JPS62283967A - ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ドーパミン−β−ヒドラキノラーゼを抑制す
る新規な化合物に関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロノンは３工
程でノルエピネフリン（ＮｔＥ）に変換５れる。中間体
はノヒトロキノフェニルアラニノ（Ｉ）ＯＰＡ）および
ドーパミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素および
アスコルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドロギノ
ラーセ（Ｄ［３１−Ｄによつノルエピネフリンに水酸化
されろ。

カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下さＵ。

ろ。ウニインノルブーム、マヨ・クリニカル・ブロン−
ディンゲス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、　Ｍａｙｏ　
　Ｃｌ１ｎＰｒｏｃ、　）、５５．３９（１９８０）は
、アトレナリノ様受容体に作用してカテコールアミノ活
性を抑制する化合物を報告している。また、カテコール
アミン生合成経路はその３工程のいずれかにおいて抑制
することかでき、これによりＮＥ濃度か減少する。抗高
血圧症作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、利尿剤
、ナトリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作
用する。ＤＢＨ活性の抑制はＤＡ濃度を増加さける利点
を付加することができ、これは、エルレイヒら、「ニュ
ー・アンチハイパーテンンブ・ドラッグズ」、スペクト
ラム・パブリッシング（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　
ａｔ、、　”ＮｅｗＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ
　　Ｄｒｕｇｓ”、　Ｓｐｅｃｔｕｍ　Ｐｕｂｌｉ−ｓ
ｈｉｎｇ）、　　１９７６．４０９〜４３２頁によって
報告されているように、ある濃度において選択的な血管
拡張活性を有することが判明している。

Ｄ　Ｂ　Ｉ−１抑制剤は、また、ラットにおけろ胃潰瘍
の形成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテコ
ールアミン・アンド・ストレス」、ウスジンら編、パー
マゴンプレス、オックスフォード（Ｈｉｄａｋａ　　ｅ
ｔ　　ａｌ、　、　”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ　　
ａｎｄＳｔｒｅｓｓ”、ｅｄｉｔ、　ｂｙ　Ｕｓｄｉｎ
　　ｅｔ　ａｌ、、　ＰｅｒｍａｇｏｎＰｒｅｓｓ、　
０ｘ４ｏｒｄ）、　Ｉ　９７６，１５９〜Ｉ　６５頁お
よびオスミら、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（Ｏｓｕｍｉ　　ｅｔ　　ａｌ、　、　　
Ｊａｐａｎ。

Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、２３．９０４（１
９７３）によって証明されている。

多数のＤ　Ｉ３　Ｈ抑制剤か知られている。これらは、
通常、二種類に分けられており、すなわち、酵素中の銅
と結合する金属キレート剤およびフェネチルアミン同族
体である。ローゼンベルグら、「エッセイズ・イン・二
ニーロケミスドリー・アンド・ニューロファーマコロ；
−１Ｆ４Ｑｊ、ユーディムら編、ジョン・ライレイ・ア
ンド・サンプ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　　ｅｔ　　ａｌ、
　、’Ｅｓ５ａｙｓ　　ｉｎＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｊ
ｒｙ　　ａｎｄ　　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ。

Ｖｏｌ、　４．　’ｅｄｉｔ　　ｂｙ　　Ｙｏｕｄｉｍ
　　ｅｔ　　ａｌ、　、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　　＆　　
５ｏｎｓ）、１９８０．１７９−１９２頁およびゴール
ドンユタイン、ファーマコロジカル・レビューズ（Ｇｏ
ｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、　
）。

＋　８（１）、　７７（１９６Ｇ）はＤ　Ｂ　Ｆ−１抑
制剤を報告している。前者は、多くの強力なりＢＨ抑制
剤がＤＡの芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有
しており、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側鎖の
末端ヒドロキシル基の導入が強力な抑制剤を生じうろこ
とを示唆したと報告している。

公知のＤ　Ｂ　Ｉ−ｒ抑制剤としては、（ａ）５−アル
キルピコリン酸類［スダら、ケミカル・アンド・ファー
マンニーティカル・プリテン（Ｓｕｄａ　　ｅｔ　　ａ
ｌ、　、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、Ｉ
　７゜２３７７（＋９６９）；ウメザヮら、バイオケミ
カル・ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ　　ｅｔ　　
ａｌ、　。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、上９．
３５（１９６９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマ
コロジー（１（ｉｄａｋａ　　ｅｔ　　ａｌ、　、　Ｍ
ｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、９゜１７２（１９
７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマンニー
ティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎ。

ｅｔ　　ａｌ、　、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、）、２６．２３２８（＋９７８）；ミャノら、ヘテロ
サイクルズ（Ｍｉｙａｎ。

ｅＬａｌ、　、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、　１４．
７５５（１９８０）：クラックストンら、ヨーロピアン
・ジャーナル・才ブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａｘｔｏ
ｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　。

Ｅｕｒ、　　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３７．
ｌ　７９（１９７６）参Ｉ、制 ｆ：ｂ）Ｉ３ＲＬ　８２１２　Ｘタラツクストンち、ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーフコ０ジー（Ｃ
１ａｘｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｅｕｒ、　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）。

