JPH0761977A - ビフェニルオキサゾリン誘導体 - Google Patents
ビフェニルオキサゾリン誘導体Info
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗高血圧剤・血管病変治療剤等として有用な
アンギオテンシンII受容体拮抗剤の置換基前駆体である
ビフェニルオキサゾリン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）を有するビフェニルオキサゾリ
ジン誘導体、その製造方法および式（Ｉ）の化合物を製
造するのに有用を中間体ならびにそれら中間体の製造方
法。 ［式中R1は水酸基、低級アルキルスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を意味
する。］
アンギオテンシンII受容体拮抗剤の置換基前駆体である
ビフェニルオキサゾリン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）を有するビフェニルオキサゾリ
ジン誘導体、その製造方法および式（Ｉ）の化合物を製
造するのに有用を中間体ならびにそれら中間体の製造方
法。 ［式中R1は水酸基、低級アルキルスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を意味
する。］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬の合成中間体として
有用なビフェニルオキサゾリン誘導体(I)、その製造
法、およびその製造にあたり有用な中間体に関する。さ
らに詳しくは、特開平3-95181号公報、特開平3-236377
号公報、特願平4-328986号等に開示されている、抗高血
圧剤・血管病変治療剤等として有用なアンギオテンシン
II受容体拮抗剤の置換基前駆体であるビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(I)、およびその製造法、さらにその製造
にあたり有用な中間体に関する。
有用なビフェニルオキサゾリン誘導体(I)、その製造
法、およびその製造にあたり有用な中間体に関する。さ
らに詳しくは、特開平3-95181号公報、特開平3-236377
号公報、特願平4-328986号等に開示されている、抗高血
圧剤・血管病変治療剤等として有用なアンギオテンシン
II受容体拮抗剤の置換基前駆体であるビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(I)、およびその製造法、さらにその製造
にあたり有用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、アンギオテンシンII受容体拮抗剤
である 2-アルキル-3-(2'-アルコキシカルボニルビフェ
ニル-4-イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン誘
導体のビフェニル側鎖は、特開平3-236377号公報等に記
載されているように、4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカ
ルボン酸エステルを用いてN-アルキル化する方法により
製造されてきた。
である 2-アルキル-3-(2'-アルコキシカルボニルビフェ
ニル-4-イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン誘
導体のビフェニル側鎖は、特開平3-236377号公報等に記
載されているように、4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカ
ルボン酸エステルを用いてN-アルキル化する方法により
製造されてきた。
【０００３】これらの4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカ
ルボン酸エステルは、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.),43(7),1372-79,1978.に
記載された方法により4'-メチル-2-ビフェニルオキサゾ
リンを製造し、次いで加水分解して4'-メチル-2-ビフェ
ニルカルボン酸とし、次いでエステル化して4'-メチル-
2-ビフェニルカルボン酸エステルとし、さらに特開昭63
-23868号公報に開示された方法によりブロム化して製造
される。この製造工程を以下に示す。
ルボン酸エステルは、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.),43(7),1372-79,1978.に
記載された方法により4'-メチル-2-ビフェニルオキサゾ
リンを製造し、次いで加水分解して4'-メチル-2-ビフェ
ニルカルボン酸とし、次いでエステル化して4'-メチル-
2-ビフェニルカルボン酸エステルとし、さらに特開昭63
-23868号公報に開示された方法によりブロム化して製造
される。この製造工程を以下に示す。
【０００４】
【化１０】
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】従来用いられてい
る4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカルボン酸エステル
は、活性が高く反応しやすいが、一方ではその高活性ゆ
えに安定性が悪く保存することができなかった。このた
め要時調製しなければならず、作業性が極めて悪かっ
た。さらに高活性なため、反応中に分解または副反応を
起こしやすい欠点もあり、N-アルキル化生成物の純度が
低く、副成物の種類も多いため精製が困難であった。
る4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカルボン酸エステル
は、活性が高く反応しやすいが、一方ではその高活性ゆ
えに安定性が悪く保存することができなかった。このた
め要時調製しなければならず、作業性が極めて悪かっ
た。さらに高活性なため、反応中に分解または副反応を
起こしやすい欠点もあり、N-アルキル化生成物の純度が
低く、副成物の種類も多いため精製が困難であった。
【０００６】また4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカルボ
ン酸エステルの製造にあたっては、ブロム化のためにN-
ブロモコハク酸イミドを用いるが、この試薬は高価であ
り、かつブロム化がラジカル反応であるため反応が急激
でありコントロールが難しいなど、工業生産には適して
いない欠点もあった。
ン酸エステルの製造にあたっては、ブロム化のためにN-
ブロモコハク酸イミドを用いるが、この試薬は高価であ
り、かつブロム化がラジカル反応であるため反応が急激
でありコントロールが難しいなど、工業生産には適して
いない欠点もあった。
【０００７】このように従来用いられている4'-ブロモ
メチル-2-ビフェニルカルボン酸エステルは、合成中間
体として作業効率が劣る上に、N-アルキル化生成物の分
離精製に多くの手間を要し、さらに経済性・安全性上の
欠点があるなど、工業生産に用いる中間体として必ずし
も満足できるものではなかった。このためアンギオテン
シンII受容体拮抗剤として有用なイミダゾピリジン誘導
体を、収率・純度よく安全かつ高経済効率で製造できる
工業的に優れた活性ビフェニル中間体が望まれていた。
メチル-2-ビフェニルカルボン酸エステルは、合成中間
体として作業効率が劣る上に、N-アルキル化生成物の分
離精製に多くの手間を要し、さらに経済性・安全性上の
欠点があるなど、工業生産に用いる中間体として必ずし
も満足できるものではなかった。このためアンギオテン
シンII受容体拮抗剤として有用なイミダゾピリジン誘導
体を、収率・純度よく安全かつ高経済効率で製造できる
工業的に優れた活性ビフェニル中間体が望まれていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記の欠点を改善した活性ビフェニル中間体を目指して鋭
意研究を重ねてきた。その結果、新規物質である下記一
般式で表されるビフェニルオキサゾリン誘導体(I)が、
前記の必要な用件を備えた優れた工業中間体であること
を見い出し本発明を完成した。
記の欠点を改善した活性ビフェニル中間体を目指して鋭
意研究を重ねてきた。その結果、新規物質である下記一
般式で表されるビフェニルオキサゾリン誘導体(I)が、
前記の必要な用件を備えた優れた工業中間体であること
を見い出し本発明を完成した。
【０００９】
【化１１】
【００１０】式中Ｒ1は水酸基、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲ
ン原子を意味する。
ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲ
ン原子を意味する。
【００１１】本発明にかかるビフェニルオキサゾリン誘
導体(I)は、次のいずれかの方法により製造することが
できる。 (1) ４−ブロモベンジルアルコールを保護して４−ブロ
モベンジルエーテル誘導体(V)とし、次いでグリニア反
応によりオキサゾリルアニソールをカップリングしてア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)と
し、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(II)とし、次いでスルホニル化また
はハロゲン化する。 (2) メチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)を酸
化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VI
I)とし、次いで低級アルコールとエステル化しさらに金
属水素錯化合物で還元するか、または金属水素錯化合物
で還元してヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(II)とし、次いでスルホニル化またはハロゲン化
する。
導体(I)は、次のいずれかの方法により製造することが
できる。 (1) ４−ブロモベンジルアルコールを保護して４−ブロ
モベンジルエーテル誘導体(V)とし、次いでグリニア反
応によりオキサゾリルアニソールをカップリングしてア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)と
し、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(II)とし、次いでスルホニル化また
はハロゲン化する。 (2) メチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)を酸
化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VI
I)とし、次いで低級アルコールとエステル化しさらに金
属水素錯化合物で還元するか、または金属水素錯化合物
で還元してヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(II)とし、次いでスルホニル化またはハロゲン化
する。
【００１２】本発明における反応経路の概略は、下記化
学反応式により示される。
学反応式により示される。
【００１３】
【化１２】
【００１４】式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同様の意味を
有する。
有する。
【００１５】従って本発明の目的は、抗高血圧剤・血管
病変治療剤として有用なアンギオテンシンII受容体拮抗
剤である 2-アルキル-3-(2'-アルコキシカルボニルビフ
ェニル-4-イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン
誘導体の製造にあたり、ビフェニル側鎖を導入するため
の有用な活性中間体であるビフェニルオキサゾリン誘導
体(I)と、その製造法、さらにその製造にあたり有用な
中間体を提供することにある。
病変治療剤として有用なアンギオテンシンII受容体拮抗
剤である 2-アルキル-3-(2'-アルコキシカルボニルビフ
ェニル-4-イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン
誘導体の製造にあたり、ビフェニル側鎖を導入するため
の有用な活性中間体であるビフェニルオキサゾリン誘導
体(I)と、その製造法、さらにその製造にあたり有用な
中間体を提供することにある。
【００１６】本発明にかかるビフェニルオキサゾリン誘
導体(I)は下記一般式を有する。
導体(I)は下記一般式を有する。
【００１７】
【化１３】
【００１８】式中Ｒ1は水酸基、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲ
ン原子を意味する。ここで低級アルキルスルホニルオキ
シ基とは、具体的には例えばメタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基等の炭素数１〜６のアル
キル基を分子内に有する基を、アリールスルホニルオキ
シ基とは例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基等を、ハロゲン原子とは例えば塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を挙げるこ
とができる。
ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲ
ン原子を意味する。ここで低級アルキルスルホニルオキ
シ基とは、具体的には例えばメタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基等の炭素数１〜６のアル
キル基を分子内に有する基を、アリールスルホニルオキ
シ基とは例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基等を、ハロゲン原子とは例えば塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を挙げるこ
とができる。
【００１９】ビフェニルオキサゾリン誘導体(I)として
さらに具体的には、例えば下記化合物を挙げることがで
きるが、本発明におけるビフェニルオキサゾリン誘導体
(I)はこれらに限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−クロロメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヨードメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−メタンスルホニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−エタンスルホニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ン (8) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンゼンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
さらに具体的には、例えば下記化合物を挙げることがで
きるが、本発明におけるビフェニルオキサゾリン誘導体
(I)はこれらに限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−クロロメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヨードメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−メタンスルホニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−エタンスルホニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ン (8) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンゼンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
【００２０】次に本発明にかかるヒドロキシメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(II)は下記一般式を有す
る。
フェニルオキサゾリン誘導体(II)は下記一般式を有す
る。
【００２１】
【化１４】
【００２２】具体的には例えば下記化合物を挙げること
