルホリンおよ
び135部のメチルベンゼンの混合物を72時間にわたり撹
拌しそして還流させた。反応混合物を冷却した。沈澱し
た生成物を濾別し、メチルベンゼンで洗浄し、そして乾
燥して、８部（67％）の１−［１−（４−モルホリニ
ル）エチリデン］−２−（４−ニトロフェニル）ヒドラ
ジン、融点175.9℃（中間生成物19）を生成した。
ｃ）13部の１−［１−（４−モルホリニル）エチリデ
ン］−２−（４−ニトロフェニル）ヒドラジン、8.5部
の１−イソシアナトプロパン、１部のN,N−ジメチル−
４−ピリジンアミンおよび39部のジクロロメタンの混合
物を２時間にわたり撹拌しそして還流させた。全体を蒸
発させ、そして90部のジメチルベンゼンを残渣に加え
た。還流下における撹拌を３時間続けた。反応混合物を
冷却しそして珪藻土上で濾過した。濾液に石油エーテル
を飽和させた。沈澱した生成物を濾別しそして２−プロ
パノールから結晶化させて、8.5部（65％）の2,4−ジヒ
ドロ−５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−
プロピル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融点1
25.4℃（中間生成物20）を生成した。
ｄ）57部の2,4−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−ニ
トロフェニル）−４−プロピル−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オンおよび400部のメタノールの混合物を常
圧および室温において５部の木炭上の20％パラジウム触
媒を用いて水素化した。計算量の水素が吸収された後
に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を４−
メチル−２−ペンタノンおよび2,2′−オキシビスプロ
パンの混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそして
乾燥して、46部（91％）の２−（４−アミノフェニル）
−2,4−ジヒドロ−５−メチル−４−プロピル−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−オン、融点138.8℃（中間生成
物21）を生成した。
ｅ）25部のN,N−ビス（２−クロロエチル）−４−メト
キシベンゼンアミン、23.2部の２−（４−アミノフェニ
ル）−2,4−ジヒドロ−５−メチル−４−プロピル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、２部のヨウ化カリ
ウムおよび200部のシクロヘキサノールの混合物を水−
分離器を使用して５時間にわたり撹拌しそして還流させ
た。反応混合物を冷却しそして炭酸水素ナトリウム溶液
で中和した。生成物を濾別し次にトリクロロメタン中に
溶解させた。溶液をシリカゲル上で濾過し、そして溶媒
を蒸発させた。残渣を１−ブタノールから結晶化させ
て、18部（44％）の2,4−ジヒドロ−２−［４−［４−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−５−メチル−４−プロピル−3H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン、融点202.2℃（中間生成物22）を生
成した。
実施例８ ａ）氷．水浴中での冷却により温度を一定（20℃）に保
ちながら、42.8部の水素化ナトリウム50％分散液の200
部のジメチルスルホキシド中撹拌溶液に50部の2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオンの800部のジメチルスルホキシ
ド中溶液をゆっくりと滴々添加した。62.9部の１−フル
オロ−４−ニトロベンゼンを加え、そして全体を50℃に
おいて一夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を2500部の
水中に注いだ。全体をジクロロメタンで洗浄した。水相
をpH5−６にした。生成物を濾別しそして２−プロパノ
ン中で撹拌した。生成物を濾別しそして真空中で60℃に
おいて乾燥して、60部（57.0％）の１−（４−ニトロフ
ェニル）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン、融点＞30
0℃（中間生成物23）を生成した。
ｂ）３部の１−（４−ニトロフェニル）−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン、1.4部の水酸化カリウムおよび67.
5部のN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を室温におい
て窒素雰囲気下で１時間撹拌した。1.52部のブロモエタ
ンを加え、そして撹拌を室温において一夜続けた。反応
混合物を100部の氷水中に注いだ。生成物を濾別しそし
てメタノール中で撹拌した。生成物を濾別しそして真空
中で60℃において乾燥して、2.4部（65.6％）の３−エ
チル−１−（４−ニトロフェニル）−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン、融点182.5℃（中間生成物24）を生成
した。
ｃ）28.4部の３−エチル−１−（４−ニトロフェニル）
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン、５部のチオフェン
のメタノール中４％溶液および500部の２−メトキシエ
タノールの混合物を常圧および50℃において３部の木炭
上の５％パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量の
水素が吸収された後に、触媒を濾別しそして濾液を約15
0部の容量となるまで蒸発させた。冷却後に、生成物を
濾別し（濾液は別にした）、そして真空中で60℃におい
て乾燥して、16.5部の１−（４−アミノフェニル）−３
−エチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの第一留分
（中間生成物25）を生成した。別にしておいた濾液（上
記参照）を蒸発させた。残渣をメタノール中で撹拌し
た。生成物を濾別しそして真空中で60℃において乾燥し
て、5.7部の中間生成物20の第二留分を生成した。全収
量:22.2部（88.3％）の中間生成物25。融点190.8℃。
ｄ）17.47部のN,N−ビス（２−クロロエチル）−４−メ
トキシベンゼンアミン、16.3部の１−（４−アミノフェ
ニル）−３−エチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン、11.83部の炭酸水素ナトリウムおよび240部の１−ブ
タノールの混合物を還流温度において24時間撹拌した。
冷却後に、150部の水を加えた。生成物を濾別しそして
メチルベンゼンから結晶化させた。生成物を濾別し次に
真空中で60℃において乾燥して、10.6部（37.0％）の３
−エチル−１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン、融点210.2℃（中間生成物26）を生成し
た。
実施例９ ａ）40部の２−（４−ニトロフェニル）−1,2,4−トリ
アジン−3,5（2H,4H）−ジオン、25.7部の１−ブロモブ
タン、26.25部の炭酸カリウムおよび720部のN,N−ジメ
チルホルムアミドの混合物を45℃において一夜撹拌し
た。反応混合物を2000部の氷水中に注いだ。沈澱した生
成物を濾別し、水および2,2′−オキシビスプロパンで
洗浄し、そしてメタノール中で撹拌した。生成物を濾別
し、次に真空中で70℃において乾燥して、33.9部（68.6
％）４−ブチル−２−（４−ニトロフェニル）−1,2,4
−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジオン（中間生成物27）
を生成した。
ｂ）33.9部の４−ブチル−２−（４−ニトロフェニル）
−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジオン、２部の
チオフェンのメタノール中４％溶液および400部の２−
メトキシエタノールの混合物を常圧および室温において
３部の木炭上の10％パラジウム触媒を用いて水素化し
た。計算量の水素が吸収された後に、触媒を濾別しそし
て濾液を蒸発させて、29部（92.8％）の２−（４−アミ
ノフェニル）−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジ
オン（中間生成物28）を残渣として生成した。
ｃ）27.1部の２−（４−アミノフェニル）−1,2,4−ト
リアジン−3,5（2H,4H）−ジオン、18.4部の炭素水素ナ
