JPH0762016B2 - 抗生物質のための中間体およびその製造方法 - Google Patents
抗生物質のための中間体およびその製造方法Info
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- JPH0762016B2 JPH0762016B2 JP61168983A JP16898386A JPH0762016B2 JP H0762016 B2 JPH0762016 B2 JP H0762016B2 JP 61168983 A JP61168983 A JP 61168983A JP 16898386 A JP16898386 A JP 16898386A JP H0762016 B2 JPH0762016 B2 JP H0762016B2
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−
４−カルボン酸およびその誘導体に関するものである。
具体的には本発明は、７−アシルアミノ−（または７−
アミノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸およびそのエステル、およびこの３−トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ誘導体を使用して３−クロロお
よび３−ブロモ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフ
エム−４−カルボン酸を製造する方法に関するものであ
る。
４−カルボン酸およびその誘導体に関するものである。
具体的には本発明は、７−アシルアミノ−（または７−
アミノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸およびそのエステル、およびこの３−トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ誘導体を使用して３−クロロお
よび３−ブロモ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフ
エム−４−カルボン酸を製造する方法に関するものであ
る。
１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（以下、１−カルバセフアロスポリンと呼ぶ）は、
以下の式： ［式中、便宜上セフアムの命名系の番号づけを使用す
る］ で示される4,6−２環式環系を有している。
ン酸（以下、１−カルバセフアロスポリンと呼ぶ）は、
以下の式： ［式中、便宜上セフアムの命名系の番号づけを使用す
る］ で示される4,6−２環式環系を有している。
１−カルバセフアロスポリンおよびそのＣ−３水素誘導
体とＣ−３ハロゲン誘導体の製造は、EP14476に教示さ
れている。これらの新規なβ−ラクタム抗生物質は重要
であるので、これらの製造のためのより良い方法、およ
び感染性および耐性の微生物に対してより高い活性を有
する１−カルバセフアロスポリンが求められている。
体とＣ−３ハロゲン誘導体の製造は、EP14476に教示さ
れている。これらの新規なβ−ラクタム抗生物質は重要
であるので、これらの製造のためのより良い方法、およ
び感染性および耐性の微生物に対してより高い活性を有
する１−カルバセフアロスポリンが求められている。
本発明は、式（１）： ［式中、Ａは水素、アミノ保護基または式： で示されるアシル基であつて、Ｒは水素；C1−C6アルキ
ル；シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、C1−C4ア
ルコキシ、C1−C4アルキルチオ、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロメチルチオで置換されているC1−C6ア
ルキル；式： （式中、ａおよびａ′は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルカノイルオキシ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4
アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、ア
ミノメチルまたはカルボキシメチルである） で示されるフエニルまたは置換フエニル基；式： （式中、ａおよびａ′は上記定義と同意義を有し、Ｚは
ＯまたはＳであり、ｍは０または１である）で示される
基；式： R1−CH2− （式中、R1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、またはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−
C4アルキル、C1−C4アルコキシあるいは、C1−C4アルキ
ルスルホニルアミノで置換されている上記のヘテロアリ
ール基である） で示されるヘテロアリールメチル基；式： （式中、R2′はシクロヘキサン−1,4−ジエニル、また
は式： で示されるフエニル基あるいは置換フエニル基（ａおよ
びａ′は上記定義の意義を有する）であるか、または
R2′は上記定義のR1であり、Ｑはヒドロキシ、C1−C4ア
ルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノまたは
式： で示される置換アミノ基（Ｒ′は水素またはC1−C3アル
キルであり、Ｒ″はC1−C4アルキル、フリル、チエニ
ル、フエニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、スチリ
ル、ハロスチリル、ニトロスチリルである）または式： で示される基（Ｒ′は水素またはC1−C4アルキルであ
り、Ｒは水素、C1−C3はアルキルスルホニル、C1−C3
アルキルまたはC1−C4アルカノイルである） であるか；またはＱは式： で示される置換アミノ基（Ｒは上記定義と同意義を有
し、ｑは２または３である）であるか； またはＱは式： で示される置換アミノ基であるか、 または式： で示されるベンズアミド基（ｔは１〜３である）であ
る）で示される基； またはＲは式： （式中、R3は上記定義のR1あるいはR2であり、R4は水
素、C1−C4アルキルまたは式： で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基（ｂおよびｂ′は個別に水素またはC1−C3アルキル
であるか、ｂおよびｂ′は、これらが結合している炭素
と一緒になつて３−から６−員の炭素環を構成していて
もよく、R5はヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、
C1−C4アルキルアミノまたはジ（C1−C4アルキル）アミ
ノである）である）で示されるケト基またはオキシイミ
ノ置換基であり、 R2は水素またはカルボキシ保護基である〕 で示される１−カルバセフアロスポリン化合物、および
R2が水素である場合はその塩を提供するものである。
ル；シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、C1−C4ア
ルコキシ、C1−C4アルキルチオ、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロメチルチオで置換されているC1−C6ア
