JPH0761925A

JPH0761925A - アミノ酸輸液製剤

Info

Publication number: JPH0761925A
Application number: JP69394A
Authority: JP
Inventors: Fujio Inoue; 冨士夫井上; Keiichi Kawakami; 啓一河上; Hirobumi Moriguchi; 博文森口; Teru Nakai; 輝中井
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1993-06-17
Filing date: 1994-01-10
Publication date: 1995-03-07

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は、亜硫酸塩もしくは重亜硫酸塩安定化
剤無添加で且つシステイン、シスチン之等の塩類及び之
等の誘導体から選ばれる少なくとも一種を含有するアミ
ノ酸輸液を充填したプラスチック容器を、硫化水素吸着
剤及び脱酸素剤と共にガスバリヤー性包材に封入したこ
とを特徴とするアミノ酸輸液製剤を提供する。【効果】本発明アミノ酸輸液製剤は、気管支痙攣やアナ
フィラキシーショック等の副作用のおそれがなく、しか
も加熱滅菌時や保存時における硫化水素の発生を見事に
防止し着色や異臭発生等の不利がない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアミノ酸輸液製剤、詳し
くは亜硫酸塩もしくは重亜硫酸塩安定化剤無添加で且つ
システイン、システイン塩酸塩、シスチン、シスチン塩
酸塩及び之等の誘導体から選ばれる少なくとも１種を含
有するアミノ酸輸液をプラスチック容器に充填したアミ
ノ酸輸液製剤に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】従来より、経静脈投与等により
使用されるアミノ酸輸液は、各種の必須アミノ酸及び非
必須アミノ酸が配合され、経口的に栄養源を摂取するこ
とが不可能であるかもしくは困難である患者に投与適用
されている。かかるアミノ酸輸液はまた、その構成成分
として通常システイン、シスチン等の含硫アミノ酸が配
合されるが、その配合によれば、該アミノ酸輸液の製造
時の加熱滅菌工程において、之等が熱分解して硫化水素
が発生し、異臭の原因となる。この異臭の発生は、上記
製造工程のみならず、例えば輸液製品の保存中にもしば
しば認められ、重大な問題となっている。また高カロリ
ー輸液では、一般に上記のごときアミノ酸輸液に更に微
量元素製剤が配合されるが、この場合には、上記発生す
る硫化水素が亜鉛、鉄、銅、マンガン等と反応して硫化
物の着色沈殿を生成させる不利も認められる。

【０００３】従って、従来より、上記システインやシス
チン等の含硫アミノ酸を配合したアミノ酸製剤の調製に
当っては、製剤中に安定化剤として亜硫酸塩や重亜硫酸
塩を添加配合して、上記硫化水素の発生を防止する手段
が一般に採用されてきた。上記亜硫酸塩等は抗酸化性物
質として通常食品や飲料水、医薬品等にその添加配合の
認められているものである。

【０００４】しかるに、近年、喘息患者やアトピー性非
喘息患者等の一部の感受性の高い患者について、上記ア
ミノ酸輸液中の亜硫酸塩及び重亜硫酸塩による気管支痙
攣やアナフィラキシーショック等の副作用が報告される
に至り、かかる副作用を伴うおそれのある安定化剤の使
用回避が叫ばれている現状にある。

【０００５】更に、アミノ酸輸液はビタミン製剤と混注
して投与されることも多く、この場合でも該輸液中に亜
硫酸イオンが共存すれば、ビタミン製剤中のチアミンが
分解することが知られており、かかるチアミンを含むビ
タミン製剤の混注はできない不利がある。

【０００６】以上のように、含硫アミノ酸を含むアミノ
酸製剤においては、その安定化剤としての亜硫酸塩及び
重亜硫酸塩の使用に代替できる硫化水素発生防止策とも
いうべき新しい技術の開発が斯界で急務とされつつある
が、今だ充分に満足できる手段は開発されるに至ってい
ない。

