JPH0757724B2 - 抗歯垢薬を含有する口腔衛生用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、歯垢の原因となる細菌
の発生ないし増殖を抑制する口腔衛生用組成物に関する
ものである。

【従来の技術】アルドビオナミドは、アルドビオン酸の
アミドとして、ここに規定する。アルドビオン酸は、ア
ルデヒド基がカルボン酸で置換された（一般に、糖Ｃ１
位に認められる）糖物質である。アルドビオナミドは、
サッカライド１単位以上から成る化合物を基礎にしてい
る。サッカライド２単位から成る化合物を基礎にしてい
る場合があり（例、ラクトビオナミドやマルトビオナミ
ド）、あるいは、ポリサッカライドが、酸化に利用でき
るアルデヒド基を伴う末端糖単位を有する限り、サッカ
ライド２単位以上から成る化合物を基礎にする場合があ
る。本発明組成物は、少なくとも１このβ−ガラクトシ
ド結合を含有する特異的アルドビオナミドの抗歯垢薬で
ある。一般に、歯垢の発生は、歯列への細菌の付着で始
まる、と認識されている。歯表面への細菌付着は、通
常、付着の原因とされる細胞表面結合蛋白と、唾液薄膜
内か、歯垢に内在する他の細菌表面上か、細胞外歯垢マ
トリックス上の結合部位を形成する同種構造の間の立体
特異的相互作用が関与する（Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｒ．
Ｊ．；Ｊ．Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ ６８，７５０−７６
０）。当該技術で記述する口腔細菌付着物の多くは、炭
水化物特異性結合を呈し、しばしば、細胞表面から突出
したフィラメント状延長部分（即ち、毛又は采）に認め
られる。これらの炭水化物認知構造は、レクチンとも言
われ、歯列上の宿主由来もしくは菌由来サッカライド含
有構造への結合に介在する。文献には、数種の異なる細
菌レクチンが記述されている。歯垢細菌が、とび抜け
て、最も多く発現するレクチンは、β−ガラクトシド特
異性、即ち、「ラクトース感受性」付着物である。β−
ガラクトシド特異性付着物を生じる属は、Ａｃｔｉｎｏ
ｍｙｃｅｓ（アクチノミセス）、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ（結合球菌）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ（ポ
ルフィロモナス）、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（フソ
バクテリウム）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ（ヘモフィル
ス）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ（カプノサイトフ
ァーガ）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ（ベイヨネラ）、Ｐ
ｒｏｖｏｔｅｌｌａ（プロボテラ）、ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ（ブドウ球菌）、Ｎｅｉｓｅｉａ（ナイセ
リア）を含めて、多様な分類範囲を網羅している。これ
らは、歯列の一次、二次両コロニー形成菌である（Ｋｏ
ｌｌｅｎｂｒａｎｄｅｒ，Ｐ．Ｅ．；Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ １７：１３７−１５９）。Ｋｏ
ｌｌｅｎｂｒａｎｄｅｒは、細菌の共凝集が、歯垢形成
及び口内壁凹中の上皮細胞への細胞付着に積極的な役割
を果たす、と記している。抗付着メカニズムによって歯
垢を抑制するほとんどの試みは、通常は、表面活性ポリ
マーを含有する組成物による歯列への細菌接着の非立体
特異的抑制がかかわってきた。例えば、イギリス特許Ｎ
ｏ．２，２２４，２０４Ａと米国特許Ｎｏ．４，８７
７，６０３は、ハイドロキシアパタイト表面への細菌付
着を抑制するフォスフォネート含有ポリマーの口腔用組
成物を示している。同様に、米国特許Ｎｏ．４，６６
３，２０２は、細菌吸着を遅らせるバリアーを形成する
ポリマーの配合剤で表面を治療する方法を示している。
口内細菌付着を仲介する立体特異的相互作用の遮断に関
して、ヒト細胞へのレクチン介在付着の抑制剤として、
モノ及びオリゴサッカライドの使用が記述されている。
例えば、米国特許７３４９７７２の概要には、付着歯垢
の形成を抑制するＳ．ｓａｎｇｕｉｓから分離したオリ
ゴサッカライドについて記述している。Ｇａｆｆａｒら
（米国特許５，００２，７５９）は、ヒト上皮細胞への
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓの付着
を抑制するための歯磨剤中の作用として、ガラクトース
成分（β−ガラクトールの場合がある）ないしフコース
成分を含有するオリゴサッカライドを開示している。ヨ
ーロッパ特許出願１８４，１２１は、食品、飲料、製剤
中の抗−う蝕剤として、ガラクトースないしラクトース
の使用を示している。Ｎｅｅｓｅｒ（米国特許４，９９
２，４２０及び４，９９４，４４１）は、ヒト赤血球へ
の歯垢細菌によるｉｎ ｖｉｔｒｏでの付着の抑制物質
として、Ｋ−カゼイノ−グリコペプチド化合物とその脱
シアリル化誘導体（この誘導体は、β−ガラクトース基
を含有する）について記述している。Ｌｙｎｃｈら（米
国特許４，８５５，１２８）は、細菌の共凝集を抑制す
る歯垢抑制剤として、キサンチンゴム、トラガカント、
グアルゴム、インドゴム、硫酸コンドロイチン、ポリガ
ラクト尿酸（ペクチン）。アルギン酸ナトリウム、Ｋ／
λ配置のカラゲナンのようなポリサッカライドを示して
いる。Ｋ／λ配置のカラゲナンと硫酸コンドロイチン
は、β−ガラクトースを含有する。ｓｔｏｍｂｅｒｇら
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，１１２５１−１１
２５８）は、Ｎ−アセチル−ガラクトースアミン−Ｂ
１，３−ガラクトース−０−エチルがヒト赤血球へのＡ
ｃｔｉｎｙｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ及びＡｃｔｉ
ｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの結合の抑制剤
であると開示している。ＭｃＩｎｔｉｒｅら（Ｉｎｆｅ
ｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｖｏｌ．４
１，Ｎｏ．２，８４８−８５０）は、フェニール、フェ
ニルエチル、ニトロフェニール誘導体を含めて、Ａｃｔ
ｉｎｏｍｙｃｅｓ属とＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓ
ａｎｇｕｉｓの間の共凝集を抑制するガラクトース−Ｂ
１，３−Ｎ−アセチルガラクトースアミンの０−グリコ
シドいついて記述した。ＭｃＩｎｔｉｒｅらは、アグリ
コンを添加すると、大幅ではないが有意に抑制能を高め
る、と記している。ｓｔｒｏｍｂｅｒｇら（歯科学研究
国際学会スカンジナビア支部概要「合成レセプター同族
物質は、ヒトの歯垢形成を予防する」、Ｈｅｌｓｉｎｋ
ｉ１９９１年８月２２〜２４日）は、Ａｃｔｉｎｏｍｙ
ｃｅｓ １２１０４株とＬＹ７株の付着を遮断したＧａ
ｌＮＡｃβ−３Ｇａｌ α１−０−エチルの歯垢抑制能
を実証する研究を示した。５名を対照にしたマウスリン
ス実験で、臨床歯垢菌株が評価された。この研究は、Ｇ
ａｌＮＡｃβ−３Ｇａｌ α１−０−エチルのようなレ
セプター同族体が、今後の抗歯垢療法で有用になり得る
事を証明するものである、と言われている。ｓｔｒｏｍ
ｂｅｒｇとＭｃＩｎｔｉｒｅの文献で記述されたグリコ
シドは、高価な分子で、合成、精製法が異なる。そのた
め、その実用性は、細菌結合の立体特異性の研究に限ら
れる。本発明で使用する化合物とは異なるサッカライド
誘導体は、歯科以外の領域に関する出願に於いて、開示
されていた。日本特許出願０３１１２９０５及び０３１
１２９０４の要約は、食品、化粧品を防腐する抗細菌剤
として、それぞれ、構造１、２に代表される２−アセチ
ルアミノ−Ｎ−アルキル−グルコシルアミン及びアルキ
ル−グルコシル−アミンの使用を示している。Ｍａｒｄ
ｈら（米国特許４，８５１，３３８）は、ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ系細菌とＢｏｒｄａｔｅｌｌａ ｐｅ
ｒｔｕｓｓｉｓ属系細菌の有無の診断のため、構造３の
使用を示している。 構造１ 構造２