トリウムおよび350部の２−メチル−２−プロパノール
の混合物を還流温度において一夜撹拌した。冷却後に、
200部の水を加えた。沈澱した生成物を濾別しそして真
空中で75℃において乾燥して、19.8部（41.3％）の４−
ブチル−２−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］−1,2,4−トリアジン−
3,5（2H,4H）−ジオン、融点181.3℃（中間生成物29）
を生成した。
実施例10 ａ）氷浴中で冷却されている990部のテトラヒドロフラ
ンに156部の塩化アルミニウムを一部分ずつ添加し、そ
して全体を全ての固体が溶液状になるまで激しく撹拌し
た。この溶液を208部のナトリウムアジドの225部のテト
ラヒドロフラン中撹拌懸濁液に急速に加え、そして撹拌
を還流温度において１時間続けた。室温に冷却した後
に、54部の塩化ブタノイルの225部のテトラヒドロフラ
ン中溶液を30℃以下の温度において滴々添加した。全体
をゆっくり加熱還流し、そして撹拌を還流温度において
一夜続けた。冷却しながら、反応混合物を800部の6N塩
酸溶液を用いて酸性化し、そして全体を蒸発させた。残
渣を炭酸水素ナトリウム溶液中で撹拌しそしてトリクロ
ロメタンで洗浄した。水層を塩酸を用いて酸性化し、そ
して全体を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中で撹拌
した。沈澱を濾別し、そして濾液を蒸発させて、32部の
1,4−ジヒドロ−１−プロピル−5H−テトラゾール−５
−オン（中間生成物30）を残渣として生成した。
ｂ）38部の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン、32部の
1,4−ジヒドロ−１−プロピル−5H−テトラゾール−５
−オン、14部の炭酸ナトリウムおよび200部のジメチル
スルホキシドの混合物を４時間にわたり撹拌しそして12
0℃に加熱した。反応混合物を冷却し、次に水中に注い
だ。沈澱した生成物を濾別しそして２−プロパノールか
ら結晶化させて、46部（74％）の1,4−ジヒドロ−１−
（４−ニトロフェニル）−４−プロピル−5H−テトラゾ
ール−５−オン、融点91.1℃（中間生成物31）を生成し
た。
ｃ）43部の1,4−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニ
ル）−４−プロピル−5H−テトラゾール−５−オンおよ
び400部のメタノールの混合物を常圧および室温におい
て４部の木炭上の10％パラジウム触媒を用いて水素化し
た。計算量の水素が吸収された後に、触媒を濾別しそし
て濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で塩酸
塩に転化させた。塩を濾別しそして乾燥して、39部（90
％）の１−（４−アミノフェニル）−1,4−ジヒドロ−
４−プロピル−5H−テトラゾール−５−オン−塩酸塩、
融点189.7℃（中間生成物32）を生成した。
ｄ）25部のN,N−ビス（２−クロロエチル）−４−メト
キシベンゼンアミン、25.5部の１−（４−アミノフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−プロピル−5H−テトラゾー
ル−５−オンー塩酸塩、２部のヨウ化カリウムおよび20
0部のシクロヘキサノールの混合物を５時間にわたり水
−分離器を使用して撹拌しそして還流させた。反応混合
物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウム溶液で中和し
た。生成物を濾別しそして１−ブタノールから結晶化さ
せて、15.5部（39％）の1,4−ジヒドロ−１−［４−
［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
フェニル］−４−プロピル−5H−テトラゾール−５−オ
ン、融点189.7℃（中間生成物33）を生成した。
実施例11 ａ）54.3部の３−ブロモ−４−［４−（４−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミンおよび18
9部のテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシドの撹拌混
合物に30分間にわたり160℃において28.6部のエチル
［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジン−カルボキ
シレートを一部分ずつ添加した。完了後も、全てのエタ
ノールが蒸留除去されるまで撹拌および加熱を170℃で
続けた。室温に冷却した後に、120部の４−メチル−２
−ペンタノンを加えて粘着性残渣を溶解させた。溶液が
得られるまで全体を加熱した。冷却後に、上澄み液相を
傾斜させそして残渣を2,2′−オキシビスプロパン中で
撹拌した。生成物を濾別しそして乾燥して、44.6部の４
−［３−ブロモ−４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン（中間生成物34）を生成した。
ｂ）45部の４−［３−ブロモ−４−［４−（４−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］−2,4−ジヒドロ−3
H−1,2,4−トリアゾール−３−オンおよび90部のジメチ
ルスルホキシドの撹拌混合物に15部の水酸化カリウム
（粉末状）を加えた。次に6.2部の２−ブロモブタンを
加え、そして全体を室温において20時間撹拌した。反応
混合物を水中に注いだ。生成物をトリクロロメタンで抽
出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタンお
よびメタノールの混合物（99:1容量）を使用するカラム
クロマトグニフィーにより精製した。純粋留分を集めそ
して溶離液を蒸発させた。残渣をメタルベンゼンおよび
ヘキサンの混合物（1:2容量）から結晶化させた。沈澱
した生成物を濾別しそして80部のメタノールから再結晶
化させた。生成物を濾別しそして真空中で60℃において
乾燥して、14.7部（29.8％）の４−［３−ブロモ−４−
［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピ
ル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融点144.7
℃（中間生成物35）を生成した。
実施例12 ａ）25.0部の2,2,2−トリフルオロエタノールの175部の
N,N−ジエチル−エタナミン中撹拌溶液に62.2部の２−
ナフタレンスルホニルクロライドを一部分ずつ加えた。
完了後に、1.5部のN,N−ジメチル−４−ピリジンアミン
および25部の酢酸エチルの混合物を20分間にわたりくわ
た。添加の完了後に、撹拌を室温において一夜続けた。
反応混合物を濾過しじょあ濾液を真空中で蒸発させた。
残渣を水中で撹拌しそしてジクロロメタン中に溶解させ
た。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させ
た。残渣を石油エーテルで処理した。濾過後に、沈澱し
た生成物を２−プロパノールから結晶化させた。生成物
を濾別しそして乾燥して、65.3部（89％）の2,2,2−ト
リフルオロエチル２−アンフタレンスルホネート、融点
72.7℃（中間生成物36）を生成した。
ｂ）17.5部の米国特許明細書4,267,179の実施例X VII中
に記されている如くして製造された2,4−ジヒドロ−４
−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、19.5部の2,2,2−トリフルオロエチル２−アンフ
タレンスルホネート、10.0部の炭酸カリウムおよび135
部のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を145℃におい
て一夜撹拌した。冷却後に、水を加えた。結晶化した生
成物を減圧下が濾別し、そしてジクロロメタン中に溶解
させた。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロ
メタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。純粋留分を集めそして溶離液を蒸発させた。残渣
を２−ブタノンから結晶化させた。生成物を濾別しそし
て乾燥して、9.2部（42.4％）の2,4−ジヒドロ−４−
［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−２−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融点208.0
℃（中間生成物37）を生成した。
