JPH07599B2

JPH07599B2 - １，２，５，６―テトラヒドロピリジン―３―カルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造法及びそれを含有する薬剤

Info

Publication number: JPH07599B2
Application number: JP62041552A
Authority: JP
Inventors: ジユリオ・ガルリアニ; フエルナンド・バルツアギ; アリナ・ブツテイ; カルラ・ボネツテイ; エミリオ・トジヤ
Original assignee: ルセル−ユクラフ
Priority date: 1986-02-27
Filing date: 1987-02-26
Publication date: 1995-01-11
Anticipated expiration: 2010-01-11
Also published as: IE59095B1; NO870771L; US5391754A; FI870842A0; BG61120B2; PT84366A; IE870497L; HK29797A; HU198018B; US5219872A; US5532375A; KR870007890A; HUT44497A; PT84366B; DE3778951D1; IL81610A0; ES2032456T3; DK98787A; NO870771D0; DK167803B1

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の技術分野〕本発明は、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造法、薬剤と
しての使用及びそれを含有する組成物に関する。

〔従来技術とその問題点〕

1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒ
ドオキシムの誘導体、例えば1,2,5,6-テトラヒドロピリ
ジン‐3-カルボキサアルデヒド〔ヘミツシエ・ベリヒテ
（Chem.Ber.）40、4685、1907〕、又は1-メチル‐1,2,
5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒドオ
キシム〔Chem.Ber.40、4712、1907〕、さらに1-エチル
‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデ
ヒドオキシム〔Chem.Ber.38、4161、1905〕、即ち次の
一般式に相当する化合物は既に知られている。

これらの化合物のあるものがこれまでに薬理学の分野で
研究されたことがあつた〔ジャーナル・オブ・フアルマ
セウテイカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）、Vol.56、
1190、1967）が、それらの薬効は非常に弱いと判定さ
れ、アレコリンよりもはるかに活性が小さかつた。

ここに、類似の化学構造を持つある種の化合物が以下に
記載の薬理学的試験の結果により示されるようにアレコ
リンよりも非常に優れた有益な薬理学的性質を示すこと
が予期せずして見出された。

〔発明の具体的説明〕

本発明の主題は、次式（Ｉ）〔ここで、Ｒは水素原子、８個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基
（これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい）を表わし、或るいはＲは10個ま
での炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、Ｒ′は
８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の線
状若しくは分岐状のアルキル基、又は‐COalk₁若しくは
‐（CH₂）₂Ｎ（alk₂）₂基（ここでalk₁及びalk₂は８個
までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表わ
す〕の化合物及びそれらの酸付加塩にある。

酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、メタン又はエタンスルホン酸のようなアルカンス
ルホン酸及びベンゼン又はp-トルエンスルホン酸のよう
なアリールスルホン酸で形成された塩であつてよい。

Ｒ又はＲ′が飽和の線状又は分岐状アルキル基を表わす
ときは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘ
キシル、t-ブチル、t-ペンチル、ネオペンチル又はn-ヘ
キシル基が好ましい。

Ｒ又はＲ′が不飽和アルキル基を表わすときは、例えば
ビニル、アリル、1,1-ジメチルアリル又は2-ブテニル基
のようなエチレン系の基；或るいは例えばエチニル又は
プロピニル基のようなアセチレン系の基が好ましい。

Ｒが環状アルキル基を表わすときは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ
ルメチル又はシクロヘキシルメチル基が好ましい。

Ｒがアラルキル基を表わすときは、ベンジル又はフエネ
チル基が好ましい。

Ｒがエステル化されたカルボキシル基で置換されたアル
キル基を表わすときは、アルコキシカルボニル基であつ
てそのアルコキシ基が８個までの炭素原子を含有するも
の（例えばメトキシ、エトキシ、線状若しくは分岐状プ
ロポキシ、又は線状若しくは分岐状ブロキシ基）により
置換された基であるのが好ましい。

Alk₁及びAlk₂は好ましくはメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチ
ル基を表わす。

さらに詳しくは、本発明は、Ｒが水素原子を表わす式
（Ｉ）の化合物及びそれらの酸付加塩を主題とする。

また、本発明は、特に、Ｒが１〜４個の炭素原子を含有
する飽和又は不飽和のアルキル基、特に、メチル、エチ
ル、プロピル又はアリル基を表わす式（Ｉ）の化合物及
びそれらの酸付加塩を主題とする。

本発明の好ましい化合物のうちでも、Ｒ′がメチル基を
表わす式（Ｉ）の化合物及びそれらの酸付加塩があげら
れる。

さらに具体的には、本発明は、製造を実験の部において
詳述する化合物に係る。これらの中でも、好ましい化合
物として例１、３、７、８及び10の化合物があげられ
る。

本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的性質、特に、
経口投与による大きなコリン様活性と長い活性持続性と
を示す。

老人における学習及び記憶の困難さが中でも中枢コリン
作働系の不全、特に老人性痴呆及びアルツハイメル病と
関係していることは周知である。

したがつて、中枢コリン性作用を有する薬剤をこれら疾
病の治療に使用し得ることは明らかである（バルタス
氏、Science217、408、1982）。

また、静脈内注射されたアレコリンが記憶喪失の患者に
対して陽性の作用を有することが示された（シタラム氏
他、Science201、274、1978;クリスチー氏他、Brit.J.P
sychiatry138、46、1981）。

