JPH075602B2 - 置換ジヒドロチエノ−チオフェン−２−スルホンアミド及びそのジオキサイド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド類及びそれらの６，６−
オキサイド類の新規誘導体及び構造式Ｉ

【化２】 のジオキサイド類、又は眼科学的に許容し得るそれらの
塩（式中、ｎは０、１又は２であり、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ
³ は下記に定義される通りである）に関する。本発明は
また、活性成分としてこの新規化合物の少なくとも１つ
を単独で又は他の眼科製剤、例えばピロカルピン、チモ
ロール又はエナリプリラート(enaliparilat)、との組合
せにおいて含む眼科製剤に関する。

【０００２】緑内障は、通常の機能のためにはあまりに
高過ぎそして視覚機能の不可逆的喪失を生じ得る高い眼
内圧に関連する眼の疾患である。治療しない場合には、
緑内障は失明させることがある。高眼圧、すなわち視神
経乳頭損傷のない高眼内圧又は特徴的な緑内障の視野欠
損の症状は緑内障の初期を示すと多くの眼科学者によっ
て信じられている。

【０００３】緑内障の治療のために以前に使用された薬
剤の多くは十分には満足のいくものではなかった。実際
に、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入されたの
で緑内障の治療にはいくつかの進歩がみられた。ほんの
最近になって臨床医は多くのβ−アドレナリン遮断剤が
眼内圧を下げるのに効果的であることに気付いた。これ
らの薬剤の多くは眼内圧を下げるのに効果的であるが、
それらはまた他の特性、例えば膜安定化活性をもってい
て慢性の眼の用途には受け入れられない。（Ｓ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルアミノ〔（４−モノホリノ−１，２，
５−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−２−プロパ
ノール、β−アドレナリン遮断剤、は眼内圧を下げ、ピ
ロカルピンに関連する多くの望ましくない副作用がなく
そしてさらに他の多くのβ−アドレナリン遮断剤以上の
利点をもっている、例えば局所麻酔性がなく、活性の持
続が長くそして最小の耐性を示すことがわかった。

【０００４】ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上述
のβ−遮断剤は眼内圧を減少させるが、これらの薬剤の
どれもカルボニック アンヒドラーゼ（炭酸脱水酵素）
を阻害し、それによってカルボニック アンヒドラーゼ
経路によってなされる水性体液形成への寄与を妨げる作
用を示さない。

【０００５】カルボニック アンヒドラーゼ阻害剤とい
われる薬剤は酵素カルボニック アンヒドラーゼを阻害
することによってこの流入経路を遮断するか又は妨げ
る。そのようなカルボニック アンヒドラーゼ阻害剤は
経口、静脈内又は他の全身的な経路によって眼内圧を治
療するために現在使用されているが、それは全身を通し
てカルボニック アンヒドラーゼを阻害するという明ら
かな欠点を有している。基本的酵素系のそのような著し
い崩壊は異状に高い眼内圧の発作の間又は他の薬剤が効
果的でない場合のみ正当化される。カルボニック アン
ヒドラーゼ阻害剤を所望の眼の目標組織へのみ向けるこ
とが望ましいにもかかわらず、臨床用に利用できる局所
的に有効なカルボニック アンヒドラーゼ阻害剤はな
い。

【０００６】しかしながら、局所的に有効なカルボニッ
ク アンヒドラーゼ阻害剤はＵＳＰ４，３８６，０９
８；４，４１６，８９０；及び４，４２６，３８８に報
告されている。これらに報告された化合物は５（及び
６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミ
ド及びそのアシルエステルである。ベンゾチオフェン−
２−スルホンアミド、ベンゼンスルホニルチオフェン−
２−スルホンアミド及びチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミドはまたそれぞれＵＳＰ４，６６
８，６９７；４，５８５，７８７；及び４，７９７，４
１３に、眼内圧を下げるのに局所的に有効なカルボニッ
ク アンヒドラーゼ阻害剤であると報告されている。

【０００７】本発明の新規化合物は構造式

【化３】 又はその（Ｒ）又は（Ｓ）エナンチオマー又はそれらの
混合物、又は眼科学的に許容し得るそれらの塩を有す
る。式中、ｎは０、１又は２、好ましくは２であり； Ｒ¹ は１）水素、 ２）Ｃ_1-6 アルキル、又は ３）Ｃ_2-6 アルケニルであり； Ｒ² は未置換又は下記基で置換されたＣ_1-6 アルキル ａ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−、 ｂ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m −、 ｃ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−、 ｄ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m
−、 ｅ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m −Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ
−、 ｆ）モノ−アルキル−ＮＨ又はジ−Ｃ_1-3 アルキル−Ｎ
−、 ｇ）Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニル、 ｈ）ヒドロキシ、 ｉ）ヒドロキシＣ_1-3 アルキル−Ｏ−、 ｊ）ヒドロキシＣ_1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m −、 ｋ）ヒドロキシＣ_1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3 アルキル−
Ｏ−、 ｌ）ヒドロキシＣ_1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3 アルキル−
Ｓ（Ｏ）_m −、 ｌａ）モノヒドロキシＣ_1-3 アルキル−ＮＨ−又はジ
（ヒドロキシＣ_1-3 アルキル）−Ｎ−、 ｍ）−ＣＯＯＨ、 ｎ）−Ｃ≡Ｎ、又は ｏ）−ＣＯＮＨ₂ 、 （ここで、ｍは０、１又は２である）であり； Ｒ³はヒドロキシ、アミノ、アジド、Ｃ_1-6 アルキルア
ミノ、又はＣ_2-6 アルケニルアミノ（アルキル基は任意
にヒドロキシ、Ｆ、Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−、又はＣ_1-3
アルキル−Ｓ（Ｏ）_m −で置換されていても良い、ここ
でｍは０、１又は２である）である。

【０００８】本新規化合物の好ましい異性体は構造式Ｉ
で表わされるものであり、一般的に４，５−ジヒドロチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド類
である。Ｒ² がＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-3 アルコキシ−Ｃ
_1-6 アルキル及びＣ_1-3 アルコキシＣ_1-3 アルコキシ−
アルキルであり、Ｒ³ がＣ_1-6 アルキルアミノであるこ
ともまた好ましい。ここで使用される「アルキル」及び
「アルコキシ」は直鎖アルキル及びアルコキシ、分枝鎖
アルキル及びアルコキシ、及びＣ_1-6 アルキルを含み、
Ｃ_2-6 アルキルはＣ_3-6 シクロアルキルを含む。

【０００９】これら新規化合物はラセミ体及び対掌的に
純なジアステレオマーの両者またはそれらの混合物を含
む。本発明の新規製造方法は下記の反応工程式で示され
る。「α」及び「β」なる名称は２個の異性体のクロマ
トグラフ移動性を参考にしている。α化合物はβ体より
早く溶離する。構造式Ｉの新規化合物の製造における鍵
となる中間体、IX、の一般的製造方法は反応工程式Ｉで
表わされる。この反応工程式及び実施例はその中間体製
造のための適切な指針を提供している。反応工程式IIは
式Ｉの新規化合物製造のための新規方法を示している。

【００１０】反応工程式Ｉ

【化４】

【００１１】反応工程式II

【化５】 ここで、Ｒ⁴ はＣ_1-5 アルキルである。

【００１２】この反応工程式中の化合物IXの４−オキソ
基を還元して化合物Ｘを生成する反応はエタノール又は
プロパノールの様な低級アルコール中、約−１０乃至＋
１０℃で約１乃至３時間、ナトリウムボロハイドライド
の様な錯金属ハイドライドで処理し、ついで室温に温め
る事によって行なわれる。生成物は水を加えて過剰のボ
ロハイドライドを分解し、アルコールを蒸留除去し、酢
酸エチルで抽出しそして蒸発乾固する事で単離すること
ができる。アミド、XI、は約−１５乃至＋５℃に冷却し
た式Ｒ⁴ ＣＮのニトリルを加えそして攪拌下に濃硫酸を
滴下する事によって製造される。約０．５乃至２時間後
反応液を約２乃至５時間かけて室温まで温める。アセト
ニトリルを蒸留除去し、残渣を重炭酸ナトリウムの様な
塩基水溶液に溶解し、酢酸エチルで生成物を抽出して単
離を行なう。

【００１３】スルホン、XII 、はXIをメタノール、エタ
ノール又はプロパノールの様な無水低級アルコール中、
室温又は室温近くで約１２乃至２５時間、次いで８５乃
至１００℃で約１０乃至３０分間、オキソン又はＨ₂ Ｏ
₂ の様なその他の使用し得る酸化剤で処理して得られ
る。スルホンは水及び重炭酸ナトリウム水溶液の様な弱
塩基を加えて希釈し、次いで酢酸エチルの様な溶剤で抽
出して単離される。XII のアミド基のXIIIのアミンへの
還元又はアミドXIのアミンXIV への還元はＴＨＦのよう
な溶剤中、室温で約１０乃至３０分間、次いで６０乃至
６５℃で約１乃至４時間、ボラン−ジメチルスルフィド
錯塩で処理して行なわれる。生成物を約０℃に冷却し、
過剰のＢＨ₃ をエタノール及び希釈酸で分解し、水素の
発生が静まってからスチーム上で約１５分間加熱し、冷
却し、水酸化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムの様な塩
基水溶液で中和し、酢酸エチルの様な溶剤で抽出して単
離する。

【００１４】アミノ化合物、XIV 、はIXをＴＨＦ／ベン
ゼンの様な溶剤中、ＴｉＣｌ₄ を使用しほぼ室温で処理
し、次いで式Ｒ⁴ ＣＨ₂ ＮＨ₂ のアミンを加えて得られ
る。約３乃至７時間後、混合物を過剰の重炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
を蒸留除去し、そしてほぼ室温でエタノール中のナトリ
ウムボロハイドライドで約１乃至５時間処理し、重炭酸
ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出す
る。異性体は化合物XI又はXII の段階でメタノール−塩
化メチレン混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーによって分離することができる。IIとして
上記同定された新規異性体構造化合物は反応工程式III
で表わされる工程で得られる。

【００１５】反応工程式III

【化６】

【００１６】反応工程式III （続き）

【化７】

【００１７】反応工程式III において、３−ブロモチオ
フェンXVの−７８℃エーテル溶液をｎ−ＢｕＬｉ、次い
で元素硫黄、更に次いで適当な２−ブロモエステルで処
理して化合物XVI とする。化合物XVI をＴＨＦ又はＤＭ
Ｆの様な溶剤中、ナトリウムハイドライド及び適当なア
ルキルハライドで処理してXVIIに転換する。エステルを
標準条件（低級アルコール中ＮａＯＨ）下、酸に加水分
解して、化合物XVIIIとする。これを酸クロライド経
由、標準的フリーデル−クラフツ反応に掛け、化合物XI
X とする。スルホンアミド基を通常の方法で導入してXX
とする。化合物XXを低級アルコール中、ナトリウムボロ
ハイドライドで処理して化合物XXI とする。XXI をＲ⁴
ＣＮ及び硫酸で処理してアミドXXIIとする。XXのスルフ
ィドをXXIII のスルホン酸化状態に酸化し、そしてアミ
ドをボラン−ジメチルスルフィドでアミンに還元して、
最終生成物XXIVとする。Ｒ² がアミノ又は硫黄含有基で
置換されたＣ_1-6 アルキルである化合物は反応工程式IV
で表わされる工程で得られる。

【００１８】反応工程式IV

【化８】

【００１９】XXV の様な進歩した中間体（Ｒ² がＣＨ₃
Ｏ（ＣＨ₂ ）_1-6 −である化合物XII)は塩化メチレン
中、ボロントリブロマイド（ＢＢｒ₃ ）で脱メチル化し
て、化合物XXVIとすることができる。アルコールXXVIは
ボランで還元して、アルキルアミンXXXIIIとすることが
できる。アルコールは次いでメタンスルホニルクロライ
ドでメシル化出来るか又はＰＢｒ₃ でハライドに転換で
きる。ハライド又はメシルオキシはチオレートアニオン
でXXVIIIとするか又はアミンでXXXIとするかのいずれか
で置換することができる。化合物XXVIIIは水性アルコー
ル中、オキソンでスルフォキシド又はスルフォンXXIX
（各々、ｎは１又は２）に酸化することができる。最終
工程はＴＨＦ中、アミド官能基のXXX 又はXXXII へのボ
ラン還元を含んでいる。

【００２０】反応工程式５

【化９】

【００２１】反応工程式５（続き）

【化１０】

【００２２】反応工程式６

【化１１】

【００２３】反応工程式６（続き）

【化１２】

【００２４】反応工程式７

【化１３】 この発明の新規な薬学的製剤を、錠剤、カプセル等の経
口投与として；特にスプレイの形の鼻投与として；無菌
注入液の注射として；又は溶液、懸濁液、軟膏、固形水
溶性ポリマー挿入物又はゲルの形の局所的眼投与として
適用することができる。

【００２５】この発明は特に、緑内障及び別の段階の高
眼内圧の治療のための局所眼投与として適用される製剤
に関し、約０．１〜１５重量％の薬剤、特に０．５〜２
重量％の薬剤を含み、その残部は当技術分野において公
知の担体及び他の賦形剤からなる。

【００２６】この新規な局所的眼用製剤中の薬剤はこの
発明の新規化合物の１つを単独、又はチモロールマレア
ートのようなβ−アドレナリン遮断剤又はピナコルピン
のような副交換神経作用剤との組合わせ又はフォルスコ
リン誘導体、α２作用薬及び拮抗薬、レニン阻害剤、Ａ
ＣＥ阻害剤、アンギオテンシンII阻害剤、プロスタグラ
ンジン、心房ナトリウム排泄ペプチド、Ｄ２−作用薬、
ホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｋ⁺ チャネル開放剤、Ｃ
ａ⁺⁺チャネル封鎖剤、カンナビノイド及びエンドテリン
を含むその他の抗緑内障剤を含む。その様な組合わせに
おいて２つの活性な薬剤はほぼ薬学的に等しい量で存在
する。この発明の新規な治療方法はこの発明の新規化合
物又はその薬学的製剤の投与による高眼内圧の治療を特
徴とする。そのような化合物を１日当り約０．１〜２５
mg、特に０．２〜１０mg、１日当り１回又は２〜４回局
所的に眼に投与する方法が主として意図されるものであ
る。以下の実施例は本発明を説明したものであるが、本
発明はそれらに限定されるものではない。