最終化合物類の製造 実施例13 16部の4,5−ジヒドロ−２−［４−［４−（４−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メ
チル−４−プロピル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オンおよび375部の臭化水素酸48％水溶液の混合物を４
時間にわたり撹拌しそして還流させた。冷却後に、沈澱
した生成物を濾別し、そしてメタノールおよび水の混合
物中に溶解させた。全体を炭酸水素ナトリウム溶液で中
和した。沈澱した生成物を濾別しそして1,4−ジオキサ
ンから結晶化させて、13部（85％）の4,5−ジヒドロ−
２−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−５−メチル−４−プロピル−
3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（化合物8.10）を
生成した。
実施例14 31部の5,6,7,8−テトラヒドロ−２−［４−［４−（４
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］
イミダゾ［1,5−ａ］ピリジン−1,3（2H,8aH）−ジオ
ン、300部の臭化水素酸48％水溶液および100部の臭化水
素を飽和させてある酢酸の混合物を４時間にわたり還流
温度において撹拌した。300部の水を添加して、生成物
を結晶化させた。冷却後に、生成物を濾別し、水で洗浄
し、メタノールおよび水の混合物中に溶解させ、そして
次に溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。生成物
を濾別し、水および２−プロパノールで洗浄し、そして
乾燥して、24.5部（81％）の5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］フェニル］イミダゾ［1,5−ａ］ピリジン
−1,3（2H,8aH）−ジオン（化合物5.09）を生成した。
実施例15 6.3部のＮ−エチル−4,5−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ
−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−２−チアゾールアミン半水塩、１
部の亜硫酸ナトリウムおよび150部の臭化水素酸48％水
溶液の混合物を還流温度において12時間撹拌した。反応
混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をトリクロロメ
タンおよび水の混合物中に溶解させた。溶液を炭酸水素
ナトリウム溶液で中和し、そして生成物を1500部のトリ
クロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そ
して真空中で蒸発させた。残渣を２−プロパノールから
結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、4.5部
（81.5％）の４−［４−［４−［エチル（２−チアゾリ
ル）−アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノ
ール、融点214.6℃（化合物3.08）を生成した。
実施例16 300部の臭化水素酸48％水溶液、100部の臭化水素酸の酢
酸中溶液および２部の亜硫酸水素ナトリウムの混合物に
18.9部の４−ブチル−２−［４−［４−（４−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−1,2,4−
トリアジン−3,5（2H,4H）−ジオンを加えた。撹拌を還
流温度において５時間続けた。冷却後に、沈澱した生成
物を濾別し、そして水およびメタノールの混合物中に溶
解させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和
した。沈澱した生成物を濾別し、そして最初は４−メチ
ル−２−ペンタノンからそして次に１−プロパノールか
ら結晶化させた。生成物を濾過しそして真空中で75℃に
おいて乾燥して、9.1部（50.2％）の４−ブチル−２−
［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4
H）−ジオン、融点202.3℃（化合物10.05）を生成し
た。
実施例17 4.5部の４−（１−ピペラジニル）フェノール、5.5部の
１−クロロ−2,4−ジニトロベンゼン、2.6部の炭酸ナト
リウムおよび90部のN,N−ジメチルアセトアミドの混合
物を50℃において一夜撹拌した。冷却後に、混合物を氷
水中に注ぎ、そして生成物を４−メチル−２−ペンタノ
ンを用いて２回抽出した。未溶解の生成物を２−プロパ
ノール中に溶解させた。この溶液および一緒にした有機
層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣を２−プロパノール中で塩酸塩に転化させた。塩を
濾別し、そして最初は２−プロパノールおよび水の混合
物（10:1容量）からそして次にメタノールおよび水の混
合物（10:1容量）から結晶化させた。生成物を濾別しそ
して乾燥して3.9部（37.7％）の４−［４−（2,4−ジニ
トロフェニル）−１−ピペラジニル］−フェノール−塩
酸塩，メタノール（1:1）、融点178.0℃（化合物1.13）
を生成した。
実施例18 123.8部の２−メチル−４−（１−ピペラジニル）フェ
ノール二臭化水素酸塩、49.4部の１−フルオロ−４−ニ
トロベンゼン、58.2部の炭酸ナトリウムおよび300部の
ジメチルスルホキシドの混合物を室温において週末にわ
たり撹拌した。反応混合物を水中に注いだ。生成物を濾
別し、２−プロパノールで洗浄し、そして乾燥して、10
1.2部（92.3％）の２−メチル−４−［４−（４−ニト
ロフェニル）−１−ピペラジニル］−フェノール（化合
物1.12）を固体残渣として生成した。
実施例19 5.4部の４−（１−ピペラジニル）フェノール、4.77部
の1,4−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンおよび160部の
１−ブタノールの混合物を一夜撹拌しそして還流させ
た。反応混合物を冷却し、そしてアルカリ性の水中に注
いだ。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で溶離剤としてトリクロロメタンおよびメタノールの混
合物（98:2容量）を使用するカラムクロマトグラフィー
により精製した。純粋留分を集め、そして溶離液を蒸発
させた。残渣を２−プロパノール中で塩酸塩に転化させ
た。塩を濾別しそして乾燥して、8.3部（78.2％）の４
−［４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−
ピペラジニル］フェノール一塩酸塩、融点197.0−210℃
（分解）（化合物1.12）を生成した。
実施例20 10.8部の４−［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペ
ラジニル］フェノールの3.2部のピリジンおよび90部の
N,N−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に、3.1部の塩化
アセチルの27部のメチルベンゼン中溶液を20℃において
加えた（発熱反応）。完了後に、撹拌を20℃において１
時間続けた。反応混合物を撹拌しながら水中に注いだ。
生成物を濾別し、水で洗浄し、そしてトリクロロメタン
およびメタノールの混合物（3:1容量）中に溶解させ
た。全体をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタ
ルおよびメタノールの混合物（95:5容量）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。第二留分を集
め、そして溶離液を蒸発させた。残渣をエタノールおよ
びメチルベンゼンの混合物（1:1容量）＋（活性炭）か
ら結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、5.3
部（42.5％）のＮ−［４−［４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］アセトアミド、
融点256.2℃（化合物1.03）を生成した。
実施例21 1.5部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムの25部の水中溶
液をゆっくりと滴々添加しながら、６部の２−［１−
（４−クロロベンゾイル）プロピル］−2,4−ジヒドロ
−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−3H−1,2,4−トリアゾール