【０００７】特に最近、輸液を充填した容器を脱酸素剤
と共に外装気密性容器に封入する方法が提案された（特
開平４−２１０６２９号公報参照）が、これはあくまで
も脱酸素を目的としており、副次的に硫化水素をある程
度除去できる場合があるに過ぎず、決して充分な硫化水
素除去効果を奏し得るものではなく、また硫化水素の除
去にかなりの長時間を要し実用的でない不利があった。

【０００８】従って、本発明の目的は、上記斯界の要望
に合致する充分な硫化水素除去効果を奏し得る新しい手
段を提供する点にある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記目的よ
り鋭意研究を重ねた結果、前記提案された技術とは異な
って、硫化水素吸着剤と脱酸素剤との併用が上記目的に
合致する効果を奏し得ることを見出だし、ここに本発明
を完成するに至った。

【００１０】即ち本発明は、亜硫酸塩もしくは重亜硫酸
塩安定化剤無添加で且つシステイン、シスチン、之等の
塩類及び之等の誘導体から選ばれるくなくとも一種を含
有するアミノ酸輸液を充填したプラスチック容器を、硫
化水素吸着剤及び脱酸素剤と共にガスバリヤー性包材に
封入したことを特徴とするアミノ酸輸液製剤、殊に硫化
水素吸着剤が硫化水素を選択的に吸着し、酸素は実質的
に吸着しないものである上記アミノ酸輸液製剤、及び脱
酸素剤が有機系であり、酸素を選択的に吸収し、硫化水
素を実質的に吸着しないものである上記アミノ酸輸液製
剤に係わる。

【００１１】本発明アミノ酸製剤は、亜硫酸塩や重亜硫
酸塩等の安定化剤を配合していないことに基いて、之等
の配合に起因する気管支痙攣やアナフィラキシーショッ
ク等の副作用のおそれが完全に回避されていることは勿
論のこと、之等安定化剤の無添加にもかかわらず、加熱
滅菌時や保存時における硫化水素の発生を見事に防止で
きる特徴を有している。しかも本発明アミノ酸製剤は、
これをビタミン製剤や微量元素製剤と混注して併用する
際にも、従来のこの種輸液製剤に見られる如きビタミン
の分解や、着色、沈殿、異臭の発生等の弊害は認められ
ない。

【００１２】以下、本発明アミノ酸製剤につき詳述すれ
ば、これは、亜硫酸塩もしくは重亜硫酸塩安定化剤無添
加で且つシステイン、システイン塩酸塩、シスチン、シ
スチン塩酸塩及び之等の誘導体から選ばれる少なくとも
１種のアミノ酸輸液を充填したプラスチック容器と、硫
化水素吸着剤と、脱酸素剤とが、ガスバリヤー性包材中
に封入されていることをその最大の特徴としている。

【００１３】ここで利用できる硫化水素吸着剤として
は、硫化水素を選択的に吸着し、酸素は実質的に吸着し
ないものから選択されるのが好ましい。その具体例とし
ては、例えばゼオライト等のアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の結晶性含水アルミノケイ酸塩やシリカア
ルミナゲル、シリカアルミナゲルと水酸化アルミニウ
ム、金属酸化物との混合物等を例示することができる。
上記ゼオライトは、一般にその内部に３〜１０オングス
トロームの微細な細孔を多数有する多孔質物質であり、
分子篩作用を有しており、特に硫化水素の選択的吸着剤
として好適である。またこれは比表面積も非常に大き
く、例えば市販の合成ゼオライトでは約１０００ｍ²／
ｇもの比表面積を有するものもあり、その吸着性能が非
常に高い点でも本発明に好適である。更にゼオライトは
他の吸着剤、吸収剤に比べて低い分圧でも多量の硫化水
素を吸着し、また高い温度でもその吸着性能が低下しな
い特徴を有しており、この点でも本発明に好適である。
上記本発明に好適なゼオライトとしては、特に細孔径が
３〜１０オングストローム、より好ましくは４〜１０オ
ングストロームである天然ゼオライト及び合成ゼオライ
トを例示できる。その構成成分である金属酸化物の金属
イオンは、通常１〜３価の金属であるのがよく、１価の
金属には例えばナトリウム、カリウム、リチウム等が、
２価の金属には例えばマグネシウム、カルシウム、亜
鉛、鉄、ニッケル、コバルト等が、３価の金属には例え
ば鉄や希土類元素が包含され、本発明では之等の単独も
しくは複合物から構成されるゼオライトを用いることが
できる。また上記金属イオンはイオン交換によって他の
上記各金属や銀、銅その他の重金属に置換させることが
でき、かかる金属イオンを置換したゼオライトも本発明
に有利に用いられる。

