JPH01110686A - 抗緑内障剤としての置換チエノ〔２，３‐ｂ〕フラン―２―スルホンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、眼内圧上昇の治療のために有用な新規芳香族
スルホンアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は、
下記構造式を有する化合物：（上記式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１
及びＲ２は後記と同義である）並びにその薬学上及び眼
科上許容される塩に関する。本発明は、特に緑内障とし
て知られる疾患のように病的ダメージを伴う場合におい
て、眼内圧上昇の治療用に活性成分として本発明の新規
化合物を用いる、医薬組成物並びに全身及び眼用のその
用法にも関する。本発明は新規化合物の製造方法にも関
する。

緑内障は、正常機能のためには高すぎる眼内圧上昇を伴
った眼障害であって、視覚機能の不可逆的低下を招くこ
とがある。未治療の場合、緑内障により最終的に盲目と
なることもある。高眼圧、即ち視神経頭部のダメージ又
は特徴的緑内障性の視野狭窄を伴わない眼内圧上昇の症
状は、現在多くの眼科医によって緑内障の初期相を示す
ものと考えられている。

緑内障を治療するために以前使用されてきた薬剤の多く
は完全に満足しえるものでないことが明らかにされた。

実際にも、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入さ
れたことから、緑内障の治療に関してほとんど進歩がな
かった。しかしながら最近になり、多くのβ−アドレナ
リン作働遮断剤は眼内圧降下に有効であることを臨床医
が発見した。ところが、これらの薬剤の多くは眼内圧降
下に有効であるものの、それらは長期的駆使用のために
は許容しえない他の特性、例えば膜安定化活性をも有し
ているのである。β−アドレナリン作働遮断剤である（
Ｓ）　　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−〔（４−モ
ルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オ
キシフ−２−プロパツールは、眼内圧を降下し、ピロカ
ルピンに伴う多くの望ましくない副作用を解消し、しか
も他の多くのβ−アドレナリン作働遮断剤以上の利点を
有しており、例えば局所麻酔作用を解消し、長時間活性
を有し、かつ最小耐性を示すことが判明した。

ピロカルピン、フィゾスチグミン及び前記のβ−遮断剤
は眼内圧を降下させるが、しかしながらこれらの薬剤は
いずれも、炭酸デヒドラターゼ酵素を阻害しそれに基づ
き炭酸デヒドラターゼ経路による体液形成への関与を妨
げることによってその作用を発現しているのではない。

炭酸デヒドラターゼ阻害剤と称される薬剤は、炭酸デヒ
ドラターゼ酵素を阻害することによってこの流入経路を
遮断又は阻止している。このような炭酸デヒドラターゼ
阻害剤は経口、静注又は他の全身的経路により眼内圧を
治療するために現在使用されているが、それらはそのこ
とによって全身の炭酸デヒドラターゼを阻害してしまう
という明白な欠点を有している。基本的酵素系のこのよ
うな全体的崩壊は、驚くべき眼内圧上昇あ急性的侵襲時
又は他の薬剤が無効であ之場合にのみ正当化される。所
望の眼標的組繊にのみ炭酸デヒドラターゼ阻害剤を向か
わせたいという希望があるにもかかわらず、局所的に有
効な炭酸デヒドラターゼ阻害剤は臨床用に市販されてい
ない。

しかしながら、局所的に有効な炭酸デヒドラターゼ阻害
剤は米国特許第４，３８６，０９８号、第４，４１６．
８９０号及び第４，４２６．３８８号明細書で報告され
ている。そこで報告されている化合物は、５（及び６）
−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド類
及びそのアシルエステル類である。

