JPH0761986A

JPH0761986A - 縮合チオフェン誘導体

Info

Publication number: JPH0761986A
Application number: JP2727391A
Authority: JP
Inventors: Akira Morimoto; 明森本; Tatsuhiko Naka; 建彦仲; Kohei Nishikawa; 浩平西川
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-02-22
Filing date: 1991-02-21
Publication date: 1995-03-07
Anticipated expiration: 2015-04-24
Also published as: JP3035745B2

Abstract

(57)【要約】【目的】強力なアンギオテンシンII拮抗作用を有し、高
血圧症，心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤とし
て有用な新規縮合チオフェン誘導体を提供する。【構成】式【化１】およびＲ²は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ基，アシルアミノ基ま
たは置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は
水素，置換されていてもよいアルキル基または式−ＣＯ
Ｄ（式中、Ｄは水素，アルコキシ基，水酸基，ハロゲン
または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表され
る基を示し、Ｒ⁴は水素，ハロゲンまたはニトロ基を示
し、Ｒ⁵は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じう
る基を示し、Ｒ⁶は水素または置換されていてもよいア
ルキル基を示し、Ｒ⁷は置換されていてもよい炭化水素
残基を示し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ｎは１または２の整数を示す］で表わされる新
規縮合チオフェン誘導体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規チエノピリドン誘導体およびその合成中間体に関す
る。

【０００２】さらに詳しくは、本発明は強力なアンギオ
テンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧
病，心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有
用な一般式

【化２】およびＲ²は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ基，アシルアミノ基ま
たは置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は
水素，置換されていてもよいアルキル基または式−ＣＯ
Ｄ（式中、Ｄは水素，アルコキシ基，水酸基，ハロゲン
または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表され
る基を示し、Ｒ⁴は水素，ハロゲンまたはニトロ基を示
し、Ｒ⁵は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じう
る基を示し、Ｒ⁶は水素または置換されていてもよいア
ルキル基を示し、Ｒ⁷は置換されていてもよい炭化水素
残基を示し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ｎは１または２の整数を示す］で表される化合
物またはその塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】レニンーアンギオテンシン系は、アルド
ステロン系と相まって全身血圧，体液量，電解質バラン
スなどの恒常性調節機能に関与している。またレニンー
アンギオテンシン系と高血圧症の関係については、強い
血管収縮作用を有するアンギオテンシンII変換酵素の阻
害薬（抗ＡＣＥ薬）の開発により明確にされている。ア
ンギオテンシIIは細胞膜上のアンギオテンシンII受容体
を介して血圧を上昇させるので、その拮抗薬は抗ＡＣＥ
薬と同様アンギオテンシンによって起こる高血圧症の治
療に使用できる。これまで多数のアンギオテンシンII類
縁体、例えばサララシン［Ｓａｒ¹，Ｉｌｅ⁸］ＡIIなど
が強力なアンギオテンシンII拮抗作用を有することが報
告されている。しかし、ペプチド性拮抗剤は非経口投与
では、作用時間が短く、経口投与では無効であることが
報告されている[M. A. Ondetti andD. W. Cushman, Ann
ual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91(197
8)]。非ペプチド性アンギオテンシンII拮抗剤は、特開昭５６
−７１０７３，特開昭５６−７１０７４，特開昭５７−
９２２７０，特開昭５８−１５７７６８，特開昭６２−
２４０６８３，特開昭６３−２３８６８，ＥＰ−０３２
３８４１および特開平１−１１７８７号公報などに、ま
た A. T. Chiu etal., Eur. J. Pharm., 157, 13(198
8), P. C. Wonget al., J. Pharmcol. Exp. Ther., 24
7, 1(1988)および P. C. Wong et al., Hypertension,
13, 489(1989)などにアンギオテンシンII拮抗作用を持
つイミダゾール誘導体が開示されている。しかしなが
ら、縮合チオフェン誘導体がアンギオテンシンII拮抗作
用を有することは全く知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ギオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、医
薬として実用化できる新規縮合チオフェン誘導体を提供
することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンギオ
テンシンII拮抗作用を有し、高血圧病，心臓病，脳卒中
などの循環器系疾患治療剤としての有用な化合物を鋭意
検討した結果、優れたアンギオテンシンII拮抗作用を有
する縮合チオフェン誘導体の製造に成功し、さらに研究
を進め本発明を完成した。すなわち、本発明は式

【化３】およびＲ²は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ基，アシルアミノ基ま
たは置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は
水素，置換されていてもよいアルキル基またはアルケニ
ル基，または式−ＣＯＤ（式中、Ｄは水素，アルコキ
シ基，水酸基，ハロゲンまたは置換されていてもよいア
ミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ⁴は水素，ハロ
ゲンまたはニトロ基を示し、Ｒ⁵は陰イオンを形成しう
る基またはそれに変じうる基を示し、Ｒ⁶は水素または
置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基を
示し、Ｒ⁷ は置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２の整数を示す］で表される化合物または
その塩である。