−３−オン、103部の1,4−ジオキサンおよび40部のメタ
ノールの混合物を室温において撹拌した。完了後に、撹
拌を室温において１時間続けた。反応混合物を1500部の
水中に注ぎ、それに２〜３部の酢酸を加えた。30分間撹
拌した後に、沈澱した生成物を濾別し、水およびメタノ
ールで洗浄し、そして乾燥して、5.7部（95.3％）の２
−［１−（４−クロロフェニル）−ヒドロキシメチル］
プロピル］−2,4−ジヒドロ−［４−［４−［４−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融点269.9
℃（化合物7.43）を生成した。
表１〜11に挙げられている全ての化合物類は、実施例番
号の項に照合されている実施例の工程に従い得られた。
C.薬学的実施例 式（Ｉ）の化合物類の有用なリポキシゲナーゼ抑制性は
下記の試験工程で明白に示されている。
実施例22:鼠の好塩基性白血病細胞上澄み液中のアラキ
ドン酸塩５−リポキシゲナーゼ抑制 鼠の好塩基性白血病（RBL）細胞をAdv.Protaglandin Th
romb.Leuk.Res.、11、141−145に記載の如くして生長さ
せた。それらを洗浄しそして1mM EDTAおよび0.1％のゼ
ラチンを含有している50mM燐酸ナトリウム緩衝液（pH7.
4）中に５×107個の細胞/mlの割合で懸濁させた。細胞
を次に鹸化により均一化し、超音波処理物を10,000×ｇ
において60分間遠心した。部分標本が採取されそして−
70℃において貯蔵された上澄み液を５−リポキシゲナー
ゼ活性源として使用した。
酵素活性を37℃において50mMの燐酸ナトリウム緩衝液
（pH7.4）、2mMのATP、2mMのCaCl2、2mMのグルタチオ
ン、試験化合物（10-5〜10-8Ｍ）および酵素（60mgの蛋
白質）を含有している反応混合物（0.4mlの全容量）中
で評価した。５分間の予備培養時間後に、0.1mCiの14C
−アラキドン酸の添加により反応を開始させ、そして15
分後に0.3mlのエチルエーテル：メタノール:0.2Mクエン
酸の（30:4:1）氷冷混合物の補充により終らせた。振盪
しそして遠心（3000×ｇ、５分間）した後に、有機層
（N 150ml）を除去し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして残渣を20mlのエタノール中に溶解させた。部
分標本（20−30,000cpm）を0.25mmのシリカコーテイン
グブラスチックTLCシート（メルク）上に滴下し、そし
てクロロホルム：メタノール：水：酢酸（90:9:0.05:
1）を用いて展開させた。放射活性点の場所を自動放射
計により探し、切断し、そしてそれらの放射活性を液体
シンチレーションカウンターにより測定した。アラキド
ン酸並びにリポキシゲナーゼ生成物である５−HPETEお
よびLTB4に相当する点に存在しているカウント数を合計
し、そしてリポキシゲナーゼ生成物生成百分率を計算し
た。抑制を研究するために、非抑制対称物と比較した場
合の試験化合物の存在下でのリポキシゲナーゼ生成物生
成の抑制百分率を測定することにより濃度対応曲線およ
びIC50−値を得た。表12の第１項には、2.5mMの式
（Ｉ）の化合物の存在下における５−リポキシゲナーゼ
生成物（５−HPETEおよびLTB4）生成の抑制百分率が示
されている。
実施例23:ハツカネズミの耳におけるテキストラン−誘
発性浮腫の生成抑制 デキストランT500 （ファーマシア）およびポンタミン
空色染料をハツカネズミに静脈注射して、耳の強い青色
化により特徴づけられている血管透過性の増加および浮
腫の生成をもたらした。溢血した染料量の測定が、試験
化合物の５−リポキシゲナーゼ抑制活性の定量的な測定
値を与えるものと考えられる（Drug.Dev.Res.、８、213
−218、1986）。体重が24−26gの断食させていない雄の
スイスハツカネズミを実験で使用し、実験は22±１℃の
周囲温度において13.00pm〜17.00pmの間で実施された。
ハツカネズミを150ml容量のポリエチレングリコール（P
EG 200）またはヒドロキシプロピルシクロデキストリン
中に溶解されている式（Ｉ）の試験化合物を用いて経口
的に処置した。対照実験では、ハツカネズミに同量の溶
媒だけを投与した。処置から１時間後に、60mg/mlのデ
キストランT500 および13mg/mlのポンタミン空色染料
を含有している等張性食塩水溶液を10gの体重当たり0.1
mlの量で静脈注射した。１時間45分後に、動物にエーテ
ル麻酔をかけ、そしてそれらの耳を切断した。溢血染料
の抽出および定量化はDrug.Dev.Res.、８、213−218、1
986に記されている如くして行われた。式（Ｉ）の化合
物を10ng/kgの体重の投与量で投与することによる耳の
青色化抑制百分率を計算した値を表12の第２項に示す。
Ｄ）組成物例 下記の調合物は、動物および人間の患者に全身系投与す
るのに適している本発明に従う投与単位形の代表的な薬
学的組成物を例示するものである。これらの実施例中で
使用されている「活性成分」とは、式（Ｉ）の化合物ま
たはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩に関連するもの
である。
実施例24:経口的球薬 500部の活性成分を0.5リットルの２−ヒドロキシプロパ
ノン酸および1.5リットルのポリエチレングリコール中
に60〜80℃において溶解させた。30〜40℃に冷却した後
に、35リットルのポリエチレングリコールを加え、そし
て混合物をよく撹拌した。次に2.5リットルの精製水中
に1750部のナトリウムサッカリンを含んででいる溶液を
加え、そして撹拌しながら2.5リットルのココア香料お
よび50リットルの容量にするのに充分な量のポリエチレ
ングリコールを加えて、10mg/mlの活性成分を含んでい
る経口的球薬溶液とした。生成した溶液を適当な容器中
に充填した。
実施例25:経口的溶液 ９部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１部の４−
ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰してい
る精製水中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に、
最初に10部の2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸および
その後に20部の活性成分を溶解させた。後者の溶液を前
者の溶液の残りの部分と一緒にし、そしてこれに12リッ
トルの1,2,3−プロパントリオールおよび３リットルの
ソルビトール70％溶液を加えた。40部のナトリウムサッ
カリンを0.5リットルの水中に溶解させ、そして2mlのキ
イチゴおよび2mlのマルグスリエッセンスを加えた。後
者の溶液を前者と一緒にし、20リットルの容量にするの
に充分な水を加えて、茶匙一杯分（5ml）当たり5mgの活
性成分を含有している経口的溶液とした。生成した溶液
を適当な容器中に充填させた。
実施例26:カプセル 20部の活性成分、６部のラウリル硫酸ナトリウム、56部
の澱粉、56部の乳糖、0.8部のコロイド状二酸化ケイ
素、および1.2部のステアリン酸マグネシウムを一緒に
激しく撹拌した。生成した混合物を次に1000個の適当な
硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それらはそれぞれ20
mgの活性成分を含有していた。
実施例27:フィルム−コーテイング錠剤 錠剤芯の製造 100部の活性成分、570部の乳糖および200部の澱粉の混
合物をよく混合し、そしてその後に約200mlの水中に５
部のドデシル硫酸ナトリウムおよび10部のポリビニルピ
ロリドン（コリドン−K 90 ）を含んでいる溶液で湿ら
せた。湿っている粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、
そして再びふるいにかけた。次に100部の微結晶性セル
ロース（アヴィセル ）および15部の水素化された植物
油（ステロテックス ）を加えた。全体をよく混合しそ
して錠剤状に圧縮して、10,000個の錠剤を与え、それら
はそれぞれ10mgの活性成分を含有していた。
コーテイング 10部のメチルセルロース（メトセル 60 HG ）の75mlの
変性エタノール中溶液に、５部のエチルセルロース（エ
トセル 22 cps ）の150mlのジクロロメタン中溶液を加
えた。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3
−プロパントリオールを加えた。10部のポリエチレング
リコールを融解させ、そして75mlのジクロロメタン中に
溶解させた。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.5
