JPH0761968A - ヘテロ環を含有する尿素誘導体 - Google Patents

ヘテロ環を含有する尿素誘導体

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JPH0761968A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗アレルギー剤として有用な、抗ヒスタミン
作用を有する新規な化合物、を提供する。 【構成】 式（Ｉｃ′）を有する化合物で代表される、
ヘテロ環を含有する尿素誘導体または製薬上許容し得る
それらの塩、及び当該化合物またはその製薬上許容し得
る塩を含有する組成物。 【効果】 上記のヘテロ環を含有する尿素誘導体は気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、じんましん等のアレルギー
性疾患の予防・治療に適用することができ、又抗炎症作
用などの効果も有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なヘテロ環含有尿
素誘導体に関し、より詳しくは、抗アレルギー剤として
有用な、抗ヒスタミン作用を有する新規な化合物、ある
いはそれらを含む抗アレルギー剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、抗ヒスタミン型抗アレルギー剤と
して、種々の化合物が知られている。このような化合物
としては、例えば、特開昭６３−２２５３７４号公報に
開示されている、チアゾール誘導体、特公平４−３２８
２１号公報のピペリジン誘導体、特公平２−２８５６６
号公報のフェニル誘導体、特開昭６３−１８８６７０号
公報のピペラジン誘導体などがある。
【０００３】現在使用されている、上記のような抗アレ
ルギー剤として有用な抗ヒスタミン剤は、強い抗ヒスタ
ミン作用を持つ反面、眠気および運動失調などの中枢系
副作用を伴う欠点がある。最近このような欠点を改善し
た抗アレルギー剤が開発されているが、一般に、副作用
が少なくなるのに伴って、抗ヒスタミン作用も低下する
傾向にある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
欠点を解決するものであり、副作用が少なく、かつ強力
な抗ヒスタミン作用を有する、抗アレルギー剤として有
用な、新規な化合物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は下記の
一般式Ｉで表される。
【０００６】
【化１３】
【０００７】ここで、Ｚ1は、ＣまたはＮであり；Ｚ1が
Ｎのときｍ1は０であり、Ｚ1がＣのときｍ1は１であ
り；Ｚ1がＣのとき、Ｒ3はＲ2と共に結合を形成してい
てもよく；Ａ1はＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり、Ａ1が
ＯまたはＳＯ2のときｎ1は０または１であり、Ａ1がＣ
Ｈ2のときｎ1は０〜３の整数であり；Ｒ1は置換されて
いてもよい縮合芳香環、カルボキシル基、および
【０００８】
【化１４】
【０００９】からなる群から選択される基であり、ここ
で、Ｒ11はＨまたはＯＨであり、あるいはＺ1がＣかつ
ｎ1＝０のときＲ11はＲ2と共に結合を形成していてもよ
く、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、置換されてい
てもよいフェニル基または置換されていてもよいヘテロ
環であり、あるいはＲ12とＲ13とは共に縮合環を形成し
ていてもよく；Ｒ2は、Ｒ3またはＲ11と共に結合を形成
していない場合にはＨであり；Ｒ3は、Ｒ2と共に結合を
形成していない場合にはＨであり；k1は、２〜５の整数
であり；Ｙ1はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2および
【００１０】
【化１５】
【００１１】からなる群から選択される基であり、ここ
で、Ｚ2はＮまたはＣであり、Ｚ2がＮのときｍ2は０で
あり、Ｚ2がＣのときｍ2は１であり、Ａ2はＯ、ＳＯ2、
またはＣＨ2であり、Ａ2がＯまたはＳＯ2のときｎ2は０
または１であり、Ａ2がＣＨ2のときｎ2は０〜３の整数
であり、Ｒ4はアルキル、置換されていてもよいフェニ
ル、置換されていてもよいヘテロ環、−ＣＯ−Ｒ41、お
よび
【００１２】
【化１６】
【００１３】からなる群から選択される基であり、ここ
で、Ｒ41はＯＨ、アルコキシ、置換されていてもよいア
ミノ、および置換されていてもよいアリールアルケニル
からなる群から選択される基であり、Ｒ42はＨまたはＯ
Ｈであり、あるいはＺ2がＣかつｎ2＝０のときＲ42はＲ
5と共に結合を形成していてもよく、Ｒ43およびＲ44は
それぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル基ま
たは置換されていてもよいヘテロ環であり、Ｒ5は、Ｒ
42と共に結合を形成していない場合にはＨであり；Ｙ2
は、ＣＨ2またはＣＯであり；Ｙ3は、（ＣＨ2）2または
フェニレンであり；そしてｋ2は、０または１である。
【００１４】好適な実施態様においては、上記式Ｉにお
いて、Ａ1はＣＨ2であり、そしてＲ1はカルボキシル基
またはアルコキシカルボニル基である。
【００１５】好適な実施態様においては、上記式Ｉにお
いて、Ｚ1はＮであり、そしてｎ1＝０である。
【００１６】好適な実施態様においては、上記式Ｉにお
いて、Ｚ1はＣ、Ａ1はＯ、かつｎ1＝１である。
【００１７】好適な実施態様においては、上記式Ｉにお
いて、Ｙ2はＣＨ2、Ｙ3は（ＣＨ2） 2、かつｋ2＝１であ
る。
【００１８】好適な実施態様においては、上記式Ｉにお
いて、Ｙ1はＳまたはＣＨ2、Ｙ2はＣＯ、かつＹ3は（Ｃ
Ｈ2）2である。
【００１９】上記式Ｉにおいて、上記Ｒ3は、Ｚ1がＣの
ときＲ2と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ3が
Ｒ2とともに結合を形成するという表現は、本明細書に
おいては、Ｚ1とそれに隣接する環炭素とが二重結合に
より連結していることを意味し、従って、式Ｉの化合物
は以下の式Ｉ−１で示される。
【００２０】
【化１７】
【００２１】ここでＡ1、Ｒ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、ｋ
2、およびｎ1は上記式Ｉの定義と同様である。
【００２２】上記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香
環は、縮合芳香環上に１個以上の置換基を有していても
よく、ここで縮合芳香環は縮合ヘテロ芳香環を包含す
る。この置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリー
ル、シアノ、カルボキシアルキルアミノなどがあげられ
る。前記ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
などがあげられる。前記アルキルおよびカルボキシアル
キルのアルキルはその炭素数が１から５の直鎖状または
分岐状のアルキル基を意味し、このようなアルキル基と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ルなどがあげられる。前記アリールとしてはフェニル、
ナフチルなどがあげられ、好ましくはフェニルである。
前記アルキルまたはアリールはさらにハロゲンなどの置
換基で置換されていてもよい。好ましくは、前記縮合芳
香環上の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、ハロゲン
化フェニル、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択
される基である。好ましくは、この縮合芳香環は、キノ
リルまたは
【００２３】
【化１８】
【００２４】であり、ここで、Ｒ14はＨまたは置換され
ていてもよいフェニルであり、ｐ1は０〜４の整数であ
り、そしてＸはそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、Ｃ
Ｎ、およびＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基
である。
【００２５】上記Ｒ1のアルコキシカルボニル基は、ア
ルコキシ基で置換されたカルボニル基である。このアル
コキシ基は、炭素数が１から５のアルコキシ基であり、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシなどがあ
げられる。
【００２６】上記Ｒ1がカルボキシル基またはアルコキ
シカルボニル基の場合には、好ましくは、上記Ａ1はＣ
Ｈ2である。
【００２７】上記Ｒ11は、Ｚ1がＣかつｎ1＝０のとき、
Ｒ2と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ11がＲ2
と共に結合を形成するという表現は、本明細書において
は、Ｒ1とＺ1との間が二重結合で結ばれていることを表
す。すなわち本発明の化合物が以下の式Ｉ−２で示され
る場合を表す。
【００２８】
【化１９】
【００２９】ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、
ｋ1、およびｋ2は、上記式Ｉの定義と同様である。
【００３０】上記Ｒ12およびＲ13の置換されていてもよ
いフェニル基は、フェニル基上にそれぞれ独立して１個
以上の置換基を有していてもよく、この置換基として
は、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮合芳香環におけ
る置換基と同様のものがあげられる。好ましくは、この
置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣＨ2ＣＯＯ
Ｈからなる群から選択される基である。
【００３１】上記Ｒ12およびＲ13の置換されていてもよ
いヘテロ環は、ヘテロ環上に１個以上の置換基を有して
いてもよく、ここでヘテロ環とは、ヘテロ原子として窒
素、酸素および／またはイオウを含む５または６員環を
意味し、このようなヘテロ環としてはフリル、チエニ
ル、ピリミジニル、ピリジル、イソキサゾリル、チアゾ
リルなどがあげられる。好ましくはピリジルである。こ
の置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい縮
合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。
【００３２】好ましくは、Ｒ12とＲ13はいずれも置換さ
れていてもよいフェニル基であるか、またはＲ12とＲ13
のうち少なくとも１つはピリジルである。
【００３３】Ｒ12とＲ13とは共に縮合環を形成していて
もよい。ここでＲ12とＲ13とが共に縮合環を形成すると
いう表現は、Ｒ12およびＲ13に置換されている炭素原子
が、縮合環上の炭素原子である場合をいう。この縮合環
は置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｒ
1の置換されていてもよい縮合芳香環における置換基と
同様のものがあげられる。Ｒ12とＲ13と共に縮合環を形
成する場合、好ましくは、Ｒ1は以下の式で表される基
である。
【００３４】
【化２０】
【００３５】ここで、Ｙ4は（ＣＨ2）k3またはＣＨ2−
Ｙ5であり、ここでk3は０〜２の整数であり、Ｙ5はＯ、
Ｓ、またはＮＲ5である。ここでＲ5はＨまたはＣＨ3で
ある。ｐ1はそれぞれ独立して０〜４の整数である。Ｘ
はそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣ
Ｈ2ＣＯＯＨからなる群から選択される。
【００３６】上記式Ｉにおいて、上記Ｒ4のアルキル
は、その炭素数が１から５の直鎖状または分岐状のアル
キル基を意味し、このようなアルキル基としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなどがあげ
られる。好ましくは、メチルである。
【００３７】上記Ｒ4の置換されていてもよいフェニル
は、フェニル基上に１個以上の置換基を有していてもよ
く、置換基としては、前記Ｒ1の置換されていてもよい
縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられる。
好ましくは、この置換基はアルキルまたはハロゲンであ
る。
【００３８】上記Ｒ4の置換されていてもよいヘテロ環
は、ヘテロ環上に１個以上の置換基を有していてもよ
く、ここでヘテロ環とは、ヘテロ原子として窒素、酸素
および／またはイオウを含む環状基を意味し、このヘテ
ロ環は縮合環であり得る。このようなヘテロ環としては
フリル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、イミダゾ
リルなどの５または６員環、あるいはキノリル、
【００３９】
【化２１】
【００４０】などの縮合ヘテロ環があげられる。このヘ