【０００６】前記一般式(Ｉ)に関して、Ｒ¹およびＲ²と
してのハロゲンは、Ｆ，Ｃl，Ｂrなどがあげられる。

【０００７】Ｒ¹およびＲ²としてのアシルアミノ基は、
式Ｒ⁸ＣＯＮＨ−［式中、Ｒ⁸は水素または炭化水素残基
を示す］で表される基を示す。Ｒ⁸としての炭化水素残
基は、例えば炭素数１〜８程度の低級アルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなど）、炭素数
２〜８程度の低級アルケニル基（例、ビニル，アリル(a
llyl)，イソプロペニル，２−ブテニル，２−ペンテニ
ル，２−ヘキセニル，２−オクテニルなど）および炭素
数２〜８程度の低級アルキニル基（例、エチニル，２−
ブチニル，２−ペンチニル，２−オクチニルなど）など
の非環式炭化水素残基、あるいは炭素数３〜８程度の脂
環式炭化水素残基（例、シクロプロピル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，２−シクロヘキセン−１−イル，
シクロオクチルなど）および炭素数６〜１２程度の芳香
族炭化水素残基（例、フェニル，ナフチルなど）などの
環式炭化水素残基などがあげられる。

【０００８】Ｒ¹，Ｒ²およびＲ⁷としての炭化水素残基
は、例えば炭素数１〜８程度の低級アルキル基（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペン
チル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなど）、炭素数２
〜８程度の低級アルケニル基（例、ビニル，アリル(all
yl)，イソプロペニル，２−ブテニル，２−ペンテニ
ル，２−ヘキセニル，２−オクテニルなど）および炭素
数２〜８程度の低級アルキニル基（例、エチニル，２−
ブチニル，２−ペンチニル，２ーオクチニルなど）など
の非環式炭化水素残基、あるいは炭素数３〜８程度の脂
環式炭化水素残基（例、シクロプロピル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，２−シクロヘキセン−１−イル，
シクロオクチルなど）および炭素数６〜１２程度の芳香
族炭化水素残基（例、フェニル，ナフチルなど）などの
環式炭化水素残基などがあげられる。

【０００９】Ｒ¹，Ｒ²およびＲ⁷としての炭化水素残基
は、水酸基，低級(Ｃ_1-4)アルコキシ基（例、メトキ
シ，エトキシなど), 低級(Ｃ_1-4)アルキル基(例、メチ
ル，エチルなど），ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrな
ど），ニトロ，置換されていてもよいアミノ基（例、ア
ミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノ，フェニルアミ
ノ，ベンジルアミノ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラ
ジノ，Ｎ−フェニルピペラジノ，Ｎ−（ｍ−メトキシ）
フェニルピペラジノなど），アシルオキシ（例、低級
(Ｃ_1-4)アルカノイルオキシ，ベンゾイルオキシなど）,
フェニル（例、ベンゼン環上の任意の位置にハロゲ
ン，ニトロ，低級(Ｃ_1-4)アルコキシ，低級(Ｃ_1-4)アル
キルなどの置換基を有していてもよいフェニルなど），
式−ＣＯＤ′［式中、Ｄ′は水酸基，低級(Ｃ_1-4)アル
コキシ基（例、メトキシ，エトキシなど）または置換さ
れていてもよいアミノ（例、アミノ，メチルアミノ，ジ
メチルアミノ，フェニルアミノ，ベンジルアミノ，モル
ホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニルピペラ
ジノなど）を示す］で表される基などの置換基を有して
いてもよい。Ｒ¹およびＲ²で示される上記炭化水素残基
は環を形成してもよい。

【００１０】Ｒ³およびＲ⁶としてのアルキル基またはア
ルケニル基は、炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直
鎖状、分岐状のいずれでもよく、また該アルキル基は不
飽和結合を有していてもよく、例えばメチル，エチル，
ビニル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec−ブチルなどがあげられ、該アルキル基は水酸
基，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノな
ど），ハロゲン，低級(Ｃ_1-4)アルコキシ基（例、メト
キシ，エトキシなど），低級（Ｃ_1-4）アルコキシカル
ボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル
など）などで置換されていてもよい。

【００１１】Ｒ³として式−ＣＯＤで表される基におけ
るＤで示されるアルコキシ基としては、低級(Ｃ_1-4)ア
ルコキシ基（例、メトキシ，エトキシなど）があげら
れ、またハロゲンとしては、例えばＣl，Ｂrなどがあげ
られ、置換されていてもよいアミノ基としては、例えば
アミノ，Ｎ−低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ（例、メチル
アミノ，アルキルが、ベンゼン環上の任意の位置にハロ
ゲン，ニトロ，低級(Ｃ_1-4)アルコキシ，低級(Ｃ_1-4)ア
ルキルなどの置換基を有していてもよいフェニル，ナフ
チル，ピリジル，ピペリジニル，ピペラジニル，Ｎ−
（ｐ−フルオロ）フェニルピペラジニルなどで置換され
ていてもよいＮ−低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノなど），
Ｎ,Ｎ−ジ低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ（例、ジメチルア
ミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルアミノ
など），脂環式アミノ（例、モルホリノ，ピペリジノ，
ピペラジノ，Ｎ−フェニルピペラジノなど）などが挙げ
られる。

【００１２】また、Ｄがハロゲンを示す化合物は、Ｄが
アルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示
す化合物の合成原料として有用である。

【００１３】Ｒ⁴は水素，ハロゲン（例、Ｃl，Ｂrな
ど）またはニトロ基を示し、これらがオルト，メタ位の
いずれに置換していてもよい。

【００１４】Ｒ⁵としての陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基としては、例えばカルボキシル，低
級(Ｃ_1-4)アルコキシカルボニル，シアノ，テトラゾリ
ル，トリフルオロメタンスルホン酸アミド（−ＮＨＳＯ
₂ＣＦ₃），リン酸，スルホン酸などがあげられ、生物学
的条件下すなわち生理条件下で陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じうる基であればいずれでもよく、Ｒ⁵
の置換位置としてはオルト位が好ましい。