部のオクタデカノン酸マグネシウム、５部のポリビニル
ピロリドンおよび30mlの濃色懸濁液（オパスプレー K−
１−2109 ）を加え、そして全体を均質化した。コーテ
イング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物
でコーテイングした。
実施例28:注射液 1.8部の４−ビトロキシ安息香酸メチルおよび0.2部の４
−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの沸騰
している注射用の水の中に溶解させた。約50℃に冷却し
た後に、撹拌しながら４部の乳酸、0.05部のプロピレン
グリコールおよび４部の活性成分を加えた。溶液を室温
に冷却し、そして１リットルにするのに充分な量の注射
用の水を補充して、4mg/mlの活性成分を含んでいる溶液
とした。この溶液を濾過により殺菌し（米国特許明細書
X VII、811頁）、そして殺菌容器中に充填した。
実施例29:座薬 ３部の活性成分を３部の2,3−ジヒドロキシブタンジオ
ン酸の25mlのポリエチレングリコール400中溶液の中に
溶解させた。12部の表面活性剤（スパン ）および300
部にするのに充分な量のトリグリセリド（ワイテプソル
555 ）を一緒に融解させた。後者の混合物を前者の溶
液とよく混合した。このようにして得られた混合物を37
−38℃の温度において型の中に注いで、それぞれ30mg/m
lの活性成分を含有している100個の座薬を製造した。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
1.薬学的に許容可能な担体、および、活性成分としての
有効量の式 ［式中、 R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキルま
たはハロであり、 R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、
ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 Ｙは水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6ア
ルキル）アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6
アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハ
ロ、モノ−もしくはジ−（C1-6アルキル）アミノスルホ
ニル、または式 の複素環式基であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 R5およびR6はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-6ア
ルケニル、C3-6アルキニル、アリール、（アリール）C
1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、（C3-7シクロアル
キル）C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキ
ル、モノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキルであ
り、ここで該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、（C
3-7シクロアルキル）C1-6アルキル、および（アリー
ル）C1-6アルキルは任意にC1-6アルキルまたはC3-7シク
ロアルキル部分の炭素原子上でオキソまたはヒドロキシ
で置換されていてもよく、但し条件として、該炭素原子
は該R5またはR6基を有する窒素原子と隣接しておらず、
さらにR6は水素であることもでき、Ａは−Ｃ（R7）
（R8）−でありそしてＢは −CH2−または−CH2−CH2−であるか、或いはＡおよび
Ｂが一緒になって式 −CH＝CH−（１）または−CH＝Ｈ−（ｍ）の２価の基を
形成し、ここで該基の炭素原子はＸと結合しており R7およびR8は互いに独立して水素またはC1-6アルキルで
あり、さらにR7はC1-6アルキルオキシであることもで
き、そして２価の基である−Ｂ−、−CH＝CH−（１）お
よび−CH＝Ｎ−（ｍ）のそれぞれでは１個もしくは可能
なら２個の水素原子はC1-6アルキルまたはアリールによ
り置換されていてもよく、そして２価の基−Ｂ−におい
ては２個の対になっている水素原子は任意に１もしくは
２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC4-6アル
カンジイルにより置換されていてもよく、 D1は−Ｎ＝または−CH＝であり、そしてD2は＝Ｎ−、＝
CH−または ＝CH−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 E1は−CH2−、−CH2−CH2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であ
り、 E2は−Ｃ（R9）（R10）−または −NR11−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで該基のカルボニル
はNR6と結合しており、 R9およびR10はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキ
ルであるか、或いはR9およびR10が一緒になって任意に
１もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよ
い２価のC4-6アルカンジイル基を形成することもでき、
或いはR6およびR9が一緒になって任意に１もしくは２個
のC1-6アルキル基で置換されていてもよい２価のC3-5ア
ルカンジイル基を形成することもでき、そして２価の基
であるD1、D2およびE1のそれぞれでは１個もしくは可能
なら２個の水素原子はC1-6アルキルにより置換されてい
てもよく、各R11は独立して、水素またはC1-6アルキル
であり、 R12は水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルチオであ
り、 R13は水素またはC1-6アルキルチオであり、そして アリールは、任意にハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、ヒドロキシ、またはモノ−、ジ−もしくはトリ
ハロC1-6アルキルから独立して選択された１〜３個の基
で置換されていてもよいフェニルである］ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
塩またはそれの立体化学的異性体形からなる、５−リポ
キシゲナーゼ抑制性組成物。
2.Yが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）
の基であり、そしてR5またはR6が任意にC1-6アルキルも
しくはC3-7シクロアルキル部分上でオキソもしくはヒド
ロキシで置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シク
ロアルキル、（アリール）C1-6アルキルであるか、或い
はR5またはR6がC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ
−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキルである、上記１
に記載の組成物。
3.Yが式（ａ）の基であり、R5がC1-6アルキルであり、
そしてＡ−ＢがCH＝CH、(CH2)3またはＣ(CH2)3−CH2で
あり、 Ｙが式（ｂ）の基であり、R6がC1-6アルキルであり、そ
してＡ−ＢがCH2−CH2であり、ここで１もしくは２個の
水素原子はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、
または２個の対になっている水素原子はC4-6アルカンジ
イルにより置換されていてもよく、 Ｙが式（ｃ）の基であり、ＸがＯであり、R6がC1-6アル
キル、（アリール）C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
ル、モノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキルであ
り、該C1-6アルキル、（アリール）C1-6アルキルおよび
C3-7シクロアルキルは任意にC1-6アルキルまたはC3-7シ
クロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換さ
れていてもよく、そしてD1＝D2がCH＝Ｎであり、ここで