ルキル；式： （式中、ａおよびａ′は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルカノイルオキシ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4
アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、ア
ミノメチルまたはカルボキシメチルである） で示されるフエニルまたは置換フエニル基；式： （式中、ａおよびａ′は上記定義と同意義を有し、Ｚは
ＯまたはＳであり、ｍは０または１である）で示される
基；式： R1−CH2− （式中、R1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、またはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−
C4アルキル、C1−C4アルコキシあるいは、C1−C4アルキ
ルスルホニルアミノで置換されている上記のヘテロアリ
ール基である） で示されるヘテロアリールメチル基；式： （式中、R2′はシクロヘキサン−1,4−ジエニル、また
は式： で示されるフエニル基あるいは置換フエニル基（ａおよ
びａ′は上記定義の意義を有する）であるか、または
R2′は上記定義のR1であり、Ｑはヒドロキシ、C1−C4ア
ルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノまたは
式： で示される置換アミノ基（Ｒ′は水素またはC1−C3アル
キルであり、Ｒ″はC1−C4アルキル、フリル、チエニ
ル、フエニル、ハロフエニル、ニトロフエニル、スチリ
ル、ハロスチリル、ニトロスチリルである）または式： で示される基（Ｒ′は水素またはC1−C4アルキルであ
り、Ｒは水素、C1−C3はアルキルスルホニル、C1−C3
アルキルまたはC1−C4アルカノイルである） であるか；またはＱは式： で示される置換アミノ基（Ｒは上記定義と同意義を有
し、ｑは２または３である）であるか； またはＱは式： で示される置換アミノ基であるか、 または式： で示されるベンズアミド基（ｔは１〜３である）であ
る）で示される基； またはＲは式： （式中、R3は上記定義のR1あるいはR2であり、R4は水
素、C1−C4アルキルまたは式： で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基（ｂおよびｂ′は個別に水素またはC1−C3アルキル
であるか、ｂおよびｂ′は、これらが結合している炭素
と一緒になつて３−から６−員の炭素環を構成していて
もよく、R5はヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、
C1−C4アルキルアミノまたはジ（C1−C4アルキル）アミ
ノである）である）で示されるケト基またはオキシイミ
ノ置換基であり、 R2は水素またはカルボキシ保護基である〕 で示される１−カルバセフアロスポリン化合物、および
R2が水素である場合はその塩を提供するものである。
Ａがアシル基RCOでありR2が水素である式（１）で示さ
れる化合物群およびその薬学的に許容し得る非毒性の塩
類は、ヒトおよび動物に対して病原となる微生物の増殖
を阻害する。エステル化された形態（R2＝カルボキシ保
護基）の化合物群は、後記の３−クロロおよび３−ブロ
モ−１−カルバ−３−セフエムのエステルおよび酸の製
造工程に有用である。このような３−ハロ−１−カルバ
−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩は、ヒト
および動物における感染性疾患の治療に有用な抗生物質
である。
れる化合物群およびその薬学的に許容し得る非毒性の塩
類は、ヒトおよび動物に対して病原となる微生物の増殖
を阻害する。エステル化された形態（R2＝カルボキシ保
護基）の化合物群は、後記の３−クロロおよび３−ブロ
モ−１−カルバ−３−セフエムのエステルおよび酸の製
造工程に有用である。このような３−ハロ−１−カルバ
−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩は、ヒト
および動物における感染性疾患の治療に有用な抗生物質
である。
式（１）で示される化合物の前記定義において、C1−C6
アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、３−メチルペンチル等のアルキル基の様な直
鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味し；シアノで置換
されているC1−C6アルキルとは、シアノメチル、シアノ
エチル、４−シアノブチル等を意味し；カルボキシで置
換されているC1−C6アルキルとは、カルボキシメチル、
２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、４−
カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル等の様な基
を意味し；ハロゲンで置換されているC1−C6アルキルと
は、クロロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、
１−ブロモエチル、４−クロロブチル、４−ブロモペン
チル、６−クロロヘキシル、４−フルオロブチル、３−
フルオロプロピル、フルオロメチル等を意味し；アミノ
で置換されているC1−C6アルキルとは、２−アミノエチ
ル、アミノエチル、３−アミノプロピルおよび４−アミ
ノブチルのような基を意味し；C1−C4アルコキシで置換
されているC1−C6アルキルとは、メトキシメチル、２−
メトキシエチル、２−エトキシエチル、エトキシメチ
ル、３−プロポキシプロピル、３−エトキシブチル、４
−ｔ−ブチルオキシブチル、３−メトキシペンチル、６
−メトキシヘキシル等の基を意味し；C1−C4−アルキル
チオで置換されているC1−C6アルキルとは、例えばメチ
ルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオ
プロピル、４−メチルチオブチル、５−エチルチオヘキ
シル、３−ｔ−ブチルチオプロピル等の様な基を意味
し；トリフルオロメチルで置換されているC1−C6アルキ
ルとは、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフル
オロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル等で例示さ
れ、トリフルオロメチルチオで置換されているC1−C6ア
ルキルとは、例えばトリフルオロメチルチオメチル、２
−トリフルオロメチルチオエチル、２−トリフルオロメ
チルチオプロピル、４−トリフルオロメチルチオブチ
ル、５−トリフルオロメチルチオヘキシル等の置換され
ているC1−C6アルキル基を意味する。
アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、３−メチルペンチル等のアルキル基の様な直
鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味し；シアノで置換