【００２７】実施例１ ４，５−ジヒドロ−４−エチルアミノ−５−メチル−５
−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイドのα及びβ
異性体 工程Ａ ： エチル２−（３−ブロモ−２−チエニルチ
オ）−バレレートの調製 −７８℃のジエチルエーテル５００ml中２，３−ジブロ
モチオフェン５０．０ｇ（０．２０７mol)の溶液に２．
５Ｍヘキサン溶液としてｎ−ブチルリチウム９５．０ml
（０．２３８mol)を３０分かけて加えた。更に１時間攪
拌して反応させた。この溶液に粉末状の硫黄８．８０ｇ
（０．２７４mol)を加え、−７８℃で１５分間攪拌して
反応させ、４５分間かけて−３０℃にまで暖め、それか
ら再び−７８℃に冷却した。この混合物にエチル２−ブ
ロモバレレート６０．７ｇ（０．３３５mol)を加え、得
られた混合物を１６時間放置して室温にまで暖めた。反
応を水及び水性飽和ＮａＨＣＯ₃ で停止させ、水性部分
を酢酸エチル３００mlで３回抽出した。合わせた抽出物
を飽和食塩水２５０mlで洗浄しＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し
た。溶媒を真空蒸発濃縮によって除去した。生成物をシ
リカゲル及び溶出剤として１−４％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いたフラッシュクロマトグラフィによって２回精
製し、生成物５８．５４ｇ（８７．５％）を黄色油状物
として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１
３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．８９−１．７５（ｍ，２
Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００２８】工程Ｂ： エチル２−（３−ブロモ−２−
チエニルチオ）−２−メチル−バレレートの調製 テトラヒドロフラン３００ml中鉱物油中６０％分散とし
ての水素化ナトリウムＮａＨ６．７７ｇ（０．１６９mo
l)の混合物に、０℃で、ヨードメタン２５．０ml（５
７．０ｇ、０．４０２mol)、続いてテトラヒドロフラン
１００ml中工程Ａからの生成物４４．８３ｇ（０．１３
８７mol)を加えた。該試薬は急速な水素ガスの発生又は
発熱反応を回避するように注意深く加えられた。混合物
はそれから室温にまで暖まるように放置され、一晩約１
９時間攪拌された。プロトンＮＭＲは反応が不完全であ
ることを示したので、ヨードメタン１０．０ml（２２．
８ｇ、０．１６１mol)を加え、２０時間攪拌して反応さ
せた。溶液に追加の鉱物油中６０％分散としての水素化
ナトリウム３．００ｇ（０．０７５mol)及びヨードメタ
ン１０．０ml（２２．８ｇ、０．１６１mol)を加え、混
合物を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を水性飽
和ＮａＨＣＯ₃ で反応停止させ、ジエチルエーテルで希
釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル１５０ml
で４回抽出し、合わせたエーテル性抽出物を１Ｎ Ｎａ
ＯＨ５０mlで４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。生
成物をフラッシュクロマトグラフィで生成し、生成物３
７．０ｇ（７９％）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２
２−４．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，
１Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５３−
１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３
３−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）．

【００２９】工程Ｃ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−２−メチル−バレリックアシドの調製 メタノール１００ml中工程Ｂからの生成物７．３０ｇ
（２１．６mmol）溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液１
２０mlを加え、得られた混合物を５時間加熱還流し、一
晩、約１６時間沸騰させた。反応混合物を室温まで冷却
し、ジエチルエーテル１００mlで２回抽出した。エーテ
ル層生成物を１Ｎ ＮａＯＨ１００mlで４回洗浄した。
アルカリ洗浄物は、濃ＨＣｌで酸性にされ、ジエチルエ
ーテル１００mlで４回抽出された。もともとの水層を酸
性にし、エーテル１００mlで４回抽出した。酸からの合
わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し濃縮して酸生
成物６．４２ｇ（９６％）を橙色の油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：１１．０５（ｖｂ，１Ｈ），７．４
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．９６−１．９０（ｍ，１
Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７−
１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４
１−１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）．

【００３０】工程Ｄ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−２−メチル−Ｎ−メトキシ−バレルアミドの
調製 ０℃の、塩化メチレン１３０ml中工程Ｃからの生成物
３．８９ｇ（１２．６mmol）溶液にＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド０．３５ml（４．５mmol）を、続いて塩化
オキサリル１．５９ml（２．１８ｇ、１７．２mmol）を
加えた。氷浴を除去し、反応物をガスの発生が止むまで
１．５時間攪拌した。溶媒と過剰の塩化オキサリルを真
空の蒸発濃縮によって除去し、ゴム状固体を得た。これ
にピリジン３０ml及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミ
ンハイドロクロライド３．９０ｇ（３７．６mmol）、１
−メチルピペリジン４．６０ml（３．７５ｇ、３７．８
mmol）及びピリジン７０mlの混合物を加えた。得られた
混合物を４．５時間室温で攪拌した。真空蒸発濃縮によ
ってピリジンを除去し残渣を酢酸エチル１００mlに溶解
し、１Ｎ ＨＣｌ ５０mlで４回、１Ｎ ＮａＯＨ５０
mlで４回洗浄した。該酢酸エチルをＭｇＳＯ₄ 上で乾燥
し濃縮した。生成物を溶出液として８−１２％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いて生成し、アミド生成物３．９３ｇ
（８８．６％）をパールイエロー色の油状物として得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８
６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２−
２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１
Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４２
（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．
９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【００３１】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル
−５−プロピル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェンの調製 −７８℃で、無水ジエチルエーテル２００ml中工程Ｄか
らのアミド生成物１０．２８ｇ（０．０２９２mol)溶液
に、２０分かけて、ヘキサン中約２．５Ｍ溶液としてｎ
−ブチルリチウム１６．０ml（４０．０mmol）を加え、
溶液を−７８℃で更に４０分間攪拌した。添加の間、温
度を−７８℃に維持するように注意した。その溶液に水
性飽和ＮａＨＣＯ₃ ６０ml及び水５０mlを加え、混合物
を室温まで暖まるに任せた。層を分離し、水層をジエチ
ルエーテル５０mlで２回抽出し、合わせた有機抽出物を
飽和食塩水１００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ
₃上で乾燥し濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィで精製し、３％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出してケトン生成物５．９０ｇ（９５％）を黄
色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６２
（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．
２８−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ）；¹³ Ｃ ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ｉｎ ｐｐｍ）：
１９６．６４，１６６．２６，１３７．５２，１２８．
３０，１２１．５８，７４．０２，４１．７１，２５．
４１，１８．５９，１４．０８．工程Ｆ ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−プロピ
ル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミドの調製 塩化メチレン４０ml中工程Ｅからの生成物８．１７２ｇ
（３８．４９mmol）の溶液に、無水酢酸１１．０ml（１
１．９ｇ、１１６．６mmol）及び、濃硫酸２．４ml（４
３．２mmol）を０℃で加えた。溶液を５時間攪拌して室
温まで暖めた。溶媒を真空蒸発濃縮にて除去し、残渣を
アセトニトリル３８ml及びテトラメチレンスルホン３８
mlに溶解させた。これに、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトア
ミド１．６０ml（１．５０ｇ、１７．２mmol）、トリエ
チルアミン６．５０ml（４．７２ｇ、４６．６mmol）、
そしてホスフォラスオキシクロライド８．４０ml（１
３．８ｇ、９０．１mmol）を０℃で加えた。得られた溶
液を室温まで暖め、約２４時間攪拌した。溶液を氷に注
ぎ酢酸エチル１００mlで３回抽出した。合わせた抽出物
を濃縮し、アセトン７５mlに溶解させた。この溶液に、
０℃で、濃水酸化アンモニウム５０mlを攪拌しながら滴
下した。混合物を室温まで暖まるに任せ４時間攪拌し
た。溶媒とアンモニアを真空蒸発濃縮で除去し、生成物
混合物を氷浴に注ぎ、酢酸エチル１５０mlで３回抽出し
た。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し濃縮した。
生成物をシリカゲル上及び溶出剤として２０−２５％酢
酸エチル／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィで精
製し、オフ−ホワイトの固体を得た。生成物をジエチル
エーテル／ヘキサンから結晶化させ、スルホンアミド生
成物６．７３９ｇ（６０％）を白色の綿状の結晶として
得た。ｍ．ｐ．＝９３−９５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒ
ｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：
７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．３
６（ｂｓ，１Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ），
１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，１
Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８４
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＳ
₃ Ｏ₃ としての）： Ｃ，４１．２２；Ｈ，４．５０；Ｎ，４．８１． 実測値：Ｃ，４１．２７；Ｈ，４．３１；Ｎ，４．７６．工程Ｇ ： ４，５−ジヒドロ−４−アセトアミド−５−
メチル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミドの調製 乾燥テトラヒドロフラン１５ml中工程Ｆからの生成物
１．３２ｇ（４．５３mmol）の溶液を無水エタノール１
５ml中鉱物油中６０％分散としてのナトリウムボロハイ
ドライド０．２０ｇ（５．３mmol）の攪拌混合物に０℃
で加えた。得られた混合物を２時間攪拌し室温にまで暖
めた。過剰のボロハイドライドを、水を添加することに
よって反応停止させ、次いで１Ｎ ＨＣｌを加えそれか
らテトラヒドロフランを真空蒸発濃縮によって除去し
た。水性部を酢酸エチル４０mlで３回抽出し、合わせた
抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空蒸発濃縮
で除去し、残渣にアセトニトリル１００mlを加えた。得
られた溶液を−１０乃至０℃に冷却しこれに濃硫酸０．
５０mlを１５分かけて滴下した。反応混合物を０℃で１
時間攪拌し、３時間室温にまで暖めた。アセトニトリル
を真空蒸発濃縮にて除去し、残渣を水及び水性飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃ に溶解し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。
合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し濃縮した。生成
物を溶出液として３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンの
シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィで精製し、ア
セトアミド生成物０．９５ｇ（６３％）を分離できない
異性体の混合物として白色固体として得た。ｍ．ｐ．＝
１７０−１７４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ
ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：８．４１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（ｓ，４Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，
３Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５３
（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．
３８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，２Ｈ），
０．９２−０．８６（ｍ，６Ｈ）．工程Ｈ ： ４，５−ジヒドロ−４−アセトアミド−５−
メチル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイド
の調製 無水エタノール３０ml及び水１０ml中工程Ｇの生成物
０．９５ｇ（２．８４mmol）の溶液に水４０ml中の溶液
としてのオキソン(oxone) ３．５０ｇ（５．６９mmol）
を加え、得られた混合物を１５時間室温で攪拌した。混
合物をスチームバス上で２０分間暖め、それから室温に
まで冷却し、水及び重炭酸ナトリウムで希釈した。水性
部を酢酸エチル７５mlで３回抽出し、合わせた抽出物を
ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。この生成物を同等の反応の他
のものと合わせた。シリカゲルと２−３％メタノール／
塩化メチレンのフラッシュクロマトグラフィで精製しα
−異性体０．７３２ｇ（４９％）を得た。ｍ．ｐ．＝１
７４−１７６℃¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１
Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９
３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），
１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３
Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ａｎｄ ０．５５７ｇ
（３７％）ｏｆ ｔｈｅ β−ｉｓｏｍｅｒ：ｍｐ＝１
１８℃（分解）¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１
Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１．９
６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），
１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２８
（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．工程Ｉ ： ４，５−ジヒドロ−４−エチルアミノ−５−
メチル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイド
α−異性体の調製 テトラヒドロフラン２５ml中工程Ｈの生成物０．６４ｇ
（１．７５mmol）の溶液に１０Ｍボラン−ジメチルサル
ファイド錯体溶液としてＢＨ₃ ０．５０ml（５．０mmo
l）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間攪拌し１
時間６０−６４℃に加熱した。更にＢＨ₃ ０．１８ml
（１．８mmol）を加え溶液を１時間加熱した。反応混合
物を０℃に冷却しエタノールで反応停止させ、続いて水
及び１Ｎ ＨＣｌを加えた。Ｈ₂ ガスの発生が止んだ
時、反応混合物をスチームバス上で１５分間加熱し、室
温まで冷却し１０Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ₃ で中性
にした。濁った水性溶液を酢酸エチルで７５mlで３回抽
出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し濃縮し
た。生成物をシリカゲル上のそして溶出液として１％メ
タノール／塩化メチレンのフラッシュクロマトグラフィ
により精製し１０αの０．５２８ｇ（８６％）を油状物
として得た。生成物を無水アルコールに溶解し、これに
ＨＣｌ １当量を３．２２Ｍエタノール性ＨＣｌ溶液で
加えた。生成物をエタノール／ジエチルエーテルから結
晶化させ、α−異性体０．４３７ｇ（５７％）を得た。
ｍ．ｐ．＝分解を伴って２１２−２１６．５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：１０．１８（ｂ，１Ｈ），９．
２５（ｂ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，２Ｈ），７．９３
（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），３．１７−
２．９２（ｂｍ，２Ｈ）２．２８（ｂｍ，１Ｈ），２．
０３（ｂｍ，１Ｈ），１．１６−１．４６（ｍ，２
Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）； 計算値（Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・Ｃ₂ Ｈ₆ Ｏと
しての）： Ｃ，３８．６５；Ｈ，６．０３；Ｎ，６．４４． 実測値：Ｃ，３８．３４；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．６２．

【００３２】工程Ｊ： ４，５−ジヒドロ−４−エチル
アミノ−５−メチル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキサイドβ−異性体の調製 テトラヒドロフラン２０ml中工程Ｈからのβ−異性体ア
ミドスルホン９β０．４８ｇ（１．３mmol）の溶液に１
０Ｍボラン−ジメチルサルファイド錯体溶液としてＢＨ
₃ ０．４０ml（４．０mmol）を加えた。得られた溶液を
室温で２０分間攪拌し１時間６０−６４℃に加熱した。
更にボラン０．１２ml（１．２mmol）を加え溶液を１時
間加熱した。反応混合物を室温に冷却しエタノールで反
応停止させ、続いて水及び１Ｎ ＨＣｌを加えた。Ｈ₂
の発生が観察されなくなった時、反応混合物をスチーム
バスで１５分間加熱し、室温まで冷却し１０Ｎ ＮａＯ
Ｈ及びＮａＨＣＯ₃ で中性にした。濁った水性溶液を酢
酸エチル７５mlで３回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳ
Ｏ₄ 上で乾燥し濃縮した。生成物をシリカゲル上のそし
て溶出液として１％メタノール／塩化メチレンのフラッ
シュクロマトグラフィにより生成し１０β０．３６１ｇ
（７８％）を遊離塩基として得た。生成物を無水アルコ
ールに溶解し、これにＨＣｌ １当量を３．２２Ｍエタ
ノール性ＨＣｌ溶液で加えた。生成物をエタノール／ジ
エチルエーテルから結晶化させ、生成物０．１７７ｇ
（３５％）をＨＣｌ塩として得た。ｍ．ｐ．＝分解を伴
って２２８−２３２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：１０．２１（ｂｓ，１Ｈ），
９．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．
９３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｍ，１Ｈ），３．６４
（ｂｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｂｍ，２Ｈ），
１．６５（ｂｓ，３Ｈ），１．５９−１．２４（ｍ，５
Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）； 計算値（Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌとしての）： Ｃ，３７．０５；Ｈ，５．１８；Ｎ，７．２０． 実測値：Ｃ，３７．３９；Ｈ，５．４５；Ｎ，７．０６．