水素はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、 Ｙが式（ｄ）の基であり、ＸがＯであり、R6がC1-6アル
キルまたは（アリール）C1−C6−アルキルであり、これ
ら両者は任意にC1-6アルキル部分上でオキソまたはヒド
ロキシで置換されていてもよく、そして Ｙが式（ｅ）の基であり、そしてR6がC1-6アルキルまた
は（アリール）C1−C6−アルキルであり、これら両者は
任意にC1-6アルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで
置換されていてもよい上記２に記載の組成物。
4.化学化合物が2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４
−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−５−メチル−２−（１−メチルプ
ロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、2,4−
ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−２
−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール
−３−オン、２−［２−（４−ブロモフェニル）−１−
メチル−２−オキソエチル］−2,4−ジヒドロ−４−
［４−［４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、２−［２−（４−
ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−
2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル
−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、２−［２−
（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル］−2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−
５−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、お
よび２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル］−2,4−ジヒドロ−４−［４−
［４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−3H−1,2,
4−トリアゾール−３−オンから選択される、上記３に
記載の組成物。
5.活性成分を担体と密に混合することにより特徴づけら
れている、上記１に記載の薬学的組成物の製造方法。
6.式 ［式中、 ＹおよびR1〜R13は上記１で定義されている如くであ
り、そしてここでR1またはR2の少なくとも１個はC1-6ア
ルキルまたはハロであり、および／またはR3またはR4の
少なくとも１個はハロ、アミノ、ニトロまたはトリフル
オロメチルであり、および／またはＹはモノ−もしくは
ジ（C1-6アルキル）アミノ、（C1-6アルキル）カルボニ
ルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ハ
ロ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノスルホニ
ル、または式 の基であり、ここでＸ、R5、R6、Ａ、Ｂ、D2、E1、E2、
R11およびアリールは式（Ｉ）のところで定義されてい
る如くであり、そして R5-aはモノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキル、7
シクロアルキルまたは（C7シクロアルキル）C1-6アルキ
ルであり、後者の二つは任意にC1-6アルキルまたはC7シ
クロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換さ
れいてもよく、 R5-bはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは（C3-6
シクロアルキル）C1-6アルキルもしくは（アリール）C
1-6アルキルであり、全てはC1-6アルキルまたはC3-6シ
クロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換さ
れており、 B1は−CH2−CH2−であり、ここで１もしくは２個の水素
原子はC1-6アルキルもしくはアリールにより置換されて
いてもよく、または２個の対になっている水素原子は任
意に１もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていて
もよいC4-6アルカンジイル基により置換されていてもよ
く、 D2-aは＝CH−または＝CH−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで
水素原子はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、 R14は水素またはC1-6アルキルであり、 R6-aはC3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アリール、C
3-7シクロアルキル、（C3-7シクロアルキル）C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ−、ジ−
もしくはトリハロC1-6アルキル、C7シクロアルキルまた
は（C7シクロアルキル）C1-6アルキルであり、最後の二
つはC1-6アルキルまたはC7シクロアルキル部分上でオキ
ソまたはヒドロキシで置換されており、 R6-bはC1-6アルキル、（アリール）C1-6アルキル、また
はC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル部分上でオキ
ソもしくはヒドロキシで置換されているC1-6アルキル、
C3-6シクロアルキル、（C3-6シクロアルキル）−C1-6ア
ルキルおよび（アリール）C1-6アルキルであり、 R6-cはモノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキル、C7
シクロアルキルまたは（C7シクロアルキル）C1-6であ
り、後者は二つは任意にC1-6アルキルまたはC7シクロア
ルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換されてい
てもよく、或いはC6-cおよびR9は一緒になって任意に１
もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい
２価のC3-5アルカンジイル基を形成することもでき、 E1-aは−CH2−CH2−であり、ここで１もしくは２個の水
素原子はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、 R6-dは水素、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アリー
ル、C3-6シクロアルキル、（C3-6シクロアルキル）−C
1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、また
は任意にC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル部分上
でオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよC1-6ア
ルキル、C3-6シクロアルキル、（C3-6シクロアルキル）
−C1-6アルキルもしくは（アリール）C1-6アルキルであ
り、そして C2-aは−NR11−Ｃ（＝Ｏ）−である］ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
塩、またはそれの立体化学的異性体形。
7.R1またはR2の少なくとも１個がC1-4アルキルまたはハ
ロであるか、或いは R3またはR4の少なくとも１個がハロ、アミノ、ニトロま
たはトリフルオロメチルであるか、或いは Ｙが式 の基であり、ここでＡ、Ｂ、D2、R10およびR11は上記で
定義されている如くであり、そしてR15はC1-6アルキル
であり、 R16はモノ−、ジ−もしくはトリハロC1-6アルキル、C
3-6シクロアルキル、または任意にオキソで置換されて
いてもよいC7シクロアルキルであり、 E3がC3-5アルカンジイルであり、 E4がC4-6アルカンジイルであり、 R17がC1-6アルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで
置換された（アリール）C1-6アルキルである、 上記６に記載の化学化合物。
8.R1またはR2の少なくとも１個がメチルであるか、或い
はＹが式（ｃ−3a）、（ｅ−1a）または（ｅ−2a）の基
である、上記７に記載の化学化合物。
9.2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
−3,5−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェ
ニル］−５−メチル−２−（１−メチルプロピル）−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、２−［２−（４−
ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−
2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ−
3,5−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−５−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ンおよび２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル］−2,4−ジヒドロ−４−
［４−［４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オンから選択される化学
化合物。
10.a）式 ［式中、 R1、R2、R3、R4およびＹは式（Ｉ−ａ）のところで定義
されている如くであり、そしてR18はC1-6アルキルであ
る］ のアルコキシ誘導体を酸性媒体中でまたは強親核性物質
を用いて脱アルキル化するか、或いは ｂ）式 ［式中、 R1およびR2は式（Ｉ−ａ）のところで定義されている如
くである］ のピペラジンを式 ［式中、 R3、R4およびＹは式（Ｉ−ａ）のところで定義されてい
る如くであり、そして Ｗは遊離基である］ の置換されたベンゼンを用いて、高温において溶媒中で
そして塩基の存在下で撹拌することにより、Ｎ−アリー
ル化し、そして 希望により、式（Ｉ−ａ）の化合物を公知を官能基転換
方法に従いそれぞれ他のものに転化させ、そして さらに希望により、式（Ｉ−ａ）の化合物を酸を用いる
処理により治療的に活性のある非毒性の酸付加塩形に転
化させるか、または逆に酸塩を遊離塩基に転化させ、お
よび／または、それの立体化学的異性体形を製造する ことにより特徴づけられている、上記６〜８のいずれか
に記載の式（Ｉ−ａ）の化学化合物の製造方法。
11.5−リポキシゲナーゼ抑制有効量の上記１〜４のいず
れかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することにより、
ロイコトリエン介在性疾病および障害に罹っている混血
動物を治療する方法。
12.薬物として使用するための、上記１〜４のいずれか
に記載の式（Ｉ）の化学化合物。
13.5−リポキシゲナーゼ抑制剤として使用するための、
上記12に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＣＸ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/36 233/61 １０１ 233/72 233/74 233/84 233/86 235/02 Ｅ 239/54 249/12 251/34 Ａ 253/04 257/04 263/28 277/18 277/42 279/04 285/08 285/135 295/08 Ａ 295/12 Ａ 471/04 １０８ Ｘ Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬学的に許容可能な担体、および、活性成
    分としての有効量の式 ［式中、 R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキルま
    たはハロであり、 R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、
    ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 Ｙは水素、ニトロ、アミノ、モノ‐もしくはジ（C1-6ア
    ルキル）アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6
    アルキル、 C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、モノ‐も
    しくはジ‐（C1-6アルキル）アミノスルホニル、または
    式 の複素環式基であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 R5およびR6はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-6ア
    ルケニル、C3-6アルキニル、アリール、（アリール）C
    1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、（C3-7シクロアル
    キル）C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキ
    ル、モノ‐、ジ‐もしくはトリハロC1-6アルキルであ
    り、ここで該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、（C
    3-7シクロアルキル）C1-6アルキル、および（アリー
    ル）C1-6アルキルは任意にC1-6アルキルまたはC3-7シク
    ロアルキル部分の炭素原子上でオキソまたはヒドロキシ
    で置換されていてもよく、但し条件として、該炭素原子
    は該R5またはR6基を有する窒素原子と隣接しておらず、
    さらにR6は水素であることもでき、 Ａは−Ｃ（R7）（R8）−でありそしてＢは−CH2−また
    は−CH2−CH2−であるか、或いはＡおよびＢが一緒にな
    って式−CH＝CH−（１）または−CH＝Ｎ−（ｍ）の２価
    の基を形成し、ここで該基の炭素原子はＸと結合してお
    り、 R7およびR8は互いに独立して水素またはC1-6アルキルで
    あり、さらにR7はC1-6アルキルオキシであることもで
    き、そして２価の基である−Ｂ−、−CH＝CH−（１）お
    よび−CH＝Ｎ−（ｍ）のそれぞれでは１個もしくは可能
    なら２個の水素原子はC1-6アルキルまたはアリールによ
    り置換されていてもよく、そして２価の基−Ｂ−におい
    ては２個の対になっている水素原子は任意に１もしくは
    ２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC4-6アル
    カンジイルにより置換されていてもよく、 D1は−Ｎ＝または−CH＝であり、そして D2は＝Ｎ−、＝CH−または＝CH−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 E1は−CH2−、−CH2−CH2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であ
    り、E2は−Ｃ（R9）（R10）−または−NR11−Ｃ（＝
    Ｏ）−であり、ここで該基のカルボニルはNR6と結合し
    ており、 R9およびR10はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキ
    ルであるか、或いはR9およびR10が一緒になって任意に
    １もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよ
    い２価のC4-6アルカンジイル基を形成することもでき、
    或いはR6およびR9が一緒になって任意に１もしくは２個
    のC1-6アルキル基で置換されていてもよい２価のC3-5ア
    ルカンジイル基を形成することもでき、そして２価の基
    であるD1、D2およびE1のそれぞれでは１個もしくは可能
    なら２個の水素原子はC1-6アルキルにより置換されてい
    てもよく、各R11は独立して、水素またはC1-6アルキル
    であり、 R12は水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルチオであ
    り、 R13は水素またはC1-6アルキルチオであり、そして アリールは、任意にハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキル
    オキシ、ヒドロキシ、またはモノ‐、ジ‐もしくはトリ