３７．１７９（１９７６）参照］ （ｃ）　ｌ−アルキルイミダゾール−２−チオール類［
ハンロンら、ライフ・サイエンシーズ（Ｈａｎｌｏｎ　
　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉ、　）、　１
２，４１７（１９７３）；フラーら、アトバーンノーズ
・イン・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ
　　ｅｔａｌ、　、Ａｄｖ、　Ｅｎｚｙｍｅ　　Ｒｅｇ
ｕｌ、　）、、１５．２６７（１９７６）参照］ （ｄ）置換チオウレア類［ジョンソンら、ジャーナル・
才ブ・ファーマコロジー・アンド・玉りスベリメンタル
・セラビューティクス（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ　ｅｔａｌｌ
、Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ
、　）、　ｌ　６８　。

２２９（１９６９）参照］および （ｅ）ベンノルオキシアミンおよびヘンシルヒドラノン
［フレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフイノ力
・アクタ　（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　　ｅｔ　　ａｉ、　
。

１３ｉｏｃｈｉｍ、　　　Ｌｌｉｏｐｈｓ、　　　Ａｃ
ｔａ）、６　４　　、　　ｌ　　２　５（１９６２）、
フレへリングら、バイオヒミカ・工・バイオフィジカ・
アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　　ｅｔ　ａｔ、、Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｓ、　Ａｃｔａ）、８，２１５（＋　９６２
）：パン・デル・スクートら、ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュ
ーティックス（Ｖａｎ　　Ｄｅｒ　　５ｃｈｏｏｔ　　
ｅｔ　　ａｌ、　。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　
）、ｌ　４１，７４（１９６３）；ブルーム、アンルズ
・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエ
ンス（Ｂｌｏｏｍ。

Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、　
　Ｉ　Ｏ７，８７８（１９６３）参照］が挙げられる。

明らかなように、ベンノルオキシアミンおよびペンジル
ヒドラノン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、おそら
く該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によるも
のと思われろ。

ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラノンはフェ
ネチルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑制剤とし
て作用する。

前記化合物の他に、パンティら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・サイエンティフィカ（Ｒｕｎｔｉ　　
ｅｔ　　ａｌ、　、＋１　　Ｐａｒｍａｃｏ　　Ｅｄ、
　Ｓｃｉ、　）。

１６．２６０（１９８０）は、他のフザリン酸誘導体お
よび同族体がＤ　Ｂ　ｔｌを抑制するということを報告
している。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を
有するフェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブ
デル）ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸
誘導体の置換アミドおよび５−ブヂロイルビコリン酸、
５−アミノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸
およびそれらの誘導体のアミドのようなその他の化合物
が挙げられる。

ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロン−（）［１ｄ
ａｋａ　　　ｅｔ　　　　ａｌ、　　　、Ｍｏ１ｅｃｕ
ｌａｒ　　　　Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）。

見、１７２〜＋７７（１９７２）は、５−（３，ｌＩ−
ノブロモブチル）ピクリン酸および５−（ジメヂルジチ
オ力ルバモイルメヂル）ピクリン酸がＤ　ｒ３　［＋抑
制剤であることを報告している。

ブピコミドである５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンは
エルレイヒら、「二ニー・アンチハイパーテンシブ・ド
ラッグズ」、スペクトラム・パブリケーションズ（Ｅｈ
ｒｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、　、“ＮｅｗＡｎｔｉ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　　Ｄｒｕｇｓ”、　Ｓｐｅ
ｃｔｒｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、　１９７６．
４０９−４３２頁によって抗高血圧症活性を有するＤ　
Ｂ　Ｈ抑制剤であることが報告されている。

ヨーロッパ特許出願第１２５０３３号には、２位にメル
カプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニ
ルおよび！−フェニルアルキルイミダゾール化合物か開
示されている。これらの化合物は、ＤＢＨ抑制活性を有
するものと記載されている。

米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティシ
リウム（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）
の株の発酵ブロスから単離したいくつかのメヂルビリジ
ン誘導体を開示している。これらの化合物はＤ　＋３　
ＩＩ活性を抑制する。

米国特許第４５３２３３１号は、Ｄ　＋３　Ｈ活性を抑
制する種々の１−ベンジル−２−アミノメチルイミダゾ
ール誘導体を開示しており、これらの誘導体を含有する
医薬組成物およびＤ　Ｂ　Ｉ−１活性を抑制するための
これらの誘導体の使用の方法を包含している。

公知のＤＢＨ抑制剤の非特異的で、しばしば、毒性であ
る性質のため、これらの化合物の臨床的用途が排除され
てきた。例えば、フザリン酸は、肝毒性であることが知
られている。例えば、テラサワら、ノヤパニーズ・サー
キュレーション・ジャーナル（Ｔｅｒａｓａｗａ　　ｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｊａｐａｎ、　Ｃｉｒ、　Ｊ、）。

３５．３３９（＋　９７１）およびその引用文献参照。

おそらく、ピクリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵
素と非特異的に相互作用し、認められる種々の副作用を
生じるしのと考えられる。

式： ［式中、ｎは０およびＸは水素、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ｏ
　ＣＨ、Ｃｒ−ｔ　、、ＯＣ［４２ＣＨ２ＣＩ−１（Ｃ
Ｈ３）　２、Ｂｒ。

ＣＱ、■、ＣＰ　３、Ｎｏ２らしくはＣＯ０１１または
それらの組み合わけならびにｎは１およびＸは水素を意
味する］ て示される４−アラルキル置換−１，２，４４リアゾー
ル−３−チオール類が段面に合成されている。例えば、
ケミカル・アブストラクツ７６．１０５参１口ｑ０ ある種の１−アラルキル置換−１，２，４−１リアゾー
ル−５−チオール類ら以前に製造されている。これらの
公知化合物は、式。