しかし、アレコリンを治療上使用するにあたつて制限と
なつていることは、この物質が経口投与の際の非常に弱
い活性と短い作用持続性を有するという事実と関連して
いる。

本発明の主題をなす式（Ｉ）の化合物は、経口投与した
後も、アレコリンの場合よりも1500倍も高い中枢コリン
様活性及び非常に長い作用持続性を示したのである。

したがつて、本発明は、アルツハイメル病又は老人性痴
呆や記憶障害の治療に有用な薬剤としての式（Ｉ）の化
合物にある。

本発明の薬剤のうちでも、特に例１、３、７、８及び10
の化合物があげられる。

有効薬用量は、疾病、患者及び投与経路によつて変り得
るが、1mg〜100mg/日、例えば例３の化合物について経
口投与で１服又はそれ以上で１〜15mg/日である。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を
活性成分として含有する製薬組成物を主題とする。

本発明の製薬組成物は、固体又は液体であつてよく、人
の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合物の形で提供
できる。それらは通常の方法により製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤
及び（又は）保存剤中に配合することができる。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を主
題とし、この方法は次式（II）（ここでＲは上記した意味と同じ意味を有する）の化合
物又はその塩の一つに次式（III） NH₂OR′₁ （III）（ここでＲ′₁は水素原子、又は８個までの炭素原子を
含有する飽和若しくは不飽和の線状若しくは分岐状のア
ルキル基を表わす）の化合物又はその塩の一つを作用させて対応する次式
（I_A）の化合物を得、この化合物を所望により塩形成するか、
又はＲ′₁が水素原子を表わすときは次式（IV）Ｒ′₂Hal （IV）〔ここでＲ′₂は‐COalk₁又は‐（CH₂）₂N-（alk₂）₂基
（ここでalk₁及びalk₂は前記の意味を有する）を表わ
し、Halはハロゲン原子を表わす］の化合物を作用させ
て対応する次式（I_B）の化合物を得、次いでＲ′₁が水素原子を表わさない式
（I_A）の化合物又は式（I_B）の化合物にＲが水素原子を
表わす場合には所望により次式（VI） R₁Hal （VI）〔ここでHalはハロゲン原子を表わし、R₁は８個までの
炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状のアルキル基（これはエステル化されたカルボキシ
ル基で置換されていてもよい）を表わし、或るいはR₁は
10個までの炭素原子を含有するアラルキル基を表わす〕の化合物を作用させて次式（I_C）（ここでR₁及びＲ′は上で示した意味を有する）の化合
物を得、この化合物を必要ならば塩形成し、又はR₁がエ
ステル化されたカルボキシル基を表わす場合には式
（I_C）の化合物に加水分解剤を作用させて遊離のカルボ
キシル基を有する対応化合物を得、この化合物を必要な
らば塩形成することを特徴とする。

本発明の上記製造法を実施するための好ましい態様によ
れば、式（II）の化合物及び式（III）の化合物は塩酸塩の形
で用いられる。

式Ｒ′₂Hal及びR₁Halの化合物においてHalの塩素又は臭
素原子である。

加水分解剤はp-トルエンスルホン酸塩である。

また、本発明は上述の製造法の変法を主題とし、この方
法は次式（Ｖ）（ここでＲ′は既に示した意味を有する）の化合物に前記したような式（VI）の化合物を作用させ
て次式（VII）の化合物を得、この化合物に水素化剤を作用させて対応
する次式（I_C）（ここでR₁及びＲ′は上で示した意味を有する）の化合
物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、又はこの化
合物にR₁がエステル化されたカルボキシル基で置換され
たアルキル基を表わす場合には加水分解剤を作用させて
遊離のカルボキシル基を有する対応化合物を得、所望な
らばこの化合物を塩形成することを特徴とする。

上記の製造法の好ましい実施態様によれば、用いられる
水素化剤は水素化ほう素ナトリウムであり、加水分解剤
はp-トルエンスルホン酸である。

式（II）の化合物は一般的には知られた化合物であつ
て、Chem.Ber.40、4685、1907に記載の方法によつて製
造することができる。

Ｒ′₁が水素原子を表わす式（I_A）の化合物は知られた
化合物であつて、Chem.Ber.40、4712、1907に記載の方
法に従つて製造することができる。

式（Ｖ）の化合物も一般的には知られた化合物であつ
て、ジヤーナル・ヘテロサイクル・ケミストリー（Ｊ・
Het・Chem）1979、1459に記載の方法によつて製造する
ことができる。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら限
定するものではない。

例１ 1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩 2.74g（0.017モル）の1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロ
ピリジン‐3-カルボキサアルデヒド塩酸塩を10ccの水に
溶解してなる溶液に1.42g（0.017モル）の1-メチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩を加え、周囲温度で２時間かきま
ぜる。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトンで溶解し、生
成物を過し、無水エタノールから再結晶する。収量1.
75g（54％）、白色結晶性粉末、mp＝228℃（分解）。