ができる。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−４−イル）オキサゾリン
ができる。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−４−イル）オキサゾリン
【００２３】次に活性ビフェニルオキサゾリン誘導体(I
II)は下記化学構造式を有する。
II)は下記化学構造式を有する。
【００２４】
【化１５】
【００２５】式中Ｒ2は低級アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を
意味する。これらの基の具体例としては前記と同様の基
を挙げることができる。
基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を
意味する。これらの基の具体例としては前記と同様の基
を挙げることができる。
【００２６】活性ビフェニルオキサゾリン誘導体(III)
としてさらに具体的には、例えば下記化合物を挙げるこ
とができるが、本発明における活性ビフェニルオキサゾ
リン誘導体(III)はこれらに限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−クロロメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヨードメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−メタンスルホニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−エタンスルホニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンゼンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
としてさらに具体的には、例えば下記化合物を挙げるこ
とができるが、本発明における活性ビフェニルオキサゾ
リン誘導体(III)はこれらに限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−クロロメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヨードメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−メタンスルホニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−エタンスルホニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンゼンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
【００２７】また本発明にかかるアルコキシメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(IV)は下記化学構造式を有
する。
フェニルオキサゾリン誘導体(IV)は下記化学構造式を有
する。
【００２８】
【化１６】
【００２９】式中Ｒ3は低級アルコキシアルキル基、ア
リールオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル
基、低級アルコキシアルコキシアルキル基、低級チオア
ルコキシアルキル基、シクロエーテル基、トリアルキル
シリル基、トリアリールシリル基、低級アルキル基、ビ
ニル基、アラルキル基またはトリフェニルメチル基を意
味する。
リールオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル
基、低級アルコキシアルコキシアルキル基、低級チオア
ルコキシアルキル基、シクロエーテル基、トリアルキル
シリル基、トリアリールシリル基、低級アルキル基、ビ
ニル基、アラルキル基またはトリフェニルメチル基を意
味する。
【００３０】ここでさらに具体的には、低級アルコキシ
アルキル基として例えばメトキシメチル基、エトキシメ
チル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エト
キシエチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピ
ル基等を、アリールオキシアルキル基として例えばフェ
ノキシメチル基、フェノキシエチル基、トルイルオキシ
メチル基等を、アラルキルオキシアルキル基として例え
ばベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基
等を、低級アルコキシアルコキシアルキル基として例え
ばメトキシエトキシメチル基、エトキシエトキシメチル
基等を、低級チオアルコキシアルキル基として例えばメ
チルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメ
チル基、フェニルチオメチル基、ベンジルチオメチル基
等を、シクロエーテル基として例えばテトラヒドロピラ
ニル基、テトラヒドロフラニル基等を、トリアルキルシ
リル基として例えばトリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プロピルジメチ
ルシリル基、フェニルジメチルシリル基等を、トリアリ
ールシリル基として例えばトリフェニルシリル基等を、
低級アルキル基として例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、t-ブチル基等を、アラルキル基として例えばベ
ンジル基、フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチ
ルベンジル基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を挙
げることができる。
アルキル基として例えばメトキシメチル基、エトキシメ
チル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エト
キシエチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピ
ル基等を、アリールオキシアルキル基として例えばフェ
ノキシメチル基、フェノキシエチル基、トルイルオキシ
メチル基等を、アラルキルオキシアルキル基として例え
ばベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基
等を、低級アルコキシアルコキシアルキル基として例え
ばメトキシエトキシメチル基、エトキシエトキシメチル
基等を、低級チオアルコキシアルキル基として例えばメ
チルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメ
チル基、フェニルチオメチル基、ベンジルチオメチル基
等を、シクロエーテル基として例えばテトラヒドロピラ
ニル基、テトラヒドロフラニル基等を、トリアルキルシ
リル基として例えばトリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プロピルジメチ
ルシリル基、フェニルジメチルシリル基等を、トリアリ
ールシリル基として例えばトリフェニルシリル基等を、
低級アルキル基として例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、t-ブチル基等を、アラルキル基として例えばベ
ンジル基、フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチ
ルベンジル基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を挙
げることができる。
【００３１】さらに、アルコキシメチル−ビフェニルオ
キサゾリン誘導体(IV)の具体的な代表例として、例えば
下記化合物を挙げることができるが、本発明にかかるア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)は
これらに限定されない。
キサゾリン誘導体(IV)の具体的な代表例として、例えば
下記化合物を挙げることができるが、本発明にかかるア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)は
これらに限定されない。
【００３２】(1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メト
キシメトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシエトキシ
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−チオメトキシメト
キシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロフラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−トリメチルシリル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−t-ブトキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (8) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシメ
チルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
キシメトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシエトキシ
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−チオメトキシメト
キシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロフラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−トリメチルシリル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−t-ブトキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (8) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシメ
チルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
【００３３】さらに本発明にかかる４−ブロモベンジル
エーテル誘導体(V)は下記化学構造式を有する。
エーテル誘導体(V)は下記化学構造式を有する。
【００３４】
【化１７】
【００３５】式中Ｒ3は前記と同様の意味を有する。４
−ブロモベンジルエーテル誘導体(V)としてさらに具体
的には、例えば下記化合物を挙げることができるが、本
発明における４−ブロモベンジルエーテル誘導体(V)は
これらに限定されない。 (1) ４−ブロモベンジル−メトキシメチルエーテル (2) ４−ブロモベンジル−メトキシエトキシメチルエー
テル (3) ４−ブロモベンジル−チオメトキシメチルエーテル (4) ４−ブロモベンジル−テトラヒドロピラニルエーテ
ル (5) ４−ブロモベンジル−テトラヒドロフラニルエーテ
ル (6) ４−ブロモベンジル−トリメチルシリルエーテル (7) ４−ブロモベンジル−t-ブチルエーテル (8) ４−ブロモベンジル−ベンジルエーテル
−ブロモベンジルエーテル誘導体(V)としてさらに具体
的には、例えば下記化合物を挙げることができるが、本
発明における４−ブロモベンジルエーテル誘導体(V)は
これらに限定されない。 (1) ４−ブロモベンジル−メトキシメチルエーテル (2) ４−ブロモベンジル−メトキシエトキシメチルエー
テル (3) ４−ブロモベンジル−チオメトキシメチルエーテル (4) ４−ブロモベンジル−テトラヒドロピラニルエーテ
ル (5) ４−ブロモベンジル−テトラヒドロフラニルエーテ
ル (6) ４−ブロモベンジル−トリメチルシリルエーテル (7) ４−ブロモベンジル−t-ブチルエーテル (8) ４−ブロモベンジル−ベンジルエーテル
【００３６】さらに本発明にかかるアルコキシカルボニ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VI)は下記化学構造
式を有する。
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VI)は下記化学構造
式を有する。
【００３７】
【化１８】
【００３８】式中Ｒ4は低級アルキル基、アリール基、
アラルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル
基、トリアリールシリル基、ビニル基、低級アルコキシ
アルキル基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオ
キシアルキル基、チオアルコキシアルキル基またはトリ
フェニルメチル基を意味する。ここで低級アルキル基と
は、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜
６の基を、アリール基とは例えばフェニル基、トルイル
基、キシリル基等を、アラルキル基とは例えばベンジル
基、フェネチル基等を、シクロエーテル基とは例えばテ
トラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を、
トリアルキルシリル基とは例えばトリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プ
ロピルジメチルシリル基等を、トリアリールシリル基と
は例えばトリフェニルシリル基、フェニルジメチルシリ
ル基等を、低級アルコキシアルキル基とは例えばメトキ
シメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、
メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチ
ル基、プロポキシプロピル基等を、アリールオキシアル
キル基とは例えばフェノキシメチル基、フェノキシエチ
ル基、トルイルオキシメチル基等を、アラルキルオキシ
アルキル基とは例えばベンジルオキシメチル基、フェネ
チルオキシメチル基等を、チオアルコキシアルキル基と
は例えばメチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エ
チルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベンジルチ
オメチル基等を挙げることができる。
アラルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル
基、トリアリールシリル基、ビニル基、低級アルコキシ
アルキル基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオ
キシアルキル基、チオアルコキシアルキル基またはトリ
フェニルメチル基を意味する。ここで低級アルキル基と
は、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜
６の基を、アリール基とは例えばフェニル基、トルイル
基、キシリル基等を、アラルキル基とは例えばベンジル
基、フェネチル基等を、シクロエーテル基とは例えばテ
トラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を、
トリアルキルシリル基とは例えばトリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プ
ロピルジメチルシリル基等を、トリアリールシリル基と
は例えばトリフェニルシリル基、フェニルジメチルシリ
ル基等を、低級アルコキシアルキル基とは例えばメトキ
シメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、
メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチ
ル基、プロポキシプロピル基等を、アリールオキシアル
キル基とは例えばフェノキシメチル基、フェノキシエチ
ル基、トルイルオキシメチル基等を、アラルキルオキシ
アルキル基とは例えばベンジルオキシメチル基、フェネ
チルオキシメチル基等を、チオアルコキシアルキル基と
は例えばメチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エ
チルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベンジルチ
オメチル基等を挙げることができる。
【００３９】ここで、アルコキシカルボニル−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(VI)としてさらに具体的には、例
えば下記化合物を挙げることができるが、本発明におけ
るアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導
体(VI)はこれらに限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−エトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−プロポキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−フェノキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リン
ルオキサゾリン誘導体(VI)としてさらに具体的には、例
えば下記化合物を挙げることができるが、本発明におけ
るアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導
体(VI)はこれらに限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−エトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−プロポキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−フェノキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リン
【００４０】さらに本発明にかかるカルボキシ−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(VII)は下記化学構造式を有す
る。
ニルオキサゾリン誘導体(VII)は下記化学構造式を有す
る。
【００４１】
【化１９】
【００４２】また具体的な代表例として例えば下記化合
物を挙げることができるが、本発明にかかるカルボキシ
−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)はこれらに限定
されない。
物を挙げることができるが、本発明にかかるカルボキシ
−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)はこれらに限定
されない。
【００４３】(1) ４，４−ジメチル−２−（４’−カル
ボキシビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−４−イル）オキサゾリン
ボキシビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−４−イル）オキサゾリン
【００４４】さらに本発明にかかるメチル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(VIII)は下記化学構造式を有する。
オキサゾリン誘導体(VIII)は下記化学構造式を有する。
【００４５】
【化２０】
【００４６】また具体的な代表例として例えば下記化合
物を挙げることができるが、本発明にかかるメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(VIII)はこれらに限定され
ない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−４−イル）オキサゾリン
物を挙げることができるが、本発明にかかるメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(VIII)はこれらに限定され
ない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−４−イル）オキサゾリン
【００４７】次に、本発明にかかる製法の各工程につい
て以下に詳述する（前記化学反応式［化１２］）。工程１ 本工程は、４−ブロモベンジルアルコールを保護して４
−ブロモベンジルエーテル誘導体(V)を得る工程であ
る。本工程においては、有機合成における水酸基の保護
基導入の常法に従って実施することができる。本発明に
おいて使用可能な保護基導入試薬としては、具体的には
例えばクロロメチルメチルエーテル、２−クロロエチル
メチルエーテル、クロロメチルフェニルエーテル、クロ
ロメチルベンジルエーテル、クロロメチルメトキシエチ
ルエーテル、クロロメチルメチルスルフィド、ジヒドロ
ピラン、ジヒドロフラン、クロロトリメチルシラン、ク
ロロトリエチルシラン、クロロトリフェニルシラン、ヨ
ウ化メチル、塩化ベンジル、クロロトリフェニルメタン
等を挙げることができる。
て以下に詳述する（前記化学反応式［化１２］）。工程１ 本工程は、４−ブロモベンジルアルコールを保護して４
−ブロモベンジルエーテル誘導体(V)を得る工程であ
る。本工程においては、有機合成における水酸基の保護
基導入の常法に従って実施することができる。本発明に
おいて使用可能な保護基導入試薬としては、具体的には
例えばクロロメチルメチルエーテル、２−クロロエチル
メチルエーテル、クロロメチルフェニルエーテル、クロ
ロメチルベンジルエーテル、クロロメチルメトキシエチ
ルエーテル、クロロメチルメチルスルフィド、ジヒドロ
ピラン、ジヒドロフラン、クロロトリメチルシラン、ク
ロロトリエチルシラン、クロロトリフェニルシラン、ヨ
ウ化メチル、塩化ベンジル、クロロトリフェニルメタン
等を挙げることができる。
【００４８】工程２ この工程は、４−ブロモベンジルエーテル誘導体(V)と
オキサゾリルアニソールをグリニア反応によりカップリ
ングさせて、アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリ
ン誘導体(IV)とする工程である。本反応は、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.),4
3(7),1372-79,1978.等に記載されている、グリニア反応
の常法に従って実施することができる。
オキサゾリルアニソールをグリニア反応によりカップリ
ングさせて、アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリ
ン誘導体(IV)とする工程である。本反応は、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.),4
3(7),1372-79,1978.等に記載されている、グリニア反応
の常法に従って実施することができる。
【００４９】工程３ 本工程では、アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリ
ン誘導体(IV)の保護基を除去してヒドロキシメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(II)を製造する。本反応は
加水分解、接触還元等の一般的な保護基脱離法に従って
実施することができる。
ン誘導体(IV)の保護基を除去してヒドロキシメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(II)を製造する。本反応は
加水分解、接触還元等の一般的な保護基脱離法に従って
実施することができる。
【００５０】工程４ 工程４は、メチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII
I)を酸化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導
体(VII)とする工程である。本反応には酸化剤を用いる
が、本発明において使用できる酸化剤の具体例として
は、例えば過マンガン酸塩、酸化クロム、重クロム酸塩
等を挙げることができ、過マンガン酸塩がより好まし
い。また本反応はオーガニック・シンセシス（Organic
Synthesis),Col.Vol.II,135.等に記載された方法に従っ
て実施できるが、本発明においては、メチル−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(VIII)を溶媒に溶解し、過マンガ
ン酸カリウム等の過マンガン酸塩を加えて加熱する。
I)を酸化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導
体(VII)とする工程である。本反応には酸化剤を用いる
が、本発明において使用できる酸化剤の具体例として
は、例えば過マンガン酸塩、酸化クロム、重クロム酸塩
等を挙げることができ、過マンガン酸塩がより好まし
い。また本反応はオーガニック・シンセシス（Organic
Synthesis),Col.Vol.II,135.等に記載された方法に従っ
て実施できるが、本発明においては、メチル−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(VIII)を溶媒に溶解し、過マンガ
ン酸カリウム等の過マンガン酸塩を加えて加熱する。
【００５１】過マンガン酸塩の使用量は限定されない
が、通常はメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII
I)の１当量に対して約 1〜100 当量を、より好ましくは
約 2〜50 当量を、さらに好ましくは約 3〜20 当量を用
いる。
が、通常はメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII
I)の１当量に対して約 1〜100 当量を、より好ましくは
約 2〜50 当量を、さらに好ましくは約 3〜20 当量を用
いる。
【００５２】本反応に使用する溶媒は、メチル−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(VIII)または酸化剤に対して不
活性なものであれば限定されないが、具体的には例えば
水、ピリジン、ギ酸、酢酸等を挙げることができる。ま
た溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれ
でもよい。溶媒の使用量は限定されないが、通常はメチ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)の１重量に対
して約 0.5〜100 容を、より好ましくは約 0.5〜50 容
を、さらに好ましくは約 1〜20 容を使用する。
ニルオキサゾリン誘導体(VIII)または酸化剤に対して不
活性なものであれば限定されないが、具体的には例えば
水、ピリジン、ギ酸、酢酸等を挙げることができる。ま
た溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれ
でもよい。溶媒の使用量は限定されないが、通常はメチ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)の１重量に対
して約 0.5〜100 容を、より好ましくは約 0.5〜50 容
を、さらに好ましくは約 1〜20 容を使用する。
【００５３】本反応は、通常は50℃〜溶媒還流温度に加
熱して実施する。反応時間は酸化剤の種類、量、温度等
により異なるが、通常は1〜48時間程度で終了する。
熱して実施する。反応時間は酸化剤の種類、量、温度等
により異なるが、通常は1〜48時間程度で終了する。
【００５４】工程５・工程７ 本工程は、カルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(VII)またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VI)を、金属水素錯化合物で還元してヒド
ロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)とす
る工程である。本発明における金属水素錯化合物とは、
具体的には例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化
ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等を挙げる
ことができる。金属水素錯化合物の使用量は限定されな
いが、通常はカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導
体(VII)またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキ
サゾリン誘導体(VI)の１当量に対して約 0.2〜50 当量
を、より好ましくは約 0.5〜20 当量を、さらに好まし
くは約 1〜10 当量を用いる。
(VII)またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VI)を、金属水素錯化合物で還元してヒド
ロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)とす
る工程である。本発明における金属水素錯化合物とは、
具体的には例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化
ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等を挙げる
ことができる。金属水素錯化合物の使用量は限定されな
いが、通常はカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導
体(VII)またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキ
サゾリン誘導体(VI)の１当量に対して約 0.2〜50 当量
を、より好ましくは約 0.5〜20 当量を、さらに好まし
くは約 1〜10 当量を用いる。
【００５５】本反応においては溶媒を用いるのが好まし
い。使用できる溶媒は、カルボキシ−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VII)あるいはアルコキシカルボニル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(VI)または金属水素錯化合
物に対して不活性なものであれば限定されない。具体例
としては、例えばテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシ
エタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、2-メ
トキシエチルエーテル、ジオキサン、ジオキソラン、ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、オクタン等を挙げること
ができる。溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いて
もいずれでもよい。また使用量も限定されないが、通常
はカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)ま
たはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘
導体(VI)の１重量に対して約 0.5〜100 容を、より好ま
しくは約 0.5〜50 容を、さらに好ましくは約 1〜20 容
を使用する。
い。使用できる溶媒は、カルボキシ−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VII)あるいはアルコキシカルボニル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(VI)または金属水素錯化合
物に対して不活性なものであれば限定されない。具体例
としては、例えばテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシ
エタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、2-メ
トキシエチルエーテル、ジオキサン、ジオキソラン、ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、オクタン等を挙げること
ができる。溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いて
もいずれでもよい。また使用量も限定されないが、通常
はカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)ま
たはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘
導体(VI)の１重量に対して約 0.5〜100 容を、より好ま
しくは約 0.5〜50 容を、さらに好ましくは約 1〜20 容
を使用する。
【００５６】本反応は、通常は -70℃〜溶媒還流温度に
おいて実施できるが、通常は氷冷下にて行う。反応時間
は金属水素錯化合物の種類、量、温度等により異なる
が、通常は５分〜６時間程度で終了する。
おいて実施できるが、通常は氷冷下にて行う。反応時間
は金属水素錯化合物の種類、量、温度等により異なる
が、通常は５分〜６時間程度で終了する。
【００５７】工程６ 本工程は、工程４で得られたカルボキシ−ビフェニルオ
キサゾリン誘導体(VII)をエステル化してアルコキシカ
ルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VI)とする工
程である。本反応は一般的なエステル合成法に従って実
施することができる。
キサゾリン誘導体(VII)をエステル化してアルコキシカ
ルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VI)とする工
程である。本反応は一般的なエステル合成法に従って実
施することができる。
【００５８】工程８ 本工程は、ヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(II)を、スルホニル化またはハロゲン化して活性
ビフェニルオキサゾリン誘導体(III)を製造する工程で
ある。
誘導体(II)を、スルホニル化またはハロゲン化して活性
ビフェニルオキサゾリン誘導体(III)を製造する工程で
ある。
【００５９】本発明において、スルホニル化する場合に
は塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化
ベンゼンスルホニル、塩化 p-トルエンスルホニル等の
スルホニル化試薬を用い、常法に従って実施する。スル
ホニル化試薬の使用量は限定されないが、通常はヒドロ
キシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)の１当
量に対して約 1〜50 当量を、より好ましくは約 1.2〜2
0 当量を、さらに好ましくは約 1.5〜10 当量を用い
る。
は塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化
ベンゼンスルホニル、塩化 p-トルエンスルホニル等の
スルホニル化試薬を用い、常法に従って実施する。スル
ホニル化試薬の使用量は限定されないが、通常はヒドロ
キシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)の１当
量に対して約 1〜50 当量を、より好ましくは約 1.2〜2
0 当量を、さらに好ましくは約 1.5〜10 当量を用い
る。
【００６０】一方ハロゲン化する場合には塩酸、塩化チ
オニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、オ
キシ塩化リン、塩化オキザリル、ホスゲン、ジホスゲ
ン、トリホスゲン、臭化水素酸、臭化チオニル、三臭化
リン等のハロゲン化試薬を用い、常法に従って実施す
る。ハロゲン化試薬の使用量は限定されないが、通常は
ヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)
の１当量に対して約 1〜50当量を、より好ましくは約
1.5〜20 当量を、さらに好ましくは約 2〜10 当量を用
いる。
オニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、オ
キシ塩化リン、塩化オキザリル、ホスゲン、ジホスゲ
ン、トリホスゲン、臭化水素酸、臭化チオニル、三臭化
リン等のハロゲン化試薬を用い、常法に従って実施す
る。ハロゲン化試薬の使用量は限定されないが、通常は
ヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)
の１当量に対して約 1〜50当量を、より好ましくは約
1.5〜20 当量を、さらに好ましくは約 2〜10 当量を用
いる。
【００６１】本発明にかかる活性ビフェニルオキサゾリ
ン誘導体(III)は安定性が高く、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー、真空蒸留等の常法によりさらに精製す
ることができる。
ン誘導体(III)は安定性が高く、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー、真空蒸留等の常法によりさらに精製す
ることができる。
【００６２】次に、下記一般式で表される４−置換ビフ
ェニルオキサゾリン誘導体(IX)は新規化合物であり、本
発明にかかるビフェニルオキサゾリン誘導体(I)の製造
にあたり、中間体として有用である。
ェニルオキサゾリン誘導体(IX)は新規化合物であり、本
発明にかかるビフェニルオキサゾリン誘導体(I)の製造
にあたり、中間体として有用である。
【００６３】
【化２１】
【００６４】式中Ｒ5はカルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルコキシアルコキシメチル基、
アリールオキシアルコキシメチル基、アラルキルオキシ
アルコキシメチル基、低級アルコキシアルコキシアルコ
キシメチル基、低級チオアルコキシアルコキシメチル
基、シクロエーテルオキシメチル基、トリアルキルシリ
ルオキシメチル基、トリアリールシリルオキシメチル
基、低級アルコキシメチル基、ビニルオキシメチル基、
アラルキルオキシメチル基またはトリフェニルメトキシ
メチル基を意味する。
シカルボニル基、低級アルコキシアルコキシメチル基、
アリールオキシアルコキシメチル基、アラルキルオキシ
アルコキシメチル基、低級アルコキシアルコキシアルコ
キシメチル基、低級チオアルコキシアルコキシメチル
基、シクロエーテルオキシメチル基、トリアルキルシリ
ルオキシメチル基、トリアリールシリルオキシメチル
基、低級アルコキシメチル基、ビニルオキシメチル基、
アラルキルオキシメチル基またはトリフェニルメトキシ
メチル基を意味する。
【００６５】Ｒ5における置換基の具体的例は、低級ア
ルコキシカルボニル基として例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等
の分子内に炭素数１〜６のアルキル基を有する基を、低
級アルコキシアルコキシメチル基として例えばメトキシ
メトキシメチル基、エトキシメトキシメチル基、プロポ
キシメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、エ
トキシエトキシメチル基、プロポキシエトキシメチル
基、プロポキシプロポキシメチル基等を、アリールオキ
シアルコキシメチル基として例えばフェノキシメトキシ
メチル基、フェノキシエトキシメチル基、トルイルオキ
シメトキシメチル基等を、アラルキルオキシアルコキシ
メチル基として例えばベンジルオキシメトキシメチル
基、フェネチルオキシメトキシメチル基等を、低級アル
コキシアルコキシアルコキシメチル基として例えばメト
キシエトキシメトキシメチル基、エトキシエトキシメト
キシメチル基等を、低級チオアルコキシアルコキシメチ
ル基として例えばメチルチオメトキシメチル基、メチル
チオエトキシメチル基、エチルチオメトキシメチル基、
フェニルチオメトキシメチル基、ベンジルチオメトキシ
メチル基等を、シクロエーテルオキシメチル基として例
えばテトラヒドロピラニルオキシメチル基、テトラヒド
ロフラニルオキシメチル基等を、トリアルキルシリルオ
キシメチル基として例えばトリメチルシリルオキシメチ
ル基、トリエチルシリルオキシメチル基、t-ブチルジメ
チルシリルオキシメチル基、i-プロピルジメチルシリル
オキシメチル基、フェニルジメチルシリルオキシメチル
基等を、トリアリールシリルオキシメチル基として例え
ばトリフェニルシリルオキシメチル基等を、低級アルコ
キシメチル基として例えばメトキシメチル基、エトキシ
メチル基、プロポキシメチル基、t-ブトキシメチル基等
を、アラルキルオキシメチル基とルて例えばベンジルオ
キシメチル基、フェネチルオキシメチル基、メチルベン
ジルオキシメチル基、トリメチルベンジルオキシメチル
基、ニトロベンジルオキシメチル基、フェナシルオキシ
メチル基等を挙げることができる。
ルコキシカルボニル基として例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等
の分子内に炭素数１〜６のアルキル基を有する基を、低
級アルコキシアルコキシメチル基として例えばメトキシ
メトキシメチル基、エトキシメトキシメチル基、プロポ
キシメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、エ
トキシエトキシメチル基、プロポキシエトキシメチル
基、プロポキシプロポキシメチル基等を、アリールオキ
シアルコキシメチル基として例えばフェノキシメトキシ
メチル基、フェノキシエトキシメチル基、トルイルオキ
シメトキシメチル基等を、アラルキルオキシアルコキシ
メチル基として例えばベンジルオキシメトキシメチル
基、フェネチルオキシメトキシメチル基等を、低級アル
コキシアルコキシアルコキシメチル基として例えばメト
キシエトキシメトキシメチル基、エトキシエトキシメト
キシメチル基等を、低級チオアルコキシアルコキシメチ
ル基として例えばメチルチオメトキシメチル基、メチル
チオエトキシメチル基、エチルチオメトキシメチル基、
フェニルチオメトキシメチル基、ベンジルチオメトキシ
メチル基等を、シクロエーテルオキシメチル基として例
えばテトラヒドロピラニルオキシメチル基、テトラヒド
ロフラニルオキシメチル基等を、トリアルキルシリルオ
キシメチル基として例えばトリメチルシリルオキシメチ
ル基、トリエチルシリルオキシメチル基、t-ブチルジメ
チルシリルオキシメチル基、i-プロピルジメチルシリル
オキシメチル基、フェニルジメチルシリルオキシメチル
基等を、トリアリールシリルオキシメチル基として例え
ばトリフェニルシリルオキシメチル基等を、低級アルコ
キシメチル基として例えばメトキシメチル基、エトキシ
メチル基、プロポキシメチル基、t-ブトキシメチル基等
を、アラルキルオキシメチル基とルて例えばベンジルオ
キシメチル基、フェネチルオキシメチル基、メチルベン
ジルオキシメチル基、トリメチルベンジルオキシメチル
基、ニトロベンジルオキシメチル基、フェナシルオキシ
メチル基等を挙げることができる。
【００６６】また、４−置換ビフェニルオキサゾリン誘
導体(IX)のさらに具体的な代表例として、例えば下記化
合物を挙げることができるが、本発明にかかる４−置換
ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)はこれらに限定され
ない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシメトキシ
メチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシエトキシ
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−チオメトキシメト
キシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロフラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−トリメチルシリル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−t-ブトキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (8) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシメ
チルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (9) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−２−イル）オキサゾリン (10)４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−３−イル）オキサゾリン (11)４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−４−イル）オキサゾリン (12)４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (13)４，４−ジメチル−２−（４’−エトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (14)４，４−ジメチル−２−（４’−プロポキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (15)４，４−ジメチル−２−（４’−フェノキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (16)４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (17)４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リン
導体(IX)のさらに具体的な代表例として、例えば下記化
合物を挙げることができるが、本発明にかかる４−置換
ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)はこれらに限定され
ない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシメトキシ
メチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシエトキシ
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−チオメトキシメト
キシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロフラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−トリメチルシリル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−t-ブトキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (8) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシメ
チルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (9) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−２−イル）オキサゾリン (10)４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−３−イル）オキサゾリン (11)４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェ
ニル−４−イル）オキサゾリン (12)４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (13)４，４−ジメチル−２−（４’−エトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (14)４，４−ジメチル−２−（４’−プロポキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (15)４，４−ジメチル−２−（４’−フェノキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (16)４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (17)４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リン
【００６７】次に、本発明の実施にあたり必要な出発物
質を製造するための製造例を、実施例に先立って掲げ
る。
質を製造するための製造例を、実施例に先立って掲げ
る。
【００６８】
【製造例】製造例１ ４−ブロモベンジル−メトキシメチルエーテ
ルの合成
ルの合成
【００６９】
【化２２】
【００７０】４−ブロモベンジルアルコール 10.0g(53.