【００１４】尚、上記ゼオライトが酸素を実質的に吸着
しないという事実は、例えばゼオライトを窒素吸着剤と
するＰＳＡ法（圧力振動吸着法）によって、酸素富化空
気の製造や空気を原料とする高純度酸素の製造等が行な
われていることからも明白である。

【００１５】本発明に利用される硫化水素吸着剤は、そ
の利用形態に特に限定はなく、例えば粉末品のような微
細粒子形態の場合は、必要量を通気性のある小袋に入れ
て有利に用いることができ、球状品や柱状品のような成
形体形態のものは上記と同様に小袋に入れて用いられる
他、そのまま利用することもできる。

【００１６】上記硫化水素吸着剤と共に本発明に利用さ
れる脱酸素剤は、有機系であり、酸素を選択的に吸着
し、硫化水素は実質的に吸着しないものから選択される
のが望ましい。その例としては、例えばアスコルビン酸
及びその塩類、フェノール類、カテコール等の多価フェ
ノール類、グリセリン、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール等の多価アルコール類、キシリトール、ソ
ルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、オレイ
ン酸等の不飽和脂肪酸類等を例示できる。之等は単独で
も混合物でもよく、之等を主成分とする市販品等として
利用することもできる。上記市販品としては、代表的に
は、例えば「タモツ」（王子化工社製）や鮮度保持剤Ｃ
（凸版印刷社製）等を例示できる。

【００１７】本発明アミノ酸製剤における上記硫化水素
吸着剤と脱酸素剤との、ガスバリヤー性包材中への封入
は、両者を別個にして行なってもよく、また一つの小袋
内に両者を混ぜ合わせて入れて行なってもよい。

【００１８】本発明において利用される亜硫酸塩もしく
は重亜硫酸塩安定化剤無添加で且つシステイン、シスチ
ン、之等の塩類及び之等の誘導体から選ばれる少なくと
も１種を含有するアミノ酸輸液としては、通常の公知の
各種のもののいずれでもよい。上記システイン及びシス
チンの塩類及び誘導体としては、例えばシステイン塩酸
塩、シスチン塩酸塩及びＮ−アセチルシステイン、Ｓ−
アセチルシステイン等のアセチル置換体等を例示でき
る。勿論、上記アミノ酸輸液は、之等アミノ酸の他に、
アミノ酸輸液に適した各種の必須及び非必須アミノ酸を
含むことができ、更に、通常のこの種輸液と同様に糖
類、電解質、ビタミン、脂肪、微量元素等が同時に配合
されたものであってもよく、またｐＨ調整等のための無
機酸、無機塩基、有機酸、それ等の塩等が更に添加配合
されたものであってもよい。

【００１９】上記アミノ酸輸液を充填するプラスチック
容器も、従来より一般に用いられている各種の材質のも
のでよい、その具体例としては、例えばポリエチレン、
ポリプロピレン等のポリオレフィンや之等の共重合体
や、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポ
リエステル、ナイロン等の各種ポリマーを例示できる。
上記容器は、之等ポリマーの単層から構成される必要は
なく、同一もしくは異なる２種以上のポリマーの複合多
層構造をとるものであってもよく、その形状、大きさ等
は通常のアミノ酸製剤を収容できる限り任意であり、特
にバッグ形状やボトル形状であるのが好ましい。尚、上
記容器を構成するポリマーのガス透過性は用いたポリマ
ー鎖間の結合の強さ、ポリマー鎖間の隙間、結晶化度等
により決定され、特に限定されるものではないが、一般
に上記ポリマーは硫化水素の透過性を有している。