されているC1−C6アルキルとは、シアノメチル、シアノ
エチル、４−シアノブチル等を意味し；カルボキシで置
換されているC1−C6アルキルとは、カルボキシメチル、
２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、４−
カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル等の様な基
を意味し；ハロゲンで置換されているC1−C6アルキルと
は、クロロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、
１−ブロモエチル、４−クロロブチル、４−ブロモペン
チル、６−クロロヘキシル、４−フルオロブチル、３−
フルオロプロピル、フルオロメチル等を意味し；アミノ
で置換されているC1−C6アルキルとは、２−アミノエチ
ル、アミノエチル、３−アミノプロピルおよび４−アミ
ノブチルのような基を意味し；C1−C4アルコキシで置換
されているC1−C6アルキルとは、メトキシメチル、２−
メトキシエチル、２−エトキシエチル、エトキシメチ
ル、３−プロポキシプロピル、３−エトキシブチル、４
−ｔ−ブチルオキシブチル、３−メトキシペンチル、６
−メトキシヘキシル等の基を意味し；C1−C4−アルキル
チオで置換されているC1−C6アルキルとは、例えばメチ
ルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオ
プロピル、４−メチルチオブチル、５−エチルチオヘキ
シル、３−ｔ−ブチルチオプロピル等の様な基を意味
し；トリフルオロメチルで置換されているC1−C6アルキ
ルとは、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフル
オロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル等で例示さ
れ、トリフルオロメチルチオで置換されているC1−C6ア
ルキルとは、例えばトリフルオロメチルチオメチル、２
−トリフルオロメチルチオエチル、２−トリフルオロメ
チルチオプロピル、４−トリフルオロメチルチオブチ
ル、５−トリフルオロメチルチオヘキシル等の置換され
ているC1−C6アルキル基を意味する。
式（１）において、Ｒが、置換分がａおよびａ′で表わ
される置換フエニル基である場合、この様な基の例は、
４−クロロフエニル、３−ブロモフエニル、２−フルオ
ロフエニル、2,4−ジクロロフエニルおよび3,5−ジクロ
ロフエニルの様なハロフエニル;2−ヒドロキシフエニ
ル、３−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシフエニ
ル、2,4−ジヒドロキシフエニルおよび3,4−ジヒドロキ
シフエニルの様なヒドロキシフエニル;2,6−ジメトキシ
フエニル、４−メトキシフエニル、３−エトキシフエニ
ル、3,4−ジメトキシフエニル、４−ｔ−ブチルオキシ
フエニル、４−メトキシ−３−エトキシフエニルおよび
４−ｎ−プロポキシフエニルの様なアルコキシフエニ
ル;2−アセトキシフエニル、４−プロピオンオキシフエ
ニル、４−ホルミルオキシフエニル、４−アセトキシフ
エニル、３−ブチリルオキシフエニルおよび３−アセト
キシフエニルの様なアルカノイルオキシフエニル;4−メ
チルフエニル、２−メチルフエニル、2,4−ジメチルフ
エニル、３−ｔ−ブチルフエニル、４−エチルフエニ
ル、４−エチル−３−メチルフエニルおよび3,5−ジメ
チルフエニルの様なアルキルフエニル;4−メチルチオフ
エニル、３−ｎ−ブチルチオフエニル、２−エチルチオ
フエニル、3,4−ジメチルチオフエニルおよび３−ｎ−
プロピルチオフエニルの様なアルキルチオフエニル;2−
アミノフエニル、４−アミノフエニル、3,5−ジアミノ
フエニルおよび３−アミノフエニルの様なアミノフエニ
ル;2−アセチルアミノフエニル、４−アセチルアミノフ
エニル、３−プロピオニルアミノフエニルおよび４−ブ
チリルアミノフエニルの様なアルカノイルアミノフエニ
ル;3−メチルスルホニルアミノフエニル、４−メチルス
ルホニルアミノフエニル、3,5−（ジメチルスルホニル
アミノ）フエニル、４−ｎ−ブチルスルホニルアミノフ
エニルおよび３−エチルスルホニルアミノフエニルの様
なアルキルスルホニルアミノフエニル;2−、３−または
４−カルボキシフエニル、3,4−ジカルボキシフエニル
および2,4−ジカルボキシフエニルの様なカルボキシフ
エニル;2−カルバモイルフエニル、2,4−ジカルバモイ
ルフエニルおよび４−カルバモイルフエニルの様なカル
バモイルフエニル;4−ヒドロキシメチルフエニルおよび
２−ヒドロキシメチルフエニルの様なヒドロキシメチル
フエニル;2−アミノメチルフエニルおよび３−アミノメ
チルフエニルの様なアミノメチルフエニル;2−カルボキ
シメチルフエニル、４−カルボキシメチルフエニルおよ
び3,4−ジカルボキシメチルフエニルの様なカルボキシ
メチルフエニル；および４−クロロ−３−メチルフエニ
ル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフエニル、3,5−ジ
クロロ−４−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシ−３
−クロロフエニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフエニ
ル、４−エチル−３−ヒドロキシフエニル、４−メトキ
シ−３−ヒドロキシフエニル、４−ｔ−ブチルオキシ−
２−ヒドロキシフエニル、４−アセチルアミノ−３−メ
トキシフエニル、３−アミノ−４−エチルフエニル、２
−アミノメチル−４−クロロフエニル、２−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシフエニル、２−ヒドロキシメチル
−４−フルオロフエニル、２−アセトキシ−４−アミノ
フエニル、４−アセトキシ−３−メトキシフエニル、３
−イソプロピルチオ−４−クロロフエニル、２−メチル
チオ−４−ヒドロキシメチルフエニル、４−カルボキシ
−３−ヒドロキシフエニル、４−エトキシ−３−ヒドロ
キシフエニル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カル
ボキシフエニル、４−アミノ−３−クロロフエニルおよ
び２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシフエニルの様
な異なる置換分を有する置換フエニル基である。
される置換フエニル基である場合、この様な基の例は、
４−クロロフエニル、３−ブロモフエニル、２−フルオ
ロフエニル、2,4−ジクロロフエニルおよび3,5−ジクロ
ロフエニルの様なハロフエニル;2−ヒドロキシフエニ
ル、３−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシフエニ
ル、2,4−ジヒドロキシフエニルおよび3,4−ジヒドロキ
シフエニルの様なヒドロキシフエニル;2,6−ジメトキシ
フエニル、４−メトキシフエニル、３−エトキシフエニ
ル、3,4−ジメトキシフエニル、４−ｔ−ブチルオキシ
フエニル、４−メトキシ−３−エトキシフエニルおよび