本発明の新規化合物は、下記構造式の化合物：又はその
薬学上許容される塩である： 〔上記式中、 Ａは直鎖又は分岐鎖状でかつ非置換又はＣ１−３アルコ
キシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルキレ
ンである；及び Ｒは水素又は直鎖もしくは分岐鎖状のＣ３−、アルキル
である； Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して： １）水素、 ２）　非置換又は下記の１以上で置換されたＣｌ−６ア
ルキル、 ａ）　　Ｃｌ−３アルコキシ、 ｂ）　　Ｃｒ−５アルコキシ−０２−、アルコキシ、Ｃ
）　ヒドロキシ、 ｄ）　フェニル、 ｅ）　クロロ、ブロモもしくはフルオロのようなハロゲ
ン、 ｆ）　ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはイ
ミダゾリル、 ｇ）　　−ＮＲ’Ｒ’　（Ｒ’及びＲ４はそれぞれ独立
してｉ）水素、及び ｉｉ）非置換又はＣＩ−１アルコキシ、ヒドロキシもし
くはフェニルのうち１以上で置換されたＣ　Ｉ−６アル
キル、 から選択される）、 ｈ）　　−５Ｒ３、−５−Ｒ’もしくは一８Ｏ□１１３
、又は３）　それらが結合せしめられている窒素原子と
一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、チオモルホリン−３−オキシド、チオモルホリン−
３，Ｓ−ジオキシド、ピペラジンもしくはＮ　−ＣＩ−
、アルキルピペラジンのような五〜装置へテロ環を形成
している〕。

新規化合物の好ましい態様は、Ａがチェノ〔２゜３−ｂ
〕フラン環系の５位に結合している場合である。

Ａが−（ＣＨｚ）−＋−＋　、特に−ＣＨｚ−である場
合が更に好ましい。

本発明の新規化合物の新規製造方法は以下で示されてい
るが、そこにおいてＡ、は を表わし、Ａ′は非置換又はＣ１−、アルコキシもしく
はヒドロキシで置換されたＣ０−、アルキレンを表わす
： このプロセスでは、メタノール又はエタノールのような
ＣＩ−３低級アルカノー°ル溶媒中わずかに過剰のＨＣ
ｌガス存在下約１５〜６０℃で約０．５〜４時間にわた
りアミンＨ！ＮＲ’又はＨＮＲ’Ｒ”でアルデヒドｌを
処理する。結晶性沈殿物２又は２ａはＴＨＦ添加によっ
て再溶解されるか又は単離後メタノール及びＴＨＦに溶
解され、約０〜２０℃で約０．５〜６時間撹拌しなから
２の場合には水素化ホウ素ナトリウム又は２ａの場合に
は水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化金属錯
体で処理される。

化合物３は、４へのアシル化と５への還元により、又は
ケトン６での処理しかる後７を得るための還元によって
、三級アミンに変換される。３から４への変換はトリエ
チルアミンのような塩基の存在下エーテル、ＴＨＦ等の
ような中性溶媒中はぼ室温で行なわれ、しかる後ＢＨ，
・５（ＣＨｚ）ｚによる５への還元がトルエン、ＣＨ，
Ｃｆ、又はＴＨＦのような溶媒中はぼ室温で行なわれる
。

３から７への変換は、ハロゲン化炭素（塩化メチレン）
又はメタノール等のアルコールのような溶媒中はぼ室温
において同当量のケトン６による３の処理によって行な
われる。

一方、二級アミン３は、単純にアルキル化によって三級
アミン８に変換することができる。即ちエーテル、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ又はハロゲン化炭素溶液中有機〔（ｃ２ｎｓ
）ｓＮ）又は無機（ＮａＨＣＯｓ）塩基存在下アルキル
ハライドＲ”Ｘ　　（ヨウ化物、臭化物又は塩化物）に
よる３の処理で８を得る。