分析：C₈H₁₄N₂O.HCl（M.W.190.681）実測:C％50.57 H％7.94 Ｎ％14.56 計算: 50.39 7.93 14.69 水、2NHCl、95°エタノール、クロロホルムに可溶であ
り、そして2NNaOH、ベンゼン、エチルエーテル、アセト
ンに可溶である。

例２ 1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒド‐O-エチルオキシム塩酸塩 4g（0.025モル）の1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピ
リジン‐3-カルボキサアルデヒド塩酸塩（Chem.Ber.4
0、4712、1907）を15ccの水に溶解してなる溶液に2.42g
（0.025モル）のO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を
加え、混合物を周囲温度で１時間かきまぜ、次いで蒸発
乾固させ、残留物を無水エタノールから結晶化する。収
量3.1g（60.6％）、mp＝197℃（分解）。

分解：C₉H₁₆N₂O.HCl（M.W.204.708）実測:C％52.61 H％8.47 Ｎ％13.47 計算: 52.80 8.37 13.68 水、2NHCl、95°エタノールに可溶であり、クロロホル
ムにわずかに可溶であり、そして2NNaOH、エチルエーテ
ル、アセトンに不溶である。

例３ 1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒ
ド‐O-メチルオキシム塩酸塩 5g（0.034モル）の1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-
カルボキサアルデヒド塩酸塩（Chem.Ber.40、4685、190
7）を30ccの水に溶解してなる溶液に2.85g（0.034モ
ル）のO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、周囲
温度で１時間かきまぜる。反応混合物を蒸発乾固させ、
残留物を無水エタノールから再結晶する。4.8g（80％）
所期化合物を得た。mp＝208℃（分解）。白色結晶性粉
末。

分析：C₇H₁₂N₂C₉CL（M.W.176.654）実測:C％47.42 H％7.38 Ｎ％15.63 計算: 47.59 7.42 15.86 水、2NHCl、2NNaOH、95°エタノールに可溶であり、そ
してベンゼン、エチルエーテル、アセトン、クロロホル
ムに不溶である。

例４ O-イソプロピル‐N-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリ
ジン‐3-カルボキサアルデヒドオキシム塩酸塩 1.24g（0.0077モル）の1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒド
ロピリジン‐3-カルボキサアルデヒド塩酸塩を10ccの水
に溶解してなる溶液に0.86g（0.0077モル）のO-イソプ
ロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、周囲温度で１
時間かきまぜる。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を無水
エタノールから再結晶する。収量1g（59.4％）、白色結
晶性粉末、mp＝234℃（分解）。

分析：C₁₀H₁₈N₂OHCl（M.W.218.735）実測:C％55.04 H％8.84 Ｎ％12.73 計算: 54.91 8.75 12.81 水、2NHCl、95°エタノールに可溶であり、クロロホル
ムにわずかに可溶であり、2NaOH、ベンゼン、エチルエ
ーテル及びアセトンに不溶である。

例５ 1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒド‐O-アセチルオキシム 2g（0.0142モル）の1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピ
リジン‐3-カルボキサアルデヒドオキシム（Chem.Ber.4
0、4712、1907）を20ccの無水テトラヒドロフランに溶
解してなる溶液に1.44g（0.0142モル）のトリエチルア
ミン及び1.12g（0.0142モル）の塩化アセチルを加え、
周囲温度で１時間かきまぜる。反応混合物を水で、次い
で重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、有機相を分離し、
乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を0.05mmHgで蒸留し
てbp＝170〜175℃の留分を集めた。収量2.1g（81％）。
固体状態（S.S.）への転化のサインを示すことなく時間
とともに暗色化する黄色油状物である。

HCl-エーテルで処理すると塩酸塩を与えるが、これは部
分的に加水分解する。

分析：C₉H₁₄N₂O₂ 実測:C％59.54 H％7.72 Ｎ％15.45 計算: 59.32 7.74 15.37 水、2NHCl、2NNaOH、95°エタノール、ベンゼン、エチ
ルエーテル、アセトン及びクロロホルムに可溶である。

例６ 3-〔2-（N,N-ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル〕
‐1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン 2g（0.0142モル）の1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピ
リジン‐3-カルボキサアルデヒドオキシム（Chem.Ber.4
0、4712、1907）と2.06g（0.0143モル）の塩化β‐ジメ
チルアミノエチル塩酸塩をナトリウムエチラート溶液
〔0.66g（0.0287モル）のナトリウムを40ccの無水エタ
ノールに溶解することによつて得た〕に加える。混合物
を沸点まで２時間加熱し、次いで冷却し、溶解を蒸発さ
せる。残留物を少量の2NNaOHで溶解してまだ存在してい
る出発物質のオキシムを除去し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物
を0.02mmHgで蒸留してbp＝100〜105℃の留分を集めた。
黄色液体、収量2.3g（76％）。

分析：C₁₁H₂₁N₃O.HCl（M.W.211.312）実測:C％62.21 H％9.84 Ｎ％19.84 計算: 62.52 10.01 19.88 水、2NHCl、95°エタノール、ベンゼン、エチルエーテ
ル、アセトン及びクロロホルムに可溶であり、そして2N
NaOHにわずかに可溶である。