４−ｎ−プロポキシフエニルの様なアルコキシフエニ
ル;2−アセトキシフエニル、４−プロピオンオキシフエ
ニル、４−ホルミルオキシフエニル、４−アセトキシフ
エニル、３−ブチリルオキシフエニルおよび３−アセト
キシフエニルの様なアルカノイルオキシフエニル;4−メ
チルフエニル、２−メチルフエニル、2,4−ジメチルフ
エニル、３−ｔ−ブチルフエニル、４−エチルフエニ
ル、４−エチル−３−メチルフエニルおよび3,5−ジメ
チルフエニルの様なアルキルフエニル;4−メチルチオフ
エニル、３−ｎ−ブチルチオフエニル、２−エチルチオ
フエニル、3,4−ジメチルチオフエニルおよび３−ｎ−
プロピルチオフエニルの様なアルキルチオフエニル;2−
アミノフエニル、４−アミノフエニル、3,5−ジアミノ
フエニルおよび３−アミノフエニルの様なアミノフエニ
ル;2−アセチルアミノフエニル、４−アセチルアミノフ
エニル、３−プロピオニルアミノフエニルおよび４−ブ
チリルアミノフエニルの様なアルカノイルアミノフエニ
ル;3−メチルスルホニルアミノフエニル、４−メチルス
ルホニルアミノフエニル、3,5−（ジメチルスルホニル
アミノ）フエニル、４−ｎ−ブチルスルホニルアミノフ
エニルおよび３−エチルスルホニルアミノフエニルの様
なアルキルスルホニルアミノフエニル;2−、３−または
４−カルボキシフエニル、3,4−ジカルボキシフエニル
および2,4−ジカルボキシフエニルの様なカルボキシフ
エニル;2−カルバモイルフエニル、2,4−ジカルバモイ
ルフエニルおよび４−カルバモイルフエニルの様なカル
バモイルフエニル;4−ヒドロキシメチルフエニルおよび
２−ヒドロキシメチルフエニルの様なヒドロキシメチル
フエニル;2−アミノメチルフエニルおよび３−アミノメ
チルフエニルの様なアミノメチルフエニル;2−カルボキ
シメチルフエニル、４−カルボキシメチルフエニルおよ
び3,4−ジカルボキシメチルフエニルの様なカルボキシ
メチルフエニル；および４−クロロ−３−メチルフエニ
ル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフエニル、3,5−ジ
クロロ−４−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシ−３
−クロロフエニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフエニ
ル、４−エチル−３−ヒドロキシフエニル、４−メトキ
シ−３−ヒドロキシフエニル、４−ｔ−ブチルオキシ−
２−ヒドロキシフエニル、４−アセチルアミノ−３−メ
トキシフエニル、３−アミノ−４−エチルフエニル、２
−アミノメチル−４−クロロフエニル、２−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシフエニル、２−ヒドロキシメチル
−４−フルオロフエニル、２−アセトキシ−４−アミノ
フエニル、４−アセトキシ−３−メトキシフエニル、３
−イソプロピルチオ−４−クロロフエニル、２−メチル
チオ−４−ヒドロキシメチルフエニル、４−カルボキシ
−３−ヒドロキシフエニル、４−エトキシ−３−ヒドロ
キシフエニル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カル
ボキシフエニル、４−アミノ−３−クロロフエニルおよ
び２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシフエニルの様
な異なる置換分を有する置換フエニル基である。
Ｒが式： で示される基である式（１）のRCO−基の例は、ｍ＝０
の場合、フエニルアセチル、４−ヒドロキシフエニルア
セチル、４−クロロフエニルアセチル、3,4−ジクロロ
フエニルアセチル、４−メトキシフエニルアセチル、３
−エトキシフエニルアセチル、２−アミノメチルフエニ
ルアセチル、３−カルボキシフエニルアセチル、４−ア
セトキシフエニルアセチル、３−アミノフエニルアセチ
ルおよび４−アセチルアミノフエニルアセチル;m＝１か
つＺ＝Ｏである場合、フエノキシアセチル、４−クロロ
フエノキシアセチル、４−フルオロフエノキシアセチ
ル、３−アミノフエノキシアセチル、３−ヒドロキシフ
エノキシアセチル、２−メトキシフエノキシアセチル、
２−メチルチオフエノキシアセチル、４−アセチルアミ
ノフエノキシアセチル、3,4−ジメチルフエノキシアセ
チルおよび３−ヒドロキシメチルフエノキシアセチル;m
＝１かつＺ＝Ｓである場合、フエニルチオアセチル、４
−クロロフエニルチオアセチル、3,4−ジクロロフエニ
ルチオアセチル、２−フルオロフエニルチオアセチル、
３−ヒドロキシフエニルチオアセチルおよび４−エチキ
シフエニルチオアセチルである。
の場合、フエニルアセチル、４−ヒドロキシフエニルア
セチル、４−クロロフエニルアセチル、3,4−ジクロロ
フエニルアセチル、４−メトキシフエニルアセチル、３
−エトキシフエニルアセチル、２−アミノメチルフエニ
ルアセチル、３−カルボキシフエニルアセチル、４−ア
セトキシフエニルアセチル、３−アミノフエニルアセチ
ルおよび４−アセチルアミノフエニルアセチル;m＝１か
つＺ＝Ｏである場合、フエノキシアセチル、４−クロロ
フエノキシアセチル、４−フルオロフエノキシアセチ
ル、３−アミノフエノキシアセチル、３−ヒドロキシフ
エノキシアセチル、２−メトキシフエノキシアセチル、
２−メチルチオフエノキシアセチル、４−アセチルアミ
ノフエノキシアセチル、3,4−ジメチルフエノキシアセ
チルおよび３−ヒドロキシメチルフエノキシアセチル;m
＝１かつＺ＝Ｓである場合、フエニルチオアセチル、４
−クロロフエニルチオアセチル、3,4−ジクロロフエニ
ルチオアセチル、２−フルオロフエニルチオアセチル、
３−ヒドロキシフエニルチオアセチルおよび４−エチキ
シフエニルチオアセチルである。
R1がヘテロアリール基である式（１）のR1−CH2CO−基
の例は、２−チエニルアセチル、３−チエニルアセチ
ル、２−フリルアセチル、２−ベンゾチエニルアセチ
ル、２−ベンゾフリルアセチル、インドール−２−イル
アセチル、1H−テトラゾール−１−イルアセチル、オキ
サゾール−２−イルアセチル、オキサゾール−４−イル
アセチル、チアゾール−４−イルアセチル、２−アミノ
チアゾール−４−イルアセチル、1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イルアセチル、1,3,4−チアジアゾール−２
−イルアセチル、５−エチル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イルアセチル、およびアミノ、C1−C4アルキルス
ルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C4アルキ
ルまたはC1−C4アルコキシ基で置換されていることもあ
るヘテロアリール基である。
の例は、２−チエニルアセチル、３−チエニルアセチ
ル、２−フリルアセチル、２−ベンゾチエニルアセチ
ル、２−ベンゾフリルアセチル、インドール−２−イル
アセチル、1H−テトラゾール−１−イルアセチル、オキ
サゾール−２−イルアセチル、オキサゾール−４−イル
アセチル、チアゾール−４−イルアセチル、２−アミノ
チアゾール−４−イルアセチル、1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イルアセチル、1,3,4−チアジアゾール−２