テロ環の置換基としては、前記Ｒ1の置換されていても
よい縮合芳香環における置換基と同様のものがあげられ
る。
【００４１】上記Ｒ41のアルコキシは、炭素数が１から
５のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシなどがあげられる。
【００４２】上記Ｒ41のアリールアルキルオキシは、ア
リール基で置換されたアルキルオキシ基である。前記ア
リール基としては、フェニルなどがあげられる。前記ア
ルキル基は炭素数が１〜５のアルキル基であり、好まし
くはメチルである。好ましくは前記Ｒ41のアリールアル
キルオキシはベンズヒドリルオキシである。
【００４３】上記Ｒ41の置換されていてもよいアミノ
は、１個または２個の置換基で置換されていてもよいア
ミノ基であり、ここで置換基としては、アルキルなどが
あげられる。前記アルキルは、Ｒ4で定義されたものと
同様であり、好ましくはメチルである。好ましくは、こ
のアミノ基は２個の置換基で置換されている。
【００４４】上記Ｒ41の置換されていてもよいアリール
アルケニルは、アリール基で置換されたアルケニル基で
あり、このアリール基は、１個以上の置換基で置換され
ていてもよい。前記アリール基としては、フェニルなど
があげられる。前記アルケニル基は、炭素数が２〜３の
アルケニル基であり、エテニル、プロペニルなどがあげ
られる。前記アリール基の置換基としては、アルコキ
シ、アルコキシカルボニルオキシなどがあげられる。好
ましくは前記Ｒ41のアリールアルケニルはフェニルエテ
ニルであり、より好ましくは、４−エトキシカルボニル
オキシ−３−メトキシフェニルエテニルである。
【００４５】上記Ｒ42は、Ｚ2がＣかつｎ5＝０のとき、
Ｒ5と共に結合を形成していてもよい。ここでＲ42がＲ5
とともに結合を形成するという表現は、本明細書におい
ては、Ｒ4とＺ2との間が二重結合で結ばれていることを
表す。すなわち本発明の化合物が以下の式Ｉ−３で示さ
れる場合を表す。
【００４６】
【化２２】
【００４７】ここでＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ42、Ｒ43、
Ｙ2、Ｙ3、Ｚ1、ｋ1、ｋ2、ｍ1およびｎ1は、上記式Ｉ
の定義と同様である。
【００４８】上記Ｒ43およびＲ44の置換されていてもよ
いフェニル基および置換されていてもよいヘテロ環は、
上記Ｒ12およびＲ13の場合と同様である。
【００４９】上記Ｙ3はフェニレンであり得る。このフ
ェニレンは、好ましくは、ｏ−フェニレンである。Ｙ3
がｏ−フェニレンの場合、本発明の化合物は以下の式Ｉ
−４で示される。
【００５０】
【化２３】
【００５１】本発明の化合物は、また、一般式Ｉで示さ
れる化合物の製薬上許容し得る塩の形であり得る。
【００５２】上記製薬上許容し得る塩としては、例え
ば、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、塩酸塩、硝酸塩、ヨウ化水素酸塩
など、適当な有機酸塩または無機酸塩があげられる。
【００５３】一般式Ｉで表される本発明の化合物は、例
えば以下に示すような反応を行わせる方法で得られる。
【００５４】
【化２４】
【００５５】ここでＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ
3、ｋ1、ｋ2、ｍ1、およびｎ1は上記式Ｉで定義された
のと同様であり、Ｑは塩素、臭素、またはヨウ素などの
ハロゲンである。
【００５６】この方法においては、アミン（II）とイソ
シアネート（III）とを、トリエチルアミンのような第
３アミン、および任意にジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトニトリルなど有機溶媒の存在下、０〜１５０
℃で反応させ、尿素誘導体（IV）を得る。この尿素誘導
体（IV）とアミン（Ｖ）とを反応させて、本発明の化合
物（Ｉ）を得る。この尿素誘導体（IV）とアミン（Ｖ）
との反応は、適当な溶媒中、１０〜１２０℃、好ましく
は５０〜１００℃で実施する。ここで溶媒としては、ア
セトニトリル、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフランなどが挙げられる。必要に応じて、脱酸剤
として、塩基を添加してもよい。この塩基としては、ピ
リジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどの有
機塩基、またはＫ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＯＨなどの無機
塩基が用いられ得る。さらに、反応を促進させるため
に、ＮａＩ、ＫＩなどのヨウ化アルカリ金属も用いられ
得る。
【００５７】このうち、Ｒ1とＺ1とが二重結合で結合さ
れている化合物（Ｉ−２）は、例えば以下に示すような
反応を行わせる方法で得られる。
【００５８】
【化２５】
【００５９】ここでＲ12、Ｒ13、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、
およびｋ2は式（Ｉ）で定義されたのと同様であり、Ｑ
は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンである。
【００６０】この方法においては、まず、尿素誘導体
（IV）と水酸基を有するアミン（Ｖ−２）とを反応させ
て、本発明の化合物（Ｉ−２’）を得る。この反応の条
件は上述の方法１で用いられたのと同様である。得られ
た化合物（Ｉ−２’）はさらに脱水反応により二重結合
を有する本発明の化合物（Ｉ−２）となる。この脱水反
応はＣＦ3ＣＯＯＨ、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの酸の存在下、有機溶媒中で０〜１２０℃で反
応させることにより行い得る。この有機溶媒としては、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン、ジエチルエーテルなどが用いられる。
【００６１】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の抗ア
レルギー剤としての効果は、抗アレルギー活性を測定す
る種々の方法、例えば以下の（１）および（２）に示す
ような方法によって評価し得る。
【００６２】（１）抗ヒスタミン作用評価試験（インビ
トロ） 生理食塩水中のモルモットの回腸にヒスタミン二リン酸
塩と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を添加し、ヒス
タミンによる回腸の収縮を５０％阻害する時の本発明の
化合物の濃度を求める。
【００６３】（２）ヒスタミン1（Ｈ1）受容体結合阻害
試験（インビトロ） Ｈ1受容体に結合する標準物質として、ピリラミンを用
いる。ラットの大脳皮質をホモジナイズして調製した受
容体標本と［3Ｈ］−標識ピリラミンとの混合物に、本
発明の化合物（Ｉ）を、濃度を変化させて添加し、イン
キュベートする。受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識
ピリラミンの放射活性から、受容体に対する［3Ｈ］−
標識ピリラミンの特異的結合を５０％阻害する本発明の
化合物（Ｉ）の濃度（ＩＣ50）を得、阻害定数（Ｋｉ）
を求める。
【００６４】さらに、本発明の化合物（Ｉ）は脳への移
行性が低い。このため、大脳皮質Ｈ1受容体に結合しな
いので、眠気をはじめとする中枢神経抑制作用などの副
作用が少ないと考えられる。本発明の化合物（Ｉ）また
はその塩の脳への移行性は、例えば以下の（３）に示す
ような方法により調べられる。
【００６５】（３）Ｈ1受容体結合阻害試験（エクスビ
ボ） 本発明の化合物（Ｉ）を経口投与したマウスを断頭し、
大脳皮質を取り出す。この大脳皮質をホモジナイズして
受容体標本を調製する。この受容体標本に［3Ｈ］−標
識ピリラミンを添加し、インキュベートする。受容体標
本と結合した［ 3Ｈ］−標識ピリラミンの放射活性か
ら、ピリラミンの上記受容体への特異的結合に対する本
発明の化合物（Ｉ）の阻害率を求める。
【００６６】後述の実施例から明らかなように、本発明
の化合物（Ｉ）は、公知のテルフェナジンやオキサトミ
ドと比較して、優れた抗ヒスタミン作用を示し、さらに
脳への移行性も低い。従って、本発明の化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、抗ヒスタミン剤として使用し得、気管支
喘息、アレルギー性鼻炎、じんましん、アトピー性皮膚
炎、湿疹のようなアレルギー性疾患の予防ならびに治療
に適用することができ、しかも副作用も少ないと考えら
れる。
【００６７】さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、ヒスタ
ミン以外にも種々のケミカルメディエーターに対して優
れた拮抗作用などの抑制作用を示す。例えば本発明の化
合物（Ｉ）の中には、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有するものもある。従って、抗炎症作用、などの
効果を有する。
【００６８】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含有
する薬剤組成物の投与形態は、経口投与、非経口投与、
直腸内投与、または局所投与のいずれでもよく、経口投
与または局所投与が好ましい。本発明の化合物（Ｉ）ま
たはその塩の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者
の症状・年齢などにより異なるが、通常０．００５〜４
０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ
／日である。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、通
常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、
かつ本発明の化合物またはその塩と反応しない物質が用
いられる。例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキ
ストリン、シクロデキストリン、デンプン、白糖、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウ
ム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセル
ロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピル
セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、トラガンド、ベントナ
イト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フ
ルオロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリ
コール、水などが挙げられる。剤型としては、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、
軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤、
などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製さ
れる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な
媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。錠剤およ
び顆粒剤は既知の方法でコーティングしてもよい。注射
剤の場合には、本発明の化合物（Ｉ）の製薬上許容され
る塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理
食塩水またはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、さらに
緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤は、本
発明の化合物（Ｉ）またはその塩を０．２％以上、好ま
しくは０．５〜７０％の割合で含有することができる。
これらの製剤は、さらに、治療上有効な、他の成分を含
有していてもよい。
【００６９】
【実施例】以下に、本発明を実施例および参考例に基づ
き説明する。 （参考例１）4-(3-クロロプロピルカルバモイル)-3-オ
キソチオモルホリン（中間体）の合成 合成は、以下の反応により、行われた。
【００７０】
【化２６】
【００７１】3-オキソチオモルホリン 14g(119ミリモ
ル)とクロロプロピルイソシアネート15g(125ミリモル)
とトリエチルアミン0.5mlの混合物を、攪拌しながら、10
0℃で9時間加熱した。冷却後、反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、トルエン−酢酸エチル