１式中、ｎは０ま１こは１を意味する］で示されろ化合
物を包含する。例えば、ケミカル１１１６１、同７５，
１．１６２＋４、同７０，３３０参照。

しかしながら、４−アラルキル置換−１，２，４−トリ
アゾール−３−チオールおよび１−アラルキル置換−１
，２，４−トリアゾール−５−チオール化合物を開示し
ている前記文献は、これらの化合物がドーパミン−β−
ヒドロキシラーゼ抑制剤としての活性を有しているか、
またはドーパミン−β−ヒドロキンラーゼ活性の減少か
治療的有用性を生じる高血圧症のような疾患の治療に何
効であるということを何ら示唆していない。これらの化
合物は写真および電気記録処理ならびに分析法の試薬と
して用いられている。またこれらの化合物のうちのいく
つかは、殺菌剤、除草剤および殺虫剤として用いられて
いる。さらに、これらの化合物のある種のものは、ハン
セン氏病を引き起こす細菌によるマウス内証の腫瘍を抑
制することか判明している。

発明の要約 本発明は、Ｄ　Ｂ　Ｉ−Ｉが置換ｌ−アラルキル−１゜
２．１−トリアゾール−５−チオールおよび置換！−ア
ラルキルー１．２．４−トリアゾール−５−アルキルチ
オール化合物により抑制されろという発見に属する。こ
れらの化合物は強力であり、持続しｆこＤ　ｒ３１１抑
制を生じる。

好ましい本発明の化合物ならびに本発明の医薬組成物お
よび方法に包含されろ化合物としては、１−７＼ンノル
〜１．．２．４−トリアゾール−５−チオール、　　１
−（３′　−フルオロベンジル−１゜２、、ｌ−トリア
ゾール−５−チオールおよび！＝（３，５’　−ノフル
オロベンジル）−１，２，，４−トリアゾール−５−チ
オールが挙げられる。

本発明のらう１つの態様において、置換！−アラルキル
−１，２，４−トリアゾール−５−チオールおよび置換
１−アラルキル−１５２，・１−トリアゾール−５−ア
ルキルチオール化合物の製造に有用な新規な中間体を提
供する。

本発明は、置換ｌ−アラルキル−１，２，４−トリアゾ
ール−５−チオールおよび置換ｌ−アラルキル−１，２
，４−１＝リアゾール−５−アルキルチオール化合物の
製造に有用な中間体の新規な製造法を包含する。

本発明は、また、治療、特にヒトを含む哺乳類のＤ　［
３Ｉｆ活性を抑制するのに用いる化合物に関する。

本発明の方法に有用な化合物および医薬担体からなるこ
とを特徴とする医薬組成物ら本発明に包含される。

発明の詳説 Ｄ　Ｂ　ｒ−Ｉを抑制する本発明化合物は、式（１）：
［式中、ｎはＯ〜５、Ｒは水素または炭素数１〜４のア
ルキルおよびＸは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
キル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ　０２　Ｎ　Ｈ２、ＣＯＯ１４
，Ｃｌ−１ｏ、　Ｏ［−１、ＣＨ２０１−（、炭素数１
〜４のアルコギン、ＣＦ３．５ｏ２ＣＩ−１３、Ｓ　０
２　ＣＦ　＊ｆ、１．１寸ｒ　Ｉ”ｌ−ｒ　’ＬＴ−、
（＊ＥＦ　Ｉ　　〜”；　）ｅ　＋−Ｈ／’成約に入手
可能なその５個までの置換基のいずれかの組み合わせを
色味する］ で示される化合物（但し、ｎが０または１およびＸが水
素である化合物は除く）またはそのいずれかの医薬上許
容される塩らしくは水和物である。

本明細書において、ハロゲンは、ブロモ、フルオロ、ク
ロロまたはヨードを意味する。

好適には、Ｒは炭素数１〜４のアルキルであり、好まし
くは、Ｒは水素である。好適には、ｎは０．２．３また
は４であり、好ましくは、ｎは１である。好適には、Ｘ
は合成的に人手可能な２側の置換基の組み合わせであり
、好ましくは、Ｘは１個の置換基である。

式（■）： ［式中、ｎは０〜５、Ｒは水素または炭素数１〜４のア
ルキルおよびＸは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
キル、（、Ｎ、ＮＯ２、Ｓｏ、Ｎ＋−［２、Ｃ０ＯＨ，
Ｃ１［０，ＯＮ、Ｃｔ１２０Ｈ１炭素数１〜４のアルコ
キノ、ＣＦ３、Ｓｏ２Ｃ１１、、Ｓ　Ｏ２０［；”３ら
しくはＣＯｘ　ＣａｔＩ　２　ａ＋　１（ａは１〜５）
または合成的に人手可能なその５個までの置換基のいず
れかの組み合わせを意味する］ て示される化合物またはそのいずれかの医薬上１）１−
容される塩らしくは水和物か本発明の医薬組成物または
本発明の方法に用いられる医薬組成物に含有されろ。