【化３】 この場合Ｒは、少なくとも Ｒは、少なくとも ８この炭素アルキル、 ８この炭素を有する 望ましくは１２〜１８この アルキルである。 炭素である。 構造３

【化４】 この場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ３は同一もしくは異なり、水
素又は有機残基、例えば低アルキル、低アシル、あるい
は、炭水化物残基、あるいは硫酸塩やリン酸塩のような
無機残基で、ＯＲ１は、α−もしくはβ−配置である。
Ｗｉｌｌｉａｍｓら（「新規クラスのモデルグリコリピ
ド：合成、特性、レクチンとの相互作用」Ａｒｃｈｉｖ
ｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉ
ｏｐｈｙｓｉｃｓ，ｖｏｌ．１９５，Ｎｏ．１［１９７
９］，１４５−１５１）は、アルキルラクトビオナミ
ド、セロビオナミド、ゲントビオナミド（全て、β−Ｄ
−グリコシド結合を含有）の合成法、特性、レクチン−
グリコリピド相互作用を示している。これらの化合物
は、炭素原子１２こ以上のアルキル鎖を含有した。Ｗｉ
ｌｉｌａｍｓらは、炭水化物結合部位に対して、モノサ
ッカライドと競合できる、と記している。グリコリピド
の界面活性剤としての作用能が論じられている。Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓの論文は、細胞と結合しない可溶化植物レク
チンのアルドビオナミド誘発凝集について記述してい
る。対照的に、本発明に従った成品は、凝集達成を目標
とするのではなく、内口細菌上の細胞結合レクチン介在
の付着相互作用を抑制するか、細菌増殖を抑制する事を
意味している。同時提出された同一名儀人出願、弁理士
事件表＃９１−０２５１−ＥＤＧは、個人用製品及び洗
浄剤処方薬における界面活性剤として、ラクトビオナミ
ドを含む非イオンアルドナミドの一般的有用性を示して
いる。本発明に従った口腔衛生用合成品は、同時提出の
出願に数えられる界面活性剤分子を含む場合があるが、
本発明は、一部には、β−ガラクトシド結合を含有する
特異的アルドビオナミド（例、ラクトビオナミド）が、
口腔内で、抗菌剤として、細菌の結合ないし作用を崩壊
させる事によって、抗歯垢効果を示すとした発見に基づ
いている。

【発明が解決しようとする課題】従来の歯科技術は、界
面活性剤の利点ないし抗菌活性を供給でき、β−ガラク
トースを狙った集団も含有する抗歯垢薬を含む歯磨組成
物を入手できなかった。さらに、有効な抗歯垢薬を含有
する歯磨を商業スケールで生産できるように、比較的安
価な抗歯垢β−ガラクトース含有成分の需要がある。従
って、本発明の目的は、抗歯垢薬として、β−ガラクト
シド結合を含む特定にアルドビオナミドの口腔衛生用組
成物を提供するところにある。本発明のもう１つの目的
は、有効で、かつ、市販可能な抗歯垢β−ガラクトース
含有化合物を含む口腔衛生用組成物を提供するところに
ある。本発明のさらに別の目的は、口腔内での細菌付着
ないし細菌増殖の抑制法を提供するところにある。以上
の本発明の目的を、次の詳細な説明と実施例から明示す
る。

【課題を解決するための手段】上記目的は、アルドビオ
ナミド、アルドビオン酸の類似アンモニウム塩、及び、
その混合物から成るグループから選択した少なくとも１
つの有効歯垢抑制量の化合物を含有する口腔衛生用組成
物を包含する本発明によって達成される。その場合、こ
の化合物は、（ｉ）少なくとも１つのβ−ガラクトシド
結合と（ｉｉ）アミド基：

【化５】 を含む。この場合、Ｒ^１とＲ^２は、同一もしくは異な
り、水素、脂肪族炭化水素ラジカル、芳香属ラジカル、
環式脂肪族ラジカル、アミノ酸エステル、及び、その混
合物から成るグループから選択する。Ｒ^１とＲ^２は、例
えば、アミド、カルボキシ、エーテルないしサッカライ
ド成分として存在するヘテロ原子、即ち、Ｎ、Ｏ、Ｓを
含むことができる。アルドビオナミドは、炭水化物基礎
分子であるので、合成で変える事ができ、環境にやさし
い再生可能原料源である。好ましい抗歯垢薬は、低コス
トの点から、構造式Ａのラクトビオナミドである。ラク
トビオナミドは、ラクトースから順に入手したラクトビ
オン酸から生成するラクトビオノ−１，５−ラクトンか
ら生産できる。ラクトースは、他の天然ジサッカライド
に比較して、安価で、豊富に供給できる。その結果、各
種ラクトビオナミドを含有する大量の歯磨組成物の生産
は、特に、商業的見地から興味深い。類似ラクトビオン
酸アンモニウム塩は、構造式Ｂで表わされる。 構造式Ａ

【化６】 構造式Ｂ

【化７】 望ましいラクトビオナミドは、Ｎ−アルキルラクトビオ
ナミド、Ｎ−ラクトビオニルアミノ酸エステル、Ｎ−
（アルキロキン）アルキルラクトビオナミドを含むが、
それに限定するものではない。当然、β−ガラクトシド
結合を含有する他のアルビオナミドを使用してよい。本
発明の歯科用組成物は、単独もしくは互いに共同して、
細菌凝集の抑制増強、界面活性力、抗菌活性を提供す
る。本発明組成物は、歯垢の原因となる細菌の付着ない
し増殖を抑制し、それによって、歯垢形成、歯垢誘発疾
患、歯石形成、虫歯、歯肉炎、歯周病を防止する。本発
明組成物は、練り歯磨、マウスウォッシュ、リンス、歯
磨粉、ジェル、デンタルフロス、チューインガム、菓子
錠剤、並びに、他の経口手段の形をとる事ができる。本
発明は、本発明組成物の口腔壁への塗布を含む歯垢形成
及び増殖抑制法も包含する。本発明の口腔衛生用組成物
は、必須成分として、β−ガラクトシド結合を含有する
少なくとも１このアルドビオナミド化合物を含む。アル
ドビオナミドは、サッカライド２単位、例えば、ラクト
ビオナミドから成る１この化合物を基礎とする場合があ
り、あるいは、少なくとも１このβ−ガラクトシド結合
が存在する限り、トリサッカライドやオリゴサッカライ
ドのような２こ以上のサッカライドから成る化合物を基
礎とする場合がある。特に、本発明組成物は、アルドビ
オナミド、対応アルドビオン酸アンモニウム塩、その混
合物から成るグループから選択した少なくとも１この抗
歯垢化合物を含み、その場合、本化合物は、（ｉ）少な
くとも１このβ−ガラクトシド結合と（ｉｉ）下記のア
ミド基を含む。

【化８】 この場合、Ｒ^１とＲ^２は、同一もしくは異なり、水素、
脂肪族炭化水素ラジカル、芳香族ラジカル、環式脂肪族
ラジカル、アミノ酸エステル、及び、その混合物から成
るグループから選択する。Ｒ^１とＲ^２は、例えば、アミ
ド、カルボキシ、エーテルないしサッカライド成分とし
て存在するヘテロ原子、即ち、Ｎ、Ｏ、Ｓを含む事がで
きる。好適化合物は、入手し易さと低価格のため、ラク
トビオン酸から誘導する。望ましいものとして、合成法
を簡素化し、活性化合物の価格を下げるためには、Ｒ^１
は、水素である。Ｎ−アルキルラクトビオナミドは、Ｒ
^１ないしＲ^２が脂肪族炭水化物ラジカル（ヘテロ原子を
含む場合がある）の構造式Ａの化合物である。適切な脂
肪族炭化水素ラジカルは、メチル、エチル、アミル、ヘ
キシル、ヘプチル、ノエル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、アリル、ウン
デセニル、オレイル、リノレイル、リノレニル、プロペ
ニル、ヘプテニルを含むが、それらに限定はされない飽
和及び不飽和ラジカルである。本発明組成物の活性化合
物は、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族基を含有する事ができ
る。芳香族ラジカルは、ベンジル、アニリン、置換ベン
ジルもしくはアニリン基で例示される。適切な混合脂肪
族芳香族ラジカルは、ベンジル、フェニルエチル、フェ
ノキシエチル、ビニルベンジルで例示される。環式脂肪
族ラジカルは、シクロペンチル及びシクロヘキシルによ
って例示されるが、それらに限定されるものではない。
Ｎ−ラクトビオニルアミノアシドエステルは、蛋白の中
で天然に発生するアミノ酸、例えば、アラニン、バリ
ン、グリシン、リジン、ロイシン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、
スレオニン、セリン、システイン、ヒスチジン、チロジ
ン、メチオニンのエステル、並びに、β−アラニン、サ
ルコシン、γ−アミノブチル酸、オルニチン、シトルリ
ンなど、蛋白中には認められない天然に発生するアミノ
酸のエステルがあるが、それらに限定されるものではな
い。Ｎ−ラクトビオニルアミノ酸エステルの１例は、構
造式Ａで、Ｒ^１が水素で、Ｒ^２が