Ａが分岐鎖状アルキレンである新規化合物は、Ａ′が分
岐鎖状アルキレンである前記反応経路で示されたアルデ
ヒドから又は下記で示された芳香族アルデヒドから製造
することができる：このプロセスにおいて、９はエーテ
ル又はＴＨＦ中−７８〜−３０°Ｃにおいて有機リチウ
ム試薬Ｒ”Ｌｉで処理され、これは８．０で反応停止さ
れ、生成物が抽出される。このアルコールはｃｕｚｃ　
ｊ！　２中室温で（２〜３時間）クロロクロム酸ピリジ
ニウム（ｐｃｃ）によりケトン１０に酸化される。ケト
ン１０はアルコール（ＣＨ：１０１１）中室温で１〜５
時間アミンＲ’Ｒ”ＮＨ／ＢＬ１．ＮＢＨ３ＣＮにより
還元的にアミノ化され、１１を生成する。この方法で下
記化合物が製造される： ＣＨ２−ＣＪｓ−ＣＨ３− ＣＨ２０Ｃ１ｈＣＨ２−ＨＣｚｌｌｓ−ＣＪｓＣＨｚ−
ＨＯＣＨｚＣＨｚ−（Ｃ１，）　２ＣＩＩ−ＣＨ３０Ｃ
１ｈＣＨ□−ＣＨｉＯＣＨｇＣＨｚ−ＣＨ３−ＣＨＪＣ
ＨｚＣＩｌ□−ｌ０ＣＨｔＣＨｚ　　　　　ＣＨｓＯＣ
ＨｚＣ）Ｉｚ−ＦＣＨｚＣｌｈ−ＣＨ３０ＣＨ２ＣＩＩ
Ｚ　　　　ＣＨ３本発明−−（ＣＨ２）　ｚ−０−（Ｃ
Ｉり　２−　　　　　　　ＣＨ２０Ｃ１ｈＣＨ２−（Ｃ
Ｈｚ）　ｚ−３（ＣＨｚ）　ｚ　　　　　　　　ＣＨ３
本発明の新規医薬処方剤は、緑内障及び他の段階の眼内
圧上昇の治療のために液剤、軟膏、固体水溶性ポリマー
挿入剤又は体温もしくは涙液存在下でゲル化する液剤の
形で局所的眼投与用に適合化せしめられ、約０．１〜１
５重量％の医薬、特に約０．５〜２重量％の医薬と当業
界で周知の担体及び他の賦形剤からなる残部とを含有し
ている。

新規局所的眼用処方剤中の医薬は、本発明の新規化合物
１種単独から又はマレイン酸チモロール等のβ−アドレ
ナリン作働遮断剤もしくはピロカルビン等の副交感神経
作動剤との組合せからなる。

本発明の新規治療方法は、本発明の新規化合物又はその
医薬処方剤の有効量投与による眼内圧上昇の治療法であ
る。主に重要なものは、かかる化合物的０．１〜２５　
ｍｇ、特に０．２〜１０ｍｇ／日を１日１回又は１日２
〜４回に分けて局所的眼投与する治療法である。

大施烈１ ５−（イソブチルアミノメチル）チェノ〔２，３−ｂ　
フラン−２−スルホンアミド声酸塩工程Ａ：２−（カル
ボメトキシメチルチオ）−３−（２−（１，３−ジオキ
ソラニル）〕フランの智゛龜 Ｎ２下−７８℃に冷却されたＴＨＦ２５０ｎ／！中３−
（２−（１，３−ジオキソラニル）〕７５７６６９．０
ｇ（０，４９モル）の機械的撹拌溶液に一７０°Ｃ以下
でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）　０．４９ｍｏｌ
を滴下した。これを−７８°Ｃで４０分間撹拌し、白色
懸濁液を得た。イオウ（１６，６４ｇ、０．５２ｍｏｌ
）を温度が一６５°Ｃまで上昇しつつもグーチ（Ｇｏｏ
ｃｈ）チュービングにより少しずつ加えて橙色懸濁液を
得、これを−７８°Ｃ″′？：０．５時間しかる後−５
０°Ｃで０．５時間撹拌し、深紫色反応混合物を得た。

ＴＨＦ５０ｍｆ中ブロモ酢酸メチル９１．８　ｇ（０，
６０モル）を−７８℃で滴下して茶色がかった懸濁液を
得、これを−７０’Ｃで０．５時間撹拌し、次いで１．
５時間かけてＯ′Ｃまで徐々に加温した。

反応混合物を塩水２５０ｍｊ！／エーテル２５０ＩＩｌ
の混合物で反応停止させた。水相を分離し、エーテル２
００ｍｊ！で再抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し
、乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。

得られた油状物をエーテルに溶解し、シリカゲルパッド
に通し、澄明な濾液を得た。溶媒を減圧除去し、油状物
として標題化合物を得た＝２０％酢酸エチル／ヘキサン
でシリカゲル上溶離した場合ＲｆＯ，４゜ 工程Ｂ：２−（カルボメトキシメチルチオ）フラン−３
−カルボキサルデヒド アセトン５０＋／！中の工程Ａからの生成物６．８ｇ　
（０．０２８モル）の懸濁液にｐ−）ルエンスルホン酸
−水和物１００■を加え、得られた溶液を室温で３．０
時間維持した。飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（１５１０を加え
、得られた懸濁液を減圧除去した。