【００３３】実施例２ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−プロピル−４−プ
ロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイドのα及び
β−異性体 工程Ａ ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−プロピ
ル−４−プロピオンアミド−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドの調製 無水エタノール２０ml及びテトラヒドロフラン５０ml中
ナトリウムボロハイドライド０．４７ｇ（１２．４mmo
l）の混合物に０℃で、テトラヒドロフラン１２ml中実
施例１の工程Ｆからのケトン生成物２．１４４ｇ（７，
３６mmol）を加えた。反応混合物を室温まで暖めながら
２時間攪拌した。反応を水及び１Ｎ ＨＣｌで停止さ
せ、水性部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし
た。水性部を酢酸エチル７５mlで４回抽出し、合わせた
抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し濃縮した。得られた白色
の泡状物をプロピオニトリル４０mlに溶解させ、−４０
℃に冷却した。プロピオニトリル８ml中濃Ｈ₂ ＳＯ₄
０．４０mlを溶液に滴下した。３０分後、反応混合物を
０℃にまで暖め、濃Ｈ₂ ＳＯ₄ ０．３０mlを加え、反応
物を５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、重炭酸
ナトリウムで反応停止させた。水性部を酢酸エチル２０
０mlで２回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾
燥し濃縮した。生成物をシリカゲル上のそして溶出液と
して３５−５０％酢酸エチル／ヘキサンのフラッシュク
ロマトグラフィにより精製しアミド１．３００ｇ（５１
％）を分離できない異性体の混合物として得た。ｍ．
ｐ．＝１５３−１６５℃ 主異性体：¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１
Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．２
１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，
１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３
（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．
２４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ），
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）． 副異性体：¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１
Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．２
１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，
１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８
（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．
２４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ），
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【００３４】工程Ｂ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル
−５−プロピル−４−プロピオンアミド−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキサイドの調製 メタノール４０ml中工程Ａからの生成物１．２８９ｇ
（３．７０mmol）の溶液に水５０ml中オキソン４．５９
ｇ（７．４７mmol）の溶液の半分を加えた。該オキソン
を該メタノールに加えた上で、該オキソンを溶液から遊
離した。反応混合物を０℃に冷却し、残りのオキソン溶
液を加えた。反応混合物を一晩、およそ２１時間攪拌し
ながら室温にまで暖めた。反応を水性飽和ＮａＨＣＯ₃
で停止させ、酢酸エチル７５mlで４回抽出した。合わせ
た抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し濃縮した。これを同じ
やり方で行われた２つの前もっての反応物と合わせた。
生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで
精製し１−２．５％メタノール／塩化メチレンで溶出さ
せα−異性体０．９８５（３８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１
Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．２
４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，
１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７−
１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．０
３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９０（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）及びβ−異性体：¹ Ｈ ＮＭＲ
（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆ ｉｎ
ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．０９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．４
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．２７−２．２０
（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．
８８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３２
（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）．工程Ｃ ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−プロピ
ル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイ
ドα−異性体の調製 テトラヒドロフラン３０ml中工程Ｂからのα−異性体
０．８１９ｇ（２．１５mmol）の溶液に１０Ｍボラン−
ジメチルサルファイド錯体溶液としてＢＨ₃ ０．５４ml
（５．４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２０分
間攪拌し２時間６０−６４℃に加熱した。更にボラン
０．３０ml（３．０mmol）を加え溶液を０．５時間加熱
した。反応混合物を０℃に冷却しエタノールで反応停止
させ、続いて水及び１Ｎ ＨＣｌを加えた。Ｈ₂ ガスの
発生が止んだ時、反応混合物をスチームバスで１５分間
加熱し、室温まで冷却し１０Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣ
Ｏ₃ で中性にした。水性溶液を酢酸エチル１００mlで３
回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し濃縮
した。生成物をシリカゲル及び溶出液として１％メタノ
ール／塩化メチレンによるフラッシュクロマトグラフィ
により精製し１３αの０．５８６ｇ（７４．４％）を油
状物として得た。生成物を無水アルコールに溶解し、こ
の溶液にＨＣｌ １当量を３．２２Ｍエタノール性ＨＣ
ｌ溶液で加えた。生成物をエタノール／ジエチルエーテ
ルから結晶化させ、標題化合物０．４４４ｇ（５０％）
を得た。ｍ．ｐ．＝分解を伴って２４３−２４５℃¹ Ｈ
ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ｉｎ ｐｐｍ）：１０．２８（ｂｓ，１Ｈ），９．３
５（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．９６
（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｍ，１Ｈ），３．８４（ｂ
ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｂｍ，１Ｈ），２．
７７−２．６９（ｂｍ，１Ｈ），２．３３−２．２１
（ｂｍ，１Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，１Ｈ），
１．７６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３
Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９
０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）； 計算値（Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・０．１５Ｃ₂
Ｈ₆ Ｏとしての）： Ｃ，３８．９７；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．８４． 実測値：Ｃ，３９．０３；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．８０．

【００３５】工程Ｄ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル
−５−プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキイドβ−異性体の調製 テトラヒドロフラン２０ml中工程Ｂからのβ異性体生成
物０．５５９ｇ（１．４７mmol）の溶液にＢＨ₃ ０．３
６ml（３．６mmol）を１０Ｍボラン−ジメチルサルファ
イド錯体溶液で加えた。反応溶液を室温で２０分間攪拌
し、６０−６４℃に２時間加熱した。ＢＨ₃ ０．２０ml
（２．０mmol）を更に溶液に加え、続いて０．５時間加
熱した。反応物を０℃に冷却し、エタノールで反応停止
し水及び１Ｎ ＨＣｌを加えた。Ｈ₂ ガスの発生が止ん
だら、反応混合物をスチームバスで１５分間加熱し、室
温まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ₃ で中
性にした。水性溶液を酢酸エチル５０mlで３回抽出し、
合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し濃縮した。生成
物をシリカゲルと溶出液として１％メタノール／塩化メ
チレンでのフラッシュクロマトグラフィで精製し、１３
β０．４３３ｇ（８０．４％）を油状物として得た。生
成物を無水エタノールに溶解させ、１当量のＨＣｌを
３．２２Ｍエタノール性ＨＣｌ溶液として溶液に加え
た。生成物をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化
させ、標題化合物０．３０７ｇ（４６．５％）を得た。
ｍ．ｐ．＝分解を伴って１６９−１７２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：１０．３１（ｂｓ，１Ｈ），
９．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．
９７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｍ，１Ｈ），３．８１
（ｂｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｂｍ，２Ｈ），
１．８５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３
Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０６−
０．８８（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｔ，６Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）； 計算値（Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・Ｃ₂ Ｈ₆ Ｏと
しての）： Ｃ，４０．１２；Ｈ，６．５１；Ｎ，６．２４． 実測値：Ｃ，３９．９８；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．１５．

【００３６】実施例３ ４，５−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−５−（２
−メトキシエチル）−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
のα−及びβ−異性体 工程Ａ ： ２−ブロモ−（３−ブロモ−２−チエニルチ
オ）プロピオン酸エチルの製造 実施例１工程Ａの生成物の製造について説明した操作に
従って２，３−ジブロモチオフェン（６０ｇ，２４７mm
mol ）及び２−ブロモプロピオン酸エチル（４５．３
ｇ，２５０mmol）から標記化合物を６４％の収率で製造
した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．
７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），及び１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，３Ｈ）．工程Ｂ ： ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−５
−メトキシ−２−メチル酪酸エチルの製造 ＤＭＦ１００ml中２−（３−ブロモ−２−チエニルチ
オ）プロピオン酸エチル（４５ｇ，１５２mmol）の溶液
を、５℃においてＤＭＦ４００ml中水素化ナトリウム
（６０％分散液６．１ｇ，１５２mmol）及び臭化メトキ
シエチル（２７．５ｇ，１９７mmol）の懸濁液に添加し
た。反応液を放置して室温まで暖め、室温において５時
間攪拌した。次いで反応液をブライン（１Ｌ）及び酢酸
エチル（１Ｌ）の混合液に注意深く注ぎ込んだ。各層を
分離し、水性層を別の酢酸エチルの少量づつ（２２０m
l）で数回抽出した。合体した有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して生成物４９．
３ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２
Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．０（ｍ，
２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）及び１．２６（ｔ，Ｊ＝
１Ｈｚ，３Ｈ）．

【００３７】工程Ｃ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−４−メトキシ−２−メチル酪酸の製造 実施例１工程Ｃの生成物の製造について説明した操作に
従って２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−４−メ
トキシ−２−メチル酪酸エチル（４９ｇ，１３８．６mm
ol）から標記化合物を８７％の収率（３．９３ｇ）で製
造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１０．９（ｂ
ｒ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７
（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３
Ｈ），２．４０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−
２．００（ｍ，１Ｈ）及び１．５１（ｓ，３Ｈ）．工程Ｄ ： ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−４
−メトキシ−２−メチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブ
チルアミドの製造 実施例１工程Ｄの生成物の製造について説明した操作に
従って２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−４−メ
トキシ−２−メチル酪酸（３５ｇ，１０５mmol）から標
記化合物を４７％の収率（１８．６５ｇ）で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．４０
（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，
３Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．０９−
２．００（ｍ，１Ｈ）及び１．４６（ｓ，３Ｈ）．

【００３８】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−４Ｈ−５−
（２−メトキシエチル）−５−メチル−４−オキソチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフェンの製造 実施例１工程Ｅの生成物の製造について説明した操作に
従ってブチルアミド１８（１８．６ｇ，５０．５mmol）
から標記化合物を９２％の収率（９．８７ｇ）で製造し
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．０９（ｓ，２
Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），
２．４０−２３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００
（ｍ，１Ｈ）及び１．６３（ｓ，３Ｈ）．工程Ｆ ： ４，５−ジヒドロ−４Ｈ−５−（２−メトキ
シエチル）−５−メチル−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドの製造 実施例１工程Ｆの生成物の製造について既に説明したの
と同様の操作に従って４，５−ジヒドロ−４Ｈ−５−
（２−メトキシエチル）−５−メチル−４−オキソチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフェン（８．８ｇ，３８．６mmo
l）から標記化合物を７６％の収率（８．１ｇ）で製造
した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．８２（ｓ，ｚＨ），
７．４７（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０
９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，２Ｈ），
１．５４（ｓ，３Ｈ）．工程Ｇ ： ４−アセトアミド−４，５−ジヒドロ−４Ｈ
−５−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド、α−
及びβ−異性体の製造 実施例１工程Ｇにおいて説明した操作を用いて４，５−
ジヒドロ−４Ｈ−５−（２−メトキシエチル）−５−メ
チル−４−オキソ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−スルホンアミド（４ｇ，１４．５mmol）から標記化
合物を７３％の収率でシス及びトランス異性体の１：１
混合物として製造した。３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ を溶
離剤として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにか
けて純粋なα異性体１．２ｇ及び純粋なβ異性体９８８
mgを得た。 α−異性体：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）
５．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｍ，２
Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．１０（ｍ，
１Ｈ）１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｓ，
３Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ）． β−異性体：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）
５．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）３．６０−３．５０
（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．０８
（ｍ，１Ｈ）２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９
１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．

【００３９】工程Ｈ： ４−アセトアミド−４，５−ジ
ヒドロ−４Ｈ−５−（２−メトキシエチル）−５−メチ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシドα−及びβ−異性体の製造 実施例１工程Ｈの生成物の製造について既に説明したの
と同様の操作を用いて工程Ｇのα−異性体から標記化合
物のα−異性体を９５％の収率（１．２ｇ）で製造し
た。工程Ｇのβ−異性体（９８０mg，２．９６mmol）か
ら同様の操作により標記化合物のβ−異性体を製造し
た。実施例１工程Ｈの生成物の製造について説明したの
と実質的に同様の操作を用いて以下の分析データを有す
る生成物７２０mg（６９％）を得た。 α−異性体：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，２Ｈ）７．５４（ｓ，１
Ｈ）５．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）
２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．００−１．８５
（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３
Ｈ） β−異性体：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，２Ｈ）７．５３（ｓ，１
Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）３．５３−
３．４１（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）２．３０−
３．１９（ｍ，１Ｈ）２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ）
１．９６（ｓ，３Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ）工程Ｉ ： ４−エチルアミノ−４，５−ジヒドロ−４Ｈ
−５−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド−２−
スルホンアミド塩酸塩α−及びβ−異性体の製造 実施例１工程Ｉの化合物の製造について既に説明したの
と同様の操作を用いて工程Ｈのα−異性体から標記化合
物のα−異性体を製造した。工程Ｈのβ−異性体から同
様の操作により標記化合物のβ−異性体を製造した。 生成物の分析データ： α−異性体： ＭＰ＝２１７−２１９，¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：
９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）
８．２２（ｓ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）４．８９
（ｂｒｓ，１Ｈ）３．８−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．３
０（ｓ，３Ｈ）３．１５−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．７
０−２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３０−２．１８（ｍ，１
Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，３Ｈ）：元素分析，Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｍ₂ Ｏ₅ として計算： Ｃ Ｈ Ｎ ＨＣｌ 計算値 ３５．５８ ５．２２ ６．９１ 実測値 ３５．７０ ５．１６ ６．９３ β−異性体： ＭＰ＝２１８−２２０；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：
１０．０（ｂｒｓ，１Ｈ）９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）
８．２２（ｓ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）５．１０
（ｂｒｓ，１Ｈ）３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．
６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．
２０−３．０５（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．２０（ｍ，
２Ｈ）１．６５（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ）： 元素分析，Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₅ Ｓ₃ として計算： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ３５．５８ ５．２２ ６．９１ 実測値 ３５．９０ ５．１９ ６．９３