5mmol)をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解した。氷冷
下、ここにカリウム・t-ブトキシド 6.6g(58.8mmol)を
加えて１時間攪拌し、続いてクロロメチルメチルエーテ
ル 5.2g(64.6mmol)を滴下した。その後室温でさらに12
時間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加
え、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、油状の標題化合物 11.0gを得た。（収率 89%）
5mmol)をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解した。氷冷
下、ここにカリウム・t-ブトキシド 6.6g(58.8mmol)を
加えて１時間攪拌し、続いてクロロメチルメチルエーテ
ル 5.2g(64.6mmol)を滴下した。その後室温でさらに12
時間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加
え、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、油状の標題化合物 11.0gを得た。（収率 89%）
【００７１】1H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ 3.40(3H,s)、
4.52(2H,s)、4.66(2H,s)、7.16(2H,d,J=8.0Hz)、7.40(2H,
d,J=8.0Hz)
4.52(2H,s)、4.66(2H,s)、7.16(2H,d,J=8.0Hz)、7.40(2H,
d,J=8.0Hz)
【００７２】製造例２ ４−ブロモベンジル−テトラヒ
ドロピラニルエーテルの合成
ドロピラニルエーテルの合成
【００７３】
【化２３】
【００７４】４−ブロモベンジルアルコール 10.0g(53.
5mmol)、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 4.95g(58.8m
mol)を塩化メチレン(50ml)に溶解した。氷冷下、ここに
p-トルエンスルホン酸１水和物 100mgを加え３時間攪拌
した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロ
ロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残
渣を減圧蒸留(160℃/1mmHg)し、油状の標題化合物 12.0
gを得た。（収率 83%）
5mmol)、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 4.95g(58.8m
mol)を塩化メチレン(50ml)に溶解した。氷冷下、ここに
p-トルエンスルホン酸１水和物 100mgを加え３時間攪拌
した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロ
ロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残
渣を減圧蒸留(160℃/1mmHg)し、油状の標題化合物 12.0
gを得た。（収率 83%）
【００７５】1H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ 1.40-2.10(6
H,m)、3.38-3.70(1H,m)、3.70-4.02(1H,m)、4.41(1H,d,J=1
3.0Hz)、4.64(1H,s)、4.70(1H,d,J=13.0Hz)、7.18(2H,d,J=
8.0Hz)、7.44(2H,d,J=8.0Hz)
H,m)、3.38-3.70(1H,m)、3.70-4.02(1H,m)、4.41(1H,d,J=1
3.0Hz)、4.64(1H,s)、4.70(1H,d,J=13.0Hz)、7.18(2H,d,J=
8.0Hz)、7.44(2H,d,J=8.0Hz)
【００７６】製造例３ ４，４−ジメチル−２−（４’
−メチルビフェニル−２−イル）オキサゾリンの合成
−メチルビフェニル−２−イル）オキサゾリンの合成
【００７７】
【化２４】
【００７８】マグネシウム片 2.5g(103mmol)にテトラヒ
ドロフラン(200ml)を加え、攪拌下少量のジブロモエタ
ンを加えた。発泡を確認後、４−ブロモトルエン 13ml
(106mmol)を滴下した。マグネシウムの溶解を確認後、
室温でさらに１時間攪拌を続けた。この反応液を４，４
−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オキサゾ
リン10.0g(48.7mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液
に滴下し、その後12時間攪拌を続けた。反応液を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）
で精製し、標題化合物の結晶 11.0gを得た。（収率 85
%）
ドロフラン(200ml)を加え、攪拌下少量のジブロモエタ
ンを加えた。発泡を確認後、４−ブロモトルエン 13ml
(106mmol)を滴下した。マグネシウムの溶解を確認後、
室温でさらに１時間攪拌を続けた。この反応液を４，４
−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オキサゾ
リン10.0g(48.7mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液
に滴下し、その後12時間攪拌を続けた。反応液を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）
で精製し、標題化合物の結晶 11.0gを得た。（収率 85
%）
【００７９】融点； 56-59℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)； δ 1.30(6H,s)、2.38(3H,s)、
3.80(2H,s)、7.00-7.50(7H,m)、7.70(1H,dd,J=7.5, 1.5H
z) FAB-MS； 266(MH+)
3.80(2H,s)、7.00-7.50(7H,m)、7.70(1H,dd,J=7.5, 1.5H
z) FAB-MS； 266(MH+)
【００８０】続いて本発明を具体的に説明するために、
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。
【００８１】実施例１ ４，４−ジメチル−２−（４’
−メトキシメトキシメチルビフェニル−２−イル）オキ
サゾリンの合成
−メトキシメトキシメチルビフェニル−２−イル）オキ
サゾリンの合成
【００８２】
【化２５】
【００８３】マグネシウム片 408mg(16.8mmol)にテトラ
ヒドロフラン(15ml)を加え、攪拌下、少量のジブロモエ
タンを加えた。発泡を確認後、４−ブロモベンジル−メ
トキシメチルエーテル 3.23g(14.0mmol)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液を滴下した。マグネシウムの溶解を確
認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。続いて４，４
−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オキサゾ
リン 2.10g(10.2mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液
を滴下し12時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、油状
の標題化合物 3.20gを得た。（収率 96%）
ヒドロフラン(15ml)を加え、攪拌下、少量のジブロモエ
タンを加えた。発泡を確認後、４−ブロモベンジル−メ
トキシメチルエーテル 3.23g(14.0mmol)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液を滴下した。マグネシウムの溶解を確
認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。続いて４，４
−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オキサゾ
リン 2.10g(10.2mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液
を滴下し12時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、油状
の標題化合物 3.20gを得た。（収率 96%）
【００８４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ 1.30(6H,s)、
3.45(3H,s)、3.80(2H,s)、4.64(2H,s)、4.74(2H,s)、7.34-
7.40(6H,m)、7.48(1H,ddd,J=8.5, 8.0, 1.5Hz)、7.73(1H,
dd,J=8.0, 1.5Hz) FAB-MS； 326(MH+)
3.45(3H,s)、3.80(2H,s)、4.64(2H,s)、4.74(2H,s)、7.34-
7.40(6H,m)、7.48(1H,ddd,J=8.5, 8.0, 1.5Hz)、7.73(1H,
dd,J=8.0, 1.5Hz) FAB-MS； 326(MH+)
【００８５】実施例２ ４，４−ジメチル−２−（４’
−テトラヒドロピラニルオキシメチルビフェニル−２−
イル）オキサゾリンの合成
−テトラヒドロピラニルオキシメチルビフェニル−２−
イル）オキサゾリンの合成
【００８６】
【化２６】
【００８７】マグネシウム片 1.2g(49.4mmol)にテトラ
ヒドロフラン(15ml)を加え攪拌下、少量のジブロモエタ
ンを加えた。発泡を確認後４−ブロモベンジル−テトラ
ヒドロピラニルエーテル 11.0g(40.6mmol)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液を滴下した。マグネシウムの溶解を
確認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。続いて４，
４−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オキサ
ゾリン 7.0g(34.1mmol)のテトラヒドロフラン(5ml) 溶
液を滴下し、12時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、
油状の標題化合物 6.61gを得た。（収率 53%）
ヒドロフラン(15ml)を加え攪拌下、少量のジブロモエタ
ンを加えた。発泡を確認後４−ブロモベンジル−テトラ
ヒドロピラニルエーテル 11.0g(40.6mmol)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液を滴下した。マグネシウムの溶解を
確認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。続いて４，
４−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オキサ
ゾリン 7.0g(34.1mmol)のテトラヒドロフラン(5ml) 溶
液を滴下し、12時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、
油状の標題化合物 6.61gを得た。（収率 53%）
【００８８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ 1.29(6H,s)、
1.50-1.94(6H,m)、3.52-3.59(1H,m)、3.80(2H,s)、3.91-3.
97(1H,m)、4.55(1H,d,J=12.3Hz)、4.73(1H,t,J=3.7Hz)、4.
84(1H,d,J=12.3Hz)、7.38(4H,s)、7.34-7.40(2H,m)、7.48
(1H,ddd,J=8.0, 7.5, 1.5Hz)、7.72(1H,ddd,J=8.0, 1.5,
1.0Hz) FAB-MS； 366(MH+)
1.50-1.94(6H,m)、3.52-3.59(1H,m)、3.80(2H,s)、3.91-3.