(15/1〜10/1 V/V)の溶出液により油状目的物27gを得た
（収率:96%）。
【００７２】IR(CHCl3)(cm-1) 3300,3001,2950,1710,16
68,1540 NMR(CDCl3) 2.053(quint.j=7Hz,2H),2.985(t,j=6Hz,2
H),3.363(s,2H),3.487(q,j=7Hz,2H),3.602(t,j=6Hz,2
H),4.214(t,j=6Hz,2H),9.05〜9.30(m,1H)。
【００７３】（実施例１）3-{4-(ジフェニルヒドロキシ
メチル)-ピペリジン-1-イル)-プロピルカルバモイル}-3
-オキソチオモルホリン（Ｉａ’）およびそのシュウ酸
塩（Ｉａ）の合成 合成は、以下の反応により、行われた。
【００７４】
【化２７】
【００７５】参考例１で得られる4-(3-クロロプロピル
カルバモイル)-3-オキソチオモルホリン3.08g(13ミリモ
ル)とα,α-ジフェニル-4-ピペリジノメタノール3.48g
(13ミリモル)とをアセトニトリル30mlに溶解し、さらに
K2CO33.59g(26ミリモル),KI1.08g(6.5ミリモル)を加
え、90℃で17時間加熱攪拌した。この反応液にジクロロ
メタンを加えたのち水洗し、乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
クロロメタン−イソプロパノール(10/1 V/V)の溶出液に
より油状の目的物（Ｉａ’）3.9gを得た（収率:64%）。
【００７６】IR(CHCl3)(cm-1)3607,3299,3058,2949,281
1,2741,1706,1665,1599,1540 NMR(CDCl3)1.40〜1.75(m,4H),1.784(quint,j=7Hz,2H),
1.95〜2.15(m,2H),2.20〜2.50(m,1H),2.481(t,j=7Hz,2
H),2.55〜2.70(m,1H),2.962(t,j=6Hz,2H),2.90〜3.10
(m,2H),3.360(s,2H),3.368(q,j=7Hz,2H),4.191(t,j=6H
z,2H),7,10〜7.55(m,10H),9.10〜9.30(m,1H)。
【００７７】（Ｉａ’）をシュウ酸塩としてメタノール
−イソプロパノールから再結晶し、融点:161.0〜162.5
℃(d.p)の結晶（Ｉａ）を得た。 元素分析 C26H33N3O3S・1.5C2H2O4 分子量602.688 計算値(%) C,57.79; H,6.02; N,6.97; S,5.32 実験値(%) C,57.98; H,6.06; N,7.02; S,5.34。
【００７８】（実施例２）3-{4-ジフェニルメチリジン-
ピペリジン-1-イル}-プロピルカルバモイル-3-オキソチ
オモルホリン(Ｉｂ’)およびそのシュウ酸塩(Ｉｂ)の合
成 合成は、以下の反応により、行われた。
【００７９】
【化２８】
【００８０】実施例１で得られる化合物（Ｉａ’）2g
(4.28ミリモル)にCF3COOH15mlを加え、室温で2時間攪拌
した。CF3COOHを留去した後、Na2CO3水溶液でアルカリ性
としてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水の順で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロ
ロメタン−イソプロパノール(15/1 V/V)の溶出液により
油状目的物（Ｉｂ’）1.26gを得た（収率:87%）。
【００８１】IR(CHCl3)(cm-1)3304,3078,2919,2902,281
0,1707,1666,1599,1540 NMR(CDCl3)1.767(quint,j=7Hz),2.30〜2.60(m,10H),2.9
53(t,j=6Hz,2H),3.330(s,2H)3.372(q,j=6Hz,2H),4.189
(t,j=6Hz,2H),7.06〜7.35(m,10H),9.0〜9.15(m,1H)。
【００８２】（Ｉｂ’）をシュウ酸塩としてメタノール
−イソプロパノールから再結晶し、融点:189.0〜190.0
℃(d)の結晶（Ｉｂ）を得た。 元素分析 C26H31N3O2S・C2H2O4 分子量539.655 計算値(%) C,62.32; H,6.16; N,7.79; S,5.94 実験値(%) C,62.41; H,6.20; N,7.83; S,5.92。
【００８３】（実施例３）4-{3-(4-ベンズヒドリル-ピ
ペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル}-3-オキソチ
オモルホリン（Ｉｃ’）およびそのマレイン酸塩（Ｉ
ｃ）の合成 合成は、以下の反応により、行われた。
【００８４】
【化２９】
【００８５】参考例１で得られる4-(3-クロロプロピル
カルバモイル)-3-オキソチオモルホリン2.5g(10.6ミリ
モル)と1-ジフェニルメチルピペラジン2.66g(10.6ミリ
モル)とを、アセトニトリル25mlに溶解し、さらにK2CO3
2.93g(21.2ミリモル)とKI0.88g(5.3ミリモル)とを加
え、90℃で11.5時間加熱攪拌した。この反応液に酢酸エ
チルを加え、水洗し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロ
メタンーイソプロパノール(20/1〜10/1 V/V)の溶出液に
より結晶状の目的物（Ｉｃ’）4.08gを得た（収率:85
%）。これをジクロロメタン−エーテルより再結晶し、融
点79.60〜81.5℃の結晶を得た。
【００８６】元素分析 C25H32N4O2S 分子量452.622 計算値(%) C,66.34; H,7.13; N,12.38; S,7.08 実験値(%) C,66.01; H,7.16; N,12.43; S,6.94。
【００８７】IR(CHCl3)(cm-1) 3298,3064,2942,2815,17
07,1666,1599,1540, NMR(CDCl3)1.725(quint,j=5Hz,2H),2.30〜2.65(m,10H),
2.962(t,j=6Hz,2H),3.337(s,2H),3.351(q,j=5Hz,2H),4.
189(t,j=5Hz,2H),4.223(s,1H),7.10〜7.50(m,10H),9.00
〜9.15(m,1H) （Ｉｃ’）をマレイン酸塩として、メタノール−イソプ
ロパノールより再結晶し、融点176.5〜177.5℃(d)の結晶
（Ｉｃ−１）を得た。
【００８８】元素分析 C25H32N4O2S・2C4H4O4 分子量68
4.770 計算値(%) C,57.88; H,5.89; N,8.18; S,4.68 実験値(%) C,57.79; H,5.93; N,8.14; S,4.62。
【００８９】（Ｉｃ’）を塩酸塩として、メタノール−
イソプロパノール−ジエチルエーテルより再結晶し、融
点210.0〜213.0℃（d)の結晶（Ｉｃ−２）を得た。
【００９０】元素分析 C25H32N4O2S・2HCl 分子量525.5
44 計算値(%) C,57.14; H,6.52; N,10.66; S,6.10; Cl,13.
49 実験値(%) C,52.63; H,5.66; N,14.51; S,13.23; Cl,1
3.57。
【００９１】IR(Nujol)(cm-1)3307(br),2300(br),1707,
1663,1555,1530,1456 以下の実施例４〜８４において、各々、目的化合物に対
応するアミン(II)とイソシアネート(III)とを上記参考
例１に記載の方法に準じて反応させ、尿素誘導体(IV)を
得、次いで、得られた尿素誘導体(IV)と目的化合物に対
応するアミン(V)とを上記実施例１に記載の方法に準じ
て反応させることにより、そして必要に応じて、上記実
施例２に記載の方法で脱水反応を行うことにより、下記
の化合物を得た。
【００９２】（実施例４）
【００９３】
【化３０】
【００９４】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 117.0〜120.0℃(d) 元素分析 C29H37N7O・2C4H404 分子量73l.851 計算値(%) C,60.73; H,6.20; N,13.40 実験値(%) C,60.56; H,6.20; N,13.10 IR(Nujol)(cm-1) 3335,2380,2344,1698,1635,1583,154
7。
【００９５】（実施例５）
【００９６】
【化３１】
【００９７】融点 159.0〜160.5℃(d) 元素分析 C30H36N6O・C2H2O4 分子量586.696 計算値(%) C,65.51; H,6.53; N,14.32 実験値(%) C,65.55; H,6.53; N,14.39 IR(Nujol)(cm-1) 1716,1655,1583,1544,1504,1451,137
7,1365,1244。
【００９８】（実施例６）
【００９９】
【化３２】
【０１００】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 91.5〜93.5℃(d) 元素分析 C27H34N4O2・3/2C2H2O4・4/5H2O 分子量596.0
63 計算値(%) C,60.45; H,6.53; N,9.40 実験値(%) C,60.46; H,6.45; N,9.42 IR(Nujol)(cm-1) 3488,3308,2683,2541(br),1709,1662,
1623,1523,1468,1377,1210。
【０１０１】（実施例７）
【０１０２】
【化３３】
【０１０３】再結晶溶媒：酢酸エチル−ジエチルエーテ
ル 融点 158.0〜159.5℃ 元素分析 C31H37N5O 分子量495.672 計算値(%) C,75.12; H,7.52; N,14.13 実験値(%) C,75.10; H,7.56; N,14.04 IR(CHCl3)(cm-1) 3274(br),3079,3056,3011,2893,1632,
1597,1564,1524,1482,1438,1240。
【０１０４】（実施例８）
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 198.0〜199.0℃(d) 元素分析 C26H33N3O3S・C2H2O4 分子量557.670 計算値(%) C,60.31; H,6.33; N,7.53; S,5.75 実験値(%) C,60.18; H,6.34; N,7.58; S,5.68 IR(Nujol)(cm-1) 3308,2738,2664,2607,2526,1669,166
7,1608,1599,1524,1495,1455,1386,1205。
【０１０７】（実施例９）
【０１０８】
【化３５】
【０１０９】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 152.0〜153.0℃(d) 元素分析 C26H31N3O2・C4H4O4 分子量533.629 計算値(%) C,67.53; H,6.61; N,7.87 実験値(%) C,67.50; H,6.69; N,7.85 IR(Nujol)(cm-1) 3314,2730,2603,2566,1707,1679,161
8,1528,1497。
【０１１０】（実施例１０）
【０１１１】
【化３６】
【０１１２】再結晶溶媒：酢酸エチル−イソプロパノー
ル 融点 104.0〜107.0℃(d) 元素分析 C29H36N7OCl・C4H4O4・1/10H2O 分子量768.05
6 計算値(%) C,57.86; H,5.80; N,12.77; Cl,4.62 実験値(%) C,57.57; H,5.87; N,12.46; Cl,4.69 IR(Nujol)(cm-1) 3320,2300(br),1695(br),1623,1583,1
547,1494,1451。
【０１１３】（実施例１１）
【０１１４】
【化３７】
【０１１５】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 145.0〜147.0℃(d) 元素分析 C26H34N4O3・2C2H2O4・4/5H2O 分子量645.06
9 計算値(%) C,55.86; H,6.19; N,8.69 実験値(%) C,55.99; H,6.54; N,8.48 IR(Nujol)(cm-1) 3318,2710(br),1703,1676,1636,1539,
1496,1456,1377,1219。
【０１１６】（実施例１２）
【０１１７】
【化３８】
【０１１８】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 218.0〜228.0℃(d) 元素分析 C25H34N4OS・2HCl・1/10H2O 分子量513.362 計算値(%) C,58.49; H,7.11; N,10.91; S,6.25; Cl,13.