式（［）および（ＩＩ）は、Ｒが水素である化合物の互
変異性体、すなわち、前記式中、トリアゾール部が式 のいずれかを有する化合物を包含する乙のと泪る。

ｎが１である弐ε］］および［■Ｌ′の化合物は、後記
反応式Ｉにて示されるような方法により対応するベンズ
アルデヒド類から製造される。出発物質ｆ　　　　　　
　　　　のベンズアルデヒド類は公知であり、前記文献
に記載されているか容易に入手しうる。

反応式■は、置ＦＩＡｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾ
ン類（Ｂ）を製造するためのＸ置換ＪＪ（Ｘは前記式（
Ｉ）と同意義）を有するベンズアルデヒド類（Ａ）とｔ
−プチルカルバゼートのヘキサジのような４１機溶媒中
の反応を示している。

ついて、置換し一ブトキノカルボニルヒドラノン類（Ｃ
）は、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチルまたはエチルエーテル、好
ましくは、メタノールのような不活性有機溶媒中、パラ
ジウム（好ましくは１０％）−炭素のような水素化剤を
用いた置換し一ブトキノカルボニルヒドラゾン類（Ｂ）
の水素化によって製造される。

ついで、該Ｌ−ブトキンカルボニルヒドラノンＰｌ’１
（Ｃ）とｔ−ブチルイソチオノアネートを不活性有機溶
媒、好ましくは、酢酸エチル中で反応させて２−置換−
１−ｔ−ブトキンカルボニル−・１−ｔ−ブチルヂオセ
ミ力ルバジド化合物（Ｄ）をｉ＝ずろ。

ついで、Ｒが水素である式（＋）および（ＩＩ）の化合
物は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸また
はプロピオン酸、好ましくは、ギ酸のような強酸の存在
下、該２−置換−１−Ｌ−ブトキノカルボニル−・１−
ｔ−ブチルチオセミカルパット類の環化により製造する
。

反応式Ｉ （Ｅ） 三臭化ホウ素または臭化水素酸を用いて対応する式（Ｅ
）の１−アルコキシアラルキル置換−１゜２．４−トリ
アゾール−５〜チオ一ル化合物を脱アルキル化して本発
明の！−ヒドロキシアラルキル置換−１，２，４−トリ
アゾール−５−チオール類を得る。

Ｒがメヂル基である化合物は、公知の方法によりメタノ
ール中ヨウ化メチルを用いて式（Ｅ）の化合物に包含さ
れる対応するｌ−アラルキル置換ｌ。

２．４−）リアゾール−５−チオール類のアルキル化に
より製造される。適当な溶媒中、臭化メチルまたは塩化
メチルのような他のアルキルハライド類をヨウ化メチル
と代替できる。さらに、Ｒがメチル以外のアルキル基で
ある化合物は、適当な溶媒中対応する式（Ｅ）の１−ア
ラルキル置換−１゜２．４−トリアゾール−５−チオー
ル化合物とヨウ化ブチルのようなアルキルハライドの反
応によって製造され、所望ずろ本発明の１−アラルキル
置換−１，２，４−トリアゾール−５−アルキルチオー
ル化合物を得る。

反応式■においてｎは夏であるが、ｎはＯ〜５とするこ
とができる。好ましくは、ｎが０である化合物は、反応
式■の方法においてｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン
類（Ｃ）に代えて置換フェニルヒドラノン類から製造す
る。出発の置換フェニルヒドラジン類は公知であり、公
知の方法により製造てきろ。ｎか２．３．４または５で
ある化合物らベンズアルデヒド類（Ａ）をフェネチルア
ルデヒド、３−フェニル−１−プロピオンアルデヒドま
たは４−フェニル−！−ブヂルアルデヒドのようなフェ
ニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）アルデヒド類
に代える以外、反応式ｒの方法により製造する。

本発明の置換１〜アラルキル−１，２，４−）リアゾー
ル−５−チオールおよび置換ｌ−アラルキル−１，２，
４−トリアゾール−５−アルキルチオール化合物の製造
に際して、式： ［式中、ｎはθ〜４、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜
４のアルキル、ＣＩ’ＪＳＮｏ、、Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｈ２
、ＣＯＯＨｌＣＩ（ＯｌＯｒ（、ＣＨ，ＯＨ，炭素数１
〜４のアルコキシ、ＣＦ３、Ｓ　Ｏｔ　ＣＨｚ、Ｓｏ、
ＣＦ３もしくはＣ０ｔＣ，Ｈ２，＋１　（ａは１〜５）
または合成的に入手可能なその５個までの置換基のいず
れかの組み合わせおよびＺはＣ＝ＮＮＨＣＯ，Ｃ（ＣＦ
１３）３、ＣＩ−［＊ＮＨＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＩ−１３）
３またはＩ で示される新規な中間体化合物（但し、ｎが０およびＺ
がＣ＝　Ｎ　Ｎ　Ｉ−Ｉ　ＣＯｔ　Ｃ（Ｃ［（３）　ｚ
またはＣｌ−１２ＮＨＮＨＣＯｔＣ（ＣＨ３）３である
化合物は除く）を合成する。

式： ［式中、Ｘはハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ
Ｓ　　Ｎｏ、、　　ＳＯ，ＮＨ，、ｃ　　ｏ　　ｏ　　
トｔ、　　ＣＩ−１０。