【００４０】実施例４ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−（２−メトキシ）
エチル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドα−異性体 工程Ａ ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−（２−
メトキシエチル−４−プロピオンアミド−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドα−及
びβ−異性体 無水エタノール（２５ml）中ナトリウムボロヒドリド
（０．６４ｇ，１６．９mmol）の混合物に、０℃におい
てテトラヒドロフラン（６０ml）中前記ケトン２０
（３．４１ｇ，１１．１mmol）を添加し、反応混合液を
室温まで暖めながら３時間攪拌した。反応を水及び１Ｎ
のＨＣｌで停止し、水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で塩基性にした。水溶液を酢酸エチル（３×１００m
l）で抽出した。合体した抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥
し、濃縮して粗アルコール２１の３．４８ｇ（＞１００
％）を白色泡状物として得た。プロピオニトリル（２０
ml）中の粗アルコール２１（３．３２ｇ，１０．７mmo
l）の溶液に、０℃において濃Ｈ₂ ＳＯ₄ （０．６０m
l）を添加した。２時間後、反応混合液を室温まで暖
め、１０ＮのＮａＯＨ及び炭酸水素ナトリウムで反応停
止した。水溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出
し、合体した抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥しさらに濃縮
した。生成物を３５−５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶
離剤としてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー
にかけて精製し、アミドのα異性体１．３４３ｇ（３
４．３％）を得た¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中のＴＭＳからのδ−ｄ₆ のｐ
ｐｍ）：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
５９（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．０８
（ｄ，１Ｈ，９．０Ｈｚ），３．４８−４．３０（ｍ，
２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１１
（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．
５３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び０．５８ｇ（１４．
８％）のアミドβ−異性体：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中のＴＭＳからのδ−ｄ₆ のｐ
ｐｍ）：８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
５８（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．２７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４９−４．４４
（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．
１２（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），
１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）．

【００４１】工程Ｂ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル
−５−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミド−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホン
アミド テトラヒドロフラン（１５ml）中実施例４工程Ａのα−
異性体生成物（０．３９９ｇ，１．０９mmol）の溶液に
ＢＨ₃ （０．３５ml，３．５mmol）を１０Ｍボランジメ
チルスルフィド錯体溶液として添加した。得られた溶液
を室温において２０分間攪拌し、２時間で６０−６４℃
に加熱した。更にＢＨ₃ （０．２０ml，２．０mmol）を
添加し、溶液を１時間加熱し、室温に冷却して、一昼
夜、約１６時間攪拌した。反応をエタノール、次いで水
及び１ＮのＨＣｌで停止した。Ｈ₂ガスの発生が終わっ
た時点で、反応混合液を蒸気浴上で１５分間加熱し、室
温に冷却し、さらに１０ＮのＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ₃
で中性にした。水溶液を酢酸エチル（３×５０ml）で抽
出し、合体した抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮し
た。生成物を１％メタノール／塩化メチレンを溶離剤と
してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーして精
製した。生成物を無水エタノールに溶解し、１当量のＨ
Ｃｌを３．２２Ｍエタノール性ＨＣｌ溶液として溶液に
添加した。生成物を結晶させて０．０８３ｇ（２１．７
％）を得た：ｍｐ＝１６９−１７２℃（分解）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中のＴＭＳからのδ−ｄ₆ のｐ
ｐｍ）：９．１８−９．０５（ｍ，２Ｈ），７．７２
（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６１−３．５５（ｍ，２
Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１
（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．
３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５
（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．
５４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）；元素分析，計算値，Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₃ ・ＨＣ
ｌとして： Ｃ，４０．３５；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．２４． 実測値：Ｃ，４０．４２；Ｈ，５．６７；Ｎ，７．１９．

【００４２】実施例５ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−（２−メトキシ）
エチル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキ
シド 工程Ａ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−（２−
メチル）−エチル−４−プロピオンアミド−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシドα−異性体 メタノール（１５ml）及び水（１０ml）中の実施例４工
程Ｂのα−異性体生成物（０．６３ｇ，１．７３mmol）
の溶液に、オキソン（２．１４ｇ，３．４８mmol）を水
（２０ml）中の溶液として添加した。メタノールにオキ
ソンを添加するとオキソンが溶液から沈殿した。反応混
合液を一昼夜、約１６時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ
₃ 飽和水溶液で停止し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽
出した。合体した抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮
した。生成物を２−５％メタノール／塩化メチレンを溶
離剤としてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー
して精製し、α−異性体生成物０．５２９ｇ（７７．２
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中のＴＭＳからのδ−ｄ₆ のｐ
ｐｍ）：８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．
０７（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．３１
（ｄ，１Ｈ，８．７Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．
１１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），
１．４３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）．工程Ｂ ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−（２−
メトキシ）−エチル−４−プロピオンアミド−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシドβ−異性体 メタノール（１５ml）及び水（１０ml）中の工程Ａのβ
−異性体生成物（０．４４ｇ，１．２１mmol）の溶液
に、オキソン（１．５１ｇ，２．４６mmol）を水（２０
ml）中の溶液として添加した。メタノールにオキソンを
添加するとオキソンが溶液から沈殿した。反応混合液を
一昼夜、約１６時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ₃ 飽和
水溶液で停止し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し
た。合体した抽出物を飽和ブライン（５０ml）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して生成物０．４３１
ｇ（８９．９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中のＴＭＳからのδ−ｄ₆ のｐ
ｐｍ）：８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．
１０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．５０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５１−３．３４
（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．
２５（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），
１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）．

【００４３】工程Ｃ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル
−５−（２−メトキシ）−エチル−４−プロピルアミノ
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
ンアミド−６，６−ジオキシドα−異性体 テトラヒドロフラン（２０ml）中の工程Ａのα−異性体
生成物（０．４７０ｇ，１．１８mmol）の溶液にＢＨ₃
（０．４０ml，４．０mmol）を１０Ｍボラン−ジメチル
スルフィド錯体溶液として添加した。得られた溶液を２
時間で６０−６４℃に加熱した。更にＢＨ₃ （０．２０
ml，２．０mmol）を添加し、溶液を１時間加熱した。反
応混合液を室温に冷却して、エタノール、次いで水及び
１ＮのＨＣｌで反応停止した。Ｈ₂ ガスの発生が終わっ
た時点で、反応混合液を蒸気浴上で１５分間加熱し、室
温に冷却し、１０ＮのＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ₃ で中性
にした。水溶液を酢酸エチル（４×５０ml）で抽出し、
合体した抽出物を飽和ブライン（５０ml）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ₃ 上で乾燥し、濃縮した。生成物
を０．５−１．５％メタノール／塩化メチレンを溶離剤
としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して灰白色油状物を得た。生成物を無水エタノ
ールに溶解し、１当量のＨＣｌを３．２２Ｍエタノール
性ＨＣｌ溶液として溶液に添加した。生成物をジエチル
エーテル／エタノールから結晶させて生成物０．２１１
ｇ（４２．７％）を得た：ｍｐ＝１８５−１８９℃（分
解）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中のＴＭＳからのδ−ｄ₆
のｐｐｍ）：９．９０（ｂｓ，１Ｈ），９．３０（ｂ
ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１
Ｈ），４．８９（ｂｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２
Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９２
（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．
６５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０
（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．
５０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）； 元素分析，計算値：Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌとし
て Ｃ，３７．２６；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．６９． 実測値：Ｃ，３７．５０；Ｈ，５．２８；Ｎ，６．６０．工程Ｄ ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−（２−
メトキシ）−エチル−４−プロピオルアミノ−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシドβ−異性体の製造 テトラヒドロフラン（２０ml）中の工程Ｂの生成物
（０．３７５７ｇ，０．９４８mmol）の溶液にＢＨ₃
（０．３５ml，３．５mmol）を１０Ｍボラン−ジメチル
スルフィド錯体溶液として添加した。得られた溶液を１
時間で６０−６４℃に加熱した。更にＢＨ₃ （０．１５
ml，１．５mmol）を添加し、溶液を１時間加熱した。反
応混合液を室温に冷却して、エタノール、次いで水及び
１ＮのＨＣｌで反応停止した。Ｈ₂ ガスの発生が終わっ
た時点で、反応混合液を蒸気浴上で１５分間加熱し、室
温に冷却し、さらに１０ＮのＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ₃
で中性にした。水溶液を酢酸エチル（４×５０ml）で抽
出し、合体した抽出物を飽和ブライン（５０ml）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ₃ 上で乾燥し、濃縮した。
生成物を０．５−１．５％メタノール／塩化メチレンを
溶離剤としてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ
ーして精製して遊離アミン０．２８５５ｇ（７８．７
％）を灰白色固体として得た。生成物を無水エタノール
に溶解し、１当量のＨＣｌを３．２２Ｍエタノール性Ｈ
Ｃｌ溶液として溶液に添加した。生成物をジエチルエー
テル／エタノールから結晶させて生成物０．２００ｇ
（５０．４％）を得た：ｍｐ＝１３４．５−１３６℃
（分解）¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ｉｎ ｐｐｍ）：１０．１２（ｂｓ，１Ｈ），
９．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．
００（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｍ，１Ｈ），３．５８
−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．
１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９６
（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．
８４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），
０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）； 元素分析，計算値：Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₅ ・ＨＣｌ・Ｃ
₂ Ｈ₆ Ｏとして： Ｃ，３８．７４；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．０２． 実測値：Ｃ，３８．６６；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．０４．

【００４４】実施例６ ４，５−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−５−（３
−メトキシプロピル）−５−メチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキ
シド 工程Ａ ： ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）グル
タル酸二メチルの製造 エーテル（１Ｌ）中の２，３−ジブロモチオフェン（５
０ｇ，２０６mmol）の溶液を、−７０℃においてｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ溶液８２ml，２０６
ml）で処理した。溶液を−７０℃において５分間攪拌
し、イオウ（６．６１ｇ，２０６mmol）を一度に添加し
た。反応混合液を−４０℃に加温して全固体を溶解さ
せ、次いで−７０℃に冷却した。この時点で２−ブロモ
グルタル酸二メチルを添加し、反応液を室温までゆっく
り温めた。室温において一晩攪拌後、反応液を２Ｌの炭
酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ込んだ。各層を分離
し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合体した有機層を
ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、さらに減圧濃縮した。
残渣を５−１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として
シリカゲルクロマトグラフィーにかけて生成物４９ｇを
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１）２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．０
（ｍ，２Ｈ）．工程Ｂ ： ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−２
−メチルグルタル酸二メチルの製造 ＴＨＦ（１００ml）中の２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）グルタル酸二メチル２９（４９ｇ，１５２．５
mmol）の溶液を、室温においてＴＨＦ（４００ml）中の
水素化ナトリウム（６０％分散液６．０６ｇ，１５２mm
ol）及びヨードメタン（４３ｇ，３０２mmol）の攪拌懸
濁液にゆっくりと添加した。反応液を室温において一晩
攪拌し、次いで２Ｌの飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込
んだ。次いで、酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、各層を分
離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合体した有機層
をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、さらに真空濃縮し
た。残渣を５−１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤と
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ生成物３２．
５ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３ｌ），３．６８（ｓ，３Ｈ），
２．６−２．１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．

【００４５】工程Ｃ： ４−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−４−カルボメトキシ−吉草酸の製造 メタノール（４００ml）中の２−（３−ブロモ−２−チ
エニルチオ）−２−メチルグルタル酸二メチル（３１
ｇ，８４mmol）の溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で処理
した。反応液を室温において１時間攪拌した。次いで反
応液を１／４体積まで真空濃縮し、２Ｌの水に注ぎ込ん
だ。pHを〜１２に調節し、水性混合液を酢酸エチル（２
００ml）で抽出した。次いで６ＮのＨＣｌでpHを２に調
節し、混合液を酢酸エチルで繰り返し抽出した。酸性抽
出物を合体し、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、さ
らに減圧濃縮して実質的に定量的収量の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ：７．４８（ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７−２．１（ｍ，４
Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．

【００４６】工程Ｄ： メチル−２−（３−ブロモ−２
−チエニルチオ）−２−メチル−５−ヒドロキシバレレ
ートの製造 ＴＨＦ（４００ml）中４−（３−ブロモ−２−チエニル
チオ）４−カルボメトキシ−吉草酸（２８ｇ，７９mmo
l）を１ａｔｍのＮ₂ 下０℃に冷却し、ＢＨ₃ ・ＤＭＳ
（８ml，８０mmol）で処理し室温まで温めた。反応物を
室温で２時間攪拌した後１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）を注意
深く加えて反応を停止させた。その後反応混合物を１Ｎ
ＨＣｌ ５００ml中に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽
出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウムで１
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し真空
中で濃縮し生成物２２ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６
５，２Ｈ），２．１−１．５（ｍ，４Ｈ），１．４９
（ｓ，３Ｈ）．

【００４７】工程Ｅ： メチル−２−（３−ブロモ−２
−チエニルチオ）−５−メトキシバレレートの製造 エーテル（３００ml）中メチル−２−（３−ブロモ−２
−チエニルチオ）−２−メチル−５−ヒドロキシバレレ
ート（２１．２ｇ，８８．６mmol）を酸化銀（Ｉ）（２
６ｇ，１１２mmol）及びヨードメタン（４４，６ｇ，３
００mmol）で室温にて処理した。反応混合物を室温で２
４時間攪拌した時点で、更に酸化銀（Ｉ）（２５ｇ，１
０７mmol）及びヨードメタン（４５．６ｇ、３２０mmo
l）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、濾
過した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理し（１５％酢酸エチル／ヘキサン）、
油状物として生成物１６．５ｇ（７３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．
５，Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．１−
１．４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．

【００４８】工程Ｆ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−２−メチル−５−メトキシ吉草酸の製造 標記化合物を、既に述べた実施例１、工程Ｃに記載した
のと同様な方法で、メチル−２−（３−ブロモ−２−チ
エニルチオ）−２−メチル−５−メトキシ−バレレート
（３３ｇ，９３mmol）から油状物として２９．２ｇ（９
２％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ ：δ７．４６（ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３
４（ｓ，３Ｈ），２．１−１．６（ｍ，４Ｈ），１．４
７（ｓ，３Ｈ）．

【００４９】工程Ｇ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ
−メトキシ−バレラミドの製造 ＤＭＦ（２００ml）中２−（３−ブロモ−２−チエニル
チオ）−２−メトキシ−２−メチル吉草酸（２８ｇ，８
２mmol）を、カルボニルジイミダゾール（２０ｇ，１２
３mmol）及び１０分後Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミンヒドロクロリド（２４ｇ、２４６mmol）及びＮ−メ
チルピペリジンで処理した。反応物を室温で一晩（１８
時間）攪拌し、約１リットルの飽和炭酸水素ナトリウム
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し油状物として生
成物１８ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２７
（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．
８０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．