81 実験値(%) C,58.72; H,7.26; N,l0.59; S,5.41; Cl,13.
37 IR(Nujol)(cm-1) 3348,2381(br),1633,1613,1531,1454,
1427,1399,1294,1251,1232。
【０１１９】（実施例１３）
【０１２０】
【化３９】
【０１２１】再結晶溶媒：ジエチルエーテル−イソプロ
パノール 融点 160.0〜161.0℃(d) 元素分析 C25H31N4O2SCl・2C4H4O4 分子量719.215 計算値（％） Ｃ，５５．１１； Ｈ，５．４７；
Ｎ，７．７９； Ｓ，４．４６； Ｃｌ，４．９３ 実験値（％） Ｃ，５５．０５； Ｈ，５．５２；
Ｎ，７．９３； Ｓ，４．４１； Ｃｌ，４．９８ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）（ｃｍ−１） ３２６８，２３８７
（ｂｒ），１７０５，１６２０，１５３３，１４６０，
１３８５，１３４６，１２１０。
【０１２２】（実施例１４）
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】再結晶溶媒：ジエチルエーテル−ジクロロ
メタン 融点 148.0〜149.0℃ 元素分析 C26H33N3O3・0.4C4H10O 分子量465.22 計算値(%) C,71.26; H,8.02; N,9.03 実験値(%) C,70.95; H,7.62; N,9.55。
【０１２５】（実施例１５）
【０１２６】
【化４１】
【０１２７】再結晶溶媒：ジエチルエーテル−酢酸エチ
ル 融点 124.5〜125.5℃(d) 元素分析 C30H38N6O2 分子量514.675 計算値（％） Ｃ，７０．０１； Ｈ，７．４４；
Ｎ，１６．３３ 実験値（％） Ｃ，６９．９０； Ｈ，７．４４；
Ｎ，１６．０７ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ｃｍ−１） ３２７０，３０３
０，２９９８，２９４８，２８５９，１６３４，１５８
６，１５５１，１４９６，１４５０。
【０１２８】（実施例１６）
【０１２９】
【化４２】
【０１３０】融点 129.0〜130.5℃(d) 元素分析 C21H27N5O4S2 分子量477.608 計算値(%) C,52.81; H,5.70; N,14.66; S,13.43 実験値(%) C,52.63; H,5.66; N,14.51; S,13.23 IR(CHCl3)(cm-1) 3298,1707,1666,1612,1598,1541,149
4,1460,1387,1340,1162。 （実施例１７）
【０１３１】
【化４３】
【０１３２】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 195.5〜200.0℃(d) 元素分析 C39H46N4O2・2HCl・1.5H2O 分子量702.770 計算値(%) C,66.66; H,7.31; N,7.97; Cl,10.09 実験値(%) C,66.69; H,7.42; N,7.97; Cl,9.92 IR(Nujol)(cm-1) 3364(br),2567(br),1635,1544,1494,1
455,1377,1347,1285,1255。
【０１３３】（実施例１８）
【０１３４】
【化４４】
【０１３５】再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチル
エーテル 融点118.0〜123.0℃(d) 元素分析 C39H44N4O・2C2H2O4・1/2H2O 分子量773.890 計算値(%) C,66.74; H,6.38; N,7.24 実験値(%) C,66.64; H,6.48; N,7.36 IR(Nujol)(cm-1) 3334(br),2598(br),1723,1626,l548,1
492,1456,1378,1285,1254,1206。
【０１３６】（実施例１９）
【０１３７】
【化４５】
【０１３８】再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチル
エーテル 融点 110.0〜135.0℃（ｄ） 元素分析 Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓ・C2H2O4・1/2H2O
分子量552.694 計算値(%) C,60.85; H,6.93; N,7.60; S,5.80 実験値(%) C,60.63; H,6.84; N,7.44; S,4.94 IR(Nujol)(cm-1) 3362(br),2534(br),1735,1633,1534,1
448,1378,1254,1235。
【０１３９】（実施例２０）
【０１４０】
【化４６】
【０１４１】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 215.0〜216.0℃(d) 元素分析 C25H30N4O2SF2・2HCl・1/2H2O 分子量570.533 計算値(%) C,52.63; H,5.83; N,9.82; S,5.62; Cl,12.4
3; F,6.66 実験値(%) C,52.89; H,5.77; N,9.78; S,5.83; Cl,12.5
6; F,6.88 IR(Nujol)(cm-1) 3301,2817,1707,1666,1604,1540,150
6,1388,1232,1154。
【０１４２】（実施例２１）
【０１４３】
【化４７】
【０１４４】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 221.0〜225.0℃(d) 元素分析 C24H30N4O2S・2HCl・1/4H2O 分子量516.021 計算値(%) C,55.86; H,6.35; N,10.86; S,6.21; Cl,13.
74 実験値(%) C,55.81; H,6.73; N,10.78; S,6.15; Cl,13.
60 IR(CHCl3)(cm-1) 3295,2816,1706,1668,1599,1528,138
8,1227,1155。
【０１４５】（実施例２２）
【０１４６】
【化４８】
【０１４７】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 115.0〜125.0℃(d) 元素分析 C38H45N5O・2C2H2O4・H2O 分子量785.901 計算値(%) C,64.19; H,6.54; N,8.91 実験値(%) C,64.03; H,6.71; N,8.74 IR(Nujol)(cm-1) 3317(br),2615(br),1723,1626,1549,1
455。
【０１４８】（実施例２３）
【０１４９】
【化４９】
【０１５０】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 181.0〜182.0℃(d) 元素分析 C27H30N4O2SFCl・C2H2O4・1/2H2O 分子量628.