97(1H,m)、4.55(1H,d,J=12.3Hz)、4.73(1H,t,J=3.7Hz)、4.
84(1H,d,J=12.3Hz)、7.38(4H,s)、7.34-7.40(2H,m)、7.48
(1H,ddd,J=8.0, 7.5, 1.5Hz)、7.72(1H,ddd,J=8.0, 1.5,
1.0Hz) FAB-MS； 366(MH+)
【００８９】実施例３ ４，４−ジメチル−２−（４’
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成
【００９０】
【化２７】
【００９１】４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシ
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
2.62g(8.05mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、6N-塩酸
(10ml)を加えて40℃で２時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）
で精製し、標題化合物の結晶 2.20gを得た。（収率 97
%）
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
2.62g(8.05mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、6N-塩酸
(10ml)を加えて40℃で２時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）
で精製し、標題化合物の結晶 2.20gを得た。（収率 97
%）
【００９２】融点； 97-100 ℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ 1.30(6H,s)、1.75(1H,br-
s)、3.80(2H,s)、4.75(2H,s)、7.40(4H,s)、7.35-7.42(2H,
m)、7.48(1H,ddd,J=8.0, 7.5, 1.3Hz)、7.73(1H,dd,J=8.
1, 1.3Hz) EI-MS； 280(M-H+)
s)、3.80(2H,s)、4.75(2H,s)、7.40(4H,s)、7.35-7.42(2H,
m)、7.48(1H,ddd,J=8.0, 7.5, 1.3Hz)、7.73(1H,dd,J=8.
1, 1.3Hz) EI-MS； 280(M-H+)
【００９３】実施例４ ４，４−ジメチル−２−（４’
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 4.0
g(10.9mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、6N-塩酸(15m
l)を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。
水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精
製して標題化合物 3.0gを得た。（収率 98%）
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 4.0
g(10.9mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、6N-塩酸(15m
l)を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。
水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精
製して標題化合物 3.0gを得た。（収率 98%）
【００９４】実施例５ ４，４−ジメチル−２−（４’
−カルボキシビフェニル−２−イル）オキサゾリンの合
成
−カルボキシビフェニル−２−イル）オキサゾリンの合
成
【００９５】
【化２８】
【００９６】４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン20.0g(75.4mmol)を
ピリジン(75ml)と水(150ml) に溶解し、加熱還流下、過
マンガン酸カリウム 71.4g(452mmol)を少量ずつ加え、
投入後さらに４時間還流した。反応液を冷却し不溶物を
濾別した。残渣を熱水で洗浄後、濾液をまとめて減圧濃
縮した。残渣に濃塩酸を加えて析出した結晶を濾取し、
標題化合物の結晶 20.4gを得た。（収率 92%）
フェニル−２−イル）オキサゾリン20.0g(75.4mmol)を
ピリジン(75ml)と水(150ml) に溶解し、加熱還流下、過
マンガン酸カリウム 71.4g(452mmol)を少量ずつ加え、
投入後さらに４時間還流した。反応液を冷却し不溶物を
濾別した。残渣を熱水で洗浄後、濾液をまとめて減圧濃
縮した。残渣に濃塩酸を加えて析出した結晶を濾取し、
標題化合物の結晶 20.4gを得た。（収率 92%）
【００９７】融点； 190-193℃1 H-NMR(600MHz,CDCl3)； δ 1.16(6H,s)、3.79(2H,s)、
7.43-7.48(4H,m)、7.49(1H,dt,J=7.5, 1.5Hz)、7.58(1H,d
d,J=7.5,1.0Hz)、7.96(2H,dd,J=8.6, 1.9Hz)、12.90(1H,b
r) FAB-MS； 296(MH+)
7.43-7.48(4H,m)、7.49(1H,dt,J=7.5, 1.5Hz)、7.58(1H,d
d,J=7.5,1.0Hz)、7.96(2H,dd,J=8.6, 1.9Hz)、12.90(1H,b
r) FAB-MS； 296(MH+)
【００９８】実施例６ ４，４−ジメチル−２−（４’
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 水素化アルミニウムリチウム 1.28g(33.7mmol)をテトラ
ヒドロフラン(20ml)に懸濁した。室温下、ここに４，４
−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェニル−２−
イル）オキサゾリン 5.0g(16.9mmol)をゆっくりと加
え、投入後２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水(100m
l)を加えて加水分解し、クロロホルムで抽出した。水
洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製
して標題化合物 4.2g を得た。（収率88%）
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 水素化アルミニウムリチウム 1.28g(33.7mmol)をテトラ
ヒドロフラン(20ml)に懸濁した。室温下、ここに４，４
−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェニル−２−
イル）オキサゾリン 5.0g(16.9mmol)をゆっくりと加
え、投入後２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水(100m
l)を加えて加水分解し、クロロホルムで抽出した。水
洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製
して標題化合物 4.2g を得た。（収率88%）
【００９９】実施例７ ４，４−ジメチル−２−（４’
−メトキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リンの合成
−メトキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リンの合成
【０１００】
【化２９】
【０１０１】４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキ
シビフェニル−２−イル）オキサゾリン10.0g(33.8mmo
l)を塩化メチレン(200ml)に溶解した。ここに塩化チオ
ニル 4.8g(40.3mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮して、残渣にメタノール(100ml) を加
え３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化
メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン系）
で精製し、油状の標題化合物 9.53gを得た。（収率 91
%）
シビフェニル−２−イル）オキサゾリン10.0g(33.8mmo
l)を塩化メチレン(200ml)に溶解した。ここに塩化チオ
ニル 4.8g(40.3mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮して、残渣にメタノール(100ml) を加
え３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化
メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン系）
で精製し、油状の標題化合物 9.53gを得た。（収率 91
%）
【０１０２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ 1.26(6H,s)、
3.77(2H,s)、3.92(3H,s)、7.28-7.56(5H,m)、7.75(1H,d,J=
8.5Hz)、8.03(2H,d,J=7.5Hz) FAB-MS； 310(MH+)
3.77(2H,s)、3.92(3H,s)、7.28-7.56(5H,m)、7.75(1H,d,J=
8.5Hz)、8.03(2H,d,J=7.5Hz) FAB-MS； 310(MH+)
【０１０３】実施例８ ４，４−ジメチル−２−（４’
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(6.46mmol)を
テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した。氷冷下、ここに
水素化アルミニウムリチウム 0.49g(12.9mmol)をゆっく
り加え、そのまま２時間攪拌した。水(50ml)を加えて加
水分解後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して、標題化合
物 1.69gを得た。（収率 93%）
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(6.46mmol)を
テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した。氷冷下、ここに
水素化アルミニウムリチウム 0.49g(12.9mmol)をゆっく
り加え、そのまま２時間攪拌した。水(50ml)を加えて加
水分解後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して、標題化合
物 1.69gを得た。（収率 93%）
【０１０４】実施例９ ４，４−ジメチル−２−（４’
−クロロメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリンの
合成
−クロロメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリンの
合成
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキ
シメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 1.0g(3.
55mmol)を塩化メチレン(15ml)に溶解した。氷冷下、こ
こに塩化チオニル 0.51g(4.29mmol)を滴下し１時間攪拌
した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、塩化
メチレンで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮し、標題
化合物の結晶 1.05gを得た。（収率 99%）
シメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 1.0g(3.
55mmol)を塩化メチレン(15ml)に溶解した。氷冷下、こ
こに塩化チオニル 0.51g(4.29mmol)を滴下し１時間攪拌
した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、塩化
メチレンで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮し、標題
化合物の結晶 1.05gを得た。（収率 99%）
【０１０７】融点； 72-75℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ 1.29(6H,s)、3.80(2H,s)、
4.64(2H,s)、7.35-7.43(6H,m)、7.62(1H,td,J=7.6, 1.5H
z)、7.73(1H,ddd,J=7.6, 1.5, 1.0Hz) FAB-MS； 300(MH+)
4.64(2H,s)、7.35-7.43(6H,m)、7.62(1H,td,J=7.6, 1.5H
z)、7.73(1H,ddd,J=7.6, 1.5, 1.0Hz) FAB-MS； 300(MH+)
【０１０８】実施例１０ ４，４−ジメチル−２−
（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルビフェニ
ル−２−イル）オキサゾリンの合成
（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルビフェニ
ル−２−イル）オキサゾリンの合成
【０１０９】
【化３１】
【０１１０】60%-油性水素化ナトリウム 0.34g(8.5mmo
l)をテトラヒドロフラン(20ml)に懸濁させた。室温で、
ここに４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.1mmol)
のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し、室温でさら
に１時間攪拌した。反応液を氷冷後、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド 1.6g(8.4mmol)のテトラヒドロフラン(2
0ml)溶液を滴下した。そのまま３時間攪拌後、反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽
出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル
系）で精製し、油状の標題化合物 1.7gを得た。（収率
55%）
l)をテトラヒドロフラン(20ml)に懸濁させた。室温で、
ここに４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.1mmol)
のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し、室温でさら
に１時間攪拌した。反応液を氷冷後、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド 1.6g(8.4mmol)のテトラヒドロフラン(2
0ml)溶液を滴下した。そのまま３時間攪拌後、反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽
出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル
系）で精製し、油状の標題化合物 1.7gを得た。（収率
55%）
【０１１１】1H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ 1.28(6H,s)、
2.24(3H,s)、3.76(2H,s)、5.07(2H,s)、7.11-7.70(10H,m)、
7.78(2H,d,J=8Hz) FAB-MS； 436(MH+)
2.24(3H,s)、3.76(2H,s)、5.07(2H,s)、7.11-7.70(10H,m)、
7.78(2H,d,J=8Hz) FAB-MS； 436(MH+)
【０１１２】実施例１１ ４，４−ジメチル−２−
（４’−メタンスルホニルオキシメチルビフェニル−２
−イル）オキサゾリンの合成
（４’−メタンスルホニルオキシメチルビフェニル−２
−イル）オキサゾリンの合成
【０１１３】
【化３２】
【０１１４】４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキ
シメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.