【００１５】また、Ｒ⁵が化学的に陰イオンを形成しう
る基またはそれに変じうる基（例えば、シアノなど）で
ある化合物は、合成中間体として有用である。

【００１６】Ａは隣接するフェニレン基とフェニル基が
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いることを示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、
直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖
であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具
体的には低級(Ｃ_1-4)アルキレン，−(ＣＯ)−，−Ｏ
−，−(ＮＨ)−，−Ｓ−，−(ＣＯ)−(ＮＨ)−，−Ｏ−
(ＣＨ₂)−，−Ｓ−(ＣＨ₂)−，−(ＣＨ)＝(ＣＨ)−など
があげられる。

【００１７】上記式(Ｉ)で表される化合物のなかでも、
式

【化４】［式中、Ｒ¹は低級(Ｃ_1-8)アルキルを示し、Ｒ³は水素
または式−ＣＯＤ（式中、Ｄは低級(Ｃ_1-4)アルコキシ
基，水酸基または置換されていてもよいアミノ基（例、
アミノ，Ｎ−低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低
級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ，フェニルアミノなど）を示
す）を示し、Ｒ⁵はカルボキシルまたはテトラゾリルを
示す］で表される化合物またはその塩が好ましい。また

【化５】［式中、Ｒ¹は低級（Ｃ_1-8）アルキルを示し、Ｒ⁷は水
素，置換されていてもよいアリール基または置換されて
いてもよいアミノ（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ，フェニルアミノ，ベンジルアミノ，モルホリノ，ピ
ペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニルピペラジノ等）で
置換されていてもよい低級（Ｃ_1-8）アルキル基または
式ＣＯＤ（式中、Ｄは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，水酸
基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ，Ｎ−低
級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
（Ｃ_1-4）アミノ，フェニルアミノ，ベンジルアミノ
等），（Ｃ_3-8）シクロアルキル，置換されていてもよ
いアリール基（例、ハロゲン等），Ｒ⁵はカルボキシル
またはテトラゾリルを示す。］で表わされる化合物ま
たはその塩が好ましい。

【００１８】上記一般式（Ｉ）の化合物は例えば、以下
に示すような方法によって製造することができる。反応(a)

【化６】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ａ，Ｗおよびｎは前記と
同意義。Ｘはハロゲンを示す。］反応(b)

【化７】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ａ，Ｗおよびｎは前記と同意
義。］反応(c)

【化８】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ａおよびｎは前記
と同意義。Ｒ⁹は低級(Ｃ_1-4)アルキル基を示す。］反応(d)

【化９】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹，Ａおよびｎは
前記と同意義。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は水素または炭化水素残
基を示す。］反応(e)

【化１０】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ａおよびｎは前記
と同意義。Ｘはハロゲンを示す。］反応(f)

【化１１】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｘ，
Ａおよびｎは前記と同意義。］反応(g)

【化１２】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ａ，Ｗおよびｎは前記と同意
義。Ｒ¹²は保護基を示す。］

【００１９】前記反応(a)は塩基存在下、アルキル化剤
を作用させてアルキル化を行なうものである。化合物(I
I)１モルに対して、塩基１〜３モルおよびアルキル化剤
１〜３モル程度使用して、通常ジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，アセト
ニトリル，アセトン，エチルメチルケトンなどの溶媒中
で行なう。

【００２０】かかる塩基としては水素化ナトリウム，t
−ブトキシカリウム，炭酸セシウム、炭酸カリウムおよ
び炭酸ナトリウムなどを用いる。

【００２１】かかるアルキル化剤としては、置換ハロゲ
ン化物(例えば塩化物，臭化物およびよう化物など)，置
換スルホン酸エステル類(例えば、p−トルエンスルホン
酸エステル，メタンスルホン酸エステルなど)などを用
いる。

【００２２】反応条件は用いる塩基,アルキル化剤の組
合せによって異なるが、通常氷冷下〜１００℃程度で１
〜１０時間程度で行なうのが好ましい。反応(b)はベン
ゼン環上に置換したシアノ基を種々のアジド化物と反応
させてテトラゾール体(Ｖ)に変換するものである。

【００２３】化合物(IV)１モルに対してアジド化合物１
〜１０モル程度使用し、通常ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド，トルエン，ベンゼンなどの溶媒中
で行なう。

【００２４】かかるアジド化合物としては、トリアルキ
ルスズまたはトリフェニルスズアジドやアジ化水素酸ま
たはその塩などがあげられる。

【００２５】有機スズアジド化合物を用いる時は、トル
エンやベンゼン中で加熱還流しながら１０〜３０時間程
度反応させる。またアジ化水素酸を反応させる時は、ナ
トリウムアジドと塩化アンモンを化合物(IV)に対して５
倍モル程度用い、ジメチルホルムアミド中１００〜１３
０℃程度で１日〜１０日程度反応させる。この間、ナト
リウムアジドと塩化アンモンを適当量加えることによっ
て、反応を促進させるのが好ましい。

【００２６】前記反応(c)はアルカリ存在下エステル(V
I)を加水分解してカルボン酸(VII)を得るものである。

【００２７】化合物(VI)１モルに対して、アルカリ１〜
３モル程度を使用して、通常水を含むアルコール類（メ
タノール、エタノール、メチルセルソルブなど）などの
溶媒中で行う。かかるアルカリとしては、水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウムなどを用いる。さらに該反応条件
は室温〜１００℃程度で、５分間〜１０時間程度で行う
のが好ましい。