ＯＨ，ＣＨ２０Ｈ，炭素数１〜４（７）７／ｌ／ニアキ
シ、ＣＦ３、Ｓ　Ｏｔ　ＣＨ３、Ｓ　Ｏｔ　ＣＰ　３も
しくはＣ０ｔＣ，１（２ａ＋ｔ　（ａは１〜５）または
合成的に人手可能なその５個までの置換基のいずれかの
組み合わせを意味するコ で示される新規な中間体ら本発明のＤ　Ｂ　Ｈ抑制剤の
製造の際に合成゛される。

本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、強いま
たは適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法によ
り形成される。例えば、該塩基を無機または有機酸と、
エタノールのような水混和性溶媒中で反応さけ、溶媒を
除去して塩を単離させるか、または、エチルエーテルま
たはクロロホルムのような核酸を溶解できる水非混和性
溶媒中で反応させ、直接または溶媒の除去により所望の
塩を分離する。本発明に包含される該塩の例としては、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ンユウ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。

式（１）および（ＩＩ）の化合物はＤ　Ｂｔ［活性を抑
制するので、該化合物は利尿剤、ナトリウム利尿剤、強
心剤、抗高血圧症剤および血管拡張剤ならびに抗潰瘍誘
発剤としての治療的有用性を有する。ＤＢ　Ｉ−１の存
在下、チラミンのオクトパミンへの変換を分析するため
の標準的な方法により、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

におけるＤ　Ｂ　Ｈ抑制について試験した本発明の化合
物、本発明の医薬組成物に含有される化合物および本発
明の方法に有用な化合物を第１表に示す。

ノエイ・ジエイ・ビサノら、バイオヒミカ・工・バイオ
フイノ力・アクタ（Ｊ、　　Ｊ、　Ｐｉｓａｎｏ　　ｅ
ｔａｌ、　、Ｂｉｏｃｈｉｍ　　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａ
ｃＬａ）、±３，５６６〜６８２（＋９６０）参照。オ
クトバミンを、過ヨウ素酸ナトリウムてｐ−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドに酸化した後、３３０ｎｍにおける分
光光度法による吸光度の測定で分析した。第１表におい
て、抑制は、Ｄ　Ｂ　Ｈ活性が半分になる化合物のモル
濃度（ＩＣｓｏ）で示す。このテストによりフザリン酸
が８ＸＩＯ−’ＭのＴＯ，、を有することが判明した。

第１表 さらに、自然発生高血圧症ラットに１００ｆｆ９／に９
の用量にて１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−
５−チオールの！＠濁液または溶液を経口内投与し、尾
部動脈中に挿入した内在カニユーレを用いて２６０分間
平均動脈血圧を測定した。ビヒクル処理した対照と比較
した場合、該化合物で処理した動物の血圧は、処理２０
分後に対照のそれより約５％低かった。該化合物で処理
した動物の血圧は、化合物処理後２４０分にて対照より
約２０％低いその最下点に達するまで低下し続けた。

同様に１−（３′　−フルオロベンジル−）−１，２゜
４−トリアゾール−５−チオールは、５０７ｇ／に９を
腹腔内投与した後１時間で約２０％の血圧減少を示した
。血圧モニターを終了した時、処理動物の血圧は、依然
として対照より約２０％低かった。

式（ＩＩ）の化合物は、カプセル、錠剤または注射剤の
ような都合のよい投与ｍ位形に処方される。

固体または液体医薬担体を用いることができる。

固体担体には、澱粉、乳糖、硫酸カルノウムニ永和物、
白陶土、ンヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネノウムおよびステアリン
酸が包含される。液体担体には、シロップ、ビーナツツ
浦、オリーブ油、生理食塩水および水が包含される。同
様に、担体あるいは希釈剤には、モノステアリン酸グリ
セリンまたはジステアリン酸グリセリンの単独またはワ
ックスとの併用にようないずれらの遅延物質が包含され
る。固体担体のｍは広範に変化させることができるが、
好ましくは、投与単位当たり約２５肩９〜約ｌ７である
。液体担体を用いろ場合、該Ｊ、！、Ｉ製物は、ノロノ
ブ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラヂンカプセ
ル、アンプルのような滅菌注射液または水性らしくは非
水性ｊ１３ｉＱ液のｊ［３とすることができる。

医薬調製物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
適した成分の混合、顆粒化および、要すれば、錠剤につ
いて打錠あるいは混合、充填および溶解を含む通常の製
剤化技術に従って製造される。

前記の医薬投与単位におけろ本発明の式（ＩＩ）の化合
物の田虫は、該活性化合物の０．１−１００ｖｙ／に！
？、好ましくは、Ｏ、１〜５０　ｍｇ／ｋｇの範囲から
選ばれるｆ１効、かつ、非毒性量とすることができる。

この選択した用量をＤ　Ｉ３　）１抑制の必要なヒト患
者に１白黒たり、１〜６回、経口的、経直腸的、または
注射または連続的注入により投与ずろ。

ヒトに対する経口投与単位は、好ましくは、１〜５００
ｍｇの活性化合物を含何する。非経口投与は低用量を用
いることか好ましい。しかしながら、経口投与は、患者
に安全で、都合のよい場合には、より高用玉で用いるこ
ともてきろ。

ヒトを含む捕乳類のＤ　［３１−１活性を抑制する本発
明の方法は、Ｄ　［３ｔ［抑制有効量の式（ＩＩ）の化
合物をそのような抑制を必要とする患者に内用投与する
ことからなる。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されろものではない。