【化９】 の時である。この場合、ｎは、１以上の整数で、Ｒは、
例えば、３６こまでの炭素原子を含有する脂肪族炭化水
素ラジカルである。Ｎ−（アルキルオキシ）アルキルラ
クトビオナミドは、Ｒ^１ないしＲ^２が−（ＣＨ２）ｎ−
Ｏ−Ｒ６の化合物によって例示されるが、それらに限定
されるものではなく、この場合、ｎは、１以上、望まし
くは１〜１０の整数で、Ｒ６は、Ｒ^１とＲ^２で上述した
ように、脂肪族炭化水素ラジカル、芳香族ラジカル、環
式脂肪族ラジカルである。望ましくは、ｎは、１〜３
で、Ｒ６は、１〜１８この炭素原子を含有する脂肪族炭
化水素ラジカルである。Ｎ−アルキルラクトビオナミ
ド、Ｎ（アルキルオキシ）アルキルラクトビオナミド、
及び、Ｎ−ラクトビオニルアミノ酸エステルは、典型的
には、Ｒ^１及びＲ^２基に、３６こまでの炭素原子、望ま
しいものとしては、２４こまでの炭素原子、最も望まし
いものとしては８〜１８この炭素原子、又、最適なもの
としては、至適表面活性を得るために８〜１６この炭素
原子を含有する。Ｎ−（ポリアルキルオキシ）アルキル
ラクトビオナミドは、Ｒ^１ないしＲ^２が−Ｒ４−（ＯＲ
４）ｎ−Ｒ４−Ｒ５で、ｎが１以上の整数、Ｒ４がエチ
レン、プロピレン及びその混合物から成るグループから
選択し、Ｒ５がアミンもしくはラクトビオナミド成分の
化合物で例示されるが、それらに限定はされない。アル
キレンオキサイドラジカルの反復単位数は、典型的には
２〜１０，０００、望ましいものとしては、２〜１０
０、最も望ましいものとしては２〜１０の範囲である。
Ｒ５は、β−ガラクトース成分を追加するために、ラク
トビオナイド（生成する化合物は、Ｎ−（ポリアルキル
オキシ）アルキル（ビス）ラクトビオナミド、例えばＮ
−（ポリエチレンオキサイド）ビスラクトビオナミド）
であるのが望ましい。Ｎ−（ポリアルキルオキ）アルキ
ルシラクトビオナミド内のＲ^１ないしＲ^２基は、−ＣＨ
_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２）ｎ
−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｒ５とする事ができる。当然、上
に挙げていないが、本発明の範囲内の他のＲ^１及びＲ^２
ラジカルを使用できる。β−ガラクトシド結合が存在す
る限り、他のアルドビオナミドが使用できる。上述の化
合物は、全て、構造式Ｂによって、上段で表わしたよう
に、対応アンモニウム塩の形にする事ができるアルドビ
オナミドは、適切にはアルドビオノラクトンから、望ま
しいものとしてはアルドビオノ−１，５−ラクトンと、
望ましいＲ^１及びＲ^２鎖を帯びる必須有機１級もしくは
２級アミンから調製できる。調製法は、ここに参考とし
て加えた出願Ｎｏ．０７／８１６，４２２及びＮｏ．０
７／９５８，４０２の同一名儀人の特許出願に示し、こ
れは、アルドビオノラクトンの各種１級もしくは２級ア
ミンとの反応（２５〜６５℃）によるＮ−置換アルドビ
オナミドの合成について記述している。反応例は、次の
通りである。 脂肪族アミン