124 計算値(%) C,55.45; H,5.30; N,8.92; S,5.10; Cl,5.6
4; F,3.02 実験値(%) C,55.62; H,5.42; N,8.80; S,5.11; Cl,5.7
8; F,3.36 IR(Nujol)(cm-1) 3273,2542,1714,1668,1625,1541,151
3,1459,1379,1205。
【０１５１】（実施例２４）
【０１５２】
【化５０】
【０１５３】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 206.5〜208.0℃(d) 元素分析 C21H26N4O2S・C2H2O4・1/5H2O 分子量492.169 計算値(%) C,56.13; H,5.82; N,11.38; S,6.51 実験値(%) C,56.12; H,5.79; N,11.36; S,6.40 IR(Nujol)(cm-1) 3283,2538(br),1701,1667,1639,1616,
1555,1460,1389,1255,1212。
【０１５４】（実施例２５）
【０１５５】
【化５１】
【０１５６】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 192.0〜194.0℃(d) 元素分析 C25H31N3O3S・C2H2C4 分子量543.643 計算値(%) C,59.65; H,6.12; N,7.73; S,5.90 実験値(%) C,59.51; H,6.15; N,7.74; S,5.81 IR(Nujol)(cm-1) 3316,2613(br),1721(sh),1670,1604,1
533,1456,1385,1207。
【０１５７】（実施例２６）
【０１５８】
【化５２】
【０１５９】融点 221.0〜223.0℃(d) 再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノール 元素分析 C25H34N4O2・2HCl・1/4H2O 分子量500.000 計算値(%) C,60.06; H,7.36; N,11.21; Cl,14.18 実験値(%) C,60.11; H,7.39; N,11.11; Cl,14.09 IR(CHCl3)(cm-1) 3338,2381(br),1631,1531,1454,1249,
1107。
【０１６０】（実施例２７）
【０１６１】
【化５３】
【０１６２】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 2O3.0〜204.0℃(d) 元素分析 C21H28N4O2S・C2H2O4・1/4H2O 分子量495.086 計算値(%) C,55.80; H,6.21; N,11.32; S,6.48 実験値(%) C,55.81; H,6.24; N,11.14; S,6.19 IR(Nujol)(cm-1) 3316(br),2519(br),1700,1640,1617,1
556,1460,1387,1208。
【０１６３】（実施例２８）
【０１６４】
【化５４】
【０１６５】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 233.0〜236.0℃(d) 元素分析 C26H33N3O2S・HCl 分子量488.096 計算値(%) C,63.98; H,7.02; N,8.61; S,6.57; Cl,7.26 実験値(%) C,63.93; H,7.14; N,8.57; S,6.45; Cl,6.28 IR(Nujol)(cm-1) 3310,2481(br),1708,1660,1596,1529,
1464,1452,1386,1202,1122。
【０１６６】（実施例２９）
【０１６７】
【化５５】
【０１６８】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 120.0〜125.0℃(d) 元素分析 C39H46N4O・2C2H2O4 分子量766.898 計算値(%) C,67.35; H,6.57; N,7.31 実験値(%) C,67.05; H,6.96; N,7.15 IR(Nujol)(cm-1) 3332(br),2616(br),1725,1625,1546,1
454,1377,1206。
【０１６９】（実施例３０）
【０１７０】
【化５６】
【０１７１】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 157.0〜158.0℃(d) 元素分析 C24H32N4OS・C2H2O4・1/2H2O 分子量５２３．
６５６ 計算値（％） Ｃ，５９．６４； Ｈ，６．７４；
Ｎ，１０．７０； Ｓ，６．１２ 実験値(%) C,60.00; H,6.89; N,10.65; S,5.92 IR(Nujol)(cm-1) 3375,1728(br),1632,1598,1558,1465,
1452,1377,1254。
【０１７２】（実施例３１）
【０１７３】
【化５７】
【０１７４】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 167.0〜169.0℃(d) 元素分析 C26H35N3O2S・C2H2O4 分子量543.686 計算値(%) C,61.86; H,6.86; N,7.73; S,5.90 実験値(%) C,61.80; H,7.02; N,7.49; S,5.39 IR(Nujol)(cm-1) 3344(br),2736,2682(br),2621,2544,1
718,1621,1533,1454,1200。
【０１７５】（実施例３２）
【０１７６】
【化５８】
【０１７７】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 153.0〜157.0℃(d) 元素分析 C25H32N4O2・2HCl・H2O 分子量511.496 計算値(%) C,58.71; H,7.09; N,10.95; Cl,13.86 実験値(%) C,58.71; H,7.28; N,10.93; Cl,13.95 IR(Nujol)(cm-1) 3380(br),3323,2461(br),1703,1678,1
626,1523,1456,1381,1255。
【０１７８】（実施例３３）
【０１７９】
【化５９】
【０１８０】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 190.0〜195.0℃(d) 融点 190.0〜195.0℃(d) 元素分析 C24H30N4O2・2HCl・H2O 分子量497.469 計算値(%) C,57.95; H,6.89; N,11.26; Cl,14.25 実験値(%) C,58.30; H,7.06; N,11.01; Cl,14.19 IR(Nujol)(cm-1) 3300,2299(br),1713,1674,1548,1454,
1433,1384,1232。
【０１８１】（実施例３４）
【０１８２】
【化６０】
【０１８３】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 153.5〜154.5℃(d) 元素分析 C25H32N4OSF2・2C4H4O4 分子量706.768 計算値(%) C,56.08; H,5.70; N,7.93; S,4.54; F,5.38 実験値(%) C,56.15; H,5.70; N,7.81; S,4.53; F,5.56 IR(Nujol)(cm-1) 3335,2390(br),1694,1625,1606,1580,
1546,1511,1450,1359,1237。
【０１８４】（実施例３５）
【０１８５】
【化６１】
【０１８６】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 180.0〜181.5℃(d) 元素分析 C25H31N3O2・C2H2O4 分子量495.580 計算値(%) C,65.44; H,6.71; N,8.48 実験値(%) C,65.07; H,6.84; N,8.33 IR(Nujol)(cm-1) 3312,2670(br),1717,1646(br),1599,1
523,1463,1385,1268。
【０１８７】（実施例３６）
【０１８８】
【化６２】
【０１８９】再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテ
ル 融点 107.0〜117.0℃(d) 元素分析 C28H39N5O3・2C2H2O4・H2O 分子量691.740 計算値(%) C,55.56; H,6.56; N,10.12 実験値(%) C,55.28; H,6.38; N,9.95 IR(Nujol)(cm-1) 3396,2550(br),1723(sh),1699,1620,1
531,1459,1236。
【０１９０】（実施例３７）
【０１９１】
【化６３】
【０１９２】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 222.0〜223.0℃(d) 元素分析 C25H31N3O3・C2H2O4 分子量511.579 計算値(%) C,63.39; H,6.50; N,8.21 実験値(%) C,63.36; H,6.58; N,8.23 IR(Nujol)(cm-1) 3300,2599(br),1710,1680,1596,1540,
1452,1383。
【０１９３】（実施例３８） 再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテル
【０１９４】
【化６４】
【０１９５】元素分析 C30H38N6O・2C2H2O4・1.3H2O 分
子量702.167 計算値(%) C,58.16; H,6.40; N,11.97 実験値(%) C,58.26; H,6.28; N,11.73 IR(Nujol)(cm-1) 3355(br),2620(br),1722,1640,1612,1
538,1454,1378,1262,1238,1214,1179。
【０１９６】（実施例３９）
【０１９７】
【化６５】
【０１９８】再結晶溶媒：メタノール−ジエチルエーテ
ル 元素分析 C29H36N6O・2C2H2O4・1.7H2O 分子量695.346 計算値(%) C,57.00; H,6.29; N,12.09 実験値(%) C,57.08; H,6.08; N,11.56 IR(Nujol)(cm-1) 3357(br),2620(br),1722,1641,1623,1
540,1456,1379,1262,1238。
【０１９９】（実施例４０）
【０２００】
【化６６】
【０２０１】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 121.0〜122.5℃(d) 元素分析 C35H47N5O3S・2C4H4O4 分子量850.007 計算値(%) C,60.76; H,6.52; N,8.24; S,3.77 実験値(%) C,60.62; H,6.63; N,8.03; S,3.60 IR(Nujol)(cm-1) 3307,2347(br),1694,1631,1580,1549,
1453,1348,1262,1174。
【０２０２】（実施例４１）
【０２０３】
【化６７】
【０２０４】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 122.0〜124.0℃(d) 元素分析 C31H39N5O2・C2H2O4・2H2O 分子量６３９．８
３９ 計算値（％） Ｃ，６１．９６； Ｈ，７．Ｏ９；
Ｎ，１０．９５ 実験値(%) C,61.90; H,6.58; N,10.54 IR(Nujol)(cm-1) 3511(sh),3377,2737,2681,2625,2543,
1724,1643,1617,1546,1377,1208。
【０２０５】（実施例４２）
【０２０６】
【化６８】
【０２０７】再結晶溶媒：アセトン−ジエチルエーテル 融点 122.0〜125.0℃(d) 元素分析 C36H48N4O4S・C2H2O4・H2O 分子量740.922 計算値(%) C,61.60; H,7.07; N,7.56; S,4.33 実験値(%) C,61.93; H,6.92; N,7.45; S,4.01 IR(Nujol)(cm-1) 3378(br),2734,2666,2620,2537,1718,
1628,1597,1540,1168。
【０２０８】（実施例４３）
【０２０９】
【化６９】
【０２１０】元素分析 C30H36N6OF2・5/2C4H6O6・1/2H2
O 分子量９ｌ８．８８６ 計算値（％） Ｃ，５２．２９； Ｈ，５．７０；
Ｎ，９．１５； Ｆ，４．１４ 実験値(%) C,52.15; H,6.01; N,8.79; F,3.94 IR(Nujol)(cm-1) 3371(br),1726,1602(br),1543,1505,1
461,1379,1221。
【０２１１】（実施例４４）
【０２１２】
【化７０】
【０２１３】再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチル
エーテル 融点 121.0〜123.0℃(d) 元素分析 C29H40N4O4・C2H2O4・H2O 分子量616.716 計算値(%) C,60.38; H,7.19; N,9.08 実験値(%) C,60.43; H,7.45; N,8.66 IR(Nujol)(cm-1) 3336,2719,2663,2626,2523,1693,162
1,1542,1460,1230。
【０２１４】（実施例４５）
【０２１５】
【化７１】
【０２１６】元素分析 C39H46N4O2・2C4H6O6・3/2H2O
分子量930.026 計算値（％） Ｃ，６０．７０； Ｈ，６．６１；
Ｎ，６．０２ 実験値（％） Ｃ，６０．４８； Ｈ，６．６９；
Ｎ，５．７７ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）（ｃｍ−１） ３３７３，２５８７
（ｂｒ），１７２９，１６０１，１５５３，１４５５，
１３７８，１２５７，１１２４，１０８０。
【０２１７】（実施例４６）
【０２１８】
【化７２】
【０２１９】融点 141.0〜143.0℃(d) 元素分析 C39H46N4O2・2C2H2O4・3/4H2O 分子量796.40
9 計算値(%) C,64.85; H,6.52; N,7.03 実験値(%) C,64.91; H,6.49; N,7.28 IR(Nujol)(cm-1) 3394, 2553(br),1751,1722,1618,153
8,1457,1377,1280,1233。 （実施例４７）
【０２２０】
【化７３】
【０２２１】融点 128.0〜130.0℃(d) 元素分析 C38H43N5OF2・2C2H2O4・1/2H20 分子量812.8
74 計算値(%) C,62.06; H,5.95; N,8.62; F,4.67 実験値(%) C,62.19; H,6.10; N,8.63; F,4.88 IR(Nujol)(cm-1) 3293,2441(br),1784,1709,1693,1647,
1553,1505,1454,1228。
【０２２２】（実施例４８）
【０２２３】
【化７４】
【０２２４】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 151.0〜153.0℃(d) 分子量707.873 元素分析 C40H47N3O3・C2H2O4 計算値(%) C,71.27; H,6.98; N,5.94 実験値(%) C,71.27; H,7.07; N,5.96 IR(Nujol)(cm-1) 3400,2730,2658(br),2550,1722,1695,