例７ 1-エチル‐1,2,5,6-テトラヒドロ‐3-カルボキサアルデ
ヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩工程Ａ 1-エチル‐3-（メトキシイミノメチル）ピリジンヨージ
ド 10.6g（0.078モル）の3-ピリジンカルボキサミド‐O-メ
チルオキシム〔J.Het.Chem.（1979）、1459〕と12g（0.
077モル）のヨードエタンを100ccのアセトンに溶解して
なる溶液を沸点まで５時間加熱する。さらに7.8g（0.05
モル）のヨードエタンを加え、沸点でさらに４時間加熱
する。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物
は冷却すると固化する油状物である。

収量16g（70.2％）、mp＝118℃（分解）。

それ以上精製することなく次の反応に用いる。

工程Ｂ１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩 10g（0.034モル）の1-エチル‐3-（メトキシイミノメチ
ル）ピリジンヨージドを100ccの無水メタノールに溶解
してなる溶液に、温度を氷浴で20〜22℃に保ちながら、
2.5g（0.066モル）の水素化ほう素ナトリウムを加え
る。添加が終つたならば周囲温度で１時間かきまぜ続
け、次いで溶媒を蒸発させ残留物を2NHClで溶解する。
固体重炭酸ナトリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチ
ルで抽出を行う。油状残留物をエチルエーテルで溶解
し、活性炭で過する。液にHClガスを吹き込み、分
離する塩酸塩を過し、無水エタノールから再結晶す
る。収量1.5g（21.5％）、白色結晶性粉末、mp＝220℃
（分解）。

分析：C₉H₁₆N₂O.HCl（M.W.204.708）実測:C％52.65 H％8.34 Ｎ％13.42 計算: 52.80 8.37 13.68 水、2NHCl、95°エタノール、クロロホルムに可溶であ
り、2NNaOH、ベンゼン、エチルエーテル及びアセトンに
不溶である。

例８ 1-プロピル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐2-カルボ
キサアルデヒド‐O-メチルオキシム（塩酸塩） 1.5g（0.0085モル）の1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐
3-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム（製造１を
参照）を15ccのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶
液に1.74g（0.017モル）のトリエチルアミンと1.05g
（0.0085モル）の1-ブロムプロパンを加える。反応混合
物を70℃で２時間加熱し、次いで冷却し、蒸発乾固す
る。残留物を水及び固体重炭酸ナトリウムと一緒にし、
次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲル（粒度0.04
〜0.063mm）カラムでクロマトグラフイーし、アセトン
‐エチルエーテル混合物（1:1）で溶離する。溶離剤を
蒸発させると油状物が残るので、これをエーテルHClで
処理する。塩酸塩が分離するので、これを無水エタノー
ルから再結晶する。収量0.9g（48.4％）、白色結晶性粉
末、mp＝220℃（分解）。

分析：C₁₀H₁₅N₂O.HCl 実測:C％55.04 H％8.91 Ｎ％12.74 計算: 54.91 8.75 12.81 例９ 1-ブチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒド‐O-メチルオキシム（塩酸塩） 1.1g（0.0062モル）の1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐
3-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩（製
造１を参照）を15ccの無水ジメチルホルムアミドに溶解
してなる混合物に1.26g（0.0124モル）のトリエチルア
ミンと0.85g（0.0062モル）の1-ブロムブタを加え、周
囲温度で２時間かきまぜる。蒸発乾固させた後、残留物
を水及び無水炭酸カリウムと一緒にし、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフイー
し、クロロホルムとエタノールとの混合物（7:3）で溶
離する。溶離剤を蒸発させ、残留物を無水エーテルの乾
燥HClと一緒にし、塩酸塩を過し、無水エタノール‐
無水エチルエーテルから再結晶する。収量0.85g（59
％）、白色結晶性粉末であつて、mp＝186℃（分解）。
（コフラー測定器では175℃において結晶形に変化が認
められ、溶融は195℃で起る。）分析：C₁₁H₂₀N₂O.HCl 実測:C％56.61 H％8.93 Ｎ％11.92 計算: 56.76 9.09 12.04 例10 1-アリル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒド‐O-メチルオキシム（塩酸塩） 1.2g（0.0068モル）の1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐
3-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム（製造１を
参照）を15ccの無水ジメチルホルムアミドに溶解してな
る溶液に1.38g（0.01136モル）のトリエチルアミンと0.
825g（0.068モル）の新たに蒸留した臭化アリルを加え
る。反応混合物を周囲温度で２時間かきまぜ、次いで蒸
発乾固する。残留物を水及び炭酸カリウムと一緒にし、
次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物を無水エーテルに溶解
し、活性炭で過し、HClガスで処理する。分離する塩
酸塩を過し、無水エタノールから再結晶する。

収量1.2g（81.4％）、白色結晶性粉末であつてmp＝220
℃（分解）。分析用試料を無水エタノールより再結晶す
る。mp＝221℃（分解）。

分析：C₁₀H₁₆N₂O.HCl（M.W.190.681）実測:C％55.02 H％7.72 Ｎ％12.74 計算: 55.42 7.91 12.93 例11 1-ペンチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボ
キサアルデヒド‐O-メチルオキシム（塩酸塩） 1.5g（0.0085モル）の1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐
3-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩（製
造１を参照）を20ccのジメチルホルムアミドに溶解して
なる混合物に1.72g（0.017モル）のトリエチルアミンと
1.28g（0.0085モル）の1-ブロムベンタンを加え、全体
を周囲温度で３時間かきまぜる。溶媒を蒸発乾固し、残
留物を少量の水で溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機
相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を無水
エチルエーテルで溶解し、溶液をガス状HClで処理す
る。分離する塩酸塩を無水エタノールと無水エチルエー
テルとの混合物より再結晶する。