    ハロC1-6アルキルから独立して選択された１〜３個の基
    で置換されていてもよいフェニルである］ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
    塩またはそれの立体化学的異性体形を含有してなる、5-
    リポキシゲナーゼ抑制性組成物。
  2. 【請求項２】活性成分を担体を密に混合することにより
    特徴づけられている、特許請求の範囲第１項に記載の薬
    学的組成物の製造方法。
  3. 【請求項３】式 ［式中、 ＹおよびR1〜R13は特許請求の範囲第１項で定義されて
    いる如くであり、そしてここでR1またはR2の少なくとも
    １個はC1-6アルキルまたはハロであり、および／または
    R3またはR4の少なくとも１個はハロ、アミノ、ニトロま
    たはトリフルオロメチルであり、および／またはＹはモ
    ノ‐もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、（C1-6アルキ
    ル）カルボニルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルカ
    ルボニル、ハロ、モノ‐もしくはジ（C1-6アルキル）ア
    ミノスルホニル、または式 の基であり、ここでＸ、R5、R6、Ａ、Ｂ、D2、E1、E2、
    R11およびアリールは式（Ｉ）のところで定義されてい
    る如くであり、そして R5-aはモノ‐、ジ‐もしくはトリハロC1-6アルキル；C7
    シクロアルキルまたは（C7シクロアルキル）C1-6アルキ
    ルであり、両者は任意にC1-6アルキルまたはC7シクロア
    ルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換されてい
    てもよく、 R5-bはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは（C3-6
    シクロアルキル）C1-6アルキルもしくは（アリール）C
    1-6アルキルであり、これら全てはC1-6アルキルまたはC
    3-6シクロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで
    置換されており、 B1は−CH2−CH2−であり、ここで１もしくは２個の水素
    原子はC1-6アルキルもしくはアリールにより置換されて
    いてもよく、または２個の対になっている水素原子は任
    意に１もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていて
    もよいC4-6アルカンジイル基により置換されていてもよ
    く、 D2-aは＝CH−または＝CH−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで
    水素原子はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、 R14は水素またはC1-6アルキルであり、 R6-aはC3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アリール、C
    3-7シクロアルキル、（C3-7シクロアルキル）C1-6アル
    キル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ‐、ジ‐
    もしくはトリハロC1-6アルキル；C7シクロアルキルまた
    は（C7シクロアルキル）C1-6アルキルであり、両者はC
    1-6アルキルまたはC7シクロアルキル部分上でオキソま
    たはヒドロキシで置換されており、 R6-bはC1-6アルキル、（アリール）C1-6アルキル、また
    はC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル部分上でオキ
    ソもしくはヒドロキシで置換されているC1-6アルキル、
    C3-6シクロアルキル、（C3-6シクロアルキル）−C1-6ア
    ルキルおよび（アリール）C1-6アルキルであり、 R6-cはモノ‐、ジ‐もしくはトリハロC1-6アルキル；C7
    シクロアルキルまたは（C7シクロアルキル）C1-6アルキ
    ルであり、両者は任意にC1-6アルキルまたはC7シクロア
    ルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換されてい
    てもよく、或いはR6-cおよびR9は一緒になって任意に１
    もしくは２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい
    ２価のC3-5アルカンジイル基を形成することもでき、 E1-aは−CH2−CH2−であり、ここで１もしくは２個の水
    素原子はC1-6アルキルにより置換されていてもよく、 R6-dは水素、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アリー
    ル、C3-6シクロアルキル、（C3-6シクロアルキル）−C
    1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、また
    は任意にC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル部分上
    でオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよC1-6ア
    ルキル、C3-6シクロアルキル、（C3-6シクロアルキル）
    −C1-6アルキルもしくは（アリール）C1-6アルキルであ
    り、そして E2-aは−NR11−Ｃ（＝Ｏ）−である］ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
    塩、またはそれの立体化学的異性体形。
  4. 【請求項４】2,4-ジヒドロ‐4-［4-［4-（4-ヒドロキシ
    ‐3,5-ジメチルフェニル）‐1-ピペラジニル］フェニ
    ル］‐5-メチル‐2-（1-メチルプロピル）‐3H-1,2,4-
    トリアゾール‐3-オン、2-［2-（4-ブロモフェニル）‐
    1-メチル‐2-オキソエチル］‐2,4-ジヒドロ‐4-［4-
    ［4-（4-ヒドロキシ‐3,5-ジメチルフェニル）‐1-ピペ
    ラジニル］フェニル］‐5-メチル‐3H-1,2,4-トリアゾ
    ール‐3-オンおよび2-［2-（4-ブロモフェニル）‐2-ヒ
    ドロキシ‐1-メチルエチル］‐2,4-ジヒドロ‐4-［4-
    ［4-（4-ヒドロキシ‐3,5-ジメチルフェニル）‐1-ピペ
    ラジニル］フェニル］‐5-メチル‐3H-1,2,4-トリアゾ
    ール‐3-オンから選択される化学化合物。
  5. 【請求項５】ａ）式 ［式中、 R1、R2，R3、R4およびＹは式（Ｉ−ａ）のところで定義
    されている如くであり、そしてR18はC1-6アルキルであ
    る］ のアルコキシ誘導体を酸性媒体中でまたは強親核性物質
    を用いて脱アルキル化するか、或いは ｂ）式 ［式中、 R1およびR2は式（Ｉ−ａ）のところで定義されている如
    くである］ のピペラジンを式 ［式中、 R3、R4およびＹは式（Ｉ−ａ）のところで定義されてい
    る如くであり、そして Ｗは脱離基である］ の置換されたベンゼンを用いて、高められた温度におい
    て溶媒中でそして塩基の存在下で撹拌することにより、
    N-アリール化し、そして 希望により、式（Ｉ−ａ）の化合物を公知の官能基転換
    方法に従いそれぞれ他のものに変え、そして さらに希望により、式（Ｉ−ａ）の化合物を酸を用いる
    処理により治療的に活性のある非毒性の酸付加塩形に変
    えるか、または逆に酸塩をアルカリで遊離塩基に変え、
    および／または、それの立体化学的異性体形を製造する ことにより特徴づけられている、特許請求の範囲第３項
    に記載の式（Ｉ−ａ）の化学化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】5-リポキシゲナーゼ抑制有効量の特許請求
    の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物を投与することに
    より、ロイコトリエン介在性疾病および障害に罹ってい
    る人間以外の温血動物を治療する方法。
  7. 【請求項７】薬物として使用するための、特許請求の範
    囲第１項に記載の式（Ｉ）の化学化合物。
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