残渣をエーテル４０ｗ＋１で２回抽出し、合わせた有機
抽出液を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、
澄明油状物として標題化合物を得た２２０％酢酸エチル
／ヘキサンでシリカゲル上溶離した場合Ｒｆ　Ｏ．５　
。

工程Ｃ：チエノ〔２．３−ｂ）フラン−５−カルボン　
メチルの一雷゛告 ＴＨ．Ｆ　１．５ｊ２中１．８−ジアザビシクロ〔５。

４、０〕ウンデセ−７−ニン８９，Ｏｇ　（０．５８モ
ル）の溶液に室温でＴＨＦ５００ｍｉ！．中の工程Ｂか
らの生成物７８．５ｇ　（０．３９モル）を加え、得ら
れた溶液を２４時間撹拌した．ＴＨＥ溶液を黒色タール
状残渣からデカンテーションし、溶媒を減圧蒸発させた
。残渣をエーテルに溶解し、水、塩水で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を減圧除去して残渣を得、これを５０％２−プ
ロパツール／ヘキサン５０ｍ２で摩砕し、淡黄色がかっ
た固体物を得た。濾液を蒸発し、残渣をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより８％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離させることによって精製し、純粋な標題化合
物を得た．Ｒｆｏ．４。これをヘキサンで摩砕後最初に
単離された固体物と合わせ、白色固体物として標題化合
物を得た；ｓ＋．ｐ．８６−８８℃。

工程Ｄ：エチレン２，３−ｂフラン−−５−カル旦スニ
止■ｌ遺ーーーーーーーー−−一〇〜１０″Ｃに冷却さ
れたエーテル５００ｍｆ中水素化アルミニウムリチウム
３．８０ｇ　（　０．１モル）の懸濁液にエーテル１５
０ｍｊ！工程Ｃからの生成物９．１ｇ　（０．０５モル
）の溶液を２０分間かけて滴下した。この懸濁液を室温
で４時間撹拌し、しかる後冷却し、飽和Ｎａ”／Ｋ”酒
石酸溶液３０ｍｊ！の滴下により反応停止させた。この
懸濁液を室温で０、５時間撹拌し、エーテル相をゴム状
固体物からデカンテーションした。この固体をエーテル
で摩砕し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥した。

溶媒を減圧除去し、油状物として標題化合物を得た２２
０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲル上溶離した場合
Ｒｆ０．３。

工程Ｅ：エチレン２．３−ｂ）フラン−５−カルボキサ
ルデヒドの製造 塩化メチレン１５ＩＩＩｌ中クロロクロム酸ピリジニウ
ム１．４３ｇ　（　６．６ミリモル）の撹拌懸濁液に室
温で塩化メチレン１５ｍｊ！中工程りからの生成物０、
６８ｇ　（　４．４ミリモル）を−度に加え、得られた
褐色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ
ｚＣｆｆｉｚ　２　０　ｍｌで希釈し、シリカゲルパッ
ドで濾過した．溶媒を減圧除去し、黄色粘稠油状物とし
て標題化合物を得た２２０％酢酸エチル／ヘキサンでシ
リカゲル上溶離した場合Ｒｆ０．４。

工程Ｆ　：　５−　（２−　（１．３−ジオキソラニル
）〕チエノ〔２，３−ｂ　　フランの製゛告ベンゼン７
５ｍｌ中の工程Ｅからの生成物５．９１ｇ　（０．０２
９モル）及びエチレングリコール４．９６ｇ（０．０８
モル）の溶液にｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウム１
００ｍｇを加え、得られた溶液をディーン・スターク（
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）　　ｌ−ラップを用いて加熱還
流した。５時間後すべての出発物質が消費された。冷却
された反応混合物を水７５ｍｆｆｉで希釈し、有機相を
分−し、乾燥させた。これをシリカゲルパッドに通して
濾過し、溶媒を減圧除去し、油状物として標題化合物を
得た２２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲル上溶離
した場合ＲｆＯ．６。