【００２８】前記反応(d)は、アミン類とエステル(VI)
を反応させてアミド化合物(VIII)を得るものである。

【００２９】化合物(VI)１モルに対してアミン類２〜５
０モル程度用い、通常アルコール類（メタノール,エタ
ノールなど）等の溶媒中あるいは無溶媒で、室温〜２０
０℃に加熱して行う。

【００３０】かかるアミン類としては、アンモニア,ア
ルキルアミン（例、メチルアミン，エチルアミン，プロ
ピルアミン，ジメチルアミン，ジエチルアミン，ブチル
アミンなど），アラルキルアミン（例、ベンジルアミ
ン，フェネチルアミンなど），アリールアミン（例、ア
ニリン，Ｎ−メチルアニリンなど）および脂環式アミン
（モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニル
ピペラジノなど）などがあげられる。

【００３１】前記反応(e)は、カルボン酸(VII)からハロ
ゲン化剤によって酸ハロゲン化物(IX)を得るものであ
る。

【００３２】化合物(VII)１モルに対して、ハロゲン化
剤１〜５モル程度を使用して、通常ハロゲン炭化水素類
（例、ＣＨＣl₃，ＣＨ₂Ｃl₂,ＣlＣＨ₂ＣＨ₂Ｃl等），エ
ーテル類（例、テトラヒドロフラン，ジオキサンなど）
および芳香族類（例、ベンゼン，トルエンなど）などの
溶媒中で行う。

【００３３】かかるハロゲン化剤としては、オキサリル
クロリド，塩化チオニル，オキシ塩化リン，三塩化リ
ン，五塩化リンなどがあげられる。

【００３４】更に該反応条件は室温〜１００℃程度で、
１〜１０時間程度で行うのが好ましい。

【００３５】前記反応(f)は、酸ハロゲン化物(IX)をア
ミン類と反応させてアミド化合物(VIII)を得るものであ
る。

【００３６】化合物(IX)１モルに対してアミン類２〜５
０モル程度用い、通常アルコール類（例、メタノール，
エタノールなど）やエーテル類（例、エチルエーテル，
テトラヒドロフラン，ジオキサンなど）などの溶媒中で
行う。

【００３７】かかるアミン類としては、アンモニア，ア
ルキルアミン（例、メチルアミン，エチルアミン，プロ
ピルアミン，ジメチルアミン，ジエチルアミン，ブチル
アミンなど），アラルキルアミン（例、ベンジルアミ
ン，フェネチルアミンなど），アリールアミン（例、ア
ニリン，Ｎ−メチルアニリンなど）および脂環式アミン
（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）などが挙げられる。

【００３８】反応(g)は適当に保護されたテトラゾール
誘導体(Ｘ)を、脱保護することによって化合物(Ｖ)を得
るものである。

【００３９】本反応は、用いられる保護基(Ｒ¹²)によっ
て脱保護の条件が異なる。Ｒ¹²がトリフェニルメチル，
２−テトラヒドロピラニル，メトキシメチルおよびエト
キシメチルなどの時、０.５Ｎ〜２Ｎ程度の塩酸または
酢酸を含む含水アルコール類（例、メタノール，エタノ
ールなど）中またはトリフルオロ酢酸と水の混合液
（１：２〜５）中、室温で１〜１０時間程度反応させる
のが簡便でよい。

【００４０】かくして反応(a)から反応(g)によって生成
する化合物(I)は、反応液から通常の分離精製手段、た
とえば反応溶媒の留去,水や有機溶媒による抽出，濃
縮，中和，再結晶，蒸留，カラムクロマトグラフィーな
どにより容易に結晶又は油状物として単離することが出
来る。

【００４１】また、これら化合物（Ｉ）は、常法により
生理学的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩
酸塩，硫酸塩，硝酸塩など無機酸との塩、化合物によっ
て酢酸塩，ショウ酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩など
の有機酸との塩、ナトリウム塩，カリウム塩などアルカ
リ金属との塩、カルシウム塩などアルカリ土類金属との
塩に導くことができる。

【００４２】これら化合物の中、原料化合物(II)は例え
ば (1) P. Blaszkiewicz, H. Vorbruggen and H. J. Kesle
r (Schering AG): DOS 2, 447,477(15.4.76); Chem.Abs
t., 85, 46627(1976) (2) Y. Kuwada, K. Meguro, Y. Sato and T. Fugono (T
akeda Chem.): DOS 2,435,025(6.25.75);Chem. Abst.,
82, 156252(1975) などに記載の方法またはそれらに準じた方法で合成する
ことができる。

【００４３】また、原料化合物(III)の中で、nが１であ
る化合物(IIIa)は、特開昭６３−２３８６８，特開平１
−１１７８７６およびＥＰ−０３２３８４１号公報に記
載の方法で得られるが、市販されている又は文献公知の
方法によって合成した化合物(Ｘ)を反応(h)に従って、
例えば A. A. Vansheidt et al., Khim. Nauka i Pro
m., 2, 799(1957)などに記載されている方法に準じてハ
ロゲノメチル化することによっても容易に得ることがで
きる。反応(h)