−イルアセチル、５−エチル−1,3,4−チアジアゾール
−２−イルアセチル、およびアミノ、C1−C4アルキルス
ルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C4アルキ
ルまたはC1−C4アルコキシ基で置換されていることもあ
るヘテロアリール基である。
Ｒが式：R2−CH（Ｑ）−で示される置換メチル基であ
り、Ｑがアミノ、カルボキシ、ヒドロキシまたはスルホ
である式（１）のRCO−基の例は、２−カルボキシ−２
−フエニルアセチル、２−カルボキシ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセチル、２−アミノ−２−フエニル
アセチル、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセチル、２−アミノ−２−（シク
ロヘキサ−1,4−ジエン−１−イル）アセチル、２−ヒ
ドロキシ−２−フエニルアセチル、２−ホルミルオキシ
−２−フエニルアセチル、２−スルホ−２−フエニルア
セチル、２−スルホ−２−（４−メチルフエニル）アセ
チル、２−アセトキシ−２−（３−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−アミノ−２−（２−チエニル）アセ
チル、２−アミノ−２−（３−ベンゾチエニル）アセチ
ル、２−アミノ−２−（1H−テトラゾール−１−イル）
アセチル、２−ヒドロキシ−２−（1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル）アセチル、２−アミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセチル、２−カルボキシ
−２−（２−チエニル）アセチル、２−カルボキシ−２
−（ベンゾチエン−２−イル）アセチルおよび２−ヒド
ロキシ−２−（ベンゾフラン−２−イル）アセチルであ
り;Qが式： で示される置換アミノ基である場合、この様なアシル基
の例は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカルバモイ
ルアミノ）−２−フエニルアセチル、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−シンナモイルカルバモイルアミノ）−２−（２−
フリル）アセチル、２−（N,N−ジメチルカルバモイル
ウレイド）−２−（４−クロロフエニル）アセチル、２
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロシンナモイル）カル
バモイルアミノ〕−２−（２−チエニル）アセチルおよ
び２−（Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルカルバモイルアミ
ノ）−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチルであ
り;Qが式： で示される置換アミノ基である場合、この様なアシル基
Ｒ（COの例は、２−〔（３−メチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−フエニ
ルアセチル、２−〔（３−アセチルイミダゾリジン−２
−オン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−フエニル
アセチル、２−〔（３−メチルスルホニルイミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル）−２−（２−チエニル）アセ
チルおよび２−〔（３−アセチルヘキサヒドロピリミジ
ン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−フ
エニルアセチルであり;Qが式： で示されるヒドロキシ置換ベンズアミド基である場合、
この様なアシル基の例は、２−（2,4−ジヒドロキシベ
ンズアミド）−２−フエニルアセチル、２−（４−ヒド
ロキシベンズアミド）−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−（3,4−ジヒドロキシベンズアミ
ド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−（3,5−ジヒドロキシベンズアミド）−２−
（３−チエニル）アセチルおよび２−（２−ヒドロキシ
ベンズアミド）−２−（２−ベンゾフリル）アセチルで
ある。
り、Ｑがアミノ、カルボキシ、ヒドロキシまたはスルホ
である式（１）のRCO−基の例は、２−カルボキシ−２
−フエニルアセチル、２−カルボキシ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセチル、２−アミノ−２−フエニル
アセチル、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセチル、２−アミノ−２−（シク
ロヘキサ−1,4−ジエン−１−イル）アセチル、２−ヒ
ドロキシ−２−フエニルアセチル、２−ホルミルオキシ
−２−フエニルアセチル、２−スルホ−２−フエニルア
セチル、２−スルホ−２−（４−メチルフエニル）アセ
チル、２−アセトキシ−２−（３−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−アミノ−２−（２−チエニル）アセ
チル、２−アミノ−２−（３−ベンゾチエニル）アセチ
ル、２−アミノ−２−（1H−テトラゾール−１−イル）
アセチル、２−ヒドロキシ−２−（1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル）アセチル、２−アミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセチル、２−カルボキシ
−２−（２−チエニル）アセチル、２−カルボキシ−２
−（ベンゾチエン−２−イル）アセチルおよび２−ヒド
ロキシ−２−（ベンゾフラン−２−イル）アセチルであ
り;Qが式： で示される置換アミノ基である場合、この様なアシル基
の例は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカルバモイ
ルアミノ）−２−フエニルアセチル、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−シンナモイルカルバモイルアミノ）−２−（２−
フリル）アセチル、２−（N,N−ジメチルカルバモイル
ウレイド）−２−（４−クロロフエニル）アセチル、２
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロシンナモイル）カル
バモイルアミノ〕−２−（２−チエニル）アセチルおよ
び２−（Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルカルバモイルアミ
ノ）−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチルであ
り;Qが式： で示される置換アミノ基である場合、この様なアシル基