工程Ｇ：　５−　（２−（１．３−ジオキソラニル）〕
チエノ〔２．３−ｂ）フラン−２−スルホンアミドの″ Ｎ２下−７８°Ｃに冷却されたＴＨＦ２Ｏｎｌ中の工程
Ｆからの生成物１．９６ｇ　（０，０１モル）の溶液に
、−７０℃以下でｎ−ブチルリチウム０．０１…ｏ１を
滴下し、得られた溶液を一７８°Ｃで４５分間撹拌した
。二酸化イオウガスを反応混合物の表面近くで導入した
ところ、温度が約−６０℃に上昇した。Ｓ（ｈガスを連
続的に導入しながら懸濁液を一６５°Ｃで０．５時間撹
拌し、しかる後１．０時間にわたり０°Ｃまで徐々に加
温した。溶媒を水吸引圧下３５°Ｃ以下で除去し、黄褐
色固体物を得た。この固体物を飽和ＮａＨＣＯｉ溶液２
０ｍ１に溶解し、０〜１０’Ｃに冷却しなからＮ−クロ
ロスクシンイミド２．０　ｇ　（０，０１５モル）を５
分間かけて少しずつ加えた。得られた懸濁液を０−１０
″Ｃで１．５時間激しく撹拌した。これをＣＨＣｆｚ　
５’Ｏｍｆで３回抽出し、・合わせた有機抽出液を塩水
で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、黄褐色固体物
としてスルホニルクロリド中間体を得た。これをアセト
ン１５ｍｊｌ！に溶解し、０〜１０℃に冷却しなからＮ
Ｈ，ＯＨ溶液１５ｍ１を一度に加えた。これをＯ〜１０
″Ｃで１．５時間撹拌し、しかる後酢酸エチル５０ｍｊ
！で５回抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し
、乾燥し、溶媒を減圧除去し、黄褐色固体物として標題
化合物を得た。

工程Ｈ：５−ホルミルチェノＣ２，３−ｂ）フラン−２
−スルホンアミドの１′告 アセトン３５ｍｊ！中の工程Ｇからの生成物１．６６ｇ
　（０，００６モル）の溶液にｐ−）ルエンスルホン酸
−水和物約１００■を加え、得られた溶液を室温で２時
間維持した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５ｔａｎで
処理し、有機溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル５
０ｍＡで５回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、
乾燥した。溶媒を減圧除去し、黄褐色固体物として標題
化合物を得た＝５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲ
ル上溶離した場合Ｒｆ０．５　　；ｍ、ｐ、１６５　１
６７°Ｃ０工程ｒ：５−（イソブチルアミノメチル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド　　　
の製′告 エタノール５翔２中の工程Ｈからの生成物０．４６５　
ｇ　（２，０ミリモル）の懸濁液に室温でイソブチルア
ミン１．０２ｇ　（１４，０ミリモル）を加え、得られ
た溶液を室温で１．０時間撹拌した。次いで、水素化ホ
ウ素ナトリウム０．３０ｇ　（８，０ミリモル）を室温
で加え、この懸濁液を２時間撹拌した。しかる後、反応
混合物を水７５ｍｊ２に注ぎ、６Ｎ１１Ｃｊｌ！で酸性
化した。この酸性混合物を水酸化アンモニウム水でｐＨ
８〜９に中和し、酢酸エチル５０ｍ１で４回抽出した。

を機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を
減圧除去し、淡黄色残渣として標題化合物の遊離塩基を
得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
により５％メタノール／クロロホルムで溶離させること
によって精製し、白色固体物として純粋な遊離塩基を得
た２５％メタノール／クロロホルムでシリカゲル上溶離
した場合ＲｆＯ，３゜これをエタノール１０ｎ／！に溶
解し、エタノール性ＨＣｊｌ！で処理し、得られた溶液
を水浴で冷却しながらエーテル３゜ｒａｇで徐々に希釈
し、白色固体物として標題化合物を得たＨｍ、ｐ、２３
７　２４２°Ｃ０実施例１の工程■で実質上記載されて
いるような操作を用い、但しそこで用いられているイソ
ブチルアミンの代わりに第１表で示されている構造Ｒ’
Ｒ”ＮＨのアミン類をほぼ等モル量用いて、同様に第１
表で示されているＲＩＲｌ−アミノメチルチエノ〔２，
３−ｂ）フラン−２−スルホンアミド類が製造される： 第１表 閂　　　　　　Ｒ１融点　は　解屯（Ｃ）、　ＨＣＨｓ
−２２０−２２３（ＨＣｌ２）ＨＣｚＨｓ−２２５−２
２９（分解）（ＩＩ（／りＨ１１０（ＣＩ＋り４−　　
　　　２１８−２２０（ＩＩＣ／りＨＣＨｚＯＣＨｚＣ
Ｈｚ−１９０−１９２＠（肛ｌ）ＨＣＨｓＯＣＨ＊ＣＨ
ｚＣＨｇ−２０３−２０５°（ＨＣｆｆｉ　）ＨＣｓＨ
ｓＯ（ＣＩｌｚ）　ｔ−２００，５−２０２，５（ＨＣ
ｌ　）ＨＣｌｌ５Ｏ（ＣＩり　ｔＯ（ＣＨｚ）　：Ｉ−
１８２−１８４（ＩＩＣＥ　）Ｉ　　　ｎ−Ｃｓ１Ｌｒ
　　　　　　　２５１−２５４（ＩＩＣｌ　）−ＣＨ＊
ＣＨ２−０’ＣＨ＊ＣＨｔ−＊２４３−２４６（ＨＣ１
２）ＣＩｂＯＣＨｚＣＨｇ−ＣＩ！０ＣＨＩＣＨ！−”
９５−９７（マレイン酸塩）ｎ　　　ＦＣＨｔＧＨｚ−
２０２−２０４（ｔｆｃｆ）本中間イミニウム化合物は
水素化ホウ素ナトリウムではな（水素化シアノホウ素ナ
トリウムで還元された。