【化１３】 [式中、各記号は前記と同意義。］

【００４４】さらに、原料化合物（ＩＩＩ）の中で、n
が２である化合物(IIIb)は、化合物(IIIa)を反応(i)に
従って反応させて得ることができる。反応(i)

【化１４】 [式中、各記号は前記と同意義。]

【００４５】かくして製造される化合物(I)およびその
塩は、低毒性でアンジオテンシンIIによる血管収縮およ
び血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動物
（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど)に対して
血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみなら
ず、心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有
用である。かかる医薬として用いる場合、化合物(I)お
よびその塩は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体，賦形剤，希釈剤と混合し、粉末，顆粒，錠
剤，カプセル剤，注射剤などの剤型で経口的または非経
口的に投与することができる。

【００４６】投与量は対象疾患，症状，投与対象，投与
方法などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治療
剤として投与する場合、経口投与では１日量約１０〜
１００mg，静注では１日量約５〜５０mgを２〜３回に分
けて投与するのが好ましい。

【００４７】

【実施例】以下に本発明を実施例,製剤例,実験例および
参考例によりさらに具体的に説明するが、これらが本発
明を制限するものでないことはいうまでもない。

【００４８】参考例１ 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸イソブチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸(200mg,0.9mmol)と三フッ化ホウ素エチルエ
ーテル(47%)(0.5ml)をイソブチルアルコール(10ml)に加
えて5時間加熱還流した。冷後反応液を濃縮乾固し、得
られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムク
ロマトグラフィで精製した。クロロホルム/酢酸エチル
(3:1)で溶出して題記化合物を無色結晶として80mg(31%)
得た。融点:156ー158℃ IR(KBr)cm^-1:1700,1595,1520 NMR(CDCl₃)δ:1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.40(3H,t,J=7.4H
z),2.0-2.2(1H,m),2.94(2H,q,J=7.4,15.0Hz),4.20(2H,
d,J=6.6Hz),7.16(1H,s),8.84(1H,s) 元素分析値:C₁₄H₁₇NO₃・H₂O 計算値:C,63.38;H,5.70;N,15.84 実測値:C,63.70;H,5.44;N,15.50

【００４９】参考例２ 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸 2−メトキシエチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸(380mg,1.7mmol)とDMF(0.13ml,1.7mmol)をベ
ンゼン(5ml)に加えて60℃に加熱し、これに塩化チオニ
ル(0.15ml,2.1mmol)を加えた。反応液を60℃で3時間かき
混ぜた後、氷浴で冷却し、析出した沈澱をろ取し、ベン
ゼンで洗浄した。得られた沈澱(223mg)を2−メトキシエ
タノール(0.3ml)とCH₂Cl₂(5ml)の混合物に溶かし、これ
に氷冷下トリエチルアミン(0.7ml)を加えて30分間かき
混ぜた。反応液をクロロホルムに注ぎ、これを1N塩酸で
洗浄,乾燥(MgSO₄)して、溶媒を減圧下留去した。得られ
た残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマ
トグラフィで精製した。酢酸エチル/ヘキサン/クロロホ
ルム(1:1:1)ついでクロロホルム/メタノール(9:1)で溶
出して題記化合物の無色粉末200mg(41%)を得た。 IR(KBr)cm^-1:1700,1590,1530,1480 NMR(CDCl₃)δ:1.39(3H,t,J=7.4Hz),2.94(2H,q,J=7.4,1
5.0Hz),3.45(3H,s),3.7-3.8(2H,m),4.5-4.6(2H,m),7.17
(1H,s),8.87(1H,s) 元素分析値:C₁₃H₁₅NO₄S 計算値:C,55.50;H,5.37;N,4.98 実測値:C,55.47;H,5.38;N,4.95

【００５０】参考例３ 2−エチル−4−ヒドロキシ−3−ニトロチエノ[2,3-b]ピ
リジン−5−カルボン酸エチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸エチルエステル(1.0g,4.0mmol)を濃硫酸(1
0ml)に溶かした溶液を−5℃に冷却し、これに硝酸ナト
リウム(370mg,4.3mmol)を濃硫酸(5ml)に溶かした溶液を
滴下した。反応液を−3℃〜−5℃で１時間かき混ぜた
後、氷水に注ぎ、析出した沈澱をろ取し、これを冷水つ
いでエタノールで洗った。得られた沈澱をクロロホルム
に溶かし飽和食塩水で洗浄,乾燥(MgSO₄)した。溶媒を減
圧下留去し、得られた黄色固体をエーテル/ヘキサンの
混合溶媒で洗浄後乾燥して題記化合物を960mg(81%)得
た。融点:194−201℃(分解) IR(KBr)cm^-1:1700,1600,1590,1530 NMR(CDCl₃)δ:1.42(3H,t,J=7.4Hz),1.47(3H,,t,J=7.2H
z),3.05(2H,q,J=7.4,15.0Hz),4.50(2H,q,J=7.2,14.4H
z),8.93(1H,s) 元素分析値：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_５Ｓ計算値：Ｃ，４８．６４；Ｈ，４．０８；Ｎ，９．４５実測値:C,48.48;H,4.01;N,9.28