【００５０】工程Ｈ： ５−（３−メトキシプロピル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−４Ｈ−４−オキソ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェンの製造 実施例１、工程Ｅに記載したのと同じ方法で、工程Ｇの
生成物（２２．５ｇ，５８．８mmol）から標記化合物を
油状物として１３．７８２ｇ（９６％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．１７（ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．
２９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．６２（ｍ，３Ｈ），
１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，１
Ｈ）．

【００５１】工程Ｉ： ４，５−ジヒドロ−５−（３−
メトキシ−プロピル）−５−メチル−４−Ｏ−４−Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
の製造 実施例１、工程Ｆに記載したのと同様な方法で工程Ｈの
生成物から６５％収率で標記化合物を製造した。 ｍｐ＝¹ Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ：７．８（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．９
５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，
１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．

【００５２】工程Ｊ： ４，５−ジヒドロ−４Ｈ−４−
エチルアミノ−５−（３−メトキシプロピル）５−メチ
ル−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミドの製造 １／１のＴＨＦ／ベンゼン５０ml中４，５−ジヒドロ−
４Ｈ−５−（３−メトキシ−プロピル）５−メチル−４
−オキソ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン（３７）
（２．１ｇ，６．５mmol）の溶液を室温で、チタニウム
テトラクロリド（１．２ｇ，７１６ml，６．５mmol）そ
の後エチルアミン（２．９ｇ，６５mmol）で処理した。
反応物を室温で約５時間、ＴＬＣ分析で出発物質がなく
なるまで攪拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。残留物をエタノール（５０ml）中に溶解
し、過剰のナトリウムボロハイドライドで３時間処理し
た。反応物を炭酸水素ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、３％メタノ
ール／クロロホルムを溶離剤としてシリカゲル上でクロ
マトグラフ処理しα異性体１．１ｇ及びβ異性体３１０
mgを得た。α異性体 ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．５８
（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３
Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５−
１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．０
３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）β異性体 ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．５５
（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３
Ｈ），２．８０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１０−
１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．０
１（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【００５３】工程Ｋ： ４，５−ジヒドロ−４Ｈ−４−
エチルアミノ−５−（３−メトキシプロピル）−５−メ
チル−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオ
キシド−２−スルホンアミドβ異性体の製造 メタノール２０ml中４，５−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチ
ルアミノ−５−（３−メトキシプロピル）−５−メチル
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
（４００mg，１４mmol）を水２０ml中ｏｘｏｎｅ（商
標）の溶液（１．２ｇ，１．９mmol）で処理した。反応
物を室温で２４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム１
００ml中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ml）で抽出し、廃棄
した。酸性水性抽出物をpH９まで塩基性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をエタ
ノール中に溶解した。その後エタノール中の過剰なＨＣ
ｌ溶液を加え、溶媒を蒸発させ白色固形物を得た。固形
物をエタノールから再結晶し生成物４７mgを得た。ｍ．
ｐ．＝２３０℃ Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₅ Ｓ₃ ・ＨＣｌとしての元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ３７．２６ ５．５３ ６．６８ 実測値 ３７．４７ ５．５１ ６．７２

【００５４】実施例７ ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−プロピル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド−６，６−ジオキシド

【００５５】工程Ａ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）吉草酸の製造 メタノール（２００ml）中実施例１、工程Ａのエステル
生成物（２０．０ｇ，６１．９mmol）の溶液に、１０Ｎ
水性溶液としての水酸化ナトリウム（７５ml，７５０mm
ol）を加え、得られた溶液を４時間還流して加熱した。
還流凝縮器を取り除き、メタノール部分を蒸発させて除
いた。反応混合物を濃ＨＣｌ及び氷（２００ｇ）を含む
ビーカーに注ぎ入れpH＜７の水溶液を作成した。水溶液
を酢酸エチルで抽出し（３×２００ml）、合わせた抽出
物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し黄色油状物として生成
物１８．２ｇ（９９．６％）を得た。 （ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ；ｐｐｍ）：９．７０
（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５
６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８８−１．７３
（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．
９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００５６】工程Ｂ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−バレラミドの製
造 Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６５ml）中工程Ａの
生成物の溶液（１６．１ｇ，５４．５mmol）に、室温で
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１
７．７５ｇ，１０９．５mmol）を少しずつ加え、得られ
た溶液を０．５時間又はＣＯ₂ 発生が観察されなくなる
まで攪拌した。その後この溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（７０ml）中Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリド（１１．４５ｇ、１１０．３mm
ol）の攪拌混合物に加えた。得られた混合物を１５時間
攪拌した後、水及びＮａＨＣＯ₃ 溶液で希釈した。水溶
液を酢酸エチルで抽出した（４×１００ml）。合わせた
抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（２０×５０ml）その後飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃ （２×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨ
ＣＯ₃ で乾燥し濃縮し黄色油状物２１．３ｇを得た。生
成物をシリカゲル及び溶離剤として１５−４０％酢酸エ
チル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して、黄色油状物として生成物１４．６６ｇ
（７９．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０８（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１
８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），
１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（δ ＣＤＣｌ
₃ ，ｐｐｍ）：１７１．７４，１３０．８７，１３０．
６９，１２７．７５，１２０．９２，６１．４６，４
７，９０，３３．６４，３２．４７，２０．５４，１
３．７７．

【００５７】工程Ｃ： ４，５−ジヒドロ−５−プロピ
ル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−６，６−ジオキシド（４３）の製造 無水ジエチルエーテル（１５０ml）中アミドスルフィド
４１の溶液（５．１０ｇ，１５．１mmol）に、−７８℃
で１５分間で、ヘキサン中２．５Ｍ溶液としてｎ−ブチ
ルリチウム（９．００ml，２２．５mmol）を加えた。得
られた溶液を０．７５時間攪拌した。ドライアイス浴を
取り除き、反応を飽和ＮａＨＣＯ₃ で停止させた。層を
分離し、水溶液を酢酸エチル（２×１００ml）及びジエ
チルエーテル（１００ml）で抽出した。合わせた抽出物
をＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ₃ で乾燥し、濃縮しケトン４
２を３．０ｇ（＞１００％）得た。メタノール（１５０
ml）中ケトン４２の溶液（２．２５ｇ，１１．４mmol）
に、水（１５０ml）中ｏｘｏｎｅ（１４．０ｇ，２２．
８mmol）及びＮａＨＣＯ₃ （１．６６ｇ，１９．８mmo
l）を加えた。ｏｘｏｎｅは添加するとメタノール溶液
から沈殿した(fell out of) 。反応混合物を室温で１６
時間攪拌した。生成混合物を水及び飽和ＮａＨＣＯ₃ で
希釈し、水溶液を酢酸エチルで抽出した（５×１００m
l）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ₃ で乾
燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル及び溶離剤として
１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し色のうすい粘性油状物と
して４３を１．４６ｇ（５５．９％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８
１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）．

【００５８】工程Ｄ： ４，５−ジヒドロ−５−プロピ
ル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−６，６−ジオキシド（４４）の製造 エタノール（２ml）中ナトリウムボロハイドライド
（０．０４２ｇ，０．７９mmol）の混合物に、乾燥テト
ラヒドロフラン（４ml）中ケトンスルホン４３（０．１
１４ｇ，０．４９５mmol）を加え、反応混合物を室温で
５時間攪拌した。反応を水及び飽和ＮａＨＣＯ₃ で停止
させ、水溶液を酢酸エチル（４×２０ml）で抽出した。
合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮した。生成
物をシリカゲル及び溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘ
キサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、４４αを０．０５０ｇ（４３％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７６−３．６９（ｍ，１
Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．１
４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，
１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０２
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；及び ０．０５０ｇ
（４３％）の４４β：¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ 中Ｔ
ＭＳからのδ，ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），
３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．０８−１．９４（ｍ，２
Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．０５
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００５９】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（４
５）の製造 無水テトラヒドロフラン（２０ml）中アルコール４４α
及び４４βの溶液（０．４６９ｇ，２．０２mmol）に、
−８０℃（ジエチルエーテル、ドライアイス）でヘキサ
ン中２．５Ｍ溶液としてｎ−ブチルリチウム（１．６m
l，４．０mmol）を加えた。得られたオレンジ色の溶液
を−８０℃で１．５時間攪拌した。更にｎ−ブチルリチ
ウム（０．２０ml，０．５０mmol）を加え、反応を１時
間続けた。この溶液を、無水テトラヒドロフラン（５m
l）中無水ＳＯ₂ を含むフラスコに−７８℃で加えた。
得られた黄色溶液を−７８℃で１５分間攪拌した後室温
で０．７５時間温めた。溶媒を真空中で蒸発させオレン
ジ色の粘性油状物を得た。この残留物をＨ₂ Ｏ（１０m
l）及びＴＨＦ（２ml）中に溶解し、氷浴中で冷却し
た。これに、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（１．２４ｇ、１１．０mmol）及び酢酸ナトリウム
（１．４５ｇ，１０．７mmol）を加え、得られた溶液を
室温に温めながら１．５時間攪拌した。反応混合物を水
で希釈し（pH＝４−５）、酢酸エチルで抽出した（３×
３０ml）。水溶液をＮａＨＣＯ₃ で中和し、酢酸エチル
で抽出した（３×３０ml）。その後水溶液をpH＝８と
し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ml）。有機抽出物
を合わせ、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し濃縮した。生成物をシリ
カゲル及び溶離剤として３０−６０％酢酸エチル／ヘキ
サンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て４５αを０．０８４ｇ（１３％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），
６．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．３７Ｈｚ），３．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３−
１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
３８Ｈｚ）；及び０．０７２ｇ（１１％）の４５β：¹
Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：８．０９（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），
６．１８（ｂｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．８６Ｈｚ），４．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），１．８７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６−
１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；及び４５αと４５βを０．１５１ｇ（２４
％）、合計収率として４８％。

【００６０】実施例８ ４，５−ジヒドロ−５−プロピル−４−オキソ−４Ｈ−
チエノ−〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシ
ド

【００６１】工程Ａ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）吉草酸（４０）の製造 メタノール（２００ml）中エチル２−（３−ブロモ−２
−チエニルチオ）−バレレート（１）の溶液（２０．０
ｇ，６１．９mmol）に、１０Ｎ水溶液として水酸化ナト
リウム（７５ml，７５０mmol）を加え、得られた溶液を
４時間還流して加熱した。還流凝縮器を取り除き、メタ
ノール部分を蒸発させて除いた。生成混合物を濃ＨＣｌ
及び氷（２００ｇ）を含むビーカーに注ぎ入れ、水溶液
をpH＜７とした。水溶液を酢酸エチルで抽出し（３×２
００ml）、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮
し黄色油状物として２−（３−ブロモ−２−チエニルチ
オ）−吉草酸（４０）１８．２ｇ（９９．６％）を得
た。 （ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐｍ）：９．７０
（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５
６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８８−１．７３
（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．
９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００６２】工程Ｂ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−バレラミド（４
１）の製造 Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６５ml）中２−（３
−ブロモ−２−チエニルチオ）−吉草酸（４０）の溶液
（１６．１ｇ，５４．５mmol）に、室温で少しずつＮ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１７．７５ｇ，１０
９．５mmol）を加え、得られた溶液を０．５時間又はＣ
Ｏ₂ 発生が観察されなくなるまで攪拌した。その後この
溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ホルムアミド（７０ml）
中Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド
（１１．４５ｇ、１１０．３mmol）の攪拌混合物に加え
た。得られた混合物を１５時間攪拌した後、水及びＮａ
ＨＣＯ₃ 溶液で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出し
た（４×１００ml）。合わせた抽出物を１Ｎ ＨＣｌ
（２０×５０ml）その後飽和ＮａＨＣＯ₃ （２×５０m
l）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ₃ で乾燥し、濃
縮し黄色油状物２１．３ｇを得た。生成物を、シリカゲ
ル及び溶離剤として１５％−４０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し黄
色油状物として２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−バレラミド（４１）１
４．６６ｇ（７９．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０８（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１
８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），
１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ から
のｄ，ｐｐｍ）：１７１．７４，１３０．８７，１３
０．６９，１２７．７５，１２０．９２，６１．４６，
４７，９０，３３．６４，３２．４７，２０．５４，１
３．７７．

【００６３】工程Ｃ： ４，５−ジヒドロ−５−プロピ
ル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン−６，６−ジオキシド（４３）の製造 無水ジエチルエーテル（１５０ml）中２−（３−ブロモ
−２−チエニルチオ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−バ
レラミド（４１）の溶液（５．１０ｇ，１５．１mmol）
に、−７８℃で１５分かけて、ヘキサン中２．５Ｍ溶液
としてｎ−ブチルリチウム（９．００ml，２２．５mmo
l）を加えた。得られた溶液を０．７５時間攪拌した。
ドライアイス浴を取り除き、反応を水性飽和ＮａＨＣＯ
₃ で停止させた。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２
×１００ml）及びジエチルエーテル（１００ml）で抽出
した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ₃ で乾
燥し、濃縮し４，５−ジヒドロ−５−プロピル−４−オ
キソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン（４２）
３．０ｇ（＞１００％）を得た。メタノール（１５０m
l）中４，５−ジヒドロ−５−プロピル−４−オキソ−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン（４２）（２．
２５ｇ，１１．４mmol）の溶液に、水（１５０ml）中ｏ
ｘｏｎｅ（１４．０ｇ，２２．８mmol）及びＮａＨＣＯ
₃ （１．６６ｇ，１９．８mmol）を加えた。ｏｘｏｎｅ
は添加するとメタノール溶液から沈殿した。反応混合物
を室温で１６時間攪拌した。生成混合物を水及び飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃で希釈し、水溶液を酢酸エチルで抽出した
（５×１００ml）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ ／Ｎａ
ＨＣＯ₃ で乾燥し濃縮した。生成物を、シリカゲル及び
溶離剤として１０％−２０％酢酸エチル／ヘキサンを使
用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、色の
うすい粘性油状物として４，５−ジヒドロ−５−プロピ
ル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−６，６−ジオキシド（４３）１．４６ｇ（５５．９
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８
１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）．