【化１０】 ラクトビオノ−１，５ラクトン Ｎ−アルキルラクトビオナミド アルドビオノラクトンは、市販を入手でき（例、Ａｌｄ
ｒｉｃｈｃｈｅｍｉｃａｌｓから）、あるいは、アルド
ビオン酸をジオキサン又はメタノールなどの有機溶媒に
溶解して調製できる。アルドビオノラクトンの調製は、
Ｗｉｌｌｉａｍｓらの「新規クラスのグリコリピド：合
成、特性、レクチンとの相互作用」Ａｒｃｈｉｖｅｓ
ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈ
ｙｓｉｃｓ，ｖｏｌ．１９５，Ｎｏ．１，Ｊｕｎｅ，１
４５−１５１，１９７９により、又、Ｈ．Ｓ．Ｉｓｂｅ
ｌｌ基準局、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，Ｖｏｌ．１１，１９３３により、さらに詳細に記述
されており、ここに、参考までに示す。代わりのものと
して、アルドビオノラクトンが、ここに参考までに加え
た米国特許２，７４６，９１６に記述されるように、水
溶液の噴霧乾燥により入手できる。本発明で望ましいも
のとして使用されるアルドビオノラクトンは、アルドビ
オノ１，５−ラクトンである。アミンＨＮＲ１Ｒ２は、
脂肪族アミンの場合のように、市販品を、あるいは、
（オキシアルキル）アルキルアミンの場合のようにＳｈ
ｅｒｅｘから（Ａｄｏｇｅｎ １８０ Ｒ）あるいは、
合成可能である。脂肪族アミンを使用する時は、Ｒ^１な
いしＲ^２は、合成を容易にするために、少なくとも３こ
の炭素原子を含有する（Ｒ^１ないしＲ^２が、炭素原子３
こ以下のアミンは、高い揮発性によって、蒸発するに違
いない）。好適法において、出発反応混合液でのアルド
ビオノラクトン対アミンモル比は、１：１．５〜１：１
の範囲である。望ましいものとしては、等モル比を使用
する。好適法は、反応の副生成物、それ自体を本発明組
成物の活性成分として利用できるアルドビオン酸の対応
アンモニウム塩（ラクトビオナミドの場合に、一般式Ｂ
で表わされる）、の回収を抱含する。副生成物を含有す
る溶液を陰イオン交換カラムに通し、アンモニウム塩を
出発アミンに変換できる。アルドビオネートアニオン
は、カラムに保持されるが、カラムを塩基で洗浄し、蒸
溜脱イオン水で溶出するとアルドビオン酸塩に変換でき
る。次に、その塩をアルドビオン酸に変換し、順次、こ
れを出発ラクトンに変換できる。本好適法は収率を向上
させ、連続工程を可能にする。本好適法は、本発明組成
物中に含まれるどんなアルドビオナミドの調製にも使用
できる。しかし、本発明組成物は、アルドビオン酸のア
ンモニウム塩を含む場合があるので、塩からのアルドビ
オナミドの分離には必要ない。主生成物のアルドビオナ
ミドも、副生成物のアンモニウム塩も、本発明組成物に
加えるのに適しており、両物質を含有する混合物を使用
できる。代替合成法が利用できる。Ｎ−アルキルラクト
ビオナミドは、ここに参考までに掲載した米国特許２，
７５２，３３４に記述される通りに調製できる。Ｎ−ラ
クトビオニルアミノ酸エステルの調製は、ここに参考ま
でに掲載した米国特許２，７８５，１５２に記述されて
いる。Ｎ−（アルキルオキシ）アルキルラクトビオナミ
ドの調製法は、ここに参考までに掲載したＺｉｅｇａｓ
ｔ（Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｒａｐｉｄ Ｃｏ
ｍｍｕｎ．５，３７３−３７９（１９８４）の論文に記
述さている。アルドビオン酸のアンモニウム塩は、共に
ここに参考に加えて米国特許４，１３７，３９７及び
２，７６１，８５９に記述される通りに調製できる。望
ましくは、′３９７及び′８５９特許に示される工程
は、高めの温度（約７０℃）を使って修正し、ラクトビ
オ−１，５−ラクトンからのラクトビオン酸の形成を促
進させ、水溶液中でのアルキルアミンの溶解を助ける。
又、低温沸騰メタノールを′３９７及び′８５９特許で
使ったエタノールやアセトンの代わりに使用した。上述
のように、β−ガラクトシド結合と特定Ｒ^１及びＲ^２基
を含有するアルドビオナミド化合物は、様々な抗歯垢効
果をもたらす事ができる。短鎖アルキルアルドビオナミ
ド（Ｒ^１及びＲ^２鎖の炭素原子数が１４以下、望ましい
ものとしては１０以下）、Ｎ−アルドビオニルアミノ酸
エステル、Ｎ−（アルキルオキシ）アルキルアルドビオ
ナミドは、細菌付着相互作用の防止に特に有効である。
Ｎ−アルドビオニルアミノ酸エステルと、長鎖（望まし
いものとしては、炭素原子が少なくとも８こ）アルキル
アルドビオナミドも、有効な抗菌剤である（その抗細菌
付着性と界面活性能の他に）。アルドビオナミド化合物
は、本発明では、歯垢形成を抑制するのに有効な量で使
用する。その量は、使用する特定化合物に依存するが、
最終組成物重量により、一般には約０．０００１〜約２
０％、望ましいものとしては約０．００１〜約１０％、
最も望ましいものとしては約０．０１〜約５％の範囲で
ある。特に、練歯磨やマウスウォッシュ組成物の処方を
容易にし、アミノ糖の歯垢マトリックスへの拡散能を高
めるために、アミノ糖は、水溶性である事も望ましい。
本発明の好適口腔組成物は、錬歯磨、デンタルクリー
ム、ジェル、歯磨粉、並びに、マウスウォッシュ、ブラ
ッシング前リンス、ブラッシング後リンス処方剤、チュ
ーインガム、菓子錠剤の形を取る。練歯磨とジェルに典
型的に含まれる成分は、本発明に従って、錬歯磨とジェ
ル組成物に使用できる。適切な成分は、研磨剤、起泡
剤、芳香剤、湿潤剤、結合剤、甘味剤、水である。マウ
スウォッシュは、典型的には、水／アルコール溶液、芳
香剤、湿潤剤、甘味剤、起泡剤、着色剤から成る。本発
明組成物に使用できる研磨剤は、アルミナとα−アルミ
ナトリハドレートのようなその水和物、三ケイ酸マグネ
シウム、炭酸マグネシウム、焼成ケイ酸アルミニウムや
ケイ酸アルミニウムのようなアルミノシリケート、炭酸
カルシウム、ケイ酸ジルコニウム、ポリメチルメタクリ
レート、粉末ポリエチレン、シリカキセロゲル、ハイド
ロゲル及びエアロゲルなどである。又、研磨剤として適
切なのは、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、オルソリン酸ジカルシウ
ム、微粒子ハイドロキシアパタイトなどである。口腔用
組成物が取る事のできる剤型に応じて、研磨剤は、特に
練歯磨の場合、重量別に０〜７０％、望ましいものとし
て重量別に１〜７０％、さらに望ましいものとしては重
量別に１０〜７０％の量を加える事ができる。本発明で
の使用を考えられる湿潤剤は、グリセロール、ポリオー
ル、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、水素添加部分水解ポリサッカライドなど
である。湿潤剤は、一般に０〜８０％、特に練歯磨の場
合、望ましいものとして、重量別に５〜７０％、の量を
加えられる。本発明での使用に適した濃縮剤は、重量別
に、０．１〜２０％で練歯磨、クリーム、ジェルに加え
る事ができる。本発明組成物での使用に適した結合剤
は、ハイドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ
（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ハイドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ
（登録商標））、並びに、キサンチンゴム、アイリッシ
ュモス、トラガカントである。結合剤は、本発明練歯磨
に０．０１〜１０％の範囲まで加える事ができる。望ま
しいものとして約０．１〜５％のレベルでの本歯磨剤へ
の使用に適した甘味剤は、サッカリンである。適切な起
泡剤は、石ケン、陰イオン、陽イオン、非イオン化、両
性ないし双性イオン界面活性剤である。これらは、重量
別に０〜１５％、望ましいものとしては０．１〜１５
％、さらに望ましいものとしては０．２５〜１０％、の
レベルで加える事ができる。本発明で記述するグリコシ
ドー界面活性剤の多くは、起泡剤として、重量別に０〜
１５％の範囲の濃度で使用できる。数種のピロリン酸塩
や他のポリリン酸塩が抗歯石剤として有用である、と米
国特許Ｎｏ．４，５１５，７７２及び４，６２７，９７
７で開示されている。これらは、アルカリ金属をナトリ
ウムとカリウムから成るグループから選択するのが望ま