Ｒ（COの例は、２−〔（３−メチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−フエニ
ルアセチル、２−〔（３−アセチルイミダゾリジン−２
−オン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−フエニル
アセチル、２−〔（３−メチルスルホニルイミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル）−２−（２−チエニル）アセ
チルおよび２−〔（３−アセチルヘキサヒドロピリミジ
ン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−フ
エニルアセチルであり;Qが式： で示されるヒドロキシ置換ベンズアミド基である場合、
この様なアシル基の例は、２−（2,4−ジヒドロキシベ
ンズアミド）−２−フエニルアセチル、２−（４−ヒド
ロキシベンズアミド）−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−（3,4−ジヒドロキシベンズアミ
ド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−（3,5−ジヒドロキシベンズアミド）−２−
（３−チエニル）アセチルおよび２−（２−ヒドロキシ
ベンズアミド）−２−（２−ベンゾフリル）アセチルで
ある。
Ｒが式： で表わされるケト基またはオキシイミノ置換基である式
（１）で示される化合物のRCOアシル基の例は、ケト基
である２−オキソ−２−フエニルアセチル、２−オキソ
−２−（２−チエニル）アセチル、２−オキソ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル；および
オキシイミノ置換基である２−フエニル−２−メトキシ
イミノアセチル、２−（２−チエニル）−２−エトキシ
イミノアセチル、２−（２−フリル）−２−メトキシイ
ミノアセチル、２−（２−ベンゾチエニル）−２−カル
ボキシメトキシイミノアセチル、２−（２−チエニル）
−２−（２−カルボキシエトキシ）イミノアセチル、２
−（２−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２
−（２−クロロチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロパ−２−イル）オキシ
イミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルバモイルプロパ−２−イル）オキ
シイミノアセチルおよび２−（５−アミノ−1,3,4−チ
アジアゾール−２−イル）−２−メトキシイミノアセチ
ルである。
（１）で示される化合物のRCOアシル基の例は、ケト基
である２−オキソ−２−フエニルアセチル、２−オキソ
−２−（２−チエニル）アセチル、２−オキソ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル；および
オキシイミノ置換基である２−フエニル−２−メトキシ
イミノアセチル、２−（２−チエニル）−２−エトキシ
イミノアセチル、２−（２−フリル）−２−メトキシイ
ミノアセチル、２−（２−ベンゾチエニル）−２−カル
ボキシメトキシイミノアセチル、２−（２−チエニル）
−２−（２−カルボキシエトキシ）イミノアセチル、２
−（２−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２
−（２−クロロチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロパ−２−イル）オキシ
イミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルバモイルプロパ−２−イル）オキ
シイミノアセチルおよび２−（５−アミノ−1,3,4−チ
アジアゾール−２−イル）−２−メトキシイミノアセチ
ルである。
カルボキシ保護基R2は、β−ラクタム抗生物質技術で使
用される通常のカルボキシ保護基であり、分子の他の部
位で反応が行なわれる間、酸のカルボキシ基を保護する
機能を果たす。この様な基は、カルボキシ基の一時的な
保護またはブロツクに使用される。この様な基の例は、
ｔ−ブチル、例えば2,2,2−トリクロロエチル、２−ヨ
ードエチルであるハロアルキル基、アリル、1,1−ジメ
チルプロパ−２−イン−１−イル、ベンジル、例えば４
−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルおよびジフエ
ニルメチルである置換ベンジル、例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルフエニルシリルである
トリアルキルシリルまたは混合アルキルアリールシリル
基、β−トリメチルシリルエチルおよびβ−メチルスル
ホニルエチルである。
用される通常のカルボキシ保護基であり、分子の他の部
位で反応が行なわれる間、酸のカルボキシ基を保護する
機能を果たす。この様な基は、カルボキシ基の一時的な
保護またはブロツクに使用される。この様な基の例は、
ｔ−ブチル、例えば2,2,2−トリクロロエチル、２−ヨ
ードエチルであるハロアルキル基、アリル、1,1−ジメ
チルプロパ−２−イン−１−イル、ベンジル、例えば４
−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルおよびジフエ
ニルメチルである置換ベンジル、例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルフエニルシリルである
トリアルキルシリルまたは混合アルキルアリールシリル
基、β−トリメチルシリルエチルおよびβ−メチルスル
ホニルエチルである。
ＡがRCOまたはアミノ保護基である式（１）で示される
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
セフアロスポリンは、以下に示す様に対応する３−ヒド
ロキシ−１−カルバセフアロスポリンエステルをＯ−ア
シル化して製造することができる（式中、R2はカルボキ
シ保護基である）。
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
セフアロスポリンは、以下に示す様に対応する３−ヒド
ロキシ−１−カルバセフアロスポリンエステルをＯ−ア
シル化して製造することができる（式中、R2はカルボキ
シ保護基である）。
アシル化の間、アシル化され得る側鎖基Ｒにおける反応
性基を保護するのが望ましい。例えば、全てのアミノ基
置換分は所望のエステル生成と競合するアミドの生成を
防ぐために通常のアミノ保護基で保護される。不活性溶
媒中、好ましくは約０℃〜約35℃の温度でアシル化を行
なう。３級アミンの様な塩基を使用して反応を行なうこ
とができる。好適なアミン類には、トリエチルアミン、
トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、ジエチル−ｔ−ブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンが
ある。ヒンダード（hindered）である（即ち、非求核性
であるが塩基性である）トリアルキルアミン類が好まし