【００２０】本発明において、上記硫化水素吸着剤、脱
酸素剤及びアミノ酸輸液を充填したプラスチック容器を
封入するガスバリヤー性包材としては、例えばエチレン
・ビニルアルコール共重合体樹脂、塩化ビニリデン樹
脂、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ナ
イロン樹脂、ポリエステル等のガスバリヤー素材を少な
くとも１種含む多層フィルム、シリカ蒸着フィルム、ア
ルミ蒸着フィルム及び之等を複合した高分子フィルム等
が好適に用いられる。之等の内では特に酸素透過度が約
１０ｍｌ／ｍ²・日以下、より好ましくは約１ｍｌ／ｍ
²・日以下のバリヤー性を有するフィルムが好適であ
る。この包材による上記硫化水素吸着剤、脱酸素剤及び
アミノ酸輸液を充填したプラスチック容器の封入は、常
法に従うことができるが、空間部を窒素ガス置換包装す
るほうがより好ましい。

【００２１】かくして、本発明アミノ酸製剤を収得でき
る。このものは亜硫酸塩や重亜硫酸塩等の安定化剤の配
合による気管支痙攣やアナフィラキシーショック等の副
作用のおそれを完全に回避して、しかも加熱滅菌時や保
存時における硫化水素の発生を見事に防止でき、これに
伴われる着色や異臭発生等の不利はない。

【００２２】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため実施
例を挙げる。

【００２３】

【実施例１】８０℃で脱気した注射用蒸留水中に冷却し
ながら下記組成のアミノ酸原料を溶解し、氷酢酸でｐＨ
を７．０に調整した後、全量を１０リットルとした液
を、０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、その
２００ｍｌを窒素雰囲気下でポリプロピレン製バッグ
（株式会社大塚製薬工場社製）に充填密封した。

【００２４】〈アミノ酸組成（処方１０リットル当りのｇ数）〉Ｌ−ロイシン１４０ｇＬ−イソロイシン８０ｇＬ−バリン８０ｇ酢酸Ｌ−リジン１４８ｇＬ−トレオニン５７ｇＬ−トリプトファン２０ｇＬ−メチオニン３９ｇＬ−フェニルアラニン７０ｇＬ−システイン１０ｇＬ−チロジン５ｇＬ−アルギニン１０５ｇＬ−ヒスチジン５０ｇＬ−アラニン８０ｇＬ−プロリン５０ｇＬ−セリン３０ｇアミノ酢酸５９ｇＬ−アスパラギン酸１０ｇＬ−グルタミン酸１０ｇ熱水シャワー式滅菌機で加熱滅菌した上記バッグを、硫
化水素吸着剤としての合成ゼオライト（商品名「ゼオラ
ムＡ−４、東ソー社製、細孔径＝４オングストローム）
２ｇを通気性のよい小袋に入れたもの及び脱酸素剤とし
ての「タモツＤ５００」（王子化工製）と共に、塩化ビ
ニリデンコート延伸ナイロン／二軸延伸ポリビニルアル
コール／直鎖状低密度ポリエチレンで構成されるガスバ
リヤー性のフィルム（エムエーパッケージング社製）に
封入し、真空窒素ガス置換包装して、本発明アミノ酸輸
液製剤を調整した。

【００２５】上記で得られた本発明アミノ酸輸液製剤を
室温で７日間放置し、調整直後、１日放置後及び７日放
置後のそれぞれにつき、包材内の酸素分圧（％）を、ジ
ルコニア式酸素計（東レエンジニアリング社製）を用い
て測定すると共に、外袋を開封し開封時の異臭の有無を
下記基準により判定した。