【００６４】実施例９ ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−プロピル−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオ
キシド（４４） エタノール（２ml）中ナトリウムボロハイドライド
（０．０４２ｇ，０．７９mmol）の混合物に、乾燥テト
ラヒドロフラン（４ml）中４，５−ジヒドロ−５−プロ
ピル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン−６，６−ジオキシド（４３）（０．１１４ｇ，
０．４９５mmol）を加え、得られた混合物を室温で５時
間攪拌した。反応を水及び飽和ＮａＨＣＯ₃ で停止さ
せ、水溶液を酢酸エチルで抽出した（４×２０ml）。合
わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し濃縮した。生成物
を、シリカゲル及び溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘ
キサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−プロピ
ル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕−チオフェン−６，６
−ジオキシド（α異性体）（４４ａ）０．０５０ｇ（４
３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７６−３．６９（ｍ，１
Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．１
４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，
１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０２
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；及び０．０５０ｇ（４
３％）の４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−プ
ロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，
６−ジオキシド（β異性体：）（４４ｂ）：¹ Ｈ ＮＭ
Ｒ：（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐｍ）：７．
７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．０Ｈｚ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．
５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．０８−１．
９４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），
１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００６５】実施例１０ ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−プロピル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド−６，６−ジオキシド（α及びβ異性体）（４５） 無水テトラヒドロフラン（２０ml）中４，５−ジヒドロ
−４−ヒドロキシル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド（α及
びβ異性体）（４４ａ）及び（４４ｂ）（０．４６９
ｇ，２．０２mmol）の溶液に、−８０℃（ジエチルエー
テル、ドライアイス）で、ヘキサン中２．５Ｍ溶液とし
てｎ−ブチルリチウム（１．６ml，４．０mmol）を加え
た。得られたオレンジ色の溶液を−８０℃で１．５時間
攪拌した。更にｎ−ブチルリチウム（０．２０ml，０．
５０mmol）を加え、反応を１時間継続した。溶液を無水
テトラヒドロフラン（５ml）中無水ＳＯ₂ を含有するフ
ラスコに−７８℃で加えた。得られた黄色溶液を−７８
℃で１５分間攪拌した後、室温で０．７５時間温めた。
溶媒を真空中で蒸発させ、オレンジ色の粘性油状物を得
た。この残留物をＨ₂ Ｏ（１０ml）及びＴＨＦ（２ml）
中に溶解し、氷浴中で冷却した。これに、ヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸（１．２４ｇ、１１．０mmol）
及び酢酸ナトリウム（１．４５ｇ，１０．７mmol）を加
え、得られた溶液を室温に温めながら、１．５時間攪拌
した。反応混合物を水で希釈し（pH＝４−５）、酢酸エ
チルで抽出した（３×３０ml）。水性層をＮａＨＣＯ₃
で中性にし、酢酸エチルで抽出した（３×３０ml）。そ
の後水性層をpH＝８とし、酢酸エチルで抽出した（２×
３０ml）。有機抽出層を合わせ、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、
濃縮した。生成物をシリカゲル及び溶離剤として３０％
−６０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、４，５−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキ
シド（α異性体）（４５ａ）０．０８４ｇ（１３％）を
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），
６．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．３７Ｈｚ），３．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３−
１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
３８Ｈｚ）；及び０．０７２ｇ（１１％）の４，５−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシル−５−プロピル−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド（β異性体）（４５ｂ）：¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ 中のＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：８．０９（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），
６．１８（ｂｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．８６Ｈｚ），４．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），１．８７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６−
１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；及び０．１５１ｇ（２４％）の４，５−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキシド（α及びβ異性体）（４５α，４５
β），合計収率４８％。

【００６６】実施例１１ ４，５−ジヒドロ−４−アジド−５−プロピル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシド（α異性体）（４７α） ピリジン（１００ml）中４，５−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
（β異性体）（４５β）（３．１５ｇ，１０．１mmol）
の溶液に、室温で少しずつ、メタンスルホニルクロリド
（１．３ml，１．９ｇ，１７mmol）を加え、混合物（ア
ルコールは可溶性ではない）を一晩（約１９時間）攪拌
した。生成混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、
１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ₃ （５
０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮
して黄色油状物として４，５−ジヒドロ−４−メタン−
スルホニルオキシ−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジ
オキシド（β異性体）（４６β）を得た。残留物をＮ，
Ｎ’−ジメチル−ホルムアミド（８０ml）中に溶解し、
これに室温でナトリウムアジド（１．４ｇ，２２mmol）
を加え、得られた混合物を２．５時間攪拌した。混合物
を酢酸エチル及び水性飽和ＮａＨＣＯ₃ で希釈し、層を
分離した。水溶液を酢酸エチルで抽出し（３×１００m
l）、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し濃縮した。
生成物をシリカゲル（０．０４０−０．０６３mm）及び
溶離剤として２０％−５０％酢酸エチル／ヘキサンを使
用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４，５
−ジヒドロ−４−アジド−５−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキシド（α異性体）（４７α）１．８ｇ（４９
％，８５％ａ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：８．１５（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），
５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０８−
４．０１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，１
Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０−
１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）．

【００６７】実施例１２ ４，５−ジヒドロ−４−アジド−５−プロピル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシド（β異性体）（４７β） ピリジン（１００ml）中４，５−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
（α異性体）（４５α）（３．３６ｇ，１０．８mmol）
の溶液に少しずつ、メタンスルホニルクロリド（１．４
ml，２．０ｇ，１８mmol）を加え、混合物（アルコール
は可溶性ではない）を一晩（約１９時間）攪拌した。生
成混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（３×５０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ₃ （５０ml）で
洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し黄色油
状物として４，５−ジヒドロ−４−メタンスルホニルオ
キシ−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（α
異性体）（４６α）を得た。残留物をＮ，Ｎ’−ジメチ
ルホルムアミド（８０ml）中に溶解し、これに室温でナ
トリウムアジド（１．６ｇ，２４．６mmol）を加え、得
られた混合物を２．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチ
ル及び水性飽和ＮａＨＣＯ₃ で希釈し、層を分離した。
水溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、合わせ
た抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し濃縮した。生成物を、シ
リカゲル（０．０４０−０．０６３mm）及び溶離剤とし
て２０％−５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して４，５−ジヒドロ
−４−アジド−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキ
シド（β異性体）（４７β）２．７ｇ（６６％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：８．１７（ｂｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１
Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４
２−４．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，
２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００６８】実施例１３ ４，５−ジヒドロ−４−アミノ−５−プロピル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシド（α異性体）（４８α） 固形の４，５−ジヒドロ−４−アジド−５−プロピル−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホン
アミド−６，６−ジオキシド（α異性体）（４７α）
（１．２３ｇ，３．６４mmol）に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
（０．２８ｇ，０．２３mmol）、続いて酢酸エチル（１
４ml）及びメタノール（７ml）を加え、混合物をＨ₂ で
パージした後、Ｈ₂ のブランケット下１８時間攪拌し
た。新しい触媒及びＨ₂ を更に２回加え、反応物を８時
間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真
空中で濃縮し、灰緑色固形物を得た。固形物をメタノー
ル／クロロホルム混合物で洗浄し、４，５−ジヒドロ−
４−アミノ−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕−チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド（α異性体）（４８α）０．９０ｇ（８０％）を
得た。 ｍｐ＝１７４−１７８℃；¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ中
ＴＭＳからのδ，ｐｐｍ）：８．０８（ｂｓ，２Ｈ），
７．６２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２
（ｂ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．
６３−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）； 分析：計算値 Ｃ₉ Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ： Ｃ，３４．８２；Ｈ，４．５４；Ｎ，９．０３． 実測値：Ｃ，３４．４７；Ｈ，４．３１；Ｎ，８．７８．

【００６９】実施例１４ ４，５−ジヒドロ−４−アミノ−５−プロピル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシド（β異性体）（４８β） 固形の４，５−ジヒドロ−４−アジド−５−プロピル−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホン
アミド−６，６−ジオキシド（β異性体）（４７β）
（１．９７ｇ，５．８４mmol）に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
（０．３２ｇ，０．３０mmol）、続いて酢酸エチル（２
０ml）及びメタノール（１０ml）を加え、混合物をＨ₂
でパージした後、Ｈ₂ のブランケット下１６時間攪拌し
た。新しい触媒及びＨ₂ を更に２回加え、反応物を２４
時間攪拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、
濾液を真空中で濃縮し、灰色がかった白色固形物を得
た。固形物をメタノール／クロロホルム混合物で洗浄
し、４，５−ジヒドロ−４−アミノ−５−プロピル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド−６，６−ジオキシド（β異性体）（４８β）１．
２６ｇ（７０％）を得た。 ｍ．ｐ．＝１８３−１８５℃¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：８．０８（ｂｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１
Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０
３（ｍ，１Ｈ），２．１（ｂ，２Ｈ），１．８９−１．
８２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），
０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． 分析：計算値 Ｃ₉ Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ： Ｃ，３４．８２；Ｈ，４．５４；Ｎ，９．０３． 実測値：Ｃ，３４．６８；Ｈ，４．４６；Ｎ，８．８９．

【００７０】実施例１５ ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル）−アミノ−５−
プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２
−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（α異性体）
（５０α） 塩化メチレン（８．０ml）及びピリジン（１．６ml）中
４，５−ジヒドロ−４−アミノ−５−プロピル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシド（β異性体）（４８α）（０．２
７５ｇ，０．８８６mmol）の溶液に、０℃で少しずつ、
無水酢酸（０．１ml，０．１１ｇ，１．０６mmol）を加
え、得られた溶液を室温に温め、１．５時間攪拌した。
反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ₃ （２×２５ml）及び
１Ｎ ＨＣｌ（２５ml）で洗浄した。有機層を酢酸エチ
ルで希釈し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し白色固形物と
して４，５−ジヒドロ−４−アセトアミド−５−プロピ
ル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スル
ホンアミド−６，６−ジオキシド（α異性体）（４９
α）を得た。テトラヒドロフラン（１２ml）中４，５−
ジヒドロ−４−アセトアミド−５−プロピル−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド（α異性体）（４９α）（０．２１
２ｇ，０．６０mmol）の溶液に、室温で１０Ｍ溶液ボラ
ンとして、ボランジメチルスルフィドコンプレックス
（０．２２ml，３．７mmol）を加え、得られた溶液を室
温で１５分間攪拌し、２時間加熱して還流した。反応を
希ＨＣｌで停止させ、酢酸エチルで抽出した。水溶液を
１０Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ₃ で中性にし、酢酸エ
チル（４×２５ml）で抽出し、これら有機抽出物を合わ
せ、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し濃縮した。残留物に、エタノー
ル系ＨＣｌを加え、溶媒を真空中で蒸発して除去し固形
物を得た。固形物を酢酸エチル／無水エタノールから結
晶化し、４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル）−アミ
ノ−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（α異
性体）（５０α）をふわふわした白色固形物として０．
０６６ｇ（３０％）得た。ｍ．ｐ．＝２４５−２４８℃
（分解）¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：１０．０５−１０．３５（ｂ，２Ｈ），８．２３
（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂ
ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｍ，１Ｈ），３．１６−３．
１１（ｂｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｂｍ，１
Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６１−
１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． 分析 計算値 Ｃ₁₁Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・０．３
０Ｈ₂ Ｏ： Ｃ，３４．７４；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．３７． 実測値 Ｃ，３４．６９；Ｈ，４．９５；Ｎ，７．３８．

【００７１】実施例１６ ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル）−アミノ−５−
プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２
−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（β異性体）
（５０β） ピリジン（９．０ml）中４，５−ジヒドロ−４−アミノ
−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（β異性
体）（４８β）（０．３９８ｇ，１．２８mmol）に室温
で、塩化アセチル（０．１２ml，０．１３ｇ，１．７mm
ol）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。ピ
リジンを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解
した。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３×２５ml）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し白色固形物として４，
５−ジヒドロ−４−アセトアミド−５−プロピル−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシド（β異性体）（４９β）を得
た。テトラヒドロフラン（２５ml）中４，５−ジヒドロ
−４−アセトアミド−５−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキシド（β異性体）（４９β）（０．４３ｇ，
１．２mmol）の溶液に室温で、１０Ｍ溶液ボランとして
ボランジメチルスルフィドコンプレックス（０．４５m
l，４．５mmol）を加え、得られた溶液を室温で１５分
間攪拌し、１時間加熱して還流した。反応を希ＨＣｌで
停止させ酢酸エチルで抽出した。水溶液を１０Ｎ Ｎａ
ＯＨ及びＮａＨＣＯ₃ で中性にし、これら有機抽出物を
合わせ、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し灰白色固形物を得
た。固形物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、灰白
色結晶物として４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル）
−アミノ−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
（β異性体）（５０β）０．１４ｇ（３５％）を得た。
ｍ．ｐ．＝１２７−１３０℃¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：８．０７（ｂ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），
４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１１
（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．
４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７９
（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．
９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． 分析：計算値 Ｃ₁₁Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ： Ｃ，３９．０３；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．２８． 実測値 Ｃ，３９．１６；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．２９．

【００７２】実施例１７ ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−プロピル）−アミノ−５
−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（α異性体）
（５２α） 塩化メチレン（３．０ml）及びピリジン（１．２ml）中
４，５−ジヒドロ−４−アミノ−５−プロピル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシド（α異性体）（４８α）（０．３
０３ｇ，０．９７６mmol）の溶液に、０℃で少しずつ、
プロピオニルクロリド（０．１０ml，０．１０ｇ，１．
２mmol）を加え、得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌
した。反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ₃ で希釈し酢酸
エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた抽出物を１
Ｎ ＨＣｌ（２×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥
し、濃縮し灰白色固形物として４，５−ジヒドロ−４−
プロピオンアミド−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジ
オキシド（α異性体）０．２５ｇ（７０％）を得た。ビ
スアミドもまた得られるが、これを１Ｎ ＨＣｌ及びメ
タール中で加熱することにより加水分解し、所望のアミ
ド０．０５１ｇ（１４％）を得た。テトラヒドロフラン
（１５ml）中４，５−ジヒドロ−４−プロピオンアミド
−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（α異性
体）（５１α）（０．２５９ｇ，０．７０７mmol）の溶
液に室温で、１０Ｍ溶液ボランとしてボランジメチルス
ルフィドコンプレックス（０．２６ml，２．６mmol）を
加え、得られた溶液を室温で１５分間攪拌した後、２時
間加熱して還流した。反応物を室温まで冷却し、氷と希
塩酸で反応を停止させ酢酸エチル（２×３５ml）で抽出
した。水溶液を１０Ｎ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ₃ で中性
にし、酢酸エチル（４×３０ml）で抽出し、これら有機
抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し濃縮した。残留物
に、無水エタノール及びエタノール系ＨＣｌを加え、過
剰の溶媒及びＨＣｌを真空中で蒸発させて除去し白色固
形物を得た。固形物を無水エタノール／ヘキサンから結
晶化し、４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−プロピル）−ア
ミノ−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（α
異性体）（５２α）をふわふわした白色結晶固形物とし
て０．０４５ｇ（１８％）得た。ｍ．ｐ．＝１３０−１
４０℃¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：１０．０−１０．２（ｂ，２Ｈ），８．２５
（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂ
ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｍ，１Ｈ），３．１０−３．
０６（ｂｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｂｍ，１
Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０−
１．５５（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ）． 分析：計算値 Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ：０．６
０ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＯＨ： Ｃ，３８．０５；Ｈ，５．９５；Ｎ，６．７２． 実測値 Ｃ，３８．０５；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．５５．