い。アシル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物（トリフリツク（triflic）無水物）またはトリフ
ルオロメタンスルホニルクロリド（トリフリツククロリ
ド）またはトリフルオロメタンスルホン酸のその他の活
性化誘導体であつてよい。本方法において有用な不活性
溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエタ
ン等の様なハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフランの
様なエーテル溶媒、酢酸エチルの様なエステル；または
例えばアセトニトリルの様なその他の不活性溶媒であ
る。
性基を保護するのが望ましい。例えば、全てのアミノ基
置換分は所望のエステル生成と競合するアミドの生成を
防ぐために通常のアミノ保護基で保護される。不活性溶
媒中、好ましくは約０℃〜約35℃の温度でアシル化を行
なう。３級アミンの様な塩基を使用して反応を行なうこ
とができる。好適なアミン類には、トリエチルアミン、
トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、ジエチル−ｔ−ブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンが
ある。ヒンダード（hindered）である（即ち、非求核性
であるが塩基性である）トリアルキルアミン類が好まし
い。アシル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物（トリフリツク（triflic）無水物）またはトリフ
ルオロメタンスルホニルクロリド（トリフリツククロリ
ド）またはトリフルオロメタンスルホン酸のその他の活
性化誘導体であつてよい。本方法において有用な不活性
溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエタ
ン等の様なハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフランの
様なエーテル溶媒、酢酸エチルの様なエステル；または
例えばアセトニトリルの様なその他の不活性溶媒であ
る。
トリフリツクエステルは、例えば抽出の様な通常の単離
方法によつて反応混合物から回収される。エステル化し
た後、C4カルボキシ保護基であるR2を除去し、式（１）
においてR2が水素である遊離酸の３−トリフリツクエス
テルを得ることができる。また、カルボキシ保護基をそ
のまま残し、このジエステルを対応する３−ハロ−１−
カルバセフアロスポリンの製造のために後記の工程で使
用してもよい。
方法によつて反応混合物から回収される。エステル化し
た後、C4カルボキシ保護基であるR2を除去し、式（１）
においてR2が水素である遊離酸の３−トリフリツクエス
テルを得ることができる。また、カルボキシ保護基をそ
のまま残し、このジエステルを対応する３−ハロ−１−
カルバセフアロスポリンの製造のために後記の工程で使
用してもよい。
式（１）で示される３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ化合物は、７−アミノ−３−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸エステル（式（１）においてＡ＝水素）を、Ｒ
が式（１）の定義と同意義を有するカルボン酸RCOOHで
Ｎ−アシル化して製造することもできる。酸のカルボキ
シ基の活性な誘導体をアシル化に使用するのが好まし
い。例えば、酸ハライド、酸アジドおよび酸の活性なエ
ステルまたは酸無水物をアシル化に使用することができ
る。また、例えばジシクロヘキシカルボジイミド等のカ
ルボジイミドの様な脱水剤の存在下で遊離酸をアミンと
カツプリングさせてもよい。
オキシ化合物は、７−アミノ−３−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸エステル（式（１）においてＡ＝水素）を、Ｒ
が式（１）の定義と同意義を有するカルボン酸RCOOHで
Ｎ−アシル化して製造することもできる。酸のカルボキ
シ基の活性な誘導体をアシル化に使用するのが好まし
い。例えば、酸ハライド、酸アジドおよび酸の活性なエ
ステルまたは酸無水物をアシル化に使用することができ
る。また、例えばジシクロヘキシカルボジイミド等のカ
ルボジイミドの様な脱水剤の存在下で遊離酸をアミンと
カツプリングさせてもよい。
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびヒドロキシベンズ
トリアゾールを使用して製造した、または例えばクロロ
ギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルの様なハロギ酸
エステルを使用して製造した様なカルボン酸の活性エス
テルを使用してもよい。
トリアゾールを使用して製造した、または例えばクロロ
ギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルの様なハロギ酸
エステルを使用して製造した様なカルボン酸の活性エス
テルを使用してもよい。
７−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−３−セフエムエステルのＮ−アシル化を以下に示す
（式中、Ｒは式（１）の定義と同意義を有し、R2はカル
ボキシ保護基であり、ＸはOH（遊離酸）、OCOR（無水
物）または例えばクロロである活性な誘導体である） Ｎ−アシル化は、７−ACAおよび７−ADCAの様なセフア
ロスポリン核のアシル化に使用される方法で行なわれ
る。アシル化の例では、トリエチルアミンまたはピリジ
ンの様な酸結合剤の存在下でアセトニトリル中の７−ア
ミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルをフエ
ノキシアセチルクロリドで処理し、７−フエノキシアセ
チルアミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル
を製造する。
−３−セフエムエステルのＮ−アシル化を以下に示す
（式中、Ｒは式（１）の定義と同意義を有し、R2はカル
ボキシ保護基であり、ＸはOH（遊離酸）、OCOR（無水
物）または例えばクロロである活性な誘導体である） Ｎ−アシル化は、７−ACAおよび７−ADCAの様なセフア
ロスポリン核のアシル化に使用される方法で行なわれ
る。アシル化の例では、トリエチルアミンまたはピリジ
ンの様な酸結合剤の存在下でアセトニトリル中の７−ア
ミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルをフエ
ノキシアセチルクロリドで処理し、７−フエノキシアセ
チルアミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル
を製造する。
Ｑが置換アミノ基である式（１）で示される化合物は、
Ｑがアミノである化合物のＮ−アシル化によつて得られ
る。例えば、式： 〔式中、R2はカルボキシ保護基である〕 で示される化合物を、酸スカベンジヤーの存在下、式： 〔式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ、ｔおよびｑは式（１）の定