1mmol)とトリエチルアミン 1.43g(14.1mmol)を塩化メチ
レン(20ml)に溶解し、塩氷で冷却下、メタンスルホニル
クロリド 0.98g(8.6mmol)の塩化メチレン(10ml)に溶液
を滴下した。そのまま３時間攪拌後、反応液を水にあ
け、塩化メチレンで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮
し、油状の標題化合物2.53gを得た。（収率 99%）
シメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.
1mmol)とトリエチルアミン 1.43g(14.1mmol)を塩化メチ
レン(20ml)に溶解し、塩氷で冷却下、メタンスルホニル
クロリド 0.98g(8.6mmol)の塩化メチレン(10ml)に溶液
を滴下した。そのまま３時間攪拌後、反応液を水にあ
け、塩化メチレンで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮
し、油状の標題化合物2.53gを得た。（収率 99%）
【０１１５】1H-NMR(90MHz,CDCl3) ； δ 1.31(6H,s)、
2.94(3H,s)、3.80(2H,s)、6.26(2H,s)、7.40(4H,s)、7.14-
7.80(4H,m)
2.94(3H,s)、3.80(2H,s)、6.26(2H,s)、7.40(4H,s)、7.14-
7.80(4H,m)
【０１１６】最後に、抗高血圧剤・血管病変治療剤等と
して有用なアンギオテンシンII受容体拮抗剤である 2−
アルキル−3-(2'-アルコキシカルボニルビフェニル−4-
イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン誘導体の製
造にあたり、本発明にかかるオキサゾリルビフェニル誘
導体(I)の合成中間体としての有用性を示すために、以
下に参考例を掲げる。
して有用なアンギオテンシンII受容体拮抗剤である 2−
アルキル−3-(2'-アルコキシカルボニルビフェニル−4-
イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン誘導体の製
造にあたり、本発明にかかるオキサゾリルビフェニル誘
導体(I)の合成中間体としての有用性を示すために、以
下に参考例を掲げる。
【０１１７】
【０１１８】参考例１ ２−［Ｎ−｛２’−（４”，
４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成
４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成
【０１１９】
【化３３】
【０１２０】カリウム・t-ブトキシド 0.74g(6.6mmol)
のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、２−シクロプロパ
ンカルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニト
ロピリジン 1.52g(5.1mmol)を加え、室温で１時間攪拌
した。次に加熱還流下、ここに４，４−ジメチル−２−
（４’−メタンスルホニルオキシメチルビフェニル−２
−イル）オキサゾリン 2.4g(6.7mmol)のジメチルスルホ
キシド(10ml)溶液を滴下し、そのまま３時間攪拌を続け
た。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液
に加え、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：n-ヘキサン系）で精製し、油状の標題化
合物 1.26gを得た。（収率 44%）
のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、２−シクロプロパ
ンカルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニト
ロピリジン 1.52g(5.1mmol)を加え、室温で１時間攪拌
した。次に加熱還流下、ここに４，４−ジメチル−２−
（４’−メタンスルホニルオキシメチルビフェニル−２
−イル）オキサゾリン 2.4g(6.7mmol)のジメチルスルホ
キシド(10ml)溶液を滴下し、そのまま３時間攪拌を続け
た。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液
に加え、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：n-ヘキサン系）で精製し、油状の標題化
合物 1.26gを得た。（収率 44%）
【０１２１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ 0.74-0.79(2
H,m)、1.07-1.12(2H,m),1.23(6H,s)、1.55-1.65(1H,m)、2.
43(3H,s)、3.77(2H,s)、4.50-5.40(2H,br)、7.25-7.40(6H,
m)、7.46(1H,td,J=8.0, 1.0Hz)、7.72(1H,d,J=8.0Hz)、8.6
6(1H,s) FAB-MS； 563,565(MH+)
H,m)、1.07-1.12(2H,m),1.23(6H,s)、1.55-1.65(1H,m)、2.
43(3H,s)、3.77(2H,s)、4.50-5.40(2H,br)、7.25-7.40(6H,
m)、7.46(1H,td,J=8.0, 1.0Hz)、7.72(1H,d,J=8.0Hz)、8.6
6(1H,s) FAB-MS； 563,565(MH+)
【０１２２】参考例２ ２−［Ｎ−｛２’−（４”，
４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成 カリウム・t-ブトキシド 0.67g(6.0mmol)のテトラヒド
ロフラン(10ml)溶液に、２−シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
1.50g(5.0mmol)を加え、室温で４５分間攪拌した。次に
加熱還流下、ここに４，４−ジメチル−２−（４’−ｐ
−トルエンスルホニルオキシメチルビフェニル−２−イ
ル）オキサゾリン 2.60g(6.0mmol)のテトラヒドロフラ
ン(20ml)溶液を滴下し、そのまま４時間攪拌を続けた。
反応液を冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ク
ロロホルムで抽出した。水層を更にクロロホルム(100m
l)で２回抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン系）で精製して標題化合物 1.40gを得た。
（収率 50%）
４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成 カリウム・t-ブトキシド 0.67g(6.0mmol)のテトラヒド
ロフラン(10ml)溶液に、２−シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
1.50g(5.0mmol)を加え、室温で４５分間攪拌した。次に
加熱還流下、ここに４，４−ジメチル−２−（４’−ｐ
−トルエンスルホニルオキシメチルビフェニル−２−イ
ル）オキサゾリン 2.60g(6.0mmol)のテトラヒドロフラ
ン(20ml)溶液を滴下し、そのまま４時間攪拌を続けた。
反応液を冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ク
ロロホルムで抽出した。水層を更にクロロホルム(100m
l)で２回抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン系）で精製して標題化合物 1.40gを得た。
（収率 50%）
【０１２３】参考例３ ２−［Ｎ−｛２’−（４”，
４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成 カリウム・t-ブトキシド 0.80g(7.1mmol)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液に、２−シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
1.80g(6.0mmol)を加え、室温で１時間攪拌後、ヨウ化ナ
トリウム 0.45g(3.0mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド
(10ml)を加えた。次に加熱還流下、ここに４，４−ジメ
チル−２−（４’−クロロメチルビフェニル−２−イ
ル）オキサゾリン 2.50g(8.3mmol)のテトラヒドロフラ
ン(20ml)溶液を滴下し、そのまま１３時間攪拌を続け
た。反応液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に加
え、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：n-ヘキサン系）で精製し、油状の標題化合物
2.73gを得た。（収率 81%）
４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成 カリウム・t-ブトキシド 0.80g(7.1mmol)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液に、２−シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
1.80g(6.0mmol)を加え、室温で１時間攪拌後、ヨウ化ナ
トリウム 0.45g(3.0mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド
(10ml)を加えた。次に加熱還流下、ここに４，４−ジメ
チル−２−（４’−クロロメチルビフェニル−２−イ
ル）オキサゾリン 2.50g(8.3mmol)のテトラヒドロフラ
ン(20ml)溶液を滴下し、そのまま１３時間攪拌を続け
た。反応液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に加
え、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：n-ヘキサン系）で精製し、油状の標題化合物
2.73gを得た。（収率 81%）
【０１２４】参考例４ ２−［Ｎ−｛２’−（４”，
４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成 ２−シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４−
メチル−３−ニトロピリジン 1.5g(5.0mmol)、４，４−
ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−
２−イル）オキサゾリン 1.4g(5.0mmol)、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート 0.87(5.0mmol)をテトラヒドロフラ
ン(30ml)に溶解した。 -70℃に冷却して２時間撹拌後、
トリフェニルホスフィン 1.3g(5.0mmol)のテトラヒドロ
フラン(20ml)溶液を滴下した。そのまま -70℃で２時間
撹拌後、室温で12時間、さらに５０℃で５時間撹拌を続
けた。溶媒を減圧留去し残渣にエーテル(10ml)を加え析
出した結晶を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エ
チル系）で精製し、油状の標題化合物 2.0gを得た。
（収率 71%）
４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成 ２−シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４−
メチル−３−ニトロピリジン 1.5g(5.0mmol)、４，４−
ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−
２−イル）オキサゾリン 1.4g(5.0mmol)、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート 0.87(5.0mmol)をテトラヒドロフラ
ン(30ml)に溶解した。 -70℃に冷却して２時間撹拌後、
トリフェニルホスフィン 1.3g(5.0mmol)のテトラヒドロ
フラン(20ml)溶液を滴下した。そのまま -70℃で２時間
撹拌後、室温で12時間、さらに５０℃で５時間撹拌を続
けた。溶媒を減圧留去し残渣にエーテル(10ml)を加え析
出した結晶を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エ
チル系）で精製し、油状の標題化合物 2.0gを得た。
（収率 71%）
【０１２５】参考例５ ２−シクロプロピル−３−
｛２’−（４”，４”−ジメチルオキサゾリン−２”−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−７−メチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
｛２’−（４”，４”−ジメチルオキサゾリン−２”−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−７−メチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１２６】
【化３４】
【０１２７】２−［Ｎ−｛２’−（４”，４”−ジメチ
ルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−
４−メチル−３−ニトロピリジン 1.71g(3.0mmol) をト
ルエン(100ml)に溶解し、10%Pd-炭素触媒(100mg)、トリ
エチルアミン 5.8g(57mmol)、ギ酸 1.40g(30mmol)を加
えて、１０時間加熱還流した。反応液を冷却し触媒を濾
別後、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムと水を
加えし抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢
酸エチル系）で精製し、油状の標題化合物 1.02gを得
た。（収率 77%）
ルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−
４−メチル−３−ニトロピリジン 1.71g(3.0mmol) をト
ルエン(100ml)に溶解し、10%Pd-炭素触媒(100mg)、トリ