1648,1610,1527,1455,1200。
【０２２５】（実施例４９）
【０２２６】
【化７５】
【０２２７】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 176.0〜177.0℃(d) 元素分析 C26H31N3O3SF2・C2H2O4 分子量５９３．６５
１ 計算値（％） Ｃ，５６．６５； Ｈ，５．６０；
Ｎ，７．０８； Ｓ，５．４０； Ｆ，６．５６ 実験値(%) C,56.53; H,5.68; N,6.89; S,5.57; F,6.56 IR(Nujol)(cm-1) 3292,2742,2667,2533,2449,1697,166
3,1606,1542,1508,1457,1382,1223,1204,1181。
【０２２８】（実施例５０）
【０２２９】
【化７６】
【０２３０】融点 113.0〜118.0℃(d) 元素分析 C31H37N5O2F2・2C2H2O4 分子量729.740 計算値(%) C,57.61; H,5.66; N,9.60; F,5.21 実験値(%) C,57.90; H,6.27; N,8.95; F,4.93 IR(Nujol)(cm-1) 3357(br),2735,2663(br),2625,1716,1
625(br),1605,1541,1507,1459,1376,1226。
【０２３１】（実施例５１）
【０２３２】
【化７７】
【０２３３】再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチル
エーテル 融点 151.0〜152.0℃（ｄ） 元素分析 Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｆ２・C2H2O4・1/2Et2
O 分子量671.744 計算値(%) C,59.01; H,6.75; N,8.34; F,5.66 実験値(%) C,59.25; H,6.36; N,8.46; F,6.45 IR(Nujol)(cm-1) 3360,2740,2670(br),2620,2540,1710,
1700,1625,1610,1540,1510,1460,1380,1230。
【０２３４】（実施例５２）
【０２３５】
【化７８】
【０２３６】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 114.0〜116.0℃(d) 元素分析 C38H43N5OF2・2C2H2O4・3/2H2O 分子量830.88
9 計算値(%) C,60.71; H,6.07; N,8.43; F,4.57 実験値(%) C,60.96; H,6.18; N,8.27; F,4.10 IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2610(br),1720,1700,1630,1
610,1550,1510,1450,1380,1280,1230。
【０２３７】（実施例５３）
【０２３８】
【化７９】
【０２３９】再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテル 融点 90.0〜95.0℃ 元素分析 C30H35N5O・3/5H2O 分子量492.454 計算値(%) C,73.17; H,7.41; N,14,22 実験値(%) C,72.98; H,7.43; N,14.25 IR(CHCl3)(cm-1) 3410(br),1640,1600,1570,1510,1480,
1440,1240。
【０２４０】（実施例５４）
【０２４１】
【化８０】
【０２４２】再結晶溶媒：メタノール−アセトン 融点 169.0〜170.0℃(d) 元素分析 C36H46N4O3S・C2H2O4・O.3H2O 分子量710.29
6 計算値(%) C,64.26; H,6.90; N,7.89; S,4.51 実験値(%) C,64.00; H,6.90; N,7.74; S,4.39 IR(Nujol)(cm-1) 3400,3330,2680,2600,2450,1780(sh),
1715,1640,1620,1595,1540,1460,1265,1175。
【０２４３】（実施例５５）
【０２４４】
【化８１】
【０２４５】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 125.0〜127.5℃(d) 元素分析 C35H41N5O4S C2H2O4 1/2H2O 分子量726,854 計算値(%) C,61.14; H,6.10; N,9.64; S,4.41 実験値(%) C,61.29; H,6.34; N,9.23; S,4.05 IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2745,2680,2620,2550,1710,
1700,1620,1600,1540,1500,1450,1340,1265,1245。
【０２４６】（実施例５６）
【０２４７】
【化８２】
【０２４８】元素分析 C35H39N5O3S・0.3C6H6 分子量63
3.230 計算値(%) C,69.80; H,6.49; N,11.06; S,5.06 実験値(%) C,69.65; H,6.62; N,10.81; S,4.67 IR(CHCl3)(cm-1) 3280,1640,1600,1520,1495,1340,132
0,1160,1145。
【０２４９】（実施例５７）
【０２５０】
【化８３】
【０２５１】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 119.0〜121.0℃(d) 元素分析 C32H39N4O4SCl・C2H2O4・1/2H2O 分子量710.
251 計算値(%) C,57.50; H,5.96; N,7.89; S,4.51; Cl,4.99 実験値(%) C,57.48; H,5.88; N,7.82; S,4.42; Cl,5.09 IR(Nujol)(cm-1) 3350,2740,2670,2630,2540,1710,170
0,1620,1590(sh),1540,1460,1355,1170。
【０２５２】（実施例５８）
【０２５３】
【化８４】
【０２５４】再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテル 融点 208.0〜210.0℃ 元素分析 C32H37N4O3SCl・1/5H2O 分子量596.796 計算値(%) C,64.40; H,6.32; N,9.39; S,5.37; Cl,5.94 実験値(%) C,64.34; H,6.35; N,9.39; S,5.32; Cl,6.25 IR(CHCl3)(cm-1) 3270(br),1640,1590,1530,1480,1360,
1280,1260,1170。
【０２５５】（実施例５９）
【０２５６】
【化８５】
【０２５７】融点 107.0〜110.0℃(d) 元素分析 C33H41N5O3・2C2H2O4・3/2H2O 分子量762.820 計算値(%) C,58.26; H,6.34; N,9.18 実験値(%) C,58.07; H,6.35; N,8.59 IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2600(br),1720,1700(sh),16
35,1555,1450,1260,1210(br)。
【０２５８】（実施例６０）
【０２５９】
【化８６】
【０２６０】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 164.0〜166.0℃(d) 元素分析 C29H37N7O・3C2H2O4・1/10H2O 分子量769.55
6 計算値（％） Ｃ，５４．６３； Ｈ，５．４０；
Ｎ，１２．７４ 実験値（％） Ｃ，５４．３３； Ｈ，５．７４；
Ｎ，１２．４９ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）（ｃｍ−１） ３３８０，２５４０
（ｂｒ），１７２０，１７００（ｓｈ），１６４０，１
６０５，１５１５，１４６０，１２５０，１２４０。
【０２６１】（実施例６１）
【０２６２】
【化８７】
【０２６３】融点 114.0〜116.0℃(d) 元素分析 C31H39N5O4S・C2H2O4・2H2O 分子量703.817 計算値(%) C,56.32; H,6.44; N,9.95; S,4.56 実験値(%) C,56.23; H,6.15; N,10.37; S,4.98 IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2730,2670,2620,2540,1720,
1700,1630,l570,1540,1445,1420,1380,1350,1260。
【０２６４】（実施例６２）
【０２６５】
【化８８】
【０２６６】再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテル−ｎ-ヘキサン 融点 177.0〜l80.0℃ 元素分析 Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ３Ｓ・1/10H2O 分子量56
1.537 計算値(%) C,66.31; H,6.68; N,12.47; S,5.71 実験値(%) C,66.13; H,6.75; N,12.18; S,5.61 IR(CHCl3)(cm-1) 3270(br),1640,1600,1575,1525,1420,
1360,1170。
【０２６７】（実施例６３）
【０２６８】
【化８９】
【０２６９】再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテル−ｎ-ヘキサン 融点 128.0〜133.0℃ 元素分析 C29H38N4O3・1/5H2O 分子量494.253 計算値(%) C,70.47; H,7.83; N,11.34 実験値(%) C,70.51; H,7.81; N,11.20 IR(CHCl3) (cm-1) 3270(br),1685,1630,1520,1435,125
0,l240。
【０２７０】（実施例６４）
【０２７１】
【化９０】
【０２７２】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 159.0〜160.0℃（ｄ） 元素分析 Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ２・C2H2O4・1/2H2O 分
子量613.719 計算値(%) C,62.63; H,6.73; N,13.69 実験値(%) C,62.86; H,6.68; N,13.38 IR(Nujol)(cm-1) 3410,3350(br),2745,2670(br),2620,2
540,1720,1695,1640,1620,1600,1580,1520,1460,1250。
【０２７３】（実施例６５）
【０２７４】
【化９１】
【０２７５】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 170.0〜172.5℃(d) 元素分析 C30H37N5O4S・C2H2O4・5/4H2O 分子量676.278 計算値(%) C,56.83; H,6.19; N,10.36; S,4.74 実験値(%) C,56.95; H,6.02; N,10.87 IR(Nujol)(cm-1) 3350(br),2750,2690,1720,1700(sh),1
655,1535,1455,1410,1350,1260,1175。
【０２７６】（実施例６６）
【０２７７】
【化９２】
【０２７８】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 157.5〜l58.5℃(d) 元素分析 C26H35N3O3・C2H2O4 分子量527.622 計算値(%) C,63.74; H,7.07; N,7.96 実験値(%) C,63.71; H,7.14; N,7.71 IR(Nujol)(cm-1) 3400,3350(sh),2750,2690,2620,2550,
1720,1695,1650,1610,1515,1460,1195。
【０２７９】（実施例６７）
【０２８０】
【化９３】
【０２８１】融点 135.0〜140.0℃(d) 元素分析 C32H37N4O4SClF2・C2H2O4・1/2H2O 分子量74
6.232 計算値(%) C,54.73; H,5.40; N,7.51; S,4.30; Cl,4.7
5; F,5.09 実験値(%) C,54.94; H,5.29; N,7.47; S,4.70; Cl,5.1
0; F,5.13 IR(Nujol)(cm-1) 3375(br),2740,2680,2620,2550,1720,
1700,1630,1605,1540,1510,1460,1220,1170。
【０２８２】（実施例６８）
【０２８３】
【化９４】
【０２８４】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 145.0〜147.5℃(d) 元素分析 C36H46N4O4SF2・C2H2O4・1/4H2O 分子量763.3
91 計算値(%) C,59.79; H,6.40; N,7.34; S,4.20; F,4.98 実験値(%) C,59.60; H,6.34; N,7.30; S,4.36; F,4.96 IR(Nujol)(cm-1) 3370(br),2740,2680,2630,2550,1720,
1700,1630,1610,1540,1510,1460,1350,1220,1170。
【０２８５】（実施例６９）
【０２８６】
【化９５】
【０２８７】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 130.5-134.0℃(d) 元素分析 C27H37N5O3・C2H2O4 分子量571.678 計算値(%) C,60.93; H,7.23; N,12.25 実験値(%) C,59.06; H,7.02; N,11.08 IR(Nujol)(cm-1) 3370(br),2670,2530,1760(sh),1700,1
620,1600,1560,1455,1380,1250,1240。
【０２８８】（実施例７０）
【０２８９】
【化９６】
【０２９０】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 150.5〜151.5℃(d) 元素分析 C31H44N4O4・C2H2O4 分子量626.755 計算値(%) C,63.24; H,7.40; N,8.94 実験値(%) C,63.21; H,7.35; N,8.80 IR(Nujol)(cm-1) 3400,3380,2740,2680,2620,2530,172
0,1695,1670,1640,1600(sh),1545,1455,1415,1240。
【０２９１】（実施例７１）
【０２９２】
【化９７】
【０２９３】再結晶溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテル 融点 148.5〜150.0℃ 元素分析 C31H42N4O3・C2H2O4 分子量518.70 計算値(%) C,71.78; H,8.16; N,10.80 実験値(%) C,71.44; H,8.17; N,10.73 IR(CHCl3)(cm-1) 3275(br),1685,1630,1600(sh),1525,1
420,1250,1240,1170。
【０２９４】（実施例７２）
【０２９５】
【化９８】
【０２９６】元素分析 C34H41N5O・2C2H2O4 分子量715.