【００５１】参考例４ 2−エチル−7−[[2'−(Ｎ−トリフェニルメチルテトラ
ゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オ
キソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カル
ボン酸エチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸エチルエステル(1.00g,4mmol)をDMF(20ml)
に溶かし、これに油性水素化ナトリウム(60%)(160mg)を
加えて10分間かき混ぜた。これに4−[2'−(Ｎ−トリフ
ェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェニル]ベンジ
ルブロミド (2.23g,4mmol)を加えて90℃で1時間加熱撹
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留
物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィで精製した。酢酸エチル/ジクロルメタン(1:1)で溶
出して題記化合物の無色結晶を2.24g(77%)得た。融点:195−198℃ IR(KBr)cm^-1:1730,1705,1620 NMR(CDCl₃)δ:1.27(3H,t,J=9.6Hz),1.39(3H,t,J=6.8H
z),2.72(2H,q,J=8.9,15.0Hz),4.38(2H,q,J=7.2,13.8H
z),5.02(2H,s),6.80-8.0(9H,m),8.29(1H,s) 元素分析値:C₄₅H₃₇N₅O₃S 計算値:C,74.26;H,5.12;N,9.62 実測値:C,74.09;H,5.18;N,9.50

【００５２】下記の化合物(II)は、既知の方法例えば (1) P. Blaszkiewicz, H. Vorbruggen and H. J. Kesle
r(Schering AG): DOS 2,447, 477(15.4.'76); Chem. Ab
st., 85, 46627(1976), (2) Y. Kuwada, K. Meguro, Y. Sato and T. Fugono(Ta
keda Chem.): DOS 2, 435,025(6.25.'75); Chem. Abs
t., 82, 156252(1975), (3) R. K. Russell, J. B. Press, R. A. Rampulla, J.
J. McNally, R. Falotico, J. A. Keiser, D. A. Brig
ht and A. Tobia, J. Med. Chem., 31, 1786(1988), (4) M. Sugiyama, T. Sakamoto, K. Tabata, K. Endo,
K. Ito, M. Kobayashi and H. Fukumi, Chem. Pharm. B
ull., 37, 2091(1989), (5) M. Sugiyama, T. Sakamoto, K. Tabata and H. Fuk
umi, Chem. Pharm. Bull., 37, 2717(1989), (6) G. D. Madding and M. D. Thompson, J. Heterocyc
lic Chem., 24, 581(1987), (7) J. Barker, P. R. Huddleston and D. Holmes, J.
Chem. Research(S), 1985, 214, (8) J. Barker, P. R. Huddleston and D. Holmes, J.
Chem. Research(S), 1986, 122, (9) M. A. Khan and A. E. Guarsoni, J. Heterocyclic
Chem., 14, 807(1977), (10) K. Ogawa, I. Yamawaki, Y. Matsusita, N. Nomur
a, and I. Okazaki, WO89/02432 に記載の方法または参考例１，２または３と同様な方法
で合成することが出来る。

【表１】

【表２】下記化合物（参考例１８−３２）は参考例４と同様な方
法で合成した。

【表３】下記化合物（参考例３３−４０）は参考例４と同様な方
法で合成した。

【表４】

【００５３】実施例１ A:2−エチル−7−[(2'−シアノビフェニル−4−イル)メ
チル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジ
ン−5−カルボン酸エチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸エチルエステル(250mg,1mmol)、4−(2'−
シアノフェニル)ベンジルクロリド(250mg,1.1mmol)をN,
N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5ml)に溶かし、これに炭
酸カリウム(150mg)を加えて90℃で2時間かき混ぜた。反
応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗,乾
燥( MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留物をシリカ
ゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製
した。酢酸エチル/ジクロロメタン(1:1)で溶出して題記
化合物を結晶として254mg(60%)得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=6Hz),1.39(3H,t,J=6Hz),2.8
1(2H,q,J=6,15Hz),4.40(2H,q,J=6,13.5Hz),5.27(2H,s),
7.25-8.0(9H,m),8.37(1H,s) B:2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)
ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒ
ドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルと2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オキ
ソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボ
ン酸実施例1Aで得た化合物(250mg,0.59mmol)、ナトリウムア
ジド(390mg,5.9mmol)と塩化アンモン(300mg,5.9mmol)を
含むDMF(15ml)溶液を110℃で10日間かき混ぜた。冷後反
応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾
燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留物をシリカ
ゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製
した。クロロホルム/メタノール(9:1)で溶出し、2−エ
チル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエ
ノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステルの
淡黄色の粉末を37mg(13%)得た。 IR(KBr)cm^-1: 1720,1600,1550,1505 NMR(CD₃OD)δ:1.31(3H,t,J=7.6Hz),1.36(3H,t,J=7.0H
z),2.85(2H,q,J=7.6,15.0Hz),4.33(2H,q,J=7.0,14.2H
z),5.45(2H,s),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.21(1H,s),7.28(2
H,d,J=8.6Hz),7.5-7.7(4H,m),8.75(1H,s) さらにクロロホルム/メタノール(9:1)で溶出して2−エ
チル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル]メチル]−4−オキソ−チエノ[2,3-b]ピリ
ジン−5−カルボン酸の]無色固体を7mg(2.7%)得た。 IR(KBr)cm^-1:1650,1605,1580,1540,1505 NMR(CD₃OD)δ:1.34(3H,t,J=7.6Hz),2.89(2H,q,J=8.6,1
5.0Hz),5.47(2H,s),7.15(2H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,s),7.
28(2H,d,J=8.2Hz),7.5-7.7(4H,m)