実施例１ ｌ−（３′　−フルオロヘノノル）−１，２，４−トリ
アゾール−５−チオール ３−フルオロベンズアルデヒド６．２１９（０，０５モ
ル）およびｔ−ブヂルカルバセート６６１９（００５モ
ル）のヘキサン５０ｍＱ、中溶液を還流下に３０分間加
熱する。該混合物を水中で冷却し、生成物を濾過し、エ
タノールから再結晶してＩ−（３′　−フルオロベンズ
アルデヒド）−１７ブトキノカルポニルヒドラゾン８．
７９９（７４％）を得る。

融点１６５〜１６８°Ｃ０ 水素雰囲気下（４０１ｂｓ）メタノール４０ＴＩＱ、中
の１−（３′　−フルオロベンズアルデヒド）−１−ブ
トキノカルボニルヒドラゾン１．０２９（４，２８ミリ
モル）およびｌＯ％パラノウムー炭素２２０ｍ９の混合
物を１時間振盪する。該反応混合物を濾過し、溶媒を減
圧下で除去して＋−（ａ’　　−フルオロヘノノル）−
２−ｌ−ブトキノカルボニルヒドラノン１．００ｇ（９
７％）を得る。

１−（３′　−フルオロベンジル−２−し−ブトキノカ
ルボニルヒドラゾン２．２９ｇ（９，５３ミリモル）お
よびｔ−ブヂルイソチオノアネ−１−２，＝１１ｚＱ（
１９，１ミリモル）の酢酸エチル１５１Ｑ中溶液を７時
間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンで
トリアゾ−ルし、生成物をシ濾過し、乾燥して１−Ｌ−
ブトキノカルボニル−２−（３′　−フルオロベンジル
−４−ｔ−プチルヂオセミ力ルバジトｌ　、２８ｇ（３
８％）を得る。

１−ｔ−ブトキノカルボニル−２−（３’　　−フルオ
ロベンジル−・Ｉ−ｔ−プチルヂオセミカルバノド１．
２８９（３，６０ミリモル）の９８％ギ酸１ｓｔＱ中溶
液を４時間還流し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を塩
化メヂレンー酢酸エチ）Ｌ、（８０：２０）中に溶解し
、ノリ力ゲルフラッノユクロマトグラフィーに付して精
製し＋−（３′　−フルオロベンジル−１，２，１１’
−トリアゾール−５−チオール１６　；）１ｇ（２２％
）を得る。融点１５５〜１５６°Ｃ３実施例２ １−（３′　、５′　−ジフルオロベンジル）−１，２
゜４−トリアゾール−５−チオール ９０％ギ酸５０．ｙＬ２中の３．５−ノフルオロヘンゾ
ニトリル５０ｇ（０，０３５９モル）およびう不一触媒
粉末の混合物を還流下に２時間撹拌し、触媒を濾過し、
熱水およびヘキサンで洗浄する。ヘキサン層を分離し、
水溶液をさらに４回ヘキサンで抽出する。合したヘキサ
ン抽出液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒・を
除去して３．５−７フルオロベンズアルデヒト３．３７
７１’：６６％）を得ろ。

３．５−ジフル才ロヘンズアルデヒド３．３７９（０，
０２３７モル）およびＬ−ブヂルカルバゼート３．１３
ｇ（０，０２３７モル）のヘキサン６ＯｍＱ中溶液を還
流下に３０分間加熱する。該混合物を水中で冷却し、生
成物を濾過し、エタノールから再結晶してＩ−（３’　
、５′　−ノフルオロヘンズアルデヒド）−２−ｔ−ブ
トキシカルボニルヒドラゾン３．５２ｇ（５８％）を得
る。融点１９０〜１９１℃。

水素雰囲気下（４２１ｂｓ、）メタノール５０村中の１
−（３′　、５’　　−ジフルオロベンズアルデヒド）
−１−ブトキシカルボニルヒドラゾン３．４９ｇ（１３
６ミリモル）および１０％パラジウム−炭素３００ｍ９
の混合物を４５時間振盪し、触媒をシ濾過して除去する
。該溶液を再度１０％パラノウムー炭素４００Ｍ１ｉｌ
に付し、水素雰囲気下にて１５時間振盪する。該反応混
合物をシ濾過し、溶媒を減圧下に除去して１−（３′、
Ｆ１′　　−ジフルオロヘンノル）−２−ｔ−ブトキン
カルボニルヒドラノン３゜３４！１ｌ（９５％）を得る
。

１−（３′　、５’　　−レフルオロベンジル）−２−
を−ブトキノカルボニルヒドラノン３．２２９（１２５
ミリモル）およびし−ブチルイソチオノアネート１．６
ｚ＆（１２，６ミリモル）の酢酸エチル３０ｕｒ２中溶
液を１７時間還流する。し−ブチルイソチオノアネート
をさらに２，７ａ加え、該混合物を５時間還流する。溶
媒を減圧下に除去し、残渣をヘキサンでトリアゾ−ルし
、生成物を濾過し、乾燥して１−ｔ−ブトキノカルボニ
ル−２−（３′　、５′　−ジフルオロヘンノル）−４
−ｔ−ブチルチオセミカルパント３．０３ｇ（６５％）
を得る。