前記操作を用いた場合、下記表で示されている化合物が
適切な出発物質から製造される。

５−ＣＩ（□−ＣＨ３−ＣＨ３−■− ４−ＣＨ２−ＣＨ３−ＣＨ３−Ｈ− ５−ＣＩｌ□−ＣｚＨｓ−ＣＪｓＣＩＩ□−Ｈ−５−Ｃ
１ｌ□−Ｈ−Ｃ，■、−４−Ｃ■３−５−ＣｌｈＣ１ｈ
−ＣＩ！３−　　　　　ＣＨ３−Ｈ−５−ＣＩ（ｚＣｔ
ｈ−１−ＣＪｑ−Ｈ−４−Ｃ１ｈ−４−Ｃ１１２−ＣＨ
３−ＣＨｚＯＣＨｚＣＨｚ−Ｈ−４−ＣＩｌｚ−１−Ｃ
４Ｈｑ　　　　　　ＨＨ４−ＣＨｚ−−ＣＨｚＣＨｚ−
ＣＨｚ−ＣＨｚＣＨｚ−Ｈ４−ＣＨｚ−−ＣＨｚＣＨｚ
−Ｎ−ＣＨｚＣＨｚ−ＨＣＩ＋３ ４−ＣＨｚ−（ＣＨ：＋）ｚＮＣＨｚＣＨｇ−ＨＨス１
１１１ ５−（イソブチルアミノメ チル）チエノ〔２，３− ｂ〕フラン−２−スルホ ンアミド塩酸塩　　　　　　　１ｍｇ１５■−塩基性リ
ン酸ナトリウム ・２Ｈ，０９，３８■　６．１０■ 二塩基性リン酸ナトリウム −１２Ｈｚ０　　　　　　　　　　２８．４８ｍｇ　１
６．８０ｍｇ塩化ベンザルコニウム　　　　　０．１０
■　Ｏ、、１０ｍｇ注射用水　適量　全１　　　　　１
．０ｍ　ｌ　　１．０ｍ　４１！新規化合物、リン酸緩
衝塩及び塩化ベンザルコニウムを水に加えて溶解させる
。組成物のρ■を５．４〜７．４に調整し、所要量まで
希釈する。組成物を電離放射線によって無菌化する。

大隻凶ユ ５−（イソブチルアミノメチル） チェノ　（２，３−ｂ）−２− スルホンアミド塩酸塩　　　　　　　５■ワセリン　適
量　　全Ｎ　　　　　　　１グラム化合物及びワセリン
を無菌的に混合する。

尖施炎↓ ５−（イソブチルアミノメチル） チエノ〔２，３−ｂ）フラン −２−スルホンアミド塩酸塩　　　　　１■ヒドロキシ
プロピルセルロース　適量１２■３００’Ｆ（約１５０
°Ｃ）で１〜４分間にわたり上記成分の粉末混合物に約
５４００　ｋｇ　（１２，０００ｇｂ）（ゲージ）の圧
縮力を加えることによってカーパープレス（Ｃａｒｖｅ
ｒ　Ｐｒｅｓｓ）で製造される圧縮成型フィルムから眼
科用挿入剤を製造する。圧盤に冷水を循環させることに
よって、フィルムを加圧上冷却する。次いで、眼科用挿
入剤をロッド型パンチでフィルムから個々に裁断する。