収量1.1g（52.4％）、白色結晶性粉末であつて、mp＝18
5℃（分解）。同一溶媒混合物でさらに結晶化した後で
もmpは変らない。コフラー測定器では結晶形の変化が14
0℃で認められ、191℃で完全に溶融する。

分析：C₁₂H₂₂N₂O.HCl（M.W.190.681）実測:C％58.27 H％9.48 Ｎ％11.19 計算: 58.40 9.39 11.35 水及び2NHClに可溶であり、そして2NNaOHに不溶であ
る。

例12 1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒド‐O-プロパルギルオキシム（塩酸塩） 1.84gの1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-
カルボキサアルデヒド塩酸塩を15ccの水に溶解してなる
溶液に1.23g（0.00114モル）のO-プロパルギルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（HC≡CCH₂ONH₂.HCl;米国特許第3,39
8,180号に記載）を加え、周囲温度で１時間かきまぜ
る。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を無水エタノー
ルから結晶化する。

収量2.2g（約90％）。白色結晶性粉末であつて、mp＝15
7℃（分解）。

分析：C₁₀H₁₄N₂O.HCl（M.W.190.681）実測:C％55.81 H％6.95 Ｎ％13.11 計算: 55.94 7.04 13.05 水、2NHCl及び2NNaOHに可溶である。

例13 1-ベンジル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボ
キサアルデヒド‐O-メチルオキシム工程Ａ 1-ベンジル‐3-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシ
ムピリジニウムブロミド 22gの3-アルドキシムピリジン‐O-メチルエーテル（J.H
et.Chem.1979、p.1459）を無水エタノールに溶解し、4
0.2gの臭化ベンジルを加え、全体を12時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノールと無水
エーテルとの混合物で溶解し、過した後39.5gの所期
化合物を得た。mp＝103〜106℃。

工程Ｂ 1-ベンジル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボ
キサアルデヒド‐O-メチルオキシム（塩酸塩） 30gの上で得た生成物を250ccの無水メタノールに溶解
し、５〜10℃に冷却し、温度を５〜10℃に保ちながら4.
8gの水素化ほう素ナトリウムを少量づつ加える。混合物
を周囲温度で２時間かきまぜ、次いで溶媒を40℃で減圧
下に除去する。残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、酢酸エチルとトルエンとの混合物（6-4）で溶離
し、13gの塩基形の生成物を得た。bp＝230℃/0.05mmH
g。これを塩酸塩に転化した。95％エタノールから再結
晶した後のmp＝261℃（分解）。

分析：C₁₄H₁₈N₂O.HCl（M.W.266.775）計算:C％63.03 H％7.18 Ｎ％10.50 実測: 62.88 7.31 10.24 例14 1-シクロプロピルメチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジ
ン‐3-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム（塩酸
塩） 0.9gのクロルメチルシクロプロパンを2.8gの1,2,5,6-テ
トラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒド‐O-メチ
ルオキシムに加え、３時間加熱した後、0.45gのクロル
メチルシクロプロパンを加え、温度を80℃に６時間保
つ。次いで混合物を冷却し、無水エチルエーテルで希釈
し、過する。液をシリカでクロマトグラフイーし、
酢酸エチルで溶離する。溶媒を除去した後、130℃で0.1
mmHgで蒸留する1.4gの油状物を得、次いでガス状塩酸を
無水エチルエーテルに吹き込んだもので酸性化し、エタ
ノールとエチルエーテルとの混合物より結晶化する。mp
＝233℃（分解）。

分析：C₁₁H₁₈N₂O.HCl（M.W.230.745）計算:C％57.25 H％8.30 Ｎ％12.14 実測: 57.03 8.17 11.96 製造１出発物質として用いた1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐
3-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシムの製造工程A:1-α‐クロルエトキシカルボニル‐1,2,5,6-テト
ラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒド‐O-メチル
オキシム 13.2gの1-ベンジル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3
-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシムを120ccの無
水1,2-ジクロルエタンに溶解してなる溶液を０℃に冷却
し、11.7gのクロルぎ酸α‐クロルエチルを加え、全体
を２時間加熱還流する。冷却した後、不溶物を過し、
液を蒸発乾固し、残留物を無水エーテルで溶解し、希
釈し、過する。液を蒸発させ、19.8gの生成物を
得、これは直ちに次の反応に用いる。

工程B:1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサア
ルデヒド‐O-メチルオキシム 19gの上で得た生成物を100ccの無水メタノールに溶解
し、50℃に１時間加熱する。溶媒を蒸発乾固し、残留物
を無水エチルエーテルで溶解し、かきまぜ、過し、8.
4gの所期化合物を得た。