しいジ及びテトラアルカリ金属ピロリン酸である。ポリ
リン酸塩は一般に、少なくとも０．５％ポリリン酸塩陰
イオン、上限約１０％、望ましいものとしては約７．５
％を供給する量で加える事ができる。抗歯石ないし抗歯
垢剤として、各種陰イオンポリマーを使用できる。適切
なポリマーは、カルボキシル化ポリマー、スルフォン化
及びカルボキシル化成分を含有するポリマー、フォスフ
ィネート単位を含有するカルボキシル化ポリマー、及
び、それらの混合物である。本組成物に適したカルボキ
シル化ポリマーは、ここに参考までに挙げたＧａｆｆａ
ｒらの米国特許４，８０８，４００に記述されている。
ポリマー骨格に沿ったもの及びジ置換ハイポフォスファ
イト単位を含有する適切なカルボキシル化ポリマーは、
ここの参考までに挙げた米国特許５，０１１，６８１に
記述されている。陰イオンポリマーは、約０．０１〜約
１０％、望ましいものとしては約０．０５〜約５％のレ
ベルで加える事ができる。亜鉛塩は、米国特許Ｎｏ．
４，１００，２６９、米国特許Ｎｏ．４，４１６，８６
７，４，４２５，３２５，４，３３９，４３２に、抗歯
石及び抗歯垢剤として開示されている。本発明の好適組
成物は、亜鉛塩、特にクエン酸亜鉛である。亜鉛化合物
は、約０．０１〜約４％の亜鉛、あるいは、望ましいも
のとして約０．０５〜約１％の亜鉛イオンを供給するの
に十分な量を組成物に加える事ができる。フッ化ナトリ
ウム、フッ化第１錫、モノフルオロフォスフェートナト
リウム、フッ化アンモニウム亜鉛、フッ化アンモニウム
錫、フッ化カルシウム、フッ化アンモニウムコバルトの
ような練歯磨に使用されるフロライド源は、抗う蝕効果
提供のために加える事ができ、望ましいものとして、加
えられている。本発明の好適組成物は、フロライド源で
ある。フロライドイオンは、約３，０００ｐｐｍまでの
高ラベルを使用できるが、０〜１５００ｐｐｍ、望まし
いものとしては５０〜１５００ｐｐｍのレベルで供給す
るのが典型的である。芳香剤は、通常、練歯磨に、重量
別に０．０１〜約５％、特に０．１〜５％のように、少
量含まれる。クロルヘキシジンジグルコネート、ヘキセ
チジン、アレキシジン、４級アンモニウム抗菌化合物の
ような水溶性抗菌剤、さらには、亜鉛、銅、銀、２価錫
のような数種の水溶性金属イオン源（例、塩化亜鉛、塩
化銅、塩化第２錫、硝酸銀）も含む事ができる。二酸化
チタンは、適切な白色染料である。歯磨剤に適した染料
／着色両、即ち、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、ＦＤ＆Ｃイエロ
ー＃１０、ＦＤ＆Ｃレッド＃４０などを、本発明歯磨剤
に使用できる。本発明組成物には、防腐剤、ビタミンＣ
やＥのようなビタミン、錫塩、銅塩、ストロンチウム
塩、マグネシウム塩のような他の抗歯垢剤など、様々な
他の選択成分を加える事ができる。又、加える事ができ
るのは、ｐＨ調製剤、尿素のような抗う蝕剤、グリセロ
リン酸カルシウム、トリメタリン酸ナトリウム、シリコ
ンポリマー、植物抽出物、硝酸カリウムやクエン酸カリ
ウムのような敏感な歯のための脱感作剤、及び、それら
の混合物である。カゼインないしその水解物は、抗う蝕
剤として、例えば、重量別に０．０１〜２０％、望まし
いものとしては０．１〜１０％のレベルで加える事がで
きる。練歯磨に使用される上述の化合物に相当するもの
も、マウスウォッシュに対する以上の範囲内で一般に適
している。マウスウォッシュは、エタノールを、０〜６
０％、望ましいものとしては、重量別に５〜３０％のレ
ベルで含む事ができる。次の特定剤は、さらに本発明を
説明しているが、本発明は、それに限定されない。 方法 細菌共凝集試験 様々な細菌種間のレクチン介在結合に対する各種アミノ
糖の妨害能を決定するために、細菌共凝集試験を使用し
た。例えば、多くのＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓｎａｅｓｌ
ｕｎｄｉｉ菌株は、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉが産生す
るレクチンと結合球菌の表面上のβ−ガラクトース含有
構造の間の結合の結果として、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｓａｎｇｕｉｓと共凝集する。本試験のため、
Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ ｐｋ２９とＳ．ｓａｎｇｕ
ｉｓを、２．５％トリプトン、１．５％酵母エキス、
０．１％硫酸マグネシウム、１．０％フルクトースを含
有する培地中で一晩培養した。次に、細胞を、１．０ｍ
Ｍ塩化カルシウム、０．１ｍＭ塩化マグネシウム、５
０．０ｍＭ塩化カリウム（緩衝化ＫＣｌ）を含有する
１．０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝６．８）で２
倍洗浄した後、光学密度（５４０ｎｍ）１．５で、緩衝
化ＫＣｌに再浮遊させた。各細菌浮遊液０．５ｍｌを
５．０％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）０．２ｍｌと適当
な濃度の対象抗歯垢剤０．８ｍｌ／３．０ｍｌ栓付きポ
リスチレンキュベット中で合わせて、共凝集を実施し
た。キュベット（光路径１ｃｍ）を穏やかに室温で転倒
させ、時間の関数として、光学密度（５４０ｎｍ）を測
定した（２．０分間隔、２０分）。光学密度測定に用い
た機器は、可変波長スペクトロフォトメーター（Ｇｉｌ
ｓｏｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ^（Ｒ） Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈ
ｏｔｏｍｅｔｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎから購入）であった。 被験化合物の活性は、緩衝液対照に比較する抑制％で表
わした（即ち、抑制％＝［１−光学密度変化（抑制物
質）］／［光学密度変化（対照）］×１００。 ラテックスビーズー細菌凝集試験 糖蛋白コート表面へのレクチン介在細菌付着に対するア
ミノ糖の作用を決定するため、ラテックスビーズ凝集試
験を利用した。ラテックスビーズ（直径６．０μｍ）
は、０．７３％グリシン、１．０％塩化ナトリウム、
０．１ｍＭ塩化カルシウム、０．０２％アジ化ナトリウ
ムを含有する２０．０ｍＭトリスヒドロキシアミノメタ
ン緩衝液（ｐＨ＝８．２）中アシアロフェチュイン（末
端がβ−ガラクトシル基のオリゴサッカライド側鎖に富
む糖蛋白）０．５ｍｇ／ｍｌにビーズを浮遊させて調整
した。ビーズを３０分間、３７℃で処理した後、ＴＧＳ
緩衝液中０．１％ ＢＳＡで洗浄、再浮遊させた。「細
菌共凝集試験」で記述したように、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎ
ｄｉｉ ＰＫ２９細胞を培養し、洗浄した後、ＴＧＳ緩
衝液中に、光学密度（５４０ｎｍ）が１．５になるよう
に再浮遊させた。細菌浮遊液（０．１ｍｌ）と調製ラテ
ックスビーズ（１．０ｍｌ）を適当な濃度の抑制剤
（０．８ｍｌ）と３．０ｍｌ栓付きポリスチレンキュベ
ット中で合わせた。キュベットを室温で静かに転倒さ
せ、光学密度（ＯＤ ５４０ｎｍ，１ｃｍ光路長）を
２．０分間隔で２０分間観察した。使用機器は、Ｇｉｌ
ｓｏｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ^（Ｒ）であった。 抗菌活性の測定 対象薬剤の抗菌活性を、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定
する事で算定した。表３に示すように、各種菌株の口内
細菌種の純培養液を、ビーフハートインフュージョンブ
イヨン（ＢＨＩ）中で、対象薬剤の連続希釈液と合わせ
た。細菌の出発濃度は、約１．０×１０Ｅ６コロニー形
成単位（ＣＦＵ）／ｍｌであった。混合液を３７℃で好
気的に培養し、培養液の光学密度を（５４０ｎｍ，透過
長１ｃｍ）Ｂａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｌｏｍｂ Ｓｐｅｃ
２０可変波長スペクトロフォトメーターを使って、
０、２４．０、４８．０時間目に測定した。