809 計算値(%) C,63.76; H,6.34; N,9.78 実験値(%) C,63.47; H,6.61; N,9.99 IR(Nujol)(cm-1) 3300(br),2570(br),1720,1700(sh),16
30,1550,1455,1380,1250。
【０２９７】（実施例７３）
【０２９８】
【化９９】
【０２９９】元素分析 C38H42N4O・2C2H2O4・1/2H2O
分子量759.863 計算値(%) C,66.39; H,6.23; N,7.37 実験値(%) C,66.10; H,6.52; N,7.32 IR(Nujol)(cm-1) 3330(br),2600(br),1720,1630,1540,1
495,1455,1380,1285,1255,1205。
【０３００】（実施例７４）
【０３０１】
【化１００】
【０３０２】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 197.0〜198.0℃(d) 元素分析 C29H34N6OF2・C4H4O4・H2O 分子量654.719 計算値(%) C,60.54; H,6.16; N,12.84; F,5.80 実験値(%) C,60.53; H,5.94; N,12.04; F,5.47 IR(Nujol)(cm-1) 3270,2600,2520(br),1710,1690,1640,
1580,1540,1500,1475,1435,1275,1220,1200。
【０３０３】（実施例７５）
【０３０４】
【化１０１】
【０３０５】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 124.0〜l26.0℃(d) 元素分析 C40H45N3O2・C2H2O4・H2O 分子量707.873 計算値（％） Ｃ，７１．２７； Ｈ，６．９８；
Ｎ，５．９４ 実験値（％） Ｃ，７１．１７； Ｈ，６．７７；
Ｎ，５．８３ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）（ｃｍ−１） ３３５０（ｂｒ），
２７３０，２６８０，２６２０，２５４５，１７２０，
１７００，１６２５，１６００（ｓｈ），１５４０，１
４５０，１３７５，１２３５，１１９０。
【０３０６】（実施例７６）
【０３０７】
【化１０２】
【０３０８】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 153.0〜154.0℃ 元素分析 C26H34N4O2・C2H2O4・1/2iPrOH・1/3H2O 分
子量560.671 計算値(%) C,63.26; H,7.31; N,10.00 実験値(%) C,63.29; H,7.44; N,9.82 IR(Nujol)(cm-1) 3472,3285,2606,2548,1712,1679,163
9,1554,1489,1452。
【０３０９】（実施例７７）
【０３１０】
【化１０３】
【０３１１】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 112.0〜114.0℃ 元素分析 C28H39N5O3・2C2H2O4・1.4H2O 分子量６９
８．９４７ 計算値（％） Ｃ，５４．９９； Ｈ，６．６０；
Ｎ，１０．０２ 実験値(%) C,55.02; H,6.40; N,9.92 IR(KBr)(cm-1) 3412,2933,2567,1738,1634,1545,1497,1
455。
【０３１２】（実施例７８）
【０３１３】
【化１０４】
【０３１４】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 150.0〜160.0℃(d) 元素分析 C40H43N3O・C4H6O6・0.5H2O 分子量740.903 計算値(%) C,71.33; H,6.80; N,5.67 実験値(%) C,71.41; H,7.10; N,5.46 IR(Nujol)(cm-1) 3440,3330,1745,1715,1600,1545,145
0。
【０３１５】（実施例７９）
【０３１６】
【化１０５】
【０３１７】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル−ジエチルエーテル 融点 160.0〜161.0℃(d) 元素分析 C27H36N4O2・C2H2O4・1/3H2O 分子量５４
４．６４７ 計算値（％） Ｃ，６３．９５； Ｈ，７．１６；
Ｎ，１０．２９ 実験値(%) C,63.93; H,7.40; N,9.89 IR(Nujol)(cm-1) 3300,1710,1680,1550,1455,1375。
【０３１８】（実施例８０）
【０３１９】
【化１０６】
【０３２０】再結晶溶媒：イソプロパノール−ジエチル
エーテル 融点 147.0〜148.5℃ 元素分析 C34H37N5O3S・1/10H2O 分子量597.570 計算値(%) C,68.34; H,6.27; N,11.72 実験値(%) C,68.15; H,6.38; N,11.68 IR(Nujol)(cm-1) 3411,1638,1598,1508,1341,1261,116
2,1144。
【０３２１】（実施例８１）
【０３２２】
【化１０７】
【０３２３】元素分析 C34H39N5O4S・C2H2O4・5/4H2O
分子量７２６．３３９ 計算値（％） Ｃ，５９．５３； Ｈ，６．０４；
Ｎ，９．６４； Ｓ，４．４１ 実験値(%) C,59.35; H,5.90; N,10.14; S,4.60 IR(Nujol)(cm-1) 3395,1719,1644,1544,1455,1339,126
4,1162,1145。
【０３２４】（実施例８２）
【０３２５】
【化１０８】
【０３２６】元素分析 C27H37N5O3・3HCl・1/2iPrOH・7
/10H2O 分子量631.667 計算値(%) C,54.19; H,7.24; N,11.09; Cl,16.84 実験値(%) C,53.92; H,7.13; N,11.38; Cl,16.54 IR(KBr)(cm-1) 3421,2933,2567,1738,1634,1545,1497,1
455。
【０３２７】（実施例８３）
【０３２８】
【化１０９】
【０３２９】再結晶溶媒：酢酸エチル 融点136.5〜139.0℃ 元素分析 C29H42N6O2・7/10H2O 分子量519.306 計算値(%) C,67.07; H,8.42; N,16.18 実験値(%) C,67.05; H,8.29; N,16.27 IR(CHCl3)(cm-1) 3286,1636,1523,1493,1451,1403。
【０３３０】（実施例８４）
【０３３１】
【化１１０】
【０３３２】再結晶溶媒：メタノール 融点 166.5〜167.5℃(d) 元素分析 C29H38N4F2O4・2C2H2O4・2/5H2O 分子量731.
924 計算値(%) C,54.15; H,5.89; N,7.65; F,5.19 実験値(%) C,54.10; H,5.82; N,7.59; F,5.13 IR(Nujol)(cm-1) 3433,2741,2669,2627,2549,1749,171
0,1693,1648,1605,1460,1440,1402。
【０３３３】（実施例８５）
【０３３４】
【化１１１】
【０３３５】再結晶溶媒：メタノール−イソプロパノー
ル 融点 148.0〜150.0℃（ｄ） 元素分析 Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｆ２Ｏ４・3/2C2H2O4・H2O
分子量683.688 計算値(%) C,54.46; H,6.04; N,8.19; F,5.56 実験値(%) C,54.55; H,5.98; N,8.34; F,5.40 IR(Nujol)(cm-1) 3415,2738,2666,2625,2546,1908,173
5,1716,1695,1606,1546,1508,1459,1405。
【０３３６】（実施例８６）抗ヒスタミン作用（インビ
トロ）の評価 Magnus, R の方法(Arch. F. D. Ges. Physiol., 102: 1
23-151, 1904)に従って実験を行った。モルモットから
採取した回腸を３７℃の生理食塩水中に浸漬し、ここに
ヒスタミン二リン酸塩（０．５μｇ／ｍｌ）と被検化合
物とを１０〜０．００３ｍｃｇ／ｍｌの範囲で添加し
た。回腸はヒスタミンにより収縮するが、被検化合物が
共存する場合、ヒスタミンとの拮抗作用により収縮が阻
害される。被検化合物の各添加濃度における回腸の収縮
度合を測定し、化合物を添加しない場合の回腸のヒスタ
ミンによる最大下収縮（submaximal contractile）を、
５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
求めた濃度を表１に示す。表１には比較のための公知の
抗ヒスタミン剤テルフェナジンおよびオキサトミドにつ
いての測定値も記載した。ＩＣ50の値が低いほど、強い
抗ヒスタミン作用を有することを示す。
【０３３７】（実施例８７）Ｈ1受容体結合阻害試験
（インビトロ） 本発明の化合物の、Ｈ1受容体への親和性を評価するた
めに、以下の試験を行った。Slc-Wistar系ラットを断頭
後、速やかに大脳皮質を摘出した。この大脳皮質を約２
０倍量の氷冷した５０ｍＭのＮａ／Ｋ リン酸緩衝液
（ｐＨ７．５）でホモジナイズした後、４００００ｇで
１０分間の遠沈・再懸濁を３回繰り返し、懸濁後、−８
０℃の冷凍庫に保存した。この試料を、実験当日、４℃
で融解し、遠沈・再懸濁した後、受容体標本として用い
た。この受容体標本と［3Ｈ］−標識ピリラミン（４ｎ
Ｍ）との混合物に本発明の化合物を０．１ｎＭ〜１００
μＭの範囲で添加し、あるいは添加せずに、２５℃で３
０分間インキュベートした。希釈と濾過により反応を停
止させ、濾紙上の、受容体標本と結合した［3Ｈ］−標
識ピリラミンの放射活性を液体シンチレーションカウン
ターで測定した。受容体標本に対する［3Ｈ］−標識ピ
リラミンの特異的結合は、非放射性ピリラミンを１０μ
Ｍ含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差
し引くことにより求めた。受容体標本に対する［3Ｈ］
−標識ピリラミンの特異的結合を５０％阻害する本発明
の化合物の濃度（ＩＣ50）から、次式により阻害定数Ｋ
ｉを求めた。結果を表１に示す。Ｋｉの値が小さいほど
強いヒスタミン受容体親和性を有することを示す。
【０３３８】
【数１】
【０３３９】ここでＣは［3Ｈ］−標識ピリラミン濃
度、Ｋｄはピリラミンの解離定数である。 （実施例８
８）Ｈ1受容体結合阻害試験（エクスビボ） 本発明の化合物の脳への移行性を評価するために、以下
の試験を行った。Slc-ddY系マウス（雄性）を５匹一群
として用いた。このマウスに本発明の化合物を投与量１
０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投与６０分後にこのマウ
スを断頭し、大脳皮質を摘出し、ドライアイス上で凍結
後、−８０℃の冷凍庫に保存した。実験当日、この大脳
皮質を、約１０倍量の、５０ｍＭのＮａ／Ｋ リン酸緩
衝液（ｐＨ７．５）でホモジナイズし、さらに６倍希釈
して、受容体標本として用いた。この受容体標本と［3
Ｈ］−標識ピリラミン（４ｎＭ）とを、２５℃で３０分
間インキュベートした。希釈と濾過により反応を停止さ
せ、濾紙上の、受容体標本と結合した［3Ｈ］−標識ピ
リラミンの放射活性を液体シンチレーションカウンター
で測定した。受容体標本に対する［3Ｈ］−標識ピリラ
ミン特異的結合は、非放射性ピリラミンを１０μＭ含む
条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引く
ことにより求めた。タンパク量の測定はＤＣプロテイン
アッセイ法（バイオラド）によって行い、タンパク量当
りの［3Ｈ］−標識ピリラミンの特異的結合量に対する
本発明の化合物の結合阻害率を求めた。結果を表１に示
す。阻害率が低いほど、脳への移行性が低いことが示さ
れる。
【０３４０】
【表１】
【０３４１】上記表１から明らかなように、本発明の化
合物はヒスタミン受容体に対する親和性が高いうえに、
脳への移行性が低いことが確認された。従って、本発明
の化合物は、強い抗ヒスタミン作用を有しながら、副作
用が少ないと考えられる。
【０３４２】本発明の化合物は、ヒスタミンの他にも、
種々のケミカルメディエーターに対して拮抗作用を有す
る。
【０３４３】
【発明の効果】本発明の化合物は、このように、抗アレ
ルギー剤として有用な、強い抗ヒスタミン作用を有し、
かつ副作用の少ない、新規な化合物であり、優れた抗ア
レルギー剤となり得る。さらに本発明の化合物は種々の
ケミカルメディエーターに対して拮抗作用などの抑制作