【００７３】実施例１８ ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−プロピル）−アミノ−５
−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（β異性体）
（５２β）ピリジン（８．０ml）中４，５−ジヒドロ−
４−アミノ−５−プロピル−４Ｈ −チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシド（β異性体）（４８β）（０．
３４１ｇ，１．１０mmol）の溶液に室温で少しずつ、プ
ロピオニルクロリド（０．１６ml，０．１７ｇ，１．８
mmol）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。
ピリジンを真空中で蒸発させ除去し、残留物を水性飽和
ＮａＨＣＯ₃ で希釈し酢酸エチル（３×２５ml）で抽出
した。合わせた抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ml）で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し濃縮し４，５−ジヒドロ−
４−プロピオンアミド−５−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキシド（β異性体）（５１β）を灰白色固形物
として０．４１ｇ（＞９９％）得た。テトラヒドロフラ
ン（２０ml）中βプロピオンアミド（５１β）（０．３
５ｇ，０．９６mmol）の溶液に室温で、１０Ｍ溶液のボ
ランとしてボランジメチルスルフィドコンプレックス
（０．３５ml，３．５mmol）を加え、得られた溶液を室
温で２０分間攪拌した後、１．５時間加熱して還流し
た。反応物を室温まで冷却し、氷及び希ＨＣｌで反応を
停止させ、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。水溶液を
１０Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ₃ で中性にし、酢酸エ
チル（６×３０ml）で抽出した。これら有機抽出物を合
わせ、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し濃縮した。残留物を無水エタ
ノール中に溶解し、エタノール系ＨＣｌを加えた。溶媒
及び過剰のＨＣｌを真空中で蒸発させて除去し、生成物
を無水エタノール／ヘキサンから結晶化し、４，５−ジ
ヒドロ−４−（Ｎ−プロピル）−アミノ−５−プロピル
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
ンアミド−６，６−ジオキシド（β異性体）（５２β）
０．１５ｇ（４６％）を得た。ｍ．ｐ．＝１４８−１５
５℃（分解）¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：９．３５−９．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．２２
（ｂ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｂ
ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｍ，１Ｈ），２．８２−２．
７６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），
２．３１−２．２５（ｂｍ，１Ｈ），２．００−１．９
２（ｂｍ，１Ｈ），１．７６−１．４９（ｍ，４Ｈ），
１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． 分析：計算値 Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・ＣＨ₃
ＣＨ₂ ＯＨ・０．５Ｈ₂Ｏ： Ｃ，３７．８７；Ｈ，６．３６；Ｎ，６．３１． 実測値：Ｃ，３７．９７；Ｈ，６．０１；Ｎ，６．３１．

【００７４】実施例１９ ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−〔２−（２−メト
キシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−６，６−ジオキシド

【００７５】工程Ａ： ジエチル２−（３−ブロモ−２
−チエニルチオ）マロネート（５３）の製造 ジエチルエーテル（８０ml）中２，３−ジブロモチオフ
ェン（５．０ｇ，２０．７mmol）の溶液に−７８℃で、
ヘキサン中２．５Ｍ溶液としてｎ−ブチルリチウム
（９．０ml，２２．５mmol）を加えた。反応物を２０分
間攪拌した。この溶液に粉末イオウ（０．９８ｇ，３
０．６mmol）を加え、反応物を−７８℃で１５分間攪拌
し、−３０℃まで１５分かけて温めた後、再び−７８℃
にした。ジエチルブロモマロネート（４．０ml，５．６
ｇ，２３．５mmol）を加え、得られた混合物を−７８℃
で１時間攪拌した後、室温で４時間温めた。反応を水及
び水性飽和ＮａＨＣＯ₃ で停止させ、水溶液を酢酸エチ
ル（３×１００ml）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇ
ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ除去した。
生成物をシリカゲル及び溶離剤として１．５％−６％酢
酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製し黄色油状物としてジエチル２−（３−ブ
ロモ−２−チエニルチオ）−マロネート（５３）４．６
３ｇ（６３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５１（ｓ，１
Ｈ，），４．２６−４．２０（ｍ，４Ｈ），１．２６
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【００７６】工程Ｂ： ジエチル２−（３−ブロモ−２
−チエニルチオ）−２−〔２−（２−メトキシ）エトキ
シエチル〕−マロネート（５４）の製造 Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ml）中水酸化ナ
トリウム（０．５７ｇ，１４mmol，鉱油中６０％Ｎａ
Ｈ）の攪拌溶液に０℃で３０分かけて、Ｎ，Ｎ’−ジメ
チルルホルムアミド（１５ml）中溶液として、ジエチル
２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−マロネート
（５３）（３．６ｇ，１０．２mmol）を加え、得られた
溶液を０℃で１０分間攪拌した。２−（２−メトキシ）
−エトキシエチルブロミド（１．８ml，２．４ｇ，１３
mmol）を加え、得られた溶液を室温まで０．５時間温め
た後、８５℃に６時間加熱した。更にブロミド（０．６
０ml，０．８１ｇ，４．４mmol）を加え、反応物を８０
℃で１５時間攪拌した。水性飽和ＮａＨＣＯ₃ を加え、
溶液を酢酸（４×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物
を２Ｎ ＨＣｌ（５０ml）及び飽和ブライン（５０ml）
で洗浄しＭｇＳＯ₄ で乾燥した。生成物をシリカゲル
（０．０４０mm−０．０６３mm）及び溶離剤として７％
−３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、不透明な黄色油状物として
ジエチル２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−２−
〔２−（２−メトキシ）−エトキシ−エチル〕マロネー
ト（５４）２．８０ｇ（６０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２３（ｑ，４
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２
−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．
３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２７（ｔ，６
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【００７７】工程Ｃ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−４−（２−メトキシ）−エトキシ酪酸（５
５）の製造 無水エタノール（６０ml）中ジエチル２−（３−ブロモ
−２−チエニルチオ）−２−〔２−（２−メトキシ）−
エトキシ−エチル〕−マロネート（５４）（２．８０
ｇ，６．１５mmol）の溶液に、１０Ｎ水溶液として水酸
化ナトリウム（２．０ml、２０mmol）を加え、得られた
混合物を５時間加熱して還流した。不透明な混合物を冷
却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし酢酸エチル（４×
３０ml）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブライン
（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し黄色
油状物として２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−
４−（２−メトキシ）−エトキシ酪酸（５５）１．９３
ｇ（８８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：９．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２−
３．５２（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．２
８−１．９８（ｍ，２Ｈ）．

【００７８】工程Ｄ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−４−（２−メトキシ）エトキシ−Ｎ−メチル
−Ｎ−メトキシブチルアミド（５６）の製造 Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（８．０ml）中２−
（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−４−（２−メトキ
シ）−エトキシ酪酸（５５）（１．９３ｇ、５．４３mm
ol）の溶液に室温で少しずつ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール（２．１ｇ，１３mmol）を加え、得られた
溶液を１０分間又はＣＯ₂ 発生が観察されなくなるまで
攪拌する。この溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミ
ド（８．０ml）中Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド（１．２ｇ，１２．３mmol）を加えた。
得られた混合物を４時間攪拌した後、ＤＭＦを真空中で
蒸発させ除去した。残留物を水及びＮａＨＣＯ₃ 溶液で
希釈し、酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。合わせ
た抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ml）、飽和ブライン
（２×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ₃ で
乾燥し濃縮し黄色油状物として２−（３−ブロモ−２−
チエニルチオ）−４−（２−メトキシ）−エトキシ−Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシ−ブチルアミド（５６）１．８
７ｇ（８６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２５（ｍ，１
Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６９
（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．
６１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．

【００７９】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−５−〔２−（２−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシ
ド（５７）の製造 ４，５−ジヒドロ−５−プロピル−４−オキソ−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド
（４３）と同様な方法で、４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−５−〔２−（２−メトキシ）−エトキシ−エチル〕
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジ
オキシド（５７）を２工程で５５％収率で得た。 ｍ．ｐ．＝５５−６０℃¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ 中ＴＭＳからのδ，ｐｐ
ｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５４（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８６−３．７５（ｍ，２
Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８−
３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５
２−２．３５（ｍ，２Ｈ）．

【００８０】実施例２０ ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−〔２−（２
−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド（α及びβ異性
体）（５８）： ０℃で、絶対エタノール（１００ml）とテトラヒドロフ
ラン（１００ml）における４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−５−〔２−（２−メトキシ）エトキシエチル〕−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキ
シド（５７）（９．１８ｇ，３１．６mmol）の溶液へ、
ホウ化水素ナトリウム（０．７５ｇ，２０mmol）を加
え、生成した溶液を０℃で０．７５時間攪拌し、０．５
時間で室温まで暖めた。反応を注意深く氷と稀ＨＣｌで
停止し、ジエチルエーテル（３×１００ml）及びエチル
アセテート（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物を
合わせ、これをＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、濃縮して、う
す黄色の油を得た。生成物をシリカゲル（０．０４０〜
０．０６３mm）及び溶離剤として４０％〜１００％エチ
ルアセテート／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、４，５−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシル−５−〔２−（２−メトキシ）エトキシエチ
ル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６
−ジオキシド（α異性体）（５８α）を３．０４ｇ（３
３％）白色固体として得た：¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．２
７（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−
３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．１
８−２．３８（ｍ，２Ｈ）； また、４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−〔２
−（２−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド（β異
性体）（５８β）を５．５１ｇ（６０％）油状固体とし
て得た：¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．３
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９３−４．００
（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．
７５−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），
２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０
（ｍ，１Ｈ）．

【００８１】実施例２１ ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−〔２−（２
−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド（β異性体）（５９β）： −７８℃の４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−
〔２−（２−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド（β
異性体）（５８β）（１．５４ｇ，５．２６mmol）の無
水テトラヒドロフラン（４０ml）溶液へ、ｎ−ブチルリ
チウム（４．５０ml、１１．３mmol）を２．５Ｍヘキサ
ン溶液として加え、生成した溶液を２０分間攪拌した。
これに、無水ＳＯ₂ ガスを分割して、その液体の表面上
に、pH４になるまでゆっくりと吹き込むことによって添
加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温ま
で暖めた。溶媒と過剰のＳＯ₂ ガスを真空蒸発により除
去し、残留物を（１５ml）及びテトラヒドロフラン（２
ml）に溶解した。酢酸ナトリウム（４．３ｇ，３２mmo
l）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．０
ｇ，２６mmol）を、それぞれ、２つの部分に添加し、生
成した溶液を一晩中、約１６時間攪拌した。反応混合物
を水性飽和ＮａＨＣＯ₃ で希釈し、エチルアセテートで
抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄ ／ＮａＨＣＯ₃
上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル（０．０４
０〜０．０６３mm）及び溶離剤として７％〜１０％メタ
ノール／クロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、４，５−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシル−５−〔２−（２−メトキシ）エトキシエチル〕
−４Ｈ−チエノ〔２，３ｂ〕チオフェン−２−スルホン
アミド−６，６−ジオキシド（β異性体）（５９β）を
３．０ｇ（４７％）油状固体として得た：¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
ｉｎ ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，２Ｈ），７．６０
（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），
３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５６−
３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２
Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）．

【００８２】実施例２２ ４，５−ジヒドロ−４−アジド−５−〔２−（２−メト
キシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
（β異性体）（６１β）： −３０℃で、４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５
−〔２−（２−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド（β異性体）（５９β）（２．６７
ｇ，７．１９mmol）のヒドラジン（３５ml）溶液へ、メ
タンスルホニルクロライド（０．７０ml、１．０ｇ，
９．０mmol）を加え、溶液を攪拌し、３．５時間室温ま
でゆっくりと暖めた。生成物混合物を、少量の水と１Ｎ
ＨＣｌとで希釈し、ピリジンを真空蒸発により除去し
た。残留物を水性ＨＣｌ及び幾分かの飽和塩水で希釈
し、エチルアセテート（３×７５ml）で抽出した。合わ
せた抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して４，５−
ジヒドロ−４−メタンスルホニルオキシ−５−〔２−
（２−メトキシ）−エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキシド（β異性体）（６０β）を黄色の油とし
て得た。残留物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３
５ml）に溶解し、これにアジ化ナトリウム（０．９１
ｇ，１４mmol）を加え、生成した混合物を室温で１６時
間攪拌し、５０℃で３時間加熱した。混合物を水性飽和
ＮａＨＣＯ₃ で希釈し、水性物をエチルアセテート（３
×７５ml）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で
乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲル（０．０４０
〜０．０６３mm）及び溶離剤として２％〜５％メタノー
ル／クロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、４，５−ジヒドロ−４−アジド−５
−〔２−（２−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド（β異性体）（６１β）を１．８５
ｇ（６５％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
ｉｎ ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，２Ｈ），７．７３
（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．０５−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５７−３．５３（ｍ，２
Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２６
（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．
１５−２．０５（ｍ，１Ｈ）．

【００８３】実施例２３ ４，５−ジヒドロ−４−アミノ−５−〔２−（２−メト
キシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
（β異性体）（６２β）： 固体４，５−ジヒドロ−４−アジド−５−〔２−（２−
メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキ
シド（β異性体）（６１β）（１．４８ｇ，３．７３mm
ol）へ、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．２０ｇ，０．１９mm
ol Ｐｄ）を加え、続いてエチルアセテート（３０ml）
とメタノール（１０ml）を加え、反応混合物内にＮ₂ を
泡立たせることによりＮ₂ でその混合物をパージした。
ついで、Ｈ₂ で反応混合物をパージし、５時間Ｈ₂ 下で
攪拌した（Ｈ₂ でしばしばパージングを行った）。反応
混合物をセライトパッドをとうして濾過し、濾液を真空
下で濃縮して、グレー〜緑の固体を得た。その固体をシ
リカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）及び３％〜１２
％メタノール／クロロホルムを用いたフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、やや灰色がかった白色の
泡として４，５−ジヒドロ−４−アミノ−５−〔２−
（２−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキシド（β異性体）（６２β）を１．３４ｇ
（９７％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
ｉｎ ｐｐｍ）：８．０２（ｂｓ，２Ｈ），７．５７
（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−
３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２
Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｓ，２
Ｈ），２．２８−２．０５（ｍ，２Ｈ）．