エチルアミン 5.8g(57mmol)、ギ酸 1.40g(30mmol)を加
えて、１０時間加熱還流した。反応液を冷却し触媒を濾
別後、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムと水を
加えし抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢
酸エチル系）で精製し、油状の標題化合物 1.02gを得
た。（収率 77%）
【０１２８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ 1.02-1.12(4
H,m)、1.24(6H,s)、1.93-2.01(1H,m)、2.66(3H,s)、3.47(2
H,s)、5.62(2H,s)、7.03(1H,d,J=7.2Hz)、7.23(2H,d,J=8.0
Hz),7.30-7.35(1H,m)、7.32(2H,d,J=8.0Hz)、7.36(1H,td,
J=8.0, 1.0Hz)、7.47(1H,td,J=8.0, 1.0Hz)、7.73(1H,d,J
=8.0Hz)、8.22(1H,d,J=7.2Hz) FAB-MS； 437(MH+)
H,m)、1.24(6H,s)、1.93-2.01(1H,m)、2.66(3H,s)、3.47(2
H,s)、5.62(2H,s)、7.03(1H,d,J=7.2Hz)、7.23(2H,d,J=8.0
Hz),7.30-7.35(1H,m)、7.32(2H,d,J=8.0Hz)、7.36(1H,td,
J=8.0, 1.0Hz)、7.47(1H,td,J=8.0, 1.0Hz)、7.73(1H,d,J
=8.0Hz)、8.22(1H,d,J=7.2Hz) FAB-MS； 437(MH+)
【０１２９】参考例６ ２−シクロプロピル−３−
（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合
成
（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合
成
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】２−シクロプロピル−３−｛２’−
（４”，４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−７−メチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 2.7g(6.2mmol)をエタノー
ル(50ml)に溶解し、 4N-塩酸(25ml)を加えて９時間加熱
還流した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に加え、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をエタノール(25ml)に溶解し、2N-
水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え、６時間加熱還流
した。反応液を濃縮乾固した後、水を加えて残渣を溶解
後、2N-塩酸および酢酸で中和し、析出した結晶を濾取
した。これをエタノール水より再結晶して、標題化合物
1.92gを得た。（収率 81%）
（４”，４”−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−７−メチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 2.7g(6.2mmol)をエタノー
ル(50ml)に溶解し、 4N-塩酸(25ml)を加えて９時間加熱
還流した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に加え、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をエタノール(25ml)に溶解し、2N-
水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え、６時間加熱還流
した。反応液を濃縮乾固した後、水を加えて残渣を溶解
後、2N-塩酸および酢酸で中和し、析出した結晶を濾取
した。これをエタノール水より再結晶して、標題化合物
1.92gを得た。（収率 81%）
【０１３２】1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)； δ 1.06(4H,
m)、2.27(1H,tt,J=8.0, 5.0Hz)、2.50(3H,s)、5.63(2H,s)、
7.04(1H,d,J=5.0Hz)、7.27(4H,m)、7.33(1H,dd,J=8.0, 1.
0Hz)、7.43(1H,ddd,J=8.0, 8.0, 1.0Hz)、7.54(1H,ddd,J=
8.0, 8.0, 2.0Hz)、7.70(1H,dd,J=8.0, 2.0Hz)、8.13(1H,
d,J=5.0Hz)、12.70(1H,br-s)
m)、2.27(1H,tt,J=8.0, 5.0Hz)、2.50(3H,s)、5.63(2H,s)、
7.04(1H,d,J=5.0Hz)、7.27(4H,m)、7.33(1H,dd,J=8.0, 1.
0Hz)、7.43(1H,ddd,J=8.0, 8.0, 1.0Hz)、7.54(1H,ddd,J=
8.0, 8.0, 2.0Hz)、7.70(1H,dd,J=8.0, 2.0Hz)、8.13(1H,
d,J=5.0Hz)、12.70(1H,br-s)
【０１３３】参考例７ ２−シクロプロピル−３−
（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合
成 ２−シクロプロピル−３−｛２’−（４”，４”−ジメ
チルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン 5.0g(11.5mmol)に水(8.7ml)および硫酸
5.3gを加え、３６時間加熱還流した。10%-水酸化ナトリ
ウム水溶液および酢酸でpH６に調整し、析出した結晶を
濾取した。これをエタノール水から再結晶し、標題化合
物 3.74gを得た。（収率 85%）
（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合
成 ２−シクロプロピル−３−｛２’−（４”，４”−ジメ
チルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン 5.0g(11.5mmol)に水(8.7ml)および硫酸
5.3gを加え、３６時間加熱還流した。10%-水酸化ナトリ
ウム水溶液および酢酸でpH６に調整し、析出した結晶を
濾取した。これをエタノール水から再結晶し、標題化合
物 3.74gを得た。（収率 85%）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山岸 洋二 茨城県新治郡千代田町上稲吉2010−46 (72)発明者 鶴来 外美雄 千葉県銚子市豊里台１−1044−130 (72)発明者 市野 富雄 茨城県鹿島郡鹿島町宮中2333−197
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式を有するビフェニルオキサゾ
リン誘導体(I)。 【化１】 ［式中Ｒ1は水酸基、低級アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を
意味する。］ - 【請求項２】 下記一般式を有するヒドロキシメチル−
ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)を 【化２】 スルホニル化またはハロゲン化することを特徴とする、
下記一般式で表される活性ビフェニルオキサゾリン誘導
体(III)の製造法。 【化３】 ［式中Ｒ2は低級アルキルスルホニルオキシ基、アリー
ルスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を意味す
る。］ - 【請求項３】 下記一般式を有するアルコキシメチル−
ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)を 【化４】 ［式中Ｒ3は低級アルコキシアルキル基、アリールオキ
シアルキル基、アラルキルオキシアルキル基、低級アル
コキシアルコキシアルキル基、低級チオアルコキシアル
キル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル基、ト
リアリールシリル基、低級アルキル基、ビニル基、アラ
ルキル基またはトリフェニルメチル基を意味する。］ 脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリ
ン誘導体(II)とし、次いでスルホニル化またはハロゲン
化することを特徴とする、活性ビフェニルオキサゾリン
誘導体(III)の製造法。 - 【請求項４】 ４−ブロモベンジルアルコールを保護し
て下記一般式で表される４−ブロモベンジルエーテル誘
導体(V)とし、 【化５】 ［式中Ｒ3は前記と同様の意味を有する。］ 次いでグリニア反応によりオキサゾリルアニソールをカ
ップリングしてアルコキシメチル−ビフェニルオキサゾ
リン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒドロキシメ
チル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)とし、次いで
スルホニル化またはハロゲン化することを特徴とする、
活性ビフェニルオキサゾリン誘導体(III)の製造法。 - 【請求項５】 下記一般式で表されるアルコキシカルボ
ニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VI) 【化６】 ［式中Ｒ4は低級アルキル基、アリール基、アラルキル
基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル基、トリア
リールシリル基、ビニル基、低級アルコキシアルキル
基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオキシアル
キル基、チオアルコキシアルキル基またはトリフェニル
メチル基を意味する。］ または下記一般式で表されるカルボキシ−ビフェニルオ
キサゾリン誘導体(VII)を 【化７】 金属水素錯化合物で還元してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(II)とし、次いでスルホニル化
またはハロゲン化することを特徴とする、活性ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(III)の製造法。 - 【請求項６】 カルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘
導体(VII)を低級アルコールとエステル化してアルコキ
シカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VI)と
し、次いで金属水素錯化合物で還元してヒドロキシメチ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(II)とし、次いでス
ルホニル化またはハロゲン化することを特徴とする、活
性ビフェニルオキサゾリン誘導体(III)の製造法。 - 【請求項７】 下記一般式で表されるメチル−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(VIII)を 【化８】 酸化剤で酸化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(VII)とし、次いで低級アルコールとエステル化
してアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘
導体(VI)とし金属水素錯化合物で還元するかまたは直ち
に金属水素錯化合物で還元して、カルボキシ−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(VII)をヒドロキシメチル−ビフ
ェニルオキサゾリン誘導体(II)とし、次いでスルホニル
化またはハロゲン化することを特徴とする、活性ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(III)の製造法。 - 【請求項８】 下記一般式で表される４−置換ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(IX)。 【化９】 ［式中Ｒ5はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルコキシアルコキシメチル基、アリールオ
キシアルコキシメチル基、アラルキルオキシアルコキシ
メチル基、低級アルコキシアルコキシメチル基、低級チ
オアルコキシアルコキシメチル基、シクロエーテルオキ
シメチル基、トリアルキルシリルオキシメチル基、トリ
アリールシリルオキシメチル基、低級アルコキシメチル
基、ビニルオキシメチル基、アラルキルオキシメチル基
またはトリフェニルメトキシメチル基を意味する。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34948493A JPH0761977A (ja) | 1993-06-17 | 1993-12-28 | ビフェニルオキサゾリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-169823 | 1993-06-17 | ||
| JP16982393 | 1993-06-17 | ||
| JP34948493A JPH0761977A (ja) | 1993-06-17 | 1993-12-28 | ビフェニルオキサゾリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0761977A true JPH0761977A (ja) | 1995-03-07 |
Family
ID=26493043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34948493A Pending JPH0761977A (ja) | 1993-06-17 | 1993-12-28 | ビフェニルオキサゾリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0761977A (ja) |
-
1993
- 1993-12-28 JP JP34948493A patent/JPH0761977A/ja active Pending
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