【実施例】

実施例１ 本発明組成物での使用に適した各種アルドビオナミドを
調製した。 Ｎ−プロピルラクトビオナミド ラクトビオノ−１，５−ラクトン５ｇ（１ｅｑ）を無水
ＤＭＦ２０ｍｌ中、８０℃で溶解し、プロピルアミン
０．８６ｇ（１ｅｑ）を添加した。反応液を３０分間８
０℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を２回エチルエー
テルで洗浄した。メタノール／エチルエーテルからの再
結晶で、Ｎ−プロピルラクトビオナミドの収率は、８０
％であった。 Ｎ−ペンチルラクトビオナミド ラクトビオノ−１，５−ラクトン５ｇ（１ｅｑ）とアミ
ルアミン１．４１ｇ（１ｅｑ）の混合物を無水メタノー
ル３０ｍｌ中で加熱し、１時間還流させた。少量の活性
炭を添加し、混合液を熱い内に濾過した。溶媒を除去
し、残渣をエチルエーテルで洗浄した後、アセトンで洗
浄し、乾燥させた。Ｎ−ペンチルラクトビオナミドを収
率６０％で得た。 Ｎ−オクチルラクトビオナミド ラクトビオノ−１，５−ラクトン１０ｇ（１ｅｑ）とオ
クチルアミン７．６ｇ（１ｅｑ）の混合液を激しく撹拌
しながら、３０分間、９０℃まで加熱した。反応液を冷
却させ、残渣をエチルエーテルで洗浄した。メタノール
／エチルエーテルで２回再結晶し、収率８０％のＮ−オ
クチルラクトビオナミドを得た。 Ｎ−デシルラクトビオナミド ラクトビオノ−１，５−ラクトン２０ｇ（１ｅｑ）を無
水ＤＭＦ４０ｍｌに７５〜８０℃で溶解させ、デシルア
ミン８．８ｇ（１ｅｑ）を添加した。３０分間撹拌しな
がら、反応液を７５〜８０℃に維持した後、反応液を冷
却し、エチルエーテル１５０ｍｌを添加し、生成物を濾
過した。エチルエーテルで２回洗浄した後、Ｎ−デシル
ラクトビオナミドをメタノール／エチルエーテル中で２
回再結晶し、収率８０％を得た。 Ｎ−ドデシルラクトビオナミド ラクトビオノ−１．５−ラクトン３０ｇ（１ｅｑ）を無
水ＤＭＦ７０ｍｌ中に７５〜８０℃で溶解し、ドデシル
アミン１５．８５ｇ（１ｅｑ）を添加した。反応液を３
０分間７０〜８０℃に維持し、その後、反応液を冷却
し、エチルエーテル２００ｍｌで希釈し、濾過した。生
成物をエチルエーテルで２回洗浄し、Ｎ−ドデシルラク
トビオナミドをメタノールから再結晶し、収率９０％を
得た。代替法として、ラクトビオノ−１，５−ラクトン
２０ｇ（１ｅｑ）とドデシルアミン１１ｇ（１ｅｑ）を
還流温度まで加熱して、メタノールに溶解させた。反応
混合液を、室温で一晩撹拌し、その後生成物を濾過し、
メタノールで洗浄した後、エチルエーテルで洗浄した。
Ｎ−ドデシルラクトビオナミドをメタノールで再結晶
し、５７％の収率を得た。 Ｎ−テトラデシルラクトビオナミド ラクトビオノ−１，５−ラクトン２０ｇ（１ｅｑ）を６
５℃で無水ＤＭＦ６０ｍｌに溶解し、テトラデシルアミ
ン１２．５ｇ（１ｅｑ）を添加し、反応液を３０分間撹
拌した。反応混合液を冷却し、エチルエーテルを添加し
た後濾過し、エチルエーテルで洗浄した。Ｎ−テトラデ
シルラクトビオナミドのメタノールによる再結晶で、９
２％の収率を得た。 Ｎ−ヘキサデシルラクトビオナミド ラクトビオノ−１，５−ラクトン１０ｇ（１ｅｑ）をヘ
キサデシルアミン７．１ｇ（１ｅｑ）に添加した点を除
いて、Ｎ−テトラデシルラクトビオナミドの場合と同一
の手法を用いた。メタノールからの再結晶は、収率９０
％を生じた。 Ｎ−ラクトビオニルドデシルグリシネート ドデシルグリシネート塩酸塩の調製法：グリシンメチル
エステル塩酸塩２０ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈから供給）、ド
デシルアルコール１３０ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、硫酸
（１ｍｌ）を、吸引真空下、９５℃で１４時間加熱し
た。ヘキサン（５００ｍｌ）を添加し、加熱時、混合液
を濾過した。冷却時、ドデシルグリシネート塩酸塩を濾
過により採取し、アセトン洗浄後、真空オーブン中で乾
燥させた。収量は、４０ｇであった。ドデシルグリシネ
ート塩酸塩９．０ｇを、穏やかに加熱しながら、無水メ
タノール５０ｍｌ中で溶解し、２．０Ｍメタノール性ア
ンモニア１６ｍｌを添加した後、ラクトビオノ−１，５
−ラクトン１０．９ｇ（１ｅｑ）を添加した。反応混合
液を、２．０時間、加熱還元させ、活性炭添加後、混合
液を熱い内に濾過した。溶媒を除去した後、生成物をエ
チルエーテルで洗浄し、真空オーブン内、五酸化リン、
４０℃で乾燥させた。収率は、約７５％であった。 Ｎ−ラクトビオニルドデシルβ−アラネート Ｎ−ラクトビオニルドデシルグリシネートの合成につい
て上述したものと同一の手法を使用した。収率は、約７
０％であった。 ブチル−１，４−ビス−ラクトビオナミドの調製 ラクトビオノ−１，５−ラクトン（２０ｇ，１ｅｑ）を
メタノール（２００ｍｌ，５０℃）に溶解し、１，４−
ジアミノブタン（２．６ｇ，１ｅｑ）を添加した。生じ
た混合液を、５０℃で１時間撹拌した。生じた反応混合
液を濾過し、濾液を、陰イオン交換樹脂カラムで溶出し
た。溶媒を除去し、残渣を温アセトンで洗浄した後、真
空オーブン中、４０℃で乾燥させた。収量は、１０．１
ｇであった。 ココラクトビオナミドの調製 ラクトビオノ−１，５−ラクトン（４００ｇ，１ｅｑ）
を撹拌しながらメタノールに溶解し（２．３ｌ，５０
℃）、ココアミン（Ａｄｏｇｅｎ １６０−Ｄ（登録商
標），２１１．８ｇ，１ｅｑ）を、ゆっくりと１０分間
かけて添加した。添加完了後、反応混合液を、さらに１
０分間撹拌し、次に、その溶液に少量のココラクトビオ
ナミドを加えた。生じた混合液を、一晩、室温で撹拌し
た。生成物を濾過した後、温アセトンで２回洗浄し、真
空オーブン内、４０℃で乾燥させた。収量は、３９４ｇ
であった。 ドデシルオキシプロピルラクトビオナミドの調製 ラクトビオノ−１，５−ラクトン（１８０ｇ，１ｅｑ）
をメタノールに溶解させた（５０℃，１．１１）。ドデ
シルオキシプロピルアミン（１１５．８ｇ，１ｅｑ）を
ゆっくりと添加した。添加完了後、混合物を室温で、一
晩撹拌した。生成物を濾過し、温アセトンで２回洗浄し
た後、真空オーブン内、４０℃で乾燥させた。収量は、
２１５ｇであった。テトラデシルオキシプロピルラクト
ビオナミドの調製 ラクトビオノ−１，５−ラクトン（５００ｇ，１ｅｑ）
をメタノールに溶解させた（５０℃，３１）。テトラデ
シルオキシプロピルアミン（Ａｄｏｇｅｎ １８４（登
録商標），３８５ｇ，１ｅｑ）を、数回に分けて、ゆっ
くりと添加した。添加完了後、反応混合液を室温で一晩
撹拌した。生成物を濾過し、温アセトンで２回洗浄した
後、真空オーブン内、４０℃で乾燥させた。収量は、６
４７ｇであった。 オレイルラクトビオナミドの調製 ラクトビオノ−１，５−ラクトン（１００ｇ，１ｅｑ）
をメタノールに溶解させ（５０℃、４００ｍｌ）、オレ
イルアミン（Ａｄｏｇｅｎ１７２−Ｄ（登録商標），７
６．１ｇ，１ｅｑ）をゆっくりと添加した。添加完了
後、反応混合液を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過
し、アセトンで２回洗浄した後、真空オーブン内、４０
℃で乾燥させた。収量は１３０ｇであった。 Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルラクトビオナミドの調製 ラクトビオノ−１，５−ラクトン（８．７ｇ，１ｅｑ）
をメタノール（５０℃、３０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ド
デシルメチルアミン（５ｇ，１ｅｑ）を添加した。反応
液は室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、生成物をエタ
ノール洗浄した後、アセトン洗浄し、真空オーブン内、
４０℃で乾燥させた。収量は、１２ｇであった。 獣脂ラクトビオナミドの調製 ラクトビオノ−１．５−ラクトン（２００ｇ，１ｅｑ）
をメタノールに溶解させ（４５℃、１．３ｌ）、獣脂ア
ミン（Ａｄｏｇｅｎ １７０−Ｄ（登録商標），１４
４．７ｇ，１ｅｑ）を、数回に分けてゆっくりと添加し
た。添加完了後、反応混合液を室温で一晩撹拌した。生
成物を濾過し、イソプロパノール洗浄した後、アセトン
洗浄し、真空オーブン内、４０℃で乾燥させた。収量
は、２７０ｇであった。 ラクトビオン酸ドデシルアンモニウム ラクトビオノ−１，５−ラクトン（１３．２ｇ，１ｅ
ｑ）を、水（１５０ｍｌ）に７０℃で溶解させ、メタノ
ール５０ｍｌ中のドデシルアミン（７．２ｇ，１ｅｑ）
をゆっくりと添加した。生じた溶液をロータリーエバポ
レーターにかけ、メタノールを除去した後、凍結乾燥さ
せて、ラクトビオン酸ドデシルアンモニウム２０ｇを得
た。 ラクトビオン酸テトラデシルアンモニウム ラクトビオノ−１，５−ラクトン（２０ｇ，１ｅｑ）を
７０℃で水（１５０ｍｌ）に溶解させた。メタノール５
０ｍｌ中のテトラデシルアミン（１２．５ｇ，１ｅｑ）
を滴下した。生じた溶液をロータリーエバポレーターで
蒸発させて、メタノールを除去した後、凍結乾燥させ
て、ラクトビオン酸テトラデシルアンモニウム３０ｇを
得た。 ラクトビオン酸ヘキサデシルアンモニウム ラクトビオノ−１．５−ラクトン（５．０ｇ，１ｅｑ）
を７０℃で水（７５ｍｌ）に溶解させた。メタノール３
０ｍｌ中のヘキサデシルアミン（３．１ｇ，１ｅｑ）を
ゆっくりと添加した。生じた混合液を４時間撹拌し、ロ
ータリーエバポレーターにかけた後、凍結乾燥させて、
ラクトビオン酸ヘキサデシルアンモニウム７．５ｇを得
た。 実施例２ Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ上のβ−ガラクトース特異性
結合蛋白を標的とし、それにより、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎ
ｄｉｉとＳ．ｓａｎｇｕｉｓの間の共凝集相互作用を妨
害する各種アルドビオナミド化合物（実施例１の記述に
従って調製）の能力を検討した。上述の「方法」の記述
（細菌共凝集試験）に従って、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ
ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ ＰＫ２９ とＳｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｓ Ｇ９Ｂの共凝集を実施
した。抑制％を１．０−被験化合物を含有する試料中の
光学密度（５４０ｎｍ）変化／共凝集緩衝液対照の光学
密度変化−と算出した。本発明の範囲内の抗歯垢剤の抑
制活性は、本発明の範囲内ではないラクトビオン酸及び
Ｎ−アルキルグルコナミドの抑制活性と比較した。グル
コナミドはグルコノ−δ−ラクトン（ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ）と必要な脂肪族アミンから、Ｎ−アル
キルラクトビオナミドと同様に調製した。得られた結果
を表１に要約する。