例15 1,1-ジメチルエトキシカルボニルメチル‐1,2,5,6-テト
ラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒド‐O-メチル
オキシム塩酸塩 4.5gの1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサア
ルデヒド‐O-メチルオキシム（例14におけるように製
造）を30ccの無水ベンゼンに溶解する。3.25gのトリエ
チルアミンを加え、次いで6.3gのブロム酢酸T-ブチルを
ゆつくりと加える。30分反応させた後、生じた塩化トリ
エチルアミンを過し、ベンゼンを蒸発させ、残留物を
130℃で1mmHgで蒸留し、6gの油状生成物を得た。無水エ
チルエーテル中でガス状塩酸により塩酸塩を作り、これ
をエタノールと無水エーテルとの混合物より再結晶す
る。

mp＝182℃（分解）。

分析：C₁₃H₂₂N₂O₃.HCl（M.W.290.797）計算:C％53.69 H％7.97 Ｎ％9.63 実測: 53.87 8.03 9.81 例16 1-カルボキシメチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐
3-カルボキサアルデヒド‐O-メトキシイミノ塩酸塩 3gの1-（1,1-ジメチルエトキシカルボニルメチル）‐1,
2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒド
‐O-メチルオキシムを30ccの無水トルエンに溶解し、2.
27gのp-トルエンスルホン酸を加え、全体を１時間加熱
還流する。蒸発乾固させた後、残留物を1,2-ジクロルエ
タンで溶解し、ガス状塩酸で塩形成し、無水エチルエー
テルで沈殿させる。過し、エタノールから再結晶した
後、1.8gの所期化合物を得た。mp＝213℃（分解）。

分析：C₉H₁₄N₂O₃.HCl（M.W.234.692）計算:C％46.06 H％6.44 Ｎ％11.94 実測: 45.92 6.27 11.91 例17 1-（2-ブテニル）‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-
カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩例15におけるようにして、臭化クロチルを用いジメチル
ホルムアミド中で、周囲温度でかきまぜながら実施す
る。乾燥残留物を少量の水で溶解し、酢酸エチルで抽出
する。得られた塩酸塩は215℃の融点（分解）を有す
る。

分析：C₁₁H₁₈N₂O.HCl（M.W.230.745）計算:C％57.26 H％7.86 Ｎ％12.14 実測: 57.02 8.06 12.07 例18 1-（2-プロピル）‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-
カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩 3.2gの1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサア
ルデヒド‐O-メチルオキシムを1.41gの2-ブロムプロパ
ンとともに１時間加熱還流する。10％炭酸カリウム水溶
液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出物
を蒸発乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラフイ
ーし、メタノールとクロロホルムとの混合物（2-8）で
溶離する。110℃で0.08mmHgで蒸留する1.2gの油状物を
得、次いでエーテル中でガス状塩酸により酸性化する。
イソプロピルアルコール‐エチルエーテル混合物より再
結晶した後、mp＝210℃（分解）の塩酸塩を得た。

分析：C₁₀H₁₈N₂O.HCl（M.W.218.728）計算:C％54.91 H％8.76 Ｎ％12.81 実測: 54.68 8.72 12.71 例19 1-（2-プロピニル）‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐
3-カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩臭化プロピニルを用いて例17におけるように実施し、所
期の塩酸塩を得た。mp＝229℃（分解）。

分析：C₁₀H₁₄N₂O.HCl（M.W.214.696）計算:C％55.94 H％7.04 Ｎ％13.05 実測: 56.02 7.07 12.88 例20 1-シクロペンチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-
カルボキサアルデヒド‐O-メチルオキシム塩酸塩臭化シクロペンチルを用いるとともに60℃で８時間加熱
して、例18におけるように実施し、所期の化合物を得
た。mp＝213℃。

分析：C₁₂H₂₀N₂O.HCl:244.766 計算:C％58.89 H％8.65 Ｎ％11.45 実測: 58.62 8.49 11.38 例21 1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒ
ド‐O-プロパルギルオキシム塩酸塩1.47gの1,2,5,6-テ
トラヒドロピリジン‐3-カルボキサアルデヒド塩酸塩
（Chem.Ber.40、4685、1907）と1.07gのO-プロパルギル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（米国特許第3,398,180号）
より出発して例12におけるように実施する。12gの所期
化合物を得た。mp＝202℃。

分析：C₉H₁₂N₂O.HCl（M.W.200.676）計算:C％53.87 H％6.5 Ｎ％14.12 実測: 53.64 6.53 13.96 例22 1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒド‐O-アリルオキシム塩酸塩 0.5gのナトリウムを20ccの無水エタノールに溶解してな
る溶液に2.7gのN-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジ
ン‐3-アルドキシム（J.Pharm.Scien ces 56（９）、11
90、1967）を加え、次いで1.67ccの臭化アリルをゆつく
りと加える。混合物を３時間加熱還流し、次いで60ccの
水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を塩水で洗
い、乾燥し、濃縮する。残留物をシリカでクロマトグラ
フイーし、酢酸エチルとメタノールとの混合物（95-5）
で溶離する。125〜130℃で5mmHgで蒸留する1gの油状物
を得た。この油状物を無水エーテルに溶解し、ガス状塩
酸で塩形成する。得られた塩酸塩をメタノールとエチル
エーテルとの混合物より再結晶する。mp＝168〜169℃
（分解）。