【００５４】実施例２ 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒド
ロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエス
テル参考例４で得た化合物(727mg,1mmol)をトリフルオロ酢
酸/水(1:3)の溶液(20ml)に加え、室温で1時間かき混ぜ
た。反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出し、有機層を
水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留物を
シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
で精製した。クロロホルム/メタノール(9:1)で溶出して
題記化合物の無色結晶を1.28g(86%)得た。本品は実施例
１Bで得た化合物とNMRおよびIRスペクトルを比較して同
定した。融点:161−164℃ 元素分析値:C₂₆H₂₃N₅O₃S・H₂O 計算値:C,62.01;H,5.00;N,13.91 実測値:C,62.05;H,4.59;N,13.78 表５に列挙する化合物は実施例２と同様の方法で調製し
た。

【表５】

【００５５】実施例１０ 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒド
ロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒド
ロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエス
テル(600mg,1.235mmol)を1N 水酸化ナトリウム溶液(6m
l)に溶かし100℃で20分間加熱撹拌した。冷後反応液に1
N 塩酸溶液(7ml)を加えてクロロホルムで抽出し、有機
層を水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた結晶
をジクロルメタンで洗い、乾燥して題記化合物の無色結
晶を550mg得た。本品は実施例１Bで得た化合物とNMRお
よびIRスペクトルを比較して同定した。融点:153-157℃ 元素分析値:C₂₄H₁₉N₅O₃S・3.5H₂0 計算値:C,55.38;H,5.03;N,13.48 実測値:C,54.75;H,3.93;N,13.15

【００５６】実施例１１ A:2−エチル−7−[(2'−t−ブトキシカルボニルビフェ
ニル−4−イル)メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチ
エノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸エチルエステル(200mg,0.8mmol)、4−(2−
t−ブトキシカルボニルフェニル)ベンジルブロミド(300
mg,0.9mmol)と炭酸セシウム(650mg,2.0mmol)をDMF(10m
l)に加えて60℃で３時間さらに100℃で1時間かき混ぜ
た。冷後反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留
物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィで精製し、題記化合物の結晶を258mg(62%)得た。 IR(KBr)cm^-1:1720,1705,1690,1510 NMR(CDCl₃)δ:1.20(9H,s),1.32(3H,t,J=7.6Hz),1.41(3
H,t,J=7.2Hz),2.81(2H,q,J=7.6,14.6Hz),4.40(2H,q,J=
7.2,14.2Hz),5.23(2H,s),7.2-7.5(8H,m),7.81(1H,dd,J=
1.6,7.6Hz),8.42(1H,s) 元素分析値:C₃₀H₃₁NO₅S 計算値:C,69.61;H,6.04;N,2.71 実測値:C,69.85;H,6.15;N,2.37 B:2−エチル−7−[(2'−カルボキシビフェニル−4−イ
ル)メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]
ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル実施例１１Aで得た化合物(200mg,0.39mmol)とアニソー
ル(0.1ml)を氷冷下トリフルオロ酢酸(5ml)に加えて2.5
時間かき混ぜた。反応液を減圧下濃縮乾固し、残留物に
ジクロルメタンを加えて減圧下溶媒を留去した。この操
作をさらに2回行って得られた残留物にエーテルを加え
て析出した固形物をろ取し、乾燥して題記化合物の淡黄
色粉末を167mg(93%)得た。 IR(KBr)cm^-1:1715,1680,1605 NMR(DMSO-d₆)δ:1.23(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.2H
z),2.80(2H,q,J=7.4,15.0Hz),4.23(2H,q,J=7.2,13.8H
z),5.49(2H,s),7.11(1H,s),7.3-7.6(7H,m),7.73(1H,d,J
=7.4Hz),8.77(1H,s) 元素分析値:C₂₆H₂₃NO₅S・0.3H₂O 計算値:C,66.88;H,5.09;N,3.00 実測値:C,67.03;H,5.14;N,2.95

【００５７】実施例１２ 2−エチル−5−(N−ベンジルカルバモイル)−7−[[2'−
(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メ
チル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン実施例２で得た化合物（１２３ｍｇ，０．２５ｍｍｏ
ｌ）とベンジルアミン(2ml)を60℃で3日間かき混ぜた。
冷後反応液をクロロホルムに注ぎ、1N 塩酸で2回洗浄,
乾燥(MgSO₄)して濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し
た。クロロホルム/メタノール(19:1〜9:1)で溶出して題
記化合物の結晶を63mg(45%)得た。融点:177−180℃ IR(KBr)cm^-1:1650,1590,1550,1500 NMR(DMSO-d₆)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),2.83(2H,q,J=7.4,
14.2Hz),4.56(2H,d,J=5.8Hz),5.57(2H,s),7.0-7.7(14H,
m),8.95(1H,s) 元素分析値:C₃₁H₂₆N₆O₂S 計算値:C,68.11;H,4.79;N,15.37 実測値:C,68.06;H,4.79;N,15.17 表６に列挙する化合物は実施例１２と同様の方法で調製
した。