１−１−ブトキン力ルホニル−２−（３′、５′−ジフ
ルオロヘンノル）−４−１−ブチルチオセミカルパント
２．９８ｇ（７，９８ミリモル）の９８％ギ酸４０ｍ（
ｌ中溶液を４時間還流し、溶媒を減圧下に除去する。残
渣をエーテルでトリアゾ−ルし、生じた固体を１過する
。該固体を塩化メヂレノー酢酸エヂル（８０：２０）中
に溶解し、ノリヵヶルフラッンユクロマトグラフィーに
付して精製し１−（３′、５′　−ジフルオロヘンノル
）〜１　、２　、．１−トリアゾール−５−チオール４
０７＊９（２２％）を得る。融点１８８〜１８９°Ｃ０ 実施例３ ■−ベンジルー１．２．＝１−トリアゾール−５−チオ
ール 実施例１の方法において、３−フルオロベンズアルデヒ
ドの代わりにヘンズアルデヒトを用いて表記化合物を得
ろ。

実施例４ １−（３′　、５′　−ジフルオロヘンノル）−５−メ
チルチオ−１，２，４１リアゾール １−（３′　、５′　−ジフルオロヘンノル）−１，２
゜４−トリアゾール−５−チオール（実施料２と同様に
して製造）とヨウ化メチルおよびメタノール中ナトリウ
ムメトキッドを公知の方法により反応させて表記化合物
を得る。

実施例５ ｌ−（３′　−フルオロフェニル）−１，２，４−トリ
アゾール−５−チオール 実施例１の方法において、１−（３′　−フルオロベン
ノル’）−２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾンを３
−フルオロフェニルヒドラノンに代えて表記化合物を得
る。

実施例６ ｌ−（３’　−フェニルードーブロピル）−１゜２．４
−トリアゾール−５−チオール 実施料１の方法において、３−フルオロベンズアルデヒ
ドの代イつりに３−フェニル−！−プロピオンアルデヒ
ドを用いて表記化合物を１する。

実施例７ ｌ−（３′　−ノアノヘンノル）−１，２，１−トリア
ゾール−５−チオール 実施例１の方法において、３−フルオロベンズアルデヒ
ドの代イっりに３−ノアノｌ＼ンズアルデヒドを用いて
表記化合物を得る。

実施例８ ｌ−（３’　　−ニトロフェニル）−１，２，１〜トリ
アゾール−５−千オール 実施例Ｉの方法において、Ｉ−（３′　−フルオロベン
ジル−２−ｊ−ブトキノカルボニルヒドラノンの代わり
に３−ニトロフェニルヒトラル奉用いて表記化合物を得
る。

実施例９ ｌ−（４’　−メチルスルホニルベンジル）−１゜２．
４−トリアゾール−５−チオール 実施例■の方法において、３−フルオロベンズアルデヒ
ドの代わりに４−メチルスルホニルベンズアルデヒドを
用いて表記化合物を得る。

実施例１０ ！−（４’　−カルボエトキシベンジル）−１，２゜４
−トリアゾール−５−チオール 実施例１の方法において、３−フルオロベンズアルデヒ
ドの代わりに４−カルボエトキシベンズアルデヒドを用
いて表記化合物を得る。

実施例１１ 経口投与形態の本発明の化合物は、以下の成分を篩にか
け、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することに
より製造する。

成分　　　　　　重量（次ｇ） １−（３′　−フルオロベンジル）− １，２，４−トリアゾール−５− チオール　　　　　　　　　　　　　　　　５０ステア
リン酸マグネンウム　　　　　　　　　５乳糖　　　　
　　　　７５ 実施例１２ 示した割合にてショ糖、硫酸カルシウムニ水和物および
以下に示したＩ−アラルキル置換１．２゜４−トリアゾ
ール−５−チオールを１０％ゼラチン溶液とともに混合
し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、澱粉、タ
ルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、錠剤に打
錠する。