分析：C₁₀H₁₆N₂O.HCl（M.W.216.712）計算:C％55.42 H％7.91 Ｎ％12.93 実測: 55.14 7.82 12.76 例23 1-メチル‐1,2,5,6-テトラヒドロピリジン‐3-カルボキ
サアルデヒド‐O-ブテン‐2-イルオキシム塩酸塩 3.5ccの臭化クロチルと3.8gの1-メチル‐1,2,5,6-テト
ラヒドロピリジン‐3-アルドキシムより出発し、４時間
加熱還流して、例22におけるように実施する。160〜165
℃で3mmHgで留出する1.78gの油状物を得た。次いで、mp
＝164〜165℃（分解）の塩酸塩を製造した。

分析：C₁₁H₁₈N₂O.HCl（M.W.230.739）計算:C％57.26 H％8.30 Ｎ％12.14 実測: 54.04 8.28 11.99 薬理学的研究 1.急性毒性 16時間断食させた体重22〜24gの雄ラツト（CD₁チヤール
ズ・リバーズ種）を用いた。被検化合物は1000mg、500m
g、250mg、125mg、62mg、31mg及び16mg/Kgの薬量で経口
投与した。処理後７日間の死亡率をチエツクした。下記
のLD₅₀が得られた。化合物、例No. LD₅₀、mg/Kg 1 450 2 250 3 75 4 350 5 500 6 750 8 100 9 30 10 175 11 175 12 60 アレコリン HBr 600 2.モルモツトの回腸の収縮試験断頭によつて殺したモルモツトから回腸部分を切除し
た。単離した回腸を37℃に温度調節しかつO₂（95％）を
CO₂（５％）との混合物を曝気した10mlのチロド（Tyrod
e）溶液を入れた浴中に吊した。レコーダに接続したイ
ソメリツク・トランスジユーサを用いて被検化合物の収
縮効果を検出した。被検化合物は１×10^-3から１×10^-8
の間のスカラー濃度で添加した。

収縮活性を付与された被検化合物がアトロピン又はヘキ
サメトニウムと対比してその活性がムスカリン型か又は
ニコチン型であるかを証明した。また、被検化合物の潜
在的拮抗（アンタゴニスト）活性をアセチルコリンと対
比して試験した。

作動（アゴニスト）活性はpD₂（最大効果の50％を生ず
る薬量の負対数）として表わした。

拮抗活性はED₅₀（アセチルコリンにより誘発される最大
の応答の50％を抑止する薬量）として表わした。

下記の結果が得られた。

3.下痢活性の研究６時間断食させた体重25〜30gの雄ラツト（CD₁チヤール
ズ・リバーズ種）を用いた。被検化合物は、メチルセル
ロースで0.5％濃度で溶解して食道プローベによつて経
口投与した。対照例に対してはビヒクル（20mg/Kg）の
みを与えた。

処理した後、底を吸取紙で覆つたかごに動物を別々に入
れ、処理してから30分、60分、120分及び180分間観察し
た。毎回観察した後に吸収紙シートを変えた。ランダル
・バルスの方法（Arch.Int.Pharmadyn.220、94、1976）
に従って、糞便のコンシルテンシーを下記の尺度に従つ
て任意に評価する。

0:固形状コンシステンシー 1:湿り気がにじんだ状態の又はそのような状態のない中
程度に軟かい糞便 2:湿り気がはつきりした環状になつている中程度に軟か
い糞便 3:湿り気が大きな環状になつている糞便 4:湿り気が非常に大きな環状になつているコンシステン
シーのない糞便各被検化合物について、ミラー・テインターの方法（Pr
oc.Soc.Exp.Biol.Med.57、261、1944）に従つて、動物
の50％に下痢を生じさせる薬量を評価した。化合物、例No. ED₅₀、mg/Kg 1 0.6 2 50 3 0.15 4 ＞100 5 ＞100 6 ＞100 7 10 8 1.7 9 3.5 10 1.2 11 5 12 5.5 アレコリン HBr 35 4.体温低下活性６時間断食させた体重25〜30gの雄ラツト（CD₁チヤール
ズ・リバーズ）を用いた。体温は、直腸に約15cm挿入し
かつ電気体温計に接続した熱電対により記録した。被検
化合物は経口又は皮下投与し、そして体温の値を処理後
０分、30分、60分、120分及び180分の時点で測定した。

体温低下度は処理した動物及び対照例動物の間の差とし
て評価し、そして体温を１℃低下させるのに要する薬量
を決定した。

次に、体温を１〜1.5℃低下させる同等の効力の薬量を
用いて被検化合物の持続作用を評価した。

得られた結果を以下に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者カルラ・ボネツテイイタリア国ベルガモ、フオンタネルラ、ビア・ベツカリノ（番地なし) (72)発明者エミリオ・トジヤイタリア国ミラノ、ビア・プレツツオ、80