【００８４】実施例２４ ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル）−アミノ−５−
〔２−（２−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド（β異性体）（６４β）： 標題化合物を、４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル）
−アミノ−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
（α異性体）（５０α）と同様に製造して、４，５−ジ
ヒドロ−４−（Ｎ−エチル）−アミノ−５−〔２−（２
−メトキシ）エトキシエチル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド（β異性体）（６４β）の塩酸塩を０．６３ｇ
（６３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
ｉｎ ｐｐｍ）：１０．２０（ｂｓ，２Ｈ），８．２
４（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），５．１０−
５．０５（ｂｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｂｍ，
１Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．
５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４５
（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｂ
ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｍ，１Ｈ），２．４０−２．
２６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）． トランスラセミ体を＋又は−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸
塩として結晶化して分割し、続いてＨＣｌで処理し、＋
又は−エナンチオマーのいずれかをＨＣｌ塩として得
る。シス異性体も同様に分割する。

【００８５】実施例２５ ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（２−メトキシ）
エチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，
６−ジオキシド 工程Ａ ： エチル２−（３−ブロモ−２−チエニルチ
オ）アセテート（６５）の製造： 標題化合物を、ジエチル２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）マロネート（５３）と同様に製造して、オレン
ジ色の油としてエチル２−（３−ブロモ−２−チエニル
チオ）アセテート（６５）を１２０ｇ（８０％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１
６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５２（ｓ，２
Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【００８６】工程Ｂ： エチル２−（３−ブロモ−２−
チエニルチオ）−４−メトキシブチレート（６６）の製
造： 標題化合物を、ジエチル２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−２−〔２−（２−メトキシ）−エトキシエチ
ル〕−マロネート（５４）と同じ方法で製造して、オレ
ンジ色の油としてエチル２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−４−エトキシブチレート（６６）を５５．４
ｇ（３８％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１
４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６４−３．５６（ｍ，１
Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−
３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．９
６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）．

【００８７】工程Ｃ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−４−メトキシ酪酸（６７）の製造： 標題化合物を、２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）
−４−（２−メトキシ）−エトキシ酪酸（５５）と同じ
方法で製造して、オレンジ色の油として２−（３−ブロ
モ−２−チエニルチオ）−４−メトキシ酪酸（６７）を
７０．９ｇ（９６％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：１０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．４
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５
−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．
２０−２．００（ｍ，２Ｈ）．

【００８８】工程Ｄ： ２−（３−ブロモ−２−チエニ
ルチオ）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシブ
チルアミド（６８）の製造： 標題化合物を、２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）
−４−（２−メトキシ）−エトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシブチルアミド（５６）と同じ方法で製造して、
黄色の油として２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）
−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−ブチルア
ミド（６８）を７１．６ｇ（９２％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２
６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６０−
３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１
Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），
２．２２−２．００（ｍ，２Ｈ）．

【００８９】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（２−メトキシ）エチル−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド（６９）の製造 標題化合物を、４，５−ジヒドロ−５−プロピル−４−
オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，
６−ジオキシド（４３）と同じ方法で製造して、やや灰
色がかった白色固体として４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−５−（２−メトキシ）−エチル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド（６
９）を２８ｇ（６１％）得た。 ｍｐ＝１０３−１０７℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ
ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．７８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），
３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３
Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ）； Ｃ₉ Ｈ₁₀Ｓ₂ Ｏ₄ についての計算値： Ｃ，４３．８９；Ｈ，４．０９、 実測値：Ｃ，４３．８１；Ｈ，４．１１。

【００９０】実施例２６ ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−（２−メト
キシ）エチル−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−６，６−ジオキシド（α及びβ異性体）（７０）： 標題化合物を、４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−
５−〔２−（２−メトキシ）−エトキシ−エチル〕−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキ
シド（α及びβ異性体）（５８）と同様な方法で製造し
て、異性体の１：１混合物として４，５−ジヒドロ−４
−ヒドロキシル−５−（２−メトキシ）エチル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキシド
（α及びβ異性体）（７０ａ）及び（７０ｂ）を２１．
４ｇ（９８％）得た。（α異性体）：ｍｐ＝９９．５〜
１０２．５℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．２Ｈｚ），４．
６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．８２−３．６
５（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．４０−
２．２０（ｍ，２Ｈ）． （β異性体）：ｍｐ＝７８〜８０℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃ ｉｎ ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．３
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０１−３．９５
（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．７８−
３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１
Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．２３
（ｍ，２Ｈ）．

【００９１】実施例２７ ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−５−（２−メト
キシ）エチル−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド（α及び
β異性体）（７１）： 標題化合物を、４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシル−
５−〔２−（２−メトキシ）−エトキシ−エチル〕−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド−６，６−ジオキシド（β異性体）（５９ｂ）と同
様な方法で製造して、異性体の混合物として４，５−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシル−５−（２−メトキシ）エチ
ル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スル
ホンアミド−６，６−ジオキシド（α及びβ異性体）
（７１ａ）及び（７１ｂ）を０．７２ｇ（５５％）得
た。ｍｐ＝１２８〜１３４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（δ ｆｒｏｍ ＴＭＳ ｉｎ ＤＭＳＯ
ｉｎ ｐｐｍ）（主要な異性体について）：８．１０
（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．
５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），
２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ）．

【００９２】適切な試薬を用いて、実質的に前記実施例
に記載したのと同様な方法を使用して、次の表に示す化
合物を製造した。表

【表１】

【表２】

【００９３】実施例２８ 点眼剤処方 新規化合物 １mg １５mg 一塩基性リン酸ナトリウム２Ｈ₂ Ｏ ９．３８mg
６．１０mg二塩基性リン酸ナトリウム１２Ｈ₂
Ｏ ２８．４８mg １６．８０mgベンザアルコニ
ウムクロライド ０．１０mg ０．１
０mg注射用水 ｑ．ｓ． １．０ml
１．０ml新規化合物、リン酸塩かん衝剤、
ベンザアルコニウムクロライドを水に加え、溶解する。
組成物のpHを６．８に調節し、ある容積まで稀釈する。
その組成物を電離放射線により殺菌する。

【００９４】実施例２９ 眼科用軟膏の処方 新規化合物 ５mg ペトロラタム ｑ．ｓ． １グラム 化合物とペトロラタムは無菌的に結合する。

【００９５】実施例３０ 眼科用挿入剤の処方 新規化合物 １mg ヒドロキシプロピルセルロース ｑ．ｓ． １２mg 眼科用挿入剤は、上記成分の粉末混合物に３００°Ｆで
１〜４分間１２，０００ポンド（ゲージ）の圧縮力をか
けることによってカーベアプレス上に準備した圧縮成型
フィルムから製造する。プラテン内に冷水を循環させる
ことによって加圧下でフィルムを冷やす。ロッド形状の
パンチにより、フィルムから個々の眼科用挿入剤を切り
取る。それぞれの挿入剤をバイアルに入れ、２〜４日間
湿度キャビネット（８８％Ｒ．Ｈ．、３０℃）に入れ
る。そのバイアルを湿度キャビネットから取出し、栓を
し、２５０°Ｆで１／２時間オートクレーブに入れて処
理する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェラルド エス．ポンティセロ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，スプリング ヴァレー ロード 2045 (72)発明者 エレン エム．ラズィロウスキ アメリカ合衆国，19422 ペンシルヴァニ ア，ブルー ベル，ヘイスティング ドラ イヴ 11 (72)発明者 ハロルド ジー．セルニク アメリカ合衆国，19002 ペンシルヴァニ ア，アンブラー，ロイス ロード 1232

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、ｎは０、１又は２、好ましくは２であり； Ｒ¹ は１）水素、 ２）Ｃ_1-6 アルキル、又は ３）Ｃ_2-6 アルケニルであり； Ｒ² は未置換又は下記基で置換されたＣ_1-6 アルキル ａ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−、 ｂ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m −、 ｃ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−、 ｄ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m
   −、 ｅ）Ｃ_1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m −Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ
   −、 ｆ）モノ−アルキル−ＮＨ−又はジ−Ｃ_1-3 アルキル−
   Ｎ−、 ｇ）Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニル、 ｈ）ヒドロキシ、 ｉ）ヒドロキシＣ_1-3 アルキル−Ｏ−、 ｊ）ヒドロキシＣ_1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）_m −、 ｋ）ヒドロキシＣ_1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3 アルキル−
   Ｏ−、 ｌ）ヒドロキシＣ_1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3 アルキル−
   Ｓ（Ｏ）_m −、 ｌａ）モノヒドロキシＣ_1-3 アルキル−ＮＨ−又はジ
   （ヒドロキシＣ_1-3 アルキル）−Ｎ−、 ｍ）−ＣＯＯＨ、 ｎ）−Ｃ≡Ｎ、又は ｏ）−ＣＯＮＨ₂ 、 （ここで、ｍは０、１又は２である）であり； Ｒ³ はヒドロキシ、アミノ、アジド、Ｃ_1-6 アルキルア
   ミノ、又はＣ_2-6 アルケニルアミノ（アルキル基は任意
   にヒドロキシ、Ｆ、Ｃ_1-3 アルキル−Ｏ−、又はＣ_1-3
   アルキル−Ｓ（Ｏ）_m −で置換されていても良い、ここ
   でｍは０、１又は２である）である〕の化合物、各々の
   ジアステレオマー、各々の（Ｒ）又は（Ｓ）エナンチオ
   マー又はそれらの混合物、又はそれらの眼科的に許容し
   得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ² がＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-3 アルコキ
   シ−Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-3 アルコキシ−Ｃ_1-3 アル
   コキシ−Ｃ_1-6 アルキルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ² がＣ_1-6 アルキルである請求項２記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ² がＣ_1-3 アルコキシ−Ｃ_1-6 アルキ
   ルである請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ² がＣ_1-3 アルコキシ−Ｃ_1-3 アルコ
   キシ−Ｃ_1-6 アルキルである請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ³ がＣ_1-6 アルキルアミノである請求
   項２記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ³ がＣ_1-6 アルキルアミノである請求
   項３記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ³ がＣ_1-6 アルキルアミノである請求
   項４記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ³ がＣ_1-6 アルキルアミノである請求
   項５記載の化合物。
10. 【請求項１０】 化合物が １） ４，５−ジヒドロ−４−エチルアミノ−５−メチ
    ル−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
    ェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイド； ２） ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−プロピル−
    ４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
    フェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイド； ３） ４，５−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−５
    −（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ〔２，３
    −ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６， ６−
    ジオキサイド； ４） ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−（２−メト
    キシエチル）−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエン
    〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５） ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−（２−メト
    キシエチル）−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ
    〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
    ６−ジオキサイド； ６） ４，５−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−５
    −（３−メトキシプロピル）−５−メチルチエノ〔２，
    ３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジ
    オキサイド； ７） ４，５−ジヒドロ−４−ビトロキシ−５−プロピ
    ル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スル
    ホンアミド−６，６−ジオキサイド； ８） ４，５−ジヒドロ−４−アジド−５−プロピル−
    ４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホン
    アミド−６，６−ジオキサイド； ９） ４，５−ジヒドロー４−アミノ−５−プロピル−
    ４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホン
    アミド−６，６−ジオキサイド； １０） ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチルアミノ）
    −５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
    ン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイド； １１） ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−プロピルアミ
    ノ）−５−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
    フェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイド； １２） ４，５−ジヒドロ−４−アジド−５−〔２−
    （２−メトキシエトキシ）エチル〕−４Ｈ−チエノ
    〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
    ６−ジオキサイド； １３） ４，５−ジヒドロ−４−アミノ−５−〔２−
    （２−メトキシエトキシ）エチル〕−４Ｈ−チエノ
    〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
    ６−ジオキサイド； １４） ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチルアミノ）
    −５−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕−４Ｈ
    −チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
    ド−６，６−ジオキサイド；又は １５） ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−〔２
    −（２−メトキシエトキシ）エチル〕−４Ｈ−チエノ
    〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
    ６−ジオキサイド、 のいずれかである請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル
    アミノ）−５−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチ
    ル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
    ルホンアミド−６，６−ジオキサイドの分離されたα及
    びβ異性体。
12. 【請求項１２】 ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル
    アミノ）−５−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチ
    ル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
    ルホンアミド−６，６−ジオキサイドの分離されたトラ
    ンス及びシス異性体。
13. 【請求項１３】 ４，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチル
    アミノ）−５−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチ
    ル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
    ルホンアミド−６，６−ジオキサイドの分離された
    （Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、及び（Ｓ，Ｒ）
    エナンチオマー。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物のための下記中
    間体： １） ４，５−ジヒドロ−５−プロピル−４−オキソ−
    ４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６−オキサイ
    ド； ２） ４，５−ジヒドロ−５−プロピル−４−オキソ−
    ４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオ
    キサイド； ３） ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−〔２−（２
    −メトキシエトキシ）エチル〕−４Ｈ−チエノ〔２，３
    −ｂ〕チオフェン−６−オキサイド； ４） ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−〔２−（２
    −メトキシエトキシ）エチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
    ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキサイド； ５） ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（２−メト
    キシエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン
    −６，６−ジオキサイド。
15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物のための下記中
    間体： １） ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−プロピ
    ル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６−オキ
    サイド； ２） ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−プロピ
    ル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−
    ジオキサイド； ３） ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−〔２−
    （２−メトキシエトキシ）エチル〕−４Ｈ−チエノ
    〔２，３−ｂ〕チオフェン−６，６−ジオキサイド； ４） ４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（２−
    メトキシ）エチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
    ェン−６，６−ジオキサイド。
16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物のための下記中
    間体： １） ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−２−
    〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕マロン酸ジエ
    チル； ２） ２−（３−ブロモー２−チエニルチオ）酢酸エチ
    ル； ３） ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−４−メ
    トキシ酪酸エチル。
17. 【請求項１７】 請求項１記載の化合物のための下記中
    間体： １） ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−４−メ
    トキシ酪酸。
18. 【請求項１８】 請求項１記載の化合物のための下記中
    間体： １） ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−４−
    （２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ
    酪酸アミド； ２） ２−（３−ブロモ−２−チエニルチオ）−４−メ
    トキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ酪酸アミド。