【００２６】＋＋…強い硫化水素臭がある＋…僅かに硫化水素臭がある −…臭はない得られた結果を表１に示す。

【００２７】

【実施例２〜４並びに比較例１及び２】実施例１におい
て、硫化水素吸着剤としての合成ゼオライトＡ−４に代
えて、合成ゼオライト（商品名：ゼオラムＡ−３、Ａ−
５及びＦ−９、いずれも東ソー社製）のそれぞれを用い
て同様にして、本発明アミノ酸輸液製剤を調整した。

【００２８】比較のため、上記硫化水素吸着剤としての
合成ゼオライトを用いることなく、脱酸素剤のみを封入
したアミノ酸輸液製剤を調整した（比較例１）。

【００２９】また硫化水素吸着剤も脱酸素剤も用いるこ
となく、単にガスバリヤー性フィルムによる二重包装の
みを行なった比較アミノ酸輸液製剤を調整した（比較例
２）。

【００３０】之等各アミノ酸輸液製剤につき、実施例１
と同様にして、それ等の異臭発生の有無及び包材内の酸
素分圧測定を行なった。

【００３１】得られた結果を下記表１に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】上記表１より明らかなように、本発明アミ
ノ酸輸液製剤はいずれも、その調整直後には、強い硫化
水素臭が認められるものの、７日後にはほぼ完全に消失
した。これに対して比較例１及び比較例２で調整したも
のでは調整直後と同程度の硫化水素臭が７日後にも残留
しており、なんら硫化水素の吸着は認められないことが
判った。

【００３４】

【実施例５】８０℃で脱気した注射用蒸留水中に冷却し
ながら下記組成のアミノ酸原料を溶解し、水酸化ナトリ
ウムでｐＨを６．０に調整した後、全量を１０リットル
とした液を、０．２μｍのメンブランフィルターで濾過
し、その２００ｍｌを窒素雰囲気下でポリプロピレン製
バッグ（株式会社大塚製薬工場社製）に充填密封した。

【００３５】〈アミノ酸組成（処方１０リットル当りのｇ数）〉Ｌ−トレオニン４５ｇＬ−セリン５０ｇＬ−プロリン８０ｇＬ−システイン塩酸塩４ｇアミノ酢酸９０ｇＬ−アラニン７５ｇＬ−バリン８４ｇＬ−メチオニン１０ｇＬ−イソロイシン９０ｇＬ−ロイシン１１０ｇＬ−フェニルアラニン１０ｇＬ−トリプトファン７ｇ塩酸リジン７６ｇＬ−塩酸ヒスチジン３２ｇ塩酸アルギニン７３ｇ熱水シャワー式滅菌機で加熱滅菌した上記バッグを、硫
化水素吸着剤としての合成ゼオライト（商品名「ゼオラ
ムＡ−４、東ソー社製）２ｇを通気性のよい小袋に入れ
たもの及び脱酸素剤としての「鮮度保持剤Ｃ５００」
（凸版印刷社製）と共に、塩化ビニリデンコート延伸ナ
イロン／二軸延伸ポリビニルアルコール／直鎖状低密度
ポリエチレンで構成されるガスバリヤー性のフィルム
（エムエーパッケージング社製）に封入し、真空窒素ガ
ス置換包装して、本発明アミノ酸輸液製剤を調整した。

【００３６】このものの異臭発生の有無及び包材内の酸
素分圧測定を、実施例１と同様にして行なった結果、調
整直後の異臭発生は＋、１日後及び７日後では共に−で
あり、酸素分圧は調整直後０．３％、１日後０％及び７
日後０％であった。

【００３７】

【実施例６】実施例１において、アミノ酸輸液充填容器
としてのポリプロピレン製バッグ（株式会社大塚製薬工
場社製）に代えて、ポリエチレン製バッグ（株式会社大
塚製薬工場社製）を用いて同様にして、本発明アミノ酸
輸液製剤を調整した。