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）［ここで、Ｒは水素原子、８個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基
（これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい）を表わし、或るいはＲは10個ま
での炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、Ｒ′は
８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の線
状若しくは分岐状のアルキル基、又は‐COalk₁若しくは
‐（CH₂）₂Ｎ（alk₂）₂基（ここでalk₁及びalk₂は８個
までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表わ
す］の化合物又はそれらの酸付加塩。
【請求項２】Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲第１
項記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸付加塩。
【請求項３】Ｒが１〜４個の炭素原子を含有する飽和又
は不飽和のアルキル基を表わす特許請求の範囲第１項記
載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸付加塩。
【請求項４】Ｒがメチル、エチル、プロピル又はアリル
基を表わす特許請求の範囲第３項記載の式（Ｉ）の化合
物又はそれらの酸付加塩。
【請求項５】Ｒ′がメチル基を表わす特許請求の範囲第
１〜４項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれ
らの酸付加塩。
【請求項６】化合物名が１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボキサアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム、１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボキサアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム、 1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアル
デヒド−Ｏ−メチルオキシム、１−プロピル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−
カルボキサアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム、１−アリル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボキサアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム、のいずれかに相当する特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）の化合物又はそれらの塩類、特に塩酸塩。
【請求項７】１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボキサアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム
塩酸塩である特許請求の範囲第６項記載の式（Ｉ）の化
合物の塩類。
【請求項８】次式（Ｉ）［ここで、Ｒは水素原子、８個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基
（これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい）を表わし、或るいはＲは10個ま
での炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、Ｒ′は
８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の線
状若しくは分岐状のアルキル基、又は‐COalk₁若しくは
‐（CH₂）₂Ｎ（alk₂）₂基（ここでalk₁及びalk₂は８個
までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表わ
す］の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩の少な
くとも１種を活性成分として含有するアルツハイメル病
又は老人性痴呆症治療用薬剤。
【請求項９】次式（Ｉ）［ここで、Ｒは水素原子、８個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基
（これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい）を表わし、或るいはＲは10個ま
での炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、Ｒ′は
８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の線
状若しくは分岐状のアルキル基、又は‐COalk₁若しくは
‐（CH₂）₂Ｎ（alk₂）₂基（ここでalk₁及びalk₂は８個
までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表わ
す］の化合物を製造するにあたり、次式（II）（ここでＲは上で記載した意味と同じ意味を有する）の化合物又はその塩の一つに次式（III） NH₂OR′₁ （III）（ここでＲ′₁は水素原子、又は８個までの炭素原子を
含有する飽和若しくは不飽和の線状若しくは分岐状のア
ルキル基を表わす）の化合物又はその塩の一つを作用させて対応する次式
（I_A）の化合物を得、この化合物を所望により塩形成するか、
又はＲ′₁が水素原子を表わす時は次式（IV）Ｒ′₂Hal （IV）［ここでＲ′₂は‐COalk₁又は‐（CH₂）₂N-（alk₂）₂基
（ここでalk₁及びalk₂は前記の意味を有する）を表わ
し、Halはハロゲン原子を表わす］の化合物を作用させて対応する次式（I_B）の化合物を得、次いでＲ′₁が水素原子を表わさない式
（I_A）の化合物又は式（I_B）の化合物にＲが水素原子を
表わす場合には所望により次式（VI） R₁Hal （VI）［ここでHalはハロゲン原子を表わし、R₁は８個までの
炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状のアルキル基（これはエステル化されたカルボキシ
ル基で置換されていてもよい）を表わし、或るいはR₁は
10個までの炭素原子を含有するアラルキル基を表わす］の化合物を作用させて次式（I_C）（ここでR₁及びＲ′は上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を必要ならば塩形成し、又は
R₁がエステル化されたカルボキシル基を表わす場合には
式（I_C）の化合物に加水分解剤を作用させて遊離のカル
ボキシル基を有する対応化合物を得、この化合物を必要
ならば塩形成することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の
製造法。
【請求項１０】次式（Ｉ）［ここで、Ｒは水素原子、８個までの炭素原子を含有す
る飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状のアルキル基
（これは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基で
置換されていてもよい）を表わし、或るいはＲは10個ま
での炭素原子を含有するアラルキル基を表わし、Ｒ′は
８個までの炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の線
状若しくは分岐状のアルキル基、又は‐COalk₁若しくは
‐（CH₂）₂Ｎ（alk₂）₂基（ここでalk₁及びalk₂は８個
までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表わ
す］の化合物を製造するにあたり、次式（Ｖ）（ここでＲ′は既に示した意味を有する）の化合物に次式（VI） R₁Hal （VI）［ここでHalはハロゲン原子を表わし、R₁は８個までの
炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状のアルキル基（これはエステル化されたカルボキシ
ル基で置換されていてもよい）を表わし、或るいはR₁は
10個までの炭素原子を含有するアラルキル基を表わす］の化合物を作用させて次式（VII）の化合物を得、この化合物に水素化剤を作用させて対応
する次式（I_C）（ここでR₁及びＲ′は上で示した意味を有する）の化合
物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、又はこの化
合物にR₁がエステル化されたカルボキシル基で置換され
たアルキル基を表わす場合には加水分解剤を作用させて
遊離のカルボキシル基を有する対応化合物を得、所望な
らばこの化合物を塩形成することを特徴とする式（Ｉ）
の化合物の製造法。