各挿入剤をバイアル中に入れ、しかる後温室（３０°Ｃ
の相対湿度８８％）中で２〜４日間置く。温室から取出
し後、バイアルに栓をし、しかる後キャップを付ける。

次いで、水和挿入剤の入ったバイアルを２５０″Ｆ（約
１２０″Ｃ）で０．５時間オートクレーブ処理する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその薬学上許容される塩 〔上記式中、 Ａは直鎖又は分岐鎖状でかつ非置換又は Ｃ＿１＿−＿３アルコキシもしくはヒドロキシで置換さ
   れたＣ＿１＿−＿５アルキレンである；及びＲは水素又
   は直鎖もしくは分岐鎖状のＣ＿１＿−＿６アルキルであ
   る； Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して； １）水素、 ２）非置換又は下記の１以上で置換された Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 ａ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、 ｂ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ−Ｃ＿２＿−＿４アルコ
   キシ、ｃ）ヒドロキシ、 ｄ）フェニル、 ｅ）ハロゲン、 ｆ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル もしくはイミダゾリル、 ｇ）−ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独
   立して ｉ）水素、及び ｉｉ）非置換又はＣ＿１＿−＿３アルコキシ、ヒドロキ
   シもしくはフェニルのうち１以上 で置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル、 から選択される）、 ｈ）−ＳＲ＾３、▲数式、化学式、表等があります▼も
   しくは−ＳＯ＿２Ｒ＾３、又は３）それらが結合せしめ
   られている窒素原子と結合して五−七員ヘテロ環を形成
   してい る〕。 ２、Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ−Ａ−がチエノ〔２，３−ｂ〕フラ
   ン環系の５位に結合せしめられている、請求項１記載の
   化合物又はその薬学上許容される塩。 ３、Ａが−ＣＨ＿２−である、請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾２が水素で、Ｒ＾１がＣ＿１＿−＿６アルキル
   である、請求項３記載の化合物。 ５、５−イソブチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕
   フラン−２−スルホンアミド又はその眼科上許容される
   塩である、請求項３記載の化合物。 ６、５−メチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕フラ
   ン−２−スルホンアミド又はその眼科上許容される塩で
   ある、請求項３記載の化合物。 ７、５−（２−メトキシエチルアミノメチル）チエノ〔
   ２，３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド又はその眼科
   上許容される塩である、請求項３記載の化合物。 ８、５−エチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕フラ
   ン−２−スルホンアミド又はその眼科上許容される塩で
   ある、請求項３記載の化合物。 ９、５−（４−ヒドロキシブチルアミノメチル）チエノ
   〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド又はその眼
   科上許容される塩である、請求項３記載の化合物。 １０、５−（２−ピリジルアミノメチル）チエノ〔２，
   ３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド又はその眼科上許
   容される塩である、請求項３記載の化合物。 １１、５−（３−メトキシプロピルアミノメチル）チエ
   ノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド又はその
   眼科上許容される塩である、請求項３記載の化合物。 １２、請求項３記載の化合物が、５−（２−エトキシエ
   チルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−
   スルホンアミド、 ５−（メトキシエトキシエチルアミノメチ ル）チエノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド
   、 ５−（プロピルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕フ
   ラン−２−スルホンアミド、 ５−（モルホリノメチル）チエノ〔２，３ −ｂ〕フラン−２−スルホンアミド、 ５−〔（ビス−２−メトキシエチル）アミ ノメチル〕チエノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホン
   アミド、もしくは ５−（２−フルオロエチルアミノメチル） チエノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド、 又はそれらの眼科上許容される塩である、 請求項３記載の化合物。 １３、高眼圧及び緑内障の治療のための眼科用処方剤で
   あって、 眼科上許容される担体及び有効眼圧降下量 の請求項１記載の化合物を含有していることを特徴とす
   る眼科用処方剤。 １４、高眼圧及び緑内障の治療方法であって、かかる治
   療の必要な患者に眼圧降下のための有効量の請求項１記
   載の化合物を局所的眼投与することを特徴とする治療方
   法。