【表６】

【００５８】実施例１７ 3−アセチルアミノ−2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オ
キソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カル
ボン酸エチルエステル 2−エチル−3−ニトロ−7−[[2'−(1−トリフェニルメ
チルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチ
ル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン
−5−カルボン酸エチルエステル(200mg,0.26mmol)を
無水酢酸(6ml)、酢酸(6ml)、ジオキサン(4ml)とテトラ
ヒドロフラン(5ml)の混合物に溶かして70℃に加熱し、
これに亜鉛末(85mg)を加えて2時間かき混ぜた。不溶物
をろ去して得られるろ液を減圧下濃縮した。得られた油
状物をトリフルオロ酢酸(8ml)と水(1ml)の混合物に溶か
し室温で5時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎクロロホ
ルムで抽出し、有機層を水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固
し、得られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィで精製した。クロロホルム/メタ
ノール(20:1)で溶出して題記化合物の無色結晶を59mg(4
2%)得た。融点:163−166℃ IR(KBr)cm^-1:1720,1700,1615,1550,1510 NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.0H
z),2.03(3H,s),2.63(2H,q,J=7.4,15.0Hz),4.23(2H,q,J=
7.0,14.2Hz),5.45(2H,s),7.13(2H,d,J=8.2Hz),7.28(2H,
d,J=8.2Hz),7.5-7.7(4H,m),8.74(1H,s),9.66(1H,bs) 元素分析値：Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４Ｓ・Ｈ_２Ｏ計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１４．９
９実測値:C,59.50;H,4.56;N,14.76 下記化合物（実施例１８〜２０）は実施例２と同様の方
法で合成した。

【表７】下記化合物（実施例２１〜３６）は実施例１２と同様の
方法で合成した。

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【００５９】製剤例本発明の化合物(I)を、たとえば高血圧病,心臓病,脳卒
中などの循環器系疾患治療剤として使用する場合、たと
えば次の様な処方によって用いることができる。１. カプセル剤 (1) 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル] メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル１０mg (2) ラクトース９０mg (3) 微結晶セルロース７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム１０mg １カプセル１８０mg (1),(2),(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化す
る。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセル
に封入する。２. 錠剤 (1) 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル] メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル１０mg (2) ラクトース３５mg (3) コーンスターチ１５０mg (4) 微結晶セルロース３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム５mg １錠２３０mg (1),(2),(3),(4)の2/3および(5)の1/2を混和後、顆粒化
する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加
圧成型する。３. 注射剤 (1) 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル] メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン
酸エチルエステル・ナトリウム塩１０mg (2) イノシット１００mg (3) ベンジルアルコール２０mg １アンプル１３０mg (1),(2),(3)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。

【００６０】実験例１アンギオテンシン受容体へのア
ンギオテンシン−II結合阻害効果 [実験方法]Douglas らの方法[Endocrinology, 102, 685
-696(1978)]を改変してアンギオテンシンII(Ａ−II)−
受容体結合阻害実験を行なった。ウシ副腎の皮質よりＡ
−II受容体膜分画を調製した。本発明の化合物(１０^-9
−３×１０^-5Ｍ)および ¹²⁵Ｉ−アンギオテンシン−II(
¹²⁵Ｉ−ＡII)(１.８５kBq／５０μl)を受容体膜分画に
加えて、室温にて１時間インキュベートした。結合と遊
離の¹²⁵Ｉ−Ａ−IIをフィルター(Whatman GF／Bfilter)
により分離し、受容体に結合した¹²⁵Ｉ−Ａ−IIの放射
活性を計測した。 [実験結果]本発明の化合物に関する実験成績は表１９に
示す。

【００６１】実験例２Ａ−II昇圧反応に対する本発明
化合物の抑制効果［実験方法］ Jcl：ＳＤラット（９週令、雄）を用いた。実験前日、
ペントバルビタールＮａ麻酔下に大腿動脈および静脈に
留置カニューレをほどこし、実験直前まで絶食、水自由
摂取の条件下で飼育した。実験当日、動脈カニューレを
血圧トランスジューサに接続し、平均血圧をポリグラフ
で記録した。薬物投与前に対照になるＡ−II（１００ng
／kg）の静脈内投与による昇圧反応を求めた。薬物を経
口投与し、その後各測定点においてＡ−IIを静脈内投与
し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前および投与後の反
応を比較して抑制率を求めた。［実験結果］本発明化合物に関する実験成績は表１９に
示す。

【００６２】

【表１９】 ──────────────────────────── 実施例ＡII結合阻害作用昇圧抑制作用ＩＣ₅₀(μM) 30mg／kg,po ──────────────────────────── ２０．０５ＮＴ*^a ３０．０７ＮＴ４０．２０ＮＴ５０．０５ＮＴ６０．０９ＮＴ７０．１７ＮＴ８０．０１ＮＴ１００．０４＋*^b １１０．２１ＮＴ１２０．０６＋＋１３０．０２ＮＴ１４０．１３ＮＴ１５０．０５ＮＴ１６０．１２＋＋２００．６７ＮＴ２１０．２５＋＋２３０．１７＋＋２４０．１９＋＋２５０．７８＋＋２６０．２１＋＋２８０．２２＋２９０．１２＋＋３００．０２＋＋ ──────────────────────────── *^a ＮＴ；未測定 *^b （％ Inhibition）；＋＋≧７０％＞＋≧５０％

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】式およびＲ²は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ基，アシルアミノ基ま
たは置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は
水素，置換されていてもよいアルキル基または式−ＣＯ
Ｄ（式中、Ｄは水素，アルコキシ基，水酸基，ハロゲン
または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表され
る基を示し、Ｒ⁴は水素，ハロゲンまたはニトロ基を示
し、Ｒ⁵は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じう
る基を示し、Ｒ⁶は水素または置換されていてもよいア
ルキル基を示し、Ｒ⁷は置換されていてもよい炭化水素
残基を示し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ｎは１または２の整数を示す］で表される化合
物またはその塩。