【００３８】このものの異臭発生の有無及び包材内の酸
素分圧測定を、実施例１と同様にして行なった結果、調
整直後の異臭発生は＋＋であったが、７日後には−とな
り異臭は消失した。酸素分圧は調整直後０．３％であっ
たが、１日後０％及び７日後には０％であった。

【００３９】

【実施例７】実施例１において、硫化水素吸着剤として
の合成ゼオライトＡ−４に代えて、硫化水素吸着剤とし
てのシリカアルミナゲル（商品名セカードＯＷ、品川白
煉瓦社製）を用いて同様にして、本発明アミノ酸輸液製
剤を調整した。

【００４０】このものの異臭発生の有無及び包材内の酸
素分圧測定を、実施例１と同様にして行なった結果、調
整直後の異臭発生は＋＋であったが、７日後には−とな
り異臭は消失した。酸素分圧は調整直後０．２％であっ
たが、１日後０％及び７日後には０％であった。

【００４１】

【実施例８】実施例１において、塩化ビニリデンコート
延伸ナイロン／二軸延伸ポリビニルアルコール／直鎖状
低密度ポリエチレンで構成されるガスバリアー性フィル
ム（エムエーパッケージング社製）に代えて、塩化ビニ
リデンコート二軸延伸ポリプロピレン／エチレン・ビニ
ルアルコール共重合体／直鎖状低密度ポリエチレンで構
成されるガスバリアー性フィルム（藤森工業社製）を用
いて同様にして、本発明アミノ酸輸液製剤を調整した。

【００４２】このものの異臭発生の有無及び包材内の酸
素分圧測定を、実施例１と同様にして行なった結果、調
整直後の異臭発生は＋＋であったが、７日後には−とな
り異臭は消失した。酸素分圧は調整直後０．３％であっ
たが、１日後０％及び７日後には０％であった。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年３月７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】即ち本発明は、亜硫酸塩もしくは重亜硫酸
塩安定化剤無添加で且つシステイン、シスチン、之等の
塩類及び之等の誘導体から選ばれる少なくとも一種を含
有するアミノ酸輸液を充填したプラスチック容器を、硫
化水素吸着剤及び脱酸素剤と共にガスバリヤー性包材に
封入したことを特徴とするアミノ酸輸液製剤、殊に硫化
水素吸着材が硫化水素を選択的に吸着し、酸素は実質的
に吸着しないものである上記アミノ酸輸液製剤、及び脱
酸素剤が有機系であり、酸素を選択的に吸収し、硫化水
素を実質的に吸着しないものである上記アミノ酸輸液製
剤に係わる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１２】以下、本発明アミノ酸製剤につき詳述すれ
ば、これは、亜硫酸塩もしくは重亜硫酸塩安定化剤無添
加で且つシステイン、システイン塩酸塩、シスチン、シ
スチン塩酸塩及び之等の誘導体から選ばれる少なくとも
１種を含有するアミノ酸輸液を充填したプラスチック容
器と、硫化水素吸着剤と、脱酸素剤とが、ガスバリヤー
性包材中に封入されていることをその最大の特徴として
いる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】亜硫酸塩もしくは重亜硫酸塩安定化剤無添
加で且つシステイン、シスチン、之等の塩類及び之等の
誘導体から選ばれるくなくとも一種を含有するアミノ酸
輸液を充填したプラスチック容器を、硫化水素吸着剤及
び脱酸素剤と共にガスバリヤー性包材に封入したことを
特徴とするアミノ酸輸液製剤。
【請求項２】硫化水素吸着剤が硫化水素を選択的に吸着
し、酸素は実質的に吸着しないものである請求項１に記
載のアミノ酸輸液製剤。
【請求項３】脱酸素剤が有機系であり、酸素を選択的に
吸収し、硫化水素を実質的に吸着しないものである請求
項１に記載のアミノ酸輸液製剤。