【表１】 表１から分かるように、いくつかの対象抗歯垢剤の抑制
活性は、ラクトビオン酸で認められる活性と同等か、そ
れ以上である。短鎖アルキルラクトビオナミドとＮ−ア
ルドビオニルアミノ酸エステルは、細菌共凝集の強力な
抑制剤であると判明した。表１に示すように、０−ドデ
シル−Ｎ−β−アラニルラクトビオナミドは、β−ガラ
クトース−特異性共凝集に対して、ラクトビオン酸より
も顕著に良好な抑制活性を有した。Ｎ−アルドビオニル
アミノ酸エステルも、有効な抗菌剤である（実施例６参
照）。さらに、細菌共凝集試験を、Ｎ−デシルラクトビ
オナミド、Ｎ−ドデシルラクトビオナミド、Ｎ−テトラ
デシルラクトビオナミドで実施し、これらの化合物に関
して、不良な抑制活性が認められた。しかし、定性的２
次作用（例えば、キュベット壁への細菌の可逆的吸着、
細菌凝集体のサイズと外観の差）は、これらのラクトビ
オナミド界面活性剤と細菌の間の相互作用が起こる事を
示唆している。さらに、Ｎ（ポリエチレンオキシド）ビ
スラクトビオナミドは、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの軽
度の凝集を誘発し、共凝集増強を招くので、この化合物
の検定に、共凝集試験を組入れた。しかし、実施例３が
実証するように、Ｎ（ポリエチレンオキシド）ビスラク
トビオナミドは、糖蛋白コート表面へのＡ．ｎａｅｓｌ
ｕｎｄｉｉの付着の強力な抑制剤である。 実施例３ 上述のラテックスビーズ試験を使って、アルドビオナミ
ドの細菌付着抑制能も検討した。この試験法は、被験剤
の糖蛋白コート固体表面への細菌付着妨害能を測定す
る。本試験は、細菌共凝集試験よりも、長いアルキル鎖
長の検査に適している。得られた結果を表２に要約す
る。

【表２】

【表２】 ＊ラテックスビーズ−細菌凝集は、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃ
ｅ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ ＰＫ２９を使って、上述の
通り（「方法」）実施した。表２から分かるように、ラ
クトビオナミド化合物は、糖蛋白コートラテックスビー
ズへのＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉのβ−ガラクトース特
異性結合も抑制した。炭素の比較的短いＮ−アルキルラ
クトビオナミドは、親サッカライドのラクトビオン酸よ
りも高い抑制活性を呈した。表２から分かるように、細
菌共凝集試験で抑制活性が不良であったラクトビオナミ
ド化合物でさえ、ラテックスビーズ試験では、糖蛋白コ
ート表面への細菌付着の有効な抑制剤であると認められ
た。さらに、これらの長鎖化合物は、立体特異的標的と
共に、界面活性効果（実施例４参照）と抗菌活性（実施
例６、表４参照）を供給することができるので、貴重で
ある。理論に縛られることは望まないが、短アルキル鎖
ラクトビオナミドに比較した場合のデシル、ドデシル、
テトラデシルラクトビオナミドの抗付着性の低下は、
Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ上のβ−ガラクトース特異性
細菌結合蛋白への親和性の減少によるもので、これは、
細菌共凝集試験で使用する水性細菌浮遊液中でのこれら
の化合物のミセラ配向によるものと考えられる。 実施例４ 本発明組成物で使用するいくつかの抗歯垢アルドビオナ
ミド化合物群、例えば、炭素原子８個以上のアルキル鎖
を有するＮ−アルキルアルドビオナミドや、本組成物に
含まれるＮ−アルキルオキシアルキルラクトビオナミド
は、界面活性効果を供給する、即ち、細菌を拡散させる
事ができる。例えば、長鎖Ｎ−アルキルアルドビオナミ
ドは、優れた起泡能があり、ポリスチレンなどの疎水表
面へのその吸着が、共凝集およびラテックスビーズ凝集
試験中に認められた。同時係属出願、弁理士事件表Ｎ
ｏ．９１−０２５１−ＥＤＧに、各種アルドビオナミド
の界面活性特性が、より詳細に記述された。ラクトビオ
ナミドの界面活性能を実証するその出願の実施例は、次
の通りである。 臨界ミセル濃度（ＣＭＣ） ＣＭＣは、溶液中で、界面活性剤がミセルを形成し始め
る濃度と定義されている。疎水基団と親水基団の両方を
含有する材料（例えば界面活性剤）は、表面上、溶媒
（即ち、水）の構造をゆがめる傾向になり、そのため
に、その系の自由エネルギーを増加させる。従って、そ
れらは、表面で濃縮され、そこで、疎水基団を溶媒から
離すように方向付けることで、溶液の自由エネルギー
は、最小となる。別の自由エネルギーを最小にする手段
は、これらの表面活性分子のクラスターやミセルに凝集
させ、同時に、その疎水基団をクラスター内部に向け、
親水基団を溶媒に向けることによって達成できる。ＣＭ
Ｃ値は、Ｗｉｌｈｅｍｙ平板法を使った表面張力測定で
決定する。理論に縛られることは望まないが、低ＣＭＣ
は、表面活性の目安であると考えられる（即ち、ある界
面活性剤のＣＭＣが別の界面活性剤に対して低めである
のは、低ＣＭＣの界面活性剤の方が、表面活性が高いこ
とを表わす）。この点で、低ＣＭＣでは、より少量の界
面活性剤が、高ＣＭＣの界面活性剤と同一の界面活性効
果を発揮するのに必要であることを意味すると考えられ
る。各種界面活性剤のＣＭＣを測定し、その結果を以下
に示す。 界面活性剤 ＣＭＣ ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコシド １．９×１０^−４Ｍ（２５℃） ｎ−Ｃ１２アルコール（７ Ｅ０を含む） ７．３×１０^−５Ｍ（４０℃） Ｃ１０−ラクトビオナミド Ｃ１２−ラクトビオナミド ４．２×１０^−４Ｍ（４５℃ ） Ｃ１４−ラクトビオナミド ４．５×１０^−５Ｍ（４５℃ ） 上の表が示すように、Ｎ−デシル及びテトラデシルラク
トビオナミドのＣＭＣ値は、Ｎ−ドデシル−β−Ｄグル
コシドやヘプタエトキシル化ドデシルアルコールのＣＭ
Ｃ値に匹敵することが分かった。これらの数値は、ラク
トビオナミド界面活性剤が他の汎用されている非イオン
界面活性剤に匹敵することを表わしている。 クラフト点 界面活性剤が、沈澱する代わりにミセルを形成し始める
温度はクラフト点（Ｔｋ）と呼ばれ、この温度で、界面
活性剤の溶解度は、そのＣＭＣに等しくなる。クラフト
点は、界面活性剤の水中１％分散液を調製して測定し
た。界面活性剤が室温で可溶性である場合は、溶液を０
℃に冷却した。界面活性剤が沈澱しなかった時は、その
Ｋｒａｆｆｔ点を＜０℃と見なした。沈澱した場合は、
溶液を、水浴中で撹拌しながら、ゆっくりと加温した。
沈澱物が溶解した温度をクラフト点と決定した。クラフ
ト点が室温以上ならば、溶液を、初めに、急速加熱し、
界面活性剤を全て溶解させた。次に、沈澱が起こるまで
冷却し、その後、ゆっくりと加温し、上述のクラフト点
を決定した。理論に縛られることは望まないが、低クラ
フト点は、界面活性剤が水系でより可溶性を増すことを
示唆している、と考えられる。各種ラクトビオナミドの
クラフト点を次の通りに示す。 ポイント クラフト点 Ｃ１０−ラクトビオナミド ０℃ Ｃ１２−ラクトビオナミド ３８℃ Ｃ１４−ラクトビオナミド ４６℃ この表は、Ｃ_１０鎖界面活性剤が、低めの温度で、Ｃ
_１２やＣ_１４のものよりも、良好な界面活性力を有する
傾向があることを示している。 泡の高さ 界面活性剤についての起泡データのほとんどは、Ｒｏｓ
ｓ−Ｍｉｌｅｓ法（Ｒｏｓｓ，Ｊ．＆Ｍｉｌｅｓ，Ｇ．
Ｄ．，）ａｍ．Ｓａｃ．ｆｏｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｍａ
ｔｅｒｉａｌ Ｍｅｔｈｏｄ Ｄ１１７３−５３，Ｐｈ
ｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．（１９５３）：Ｏｉｌ
＆ Ｓｏａｐ （１９５８）６２：１２６０）によるの
が典型的であるので、この方法を使って、これらの界面
活性剤の起泡能も得た。Ｒｏｓｓ−Ｍｉｌｅｓ法では、
内径２．９ｍｍのオリフィスを備えた特定寸法ピペット
に含ませた界面活性剤溶液２００ｍｌを、ウォータージ
ャケットで一定温度（しばしば、６０℃）に維持した円
筒容器中の同一溶液５０ｍｌに９０ｃｍの高さから落と
す。全溶液をピペットから流した直後（初回の泡の高
さ）、次に、一定時間後（一般に５分）に再度、円筒容
器内に生じた泡の高さを読みとる。この方法を使って、
泡の生成（初回測定）及び泡の安定性（１０分後の高
さ）を報告する。全起泡は、４５℃で硬度は１２０ｐｐ
ｍの水中で行った。泡の高さは、ｍｍで表わす。各種界
面活性剤と界面活性剤混合物の初回の泡の高さと１０分
後の高さ（泡の安定性）を以下に示す。 初回の高さ １０分後 Ｃ１０ラクトビオナミド １５０ ５ Ｃ１２ラクトビオナミド １６０ ６ Ｃ１４ラクトビオナミド １４５ １４０ Ｃ１２とＣ１４の混合物 １５５ １３５ Ｎｅｏｄｏｌ ９１−６ １３０ ５ 以上、明らかなように、Ｃ１４ラクトビオナミドと、Ｃ
１２、Ｃ１４ラクトビオナミド混合物が最良の泡の安定
性を示す。他の非イオン界面活性剤でこの種の泡の安定
性を得るのは、ごくまれである点に注目する必要があ
る。 実施例５ 細菌共凝集への作用に関して、ラクトビオン酸のアルキ
ルアンモニウム塩も検討した。表３に示すように、ラク
トビオン酸テトラデシルアンモニウムは、Ａ．ｎａｅｓ
ｌｕｎｄｉｉとＳ．ｓａｎｇｕｉｓの間の共凝集の有効
な抑制剤で、比較的低濃度で抑制を引起こした。ラクト
ビオン酸ドデシル及びテトラデシルアンモニウムも、数
種口内細菌について実施したＭＩＣ試験で測定した場
合、有意な抗菌活性を呈した（実施例６）。テトラデシ
ルアンモニウム塩酸塩も、共凝集を抑制し、抗菌活性を
有した点に注目する必要がある。