用を示すので広範囲の薬効が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＦ 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ 31/535 ＡＥＭ 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/14 211/22 211/46 211/70 213/74 233/02 233/38 239/42 Ｚ 241/20 263/22 265/32 279/12 295/20 Ｚ Ａ 295/22 Ａ 401/12 ２０７ ２１１ ２３７ ２４１ 401/14 ２０９ 403/12 403/14 405/12 413/12 413/14 417/12 ２１１ 417/14 (72)発明者 大谷 弘一 大阪府河内長野市大師町５−８ (72)発明者 有村 昭典 大阪府大阪市住吉区我孫子西１−14−22− 201

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式Ｉで表される化合物またはその
    製薬上許容し得る塩： 【化１】 ここで、Ｚ1は、ＣまたはＮであり；Ｚ1がＮのときｍ1
    は０であり、Ｚ1がＣのときｍ1は１であり；Ｚ1がＣの
    とき、Ｒ3はＲ2と共に結合を形成していてもよく；Ａ1
    はＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり、 Ａ1がＯまたはＳＯ2のときｎ1は０または１であり、Ａ1
    がＣＨ2のときｎ1は０〜３の整数であり；Ｒ1は置換さ
    れていてもよい縮合芳香環、カルボキシル基、アルコキ
    シカルボニル基および 【化２】 からなる群から選択される基であり、 ここで、Ｒ11はＨまたはＯＨであり、あるいはＺ1がＣ
    かつｎ1＝０のときＲ11はＲ2と共に結合を形成していて
    もよく、 Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、置換されていても
    よいフェニル基または置換されていてもよいヘテロ環で
    あり、あるいはＲ12とＲ13とは共に縮合環を形成してい
    てもよく；Ｒ2は、Ｒ3またはＲ11と共に結合を形成して
    いない場合にはＨであり；Ｒ3は、Ｒ2と共に結合を形成
    していない場合にはＨであり；k1は、２〜５の整数であ
    り；Ｙ1はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2および 【化３】 からなる群から選択される基であり、 ここで、Ｚ2はＮまたはＣであり、 Ｚ2がＮのときｍ2は０であり、Ｚ2がＣのときｍ2は１で
    あり、 Ａ2はＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり、 Ａ2がＯまたはＳＯ2のときｎ2は０または１であり、Ａ2
    がＣＨ2のときｎ2は０〜３の整数であり、 Ｒ4はアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換
    されていてもよいヘテロ環、−ＣＯ−Ｒ41、および 【化４】 からなる群から選択される基であり、 ここで、Ｒ41はＯＨ、アルコキシ、アリールアルキルオ
    キシ、置換されていてもよいアミノ、および置換されて
    いてもよいアリールアルケニルからなる群から選択され
    る基であり、 Ｒ42はＨまたはＯＨであり、あるいはＺ2がＣかつｎ2＝
    ０のときＲ42はＲ5と共に結合を形成していてもよく、 Ｒ43およびＲ44はそれぞれ独立して、置換されていても
    よいフェニル基または置換されていてもよいヘテロ環で
    あり、 Ｒ5は、Ｒ42と共に結合を形成していない場合にはＨで
    あり；Ｙ2は、ＣＨ2またはＣＯであり；Ｙ3は、（Ｃ
    Ｈ2）2またはフェニレンであり；そしてｋ2は、０また
    は１である。
  2. 【請求項２】下記一般式Ｉ−１で表される、請求項１に
    記載の化合物： 【化５】 ここでＡ1、Ｒ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、ｋ2、およびｎ1
    は請求項１で定義したのと同様である。
  3. 【請求項３】Ｒ1がキノリルまたは 【化６】 であり、ここでＲ14がＨまたは置換されていてもよいフ
    ェニル基であり、ｐ1が０〜４の整数であり、そしてＸ
    がそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、およびＣ
    Ｈ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基である、請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】下記一般式Ｉ−２で表される、請求項１に
    記載の化合物： 【化７】 ここでＲ12、Ｒ13、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、ｋ1、およびｋ2は
    請求項１で定義したのと同様である。
  5. 【請求項５】Ｒ1が 【化８】 であり、ここでＹ4が（ＣＨ2）k3またはＣＨ2−Ｙ5であ
    り；ここでｋ3が０〜２の整数であり、Ｙ5がＯ、Ｓ、ま
    たはＮＲ5であり、 ここでＲ5がＨまたはＣＨ3であり、 ｐ1がそれぞれ独立して、０〜４の整数であり、 Ｘがそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、および
    ＣＨ2ＣＯＯＨからなる群から選択される基である、請
    求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ4が、ピリジル、ピリミジニル、イミダ
    ゾリル、キノリルおよび 【化９】 からなる群から選択される基である、請求項１に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】下記一般式Ｉ−３で表される、請求項１に
    記載の化合物： 【化１０】 ここでＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ43、Ｒ42、Ｙ2、Ｙ3、Ｚ
    1、ｋ1、ｋ2、ｍ1、およびｎ1は請求項１で定義したの
    と同様である。
  8. 【請求項８】下記一般式Ｉ−４で表される、請求項１に
    記載の化合物： 【化１１】 ここでＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1、ｋ1、
    ｋ2、ｍ1、およびｎ1は請求項１で定義したのと同様で
    ある。
  9. 【請求項９】Ａ1がＣＨ2、かつＲ1がカルボキシル基ま
    たはアルコキシカルボニル基である、請求項１に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】Ｚ1がＮであり、そしてｎ1＝０である請
    求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｚ1がＣ、Ａ1がＯ、かつｎ1＝１である
    請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ1が以下の式で表される請求項１に記
    載の化合物： 【化１２】 ここでＲ11、Ｒ12、およびＲ13は請求項１で定義したの
    と同様である。
  13. 【請求項１３】Ｒ12およびＲ13が置換されていてもよい
    フェニル基である請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒ12およびＲ13のうち少なくとも１つが
    ピリジルである、請求項１２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｙ3が（ＣＨ2）2である請求項１に記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｙ2がＣＨ2であり、そしてｋ2＝１であ
    る請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｙ1がＳまたはＣＨ2であり、そしてＹ2
    がＣＯである請求項１５に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】請求項１から１７に記載の化合物または
    その製薬上許容し得る塩を有効量含有する、抗アレルギ
    ー剤。
  19. 【請求項１９】請求項１から１７に記載の化合物または
    その製薬上許容し得る塩および担体を含有する組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012532136A (ja) * 2009-06-29 2012-12-13 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療組成物および関連する使用方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
WO2001079168A1 (en) 2000-04-14 2001-10-25 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same
CN100528846C (zh) * 2002-09-11 2009-08-19 株式会社吴羽 胺化合物及其用途
US7932281B2 (en) 2004-03-10 2011-04-26 Kureha Corporation Amine-based compound and use thereof
ES2614931T3 (es) 2006-08-04 2017-06-02 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibidores de la piruvato cinasa y métodos de tratamiento de enfermedad
WO2010118063A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
RU2561132C2 (ru) 2009-06-29 2015-08-20 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
WO2012088314A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
SG194697A1 (en) 2011-05-03 2013-12-30 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
FI3307271T3 (fi) 2015-06-11 2023-10-17 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvaattikinaasin aktivaattorien käyttämisen menetelmä

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS244821B2 (en) * 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
US4960776A (en) * 1987-01-28 1990-10-02 A. H. Robins Company, Inc. 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
DE68916198T2 (de) * 1988-04-15 1994-09-22 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Carbamoyl-2-Pyrrolidinonverbindungen.
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
CA2109931A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Hiroshi Matsui Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
CA2100641A1 (en) * 1992-07-23 1994-01-24 Hiromu Matsumura Novel piperidine derivatives and process for preparation thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012532136A (ja) * 2009-06-29 2012-12-13 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療組成物および関連する使用方法

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