成分　　　　　　　重重 １−（３’　　、５’　　−ジフルオロベンジル）−１
，２，４−トリアゾール−５−チオール　　　　　　　
　　　　　　　　１００尻？硫酸カルシウムニ水和物　
　　　　　　＋５０ａｙシａ＊　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２（Ｌｖ９澱粉　　　　　　　　１０
１１ｇ タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍ９ス
テアリン酸　　　　　　　　　　　　　　３Ｈ実施例ｌ
１ ｌ−（３’　、５’　　−ジフルオロ−４′　−ヒドロ
キンベンジル）−１，２，４−トリアゾール−５−チオ
ール塩酸塩７５肩９を標準生理食塩水２５Ｉｌｌｉ２中
に分散し、注射用調製物を特徴する 特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０〜５、Ｒは水素または炭素数１〜４のア
   ルキルおよびＸは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
   キル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、
   ＣＨＯ、ＣＨ＿２Ｈ、ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシ
   、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もし
   くはＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは１〜５）
   または合成的に入手可能なその５個までの置換基のいず
   れかの組み合わせを意味する］ で示される化合物（但し、ｎが０または１およびＸが水
   素である化合物は除く）またはそのいずれかの医薬上許
   容される塩もしくは水和物。
2. （２）Ｒが水素である前記第（１）項の化合物。
3. （３）ｎが１である前記第（２）項の化合物。
4. （４）１−（３′−フルオロベンジル）−１，２，４−
   トリアゾール−５−チオールまたは１−（３′，５′−
   ジフルオロベンジル）−１，２，４−トリアゾール−５
   −チオールである前記第（３）項の化合物。
5. （５）式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０〜５、Ｒは水素または炭素数１〜４のア
   ルキルおよびＸは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
   キル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、
   ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキ
   シ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３も
   しくはＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは１〜５
   ）または合成的に入手可能なその５個までの置換基のい
   ずれかの組み合わせを意味する］ で示される化合物またはそのいずれかの医薬上許容され
   る塩らしくは水和物および好適な医薬担体からなること
   を特徴とする医薬組成物。
6. （６）該化合物が１−ベンジル−１，２，４−トリアゾ
   ール−５−チオール、１−（３′−フルオロベンジル−
   １，２，４−トリアゾール−５−チオールまたは１−（
   ３′、５′−ジフルオロベンジル）−１，２，４−トリ
   アゾール−５−チオールである前記第（５）項の医薬組
   成物。
7. （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０〜４、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜
   ４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、Ｃ
   ＯＯＨ、ＣＨＯ、ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、素数１〜４のア
   ルコキシ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ
   ＿３もしくはＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは
   １〜５）または合成的に入手可能なその５個までの置換
   基のいずれかの組み合わせおよびＺはＣ＝ＮＮＨＣＯ＿
   ２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、ＣＨ＿２ＮＮＨＣＯ＿２Ｃ（Ｃ
   Ｈ＿３）＿３または▲数式、化学式、表等があります▼
   を意味する］ で示される化合物（但し、ｎが０、ＸがＨおよびＺがＣ
   ＝ＮＮＨＣＯ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３またはＣＨ＿２Ｎ
   ＨＮＨＣＯ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３である化合物は除く
   ）。
8. （８）１−（３′−フルオロベンズアルデヒド）−ｔ−
   ブトキシカルボニルヒドラゾン、１−（３′−フルオロ
   ベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン、
   １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３′−フルオロベ
   ンジル）−４−ｔ−ブチルチオセミカルバジド、１−（
   ３′，５′−ジフルオロベンズアルデヒド）−ｔ−ブト
   キシカルボニルヒドラゾン、１−（３′，５′−ジフル
   オロベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジ
   ン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３′，５′−
   フルオロベンジル）−４−ｔ−ブチルチオセミカルバジ
   ドまたは１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジル−
   ４−ｔ−ブチルチオセミカルバジドである前記第（７）
   項の化合物。
9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ
   、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｏ
   Ｈ、ＣＨ＿２ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＦ＿
   ３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もしくはＣＯ
   ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは１〜５）または合
   成的に入手可能なその５個までの置換基のいずれかの組
   み合わせを意味する］で示される化合物。
10. （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘおよびｎは後記と同意義である］で示される
    化合物の水素化からなることを特徴とする式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル
    、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨ
    Ｏ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシ、
    ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もしく
    はＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは１〜５）ま
    たは合成的に入手可能なその５個までの置換基のいずれ
    かの組み合わせおよびｎは１〜５を意味する］ で示される化合物またはそのいずれかの医薬上許容され
    る塩もしくは水和物の製造法。
11. （１１）製造される化合物が１−ベンジル−２−ｔ−ブ
    トキシカルボニルヒドラジン、１−（３′−フルオロベ
    ンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンまた
    は１−（３′，５′−ジフルオロベンジル）−２−ｔ−
    ブトキシカルボニルヒドラジンである前記第（１０）項
    の製造法。
12. （１２）不活性有機溶媒中、ｔ−ブチルイソチオリアネ
    ートと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびＸは後記と同意義である］で示される
    化合物を反応させることを特徴とする式（ＸＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） ［式中、ｎは１〜５、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜
    ４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、Ｃ
    ＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ、炭素数１〜４の
    アルコキシ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２Ｃ
    Ｆ＿３もしくはＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａ
    は１〜５）または合成的に入手可能なその５個までの置
    換基のいずれかの組み合わせを意味する］ で示される化合物またはそのいずれかの医薬上許容され
    る塩もしくは水和物の製造法。
13. （１３）製造される化合物が１−ｔ−ブトキシカルボニ
    ル−２−ベンジル−４−ｔ−ブチルチオセミカルバジド
    、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３′−フルオロ
    ベンジル）−４−ｔ−ブチルチオセミカルバジドまたは
    １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３′，５′−ジフ
    ルオロベンジル）−４−ｔ−ブチルチオセミカルバジド
    である前記第（１２）項の製造法。
14. （１４）強酸の存在下に式（ＸＸＸ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ I ） ［式中、Ｘおよびｎは後記と同意義である］で示される
    化合物を環化し、Ｒが炭素数１〜４のアルキルである場
    合、式（ＸＸＸ）の化合物をアルキル化することを特徴
    とする式（ＸＸＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ） ［式中、ｎは０〜５、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜
    ４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、Ｃ
    ＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＯＨ炭素数１〜４のア
    ルコキシ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ
    ＿３もしくはＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは
    １〜５）または合成的に入手可能なその５個までの置換
    基のいずれかの組み合わせおよびＲは水素または炭素数
    １〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物またはそのいずれかの医薬上許容され
    る塩もしくは水和物の製造法。
15. （１５）製造される化合物が１−ベンジル−１，２，４
    −トリアゾール−５−チオール、１−（３′−フルオロ
    ベンジル）−１，２，４−トリアゾール−５−チオール
    または１−（３′，５′−ジフルオロベンジル）−１，
    ２，４−トリアゾール−５−チオールである前記第（１
    ４）項の製造法。