【表３】 ＊Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ Ｐ
Ｋ２９とＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｓ
Ｇ９Ｂの共凝集は、上述通りに実施。＃抑制％は、
１．０−抑制剤を含有する試料中の光学密度（５４０ｎ
ｍ）変化／共凝集緩衝液対照の光学密度変化−として算
出。 実施例６ 数種の口内細菌の増殖に対する制菌作用について、種々
のアルドビオナミドを検定した。表４に示すように、多
くのＮ−アルキルラクトビオナミドは、かなりの抗菌活
性を呈した。数例において、これらの化合物の抗菌活性
は、陰イオン界面活性剤、ドデシル硫酸ナトリウムに関
して認められるものに近かった。そのため、これらの分
子の多くは、立体特異的細菌結合蛋白を標的にした抗菌
活性や、適用可能な場合は、表面活性性を含めた複数の
抗歯垢効果を供給することができる。

【表４】 実施例７ 本発明のアルドビオナミド歯垢抑制剤を含有する典型的
な練歯磨の処方は、次の通りである 練歯磨の処方（ｐＨ＝５−９） 成 分 最終組成物の重量％ ７０％ソルビトール ６４．０％ 研磨剤シリカ １０．０％ 濃縮剤シリカ ９．０％ アルドビオナミド抗歯垢剤 ５．０％ ポリエチレングリコール ５．０％ ドデシル硫酸ナトリウム １．５％ 芳香剤 １．０％ サッカリン酸ナトリウム ０．３％ フッ化ナトリウム ０．２４％ 防腐剤（ベンゾエート） ０．０８％ 染料 ＜０．０１％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１５％ 水を加えて １００％とする 実施例８ 本発明アルドビオナミド抗歯垢剤を含有するマウスウォ
ッシュの典型的処方は、次の通りである。 マウスウォッシュ処方（ｐＨ＝６．５） 成 分 最終組成物の重量％ エタノール １２．５ ％ ７０％ソルビトール ７．０％ アルドビオナミド抗歯垢剤 ５．０％ ツィーン２０ ０．５５％ 防腐剤（パラベン類） ０．２％ 芳香剤 ０．１％ 染料 ＜０．１％ サッカリン酸ナトリウム ０．６５％ 塩化ナトリウム ０．０５％ 酢酸ナトリウム ０．０１５％ 酢酸 ０．０１５％ 水を加えて １００％とする 本発明で使用する材料の供給者を、いくつか説明中で言
及した。本発明の説明中の他の材料は、以下の供給者か
ら入手できる。 材料 供給元 細菌 ６．０ｍＭ直径スチレンジビニル ベンゼンラテックスビーズ ｓｉｇｍａ ラクトビオン酸−ヘミカルシウム塩 ｓｉｇｍａ ラクトース ＢＢＬ−Ｂｅｃｔ
ｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ガラクトース Ｆｉｓｈｅｒ 牛血清アルブミン ｓｉｇｍａ アシアロフェチュイン ｓｉｇｍａ ツイーン２０（登録商標）（ポリソルベート２０） Ｉ
ＣＩ ＡｍｅｒｉｃａｓＩｎｃ． プラスチックキュベット ４〜５ｍｌ Ｄｉｓｐｏｓｌ
ａｂ Ｋａｒｔｅｌｌ ポリスチレン トリプトン Ｄｉｆｃｏ 酵母エキス ＢＢＬ−Ｂｅｃｔ
ｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ビーフハートインフュージョンブイヨン ＢＢＬ−Ｂｅ
ｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ここで例示し、説明した本発明の特定の形式は、代表す
るに過ぎないことを意図している点を理解しておかねば
ならない。本明細書に提言するものを含むが、それに限
定しない変更は、示した実施態様において、開示の明確
な教えから逸脱せずに行うことができる。従って、本発
明の全範囲を決定する上で、次の追加の請求項を参照す
ることが必要である。

フロントページの続き (72)発明者 ビジヤン・ハリアチアン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー、サ ウス・オレンジ、ウエスト・サウス・オレ ンジ・アベニユー・420 (72)発明者 カート・マシユウ・シリング アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07044、ベロナ、ウエイランド・ドライ ブ・20 (56)参考文献 欧州特許出願公開550281（ＥＰ，Ａ) 欧州特許出願公開550278（ＥＰ，Ａ) ＣＨＥＭ．ＡＢ．第115巻（1991）要約 番号185784 ＣＨＥＭ．ＡＢ．第114巻（1991）要約 番号207647

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次のものから成る口腔衛生用組成物：ア
   ルドビオナミドと対応アルドビオン酸アンモニウム塩か
   ら成るグループから選択した少なくとも１つの有効歯垢
   抑制量の化合物で、該化合物は、（ｉ）少なくとも１こ
   のβ−ガラクトシド結合と（ｉｉ）アミド基： 【化１】 （式中、Ｒ^１とＲ^２は、同一もしくは異なるもので、水
   素、脂肪族炭化水素ラジカル、芳香族ラジカル、環式脂
   肪族ラジカル、アミノ酸エステル、及び、その混合物か
   ら成るグループから選択されたものである。）を含む。
2. 【請求項２】 Ｒ^１とＲ^２が同一もしくは異なり、ヘテ
   ロ原子を含有する請求項１の組成物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１が水素の請求項１の組成物。
4. 【請求項４】 Ｒ^２が飽和及び不飽和ラジカル、分枝鎖
   及び直鎖ラジカルから成るグループから選択した脂肪族
   炭化水素ラジカルである請求項３の組成物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１とＲ^２が同一もしくは異なり、共
   に、炭素原子１〜３６こを含む請求項１の組成物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１が水素で、Ｒ^２が炭素原子１〜３６
   こを含む脂肪族炭化水素ラジカルである請求項１の組成
   物。
7. 【請求項７】 アルドビオナミドがＡ式のラクトビオナ
   ミドである請求項１の組成物。 【化２】
8. 【請求項８】 組成物がラクトビオン酸アンモニウム塩
   を含有する請求項１の組成物。
9. 【請求項９】 Ｒ^１とＲ^２が同一もしくは異なり、ヘテ
   ロ原子を含有する請求項７の組成物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^１が水素の請求項７の組成物。