義と同意義を有する〕 で示される化合物でアシル化する。
Ｑがアミノである化合物のＮ−アシル化によつて得られ
る。例えば、式： 〔式中、R2はカルボキシ保護基である〕 で示される化合物を、酸スカベンジヤーの存在下、式： 〔式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ、ｔおよびｑは式（１）の定
義と同意義を有する〕 で示される化合物でアシル化する。
式（１）で示される本発明の３−トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフエム−４−カル
ボン酸およびそのエステル類の例を以下に示す。
ルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフエム−４−カル
ボン酸およびそのエステル類の例を以下に示す。
本発明の化合物の好ましい群は、Ｒがベンジルまたはフ
エノキシメチルである場合の式（１）で表わされる。更
に好ましい群は、ＲがR2−CH（Ｑ、特にＱがアミノま
たは置換アミノである場合の式（１）で表わされる。こ
の様な化合物の例は、７β−（α−アミノフエニルアセ
チルアミノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸、７β
−〔α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）アセ
チルアミノ〕−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸、７β
−〔α−アミノ−α−（３−ヒドロキシ−４−クロロフ
エニル）アセチルアミノ〕−３−トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフエム−４−カル
ボン酸およびその薬学的に許容し得る塩類である。アミ
ノ基が７位の側鎖に結合している不整炭素を有するこれ
らの化合物は、Ｄ−形であるのが好ましい。
エノキシメチルである場合の式（１）で表わされる。更
に好ましい群は、ＲがR2−CH（Ｑ、特にＱがアミノま
たは置換アミノである場合の式（１）で表わされる。こ
の様な化合物の例は、７β−（α−アミノフエニルアセ
チルアミノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸、７β
−〔α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）アセ
チルアミノ〕−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸、７β
−〔α−アミノ−α−（３−ヒドロキシ−４−クロロフ
エニル）アセチルアミノ〕−３−トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフエム−４−カル
ボン酸およびその薬学的に許容し得る塩類である。アミ
ノ基が７位の側鎖に結合している不整炭素を有するこれ
らの化合物は、Ｄ−形であるのが好ましい。
Ｑがアミノである好ましい化合物は、β−ラクタム抗生
物質技術で使用される周知のアシル化法を用いて製造さ
れる。例えば、フエニルグリシルクロリド・塩酸塩を使
用して、非水溶媒中、酸結合剤の存在下で７−アミノ−
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
−３−セフエム−４−カルボン酸のトリメチルシリルエ
ステルをアシル化することができる。
物質技術で使用される周知のアシル化法を用いて製造さ
れる。例えば、フエニルグリシルクロリド・塩酸塩を使
用して、非水溶媒中、酸結合剤の存在下で７−アミノ−
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
−３−セフエム−４−カルボン酸のトリメチルシリルエ
ステルをアシル化することができる。
また、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護フエニルグリシ
ンをクロロギ酸エチルの様なハロギ酸エステルを用いて
活性誘導体に変換し、この誘導体を使用して、例えばベ
ンジルエステルである７−アミノ−１−カルバ核エステ
ルをアシル化する。
ンをクロロギ酸エチルの様なハロギ酸エステルを用いて
活性誘導体に変換し、この誘導体を使用して、例えばベ
ンジルエステルである７−アミノ−１−カルバ核エステ
ルをアシル化する。
好ましい化合物のその他の群は、Ｒが式： で示されるオキシイミノ基である式（１）で表わされ
る。特に、オキシイミノ基が同じ立体配置を有する化合
物が好ましく、とりわけ、R3が例えば２−アミノチアゾ
ール−４−イル、２−ハロチアゾール−４−イルおよび
２−メチルチアゾール−４−イルであるチアゾリルであ
り；R4がC1−C4−アルキル基またはカルボキシ置換C1−
C4−アルキル基である化合物が好ましい。
る。特に、オキシイミノ基が同じ立体配置を有する化合
物が好ましく、とりわけ、R3が例えば２−アミノチアゾ
ール−４−イル、２−ハロチアゾール−４−イルおよび
２−メチルチアゾール−４−イルであるチアゾリルであ
り；R4がC1−C4−アルキル基またはカルボキシ置換C1−
C4−アルキル基である化合物が好ましい。
R2が水素である式（１）で表わされる化合物は、無機お
よび有機の塩基と塩を生成する。例えばナトリウム、カ
リウムおよびカルシウム塩であるアルカリおよびアルカ
リ土類金属塩の様な塩類は、各々のアルカリまたはアル
カリ土類金属の水酸化物、カルバミン酸塩および二カル
バミン酸塩で生成される。アミン塩は、ベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、プロパノールアミン、プロカインおよびジシ
クロヘキシルアミンの様な塩基性アミンで生成される。
１−カルバ−３−セフエム化合物のこれらの塩は、抗生
物質の薬学的に許容し得る製剤を製造するのに有用であ
る。
よび有機の塩基と塩を生成する。例えばナトリウム、カ
リウムおよびカルシウム塩であるアルカリおよびアルカ
リ土類金属塩の様な塩類は、各々のアルカリまたはアル
カリ土類金属の水酸化物、カルバミン酸塩および二カル
バミン酸塩で生成される。アミン塩は、ベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、プロパノールアミン、プロカインおよびジシ
クロヘキシルアミンの様な塩基性アミンで生成される。
１−カルバ−３−セフエム化合物のこれらの塩は、抗生
物質の薬学的に許容し得る製剤を製造するのに有用であ
る。
これらのＮ−アシル化に使用される７−アミノ−１−カ
ルバセフアロスポリン核化合物は、７−保護アミノ核化
合物を使用し、保護基を除去することによつて得られ
る。本発明はまた、式（２）： 〔式中R0は水素またはアミノ保護基であり、R2は水素ま
たはカルボキシ保護基である〕 で示される好ましい７−アミノ−および７−（保護アミ
ノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ−３−セフエム核化合物を提供する。R0で示され
るアミノ保護基は、通常の保護基、または分子の他の部
位で反応が行なわれる間、アミノ基の官能基の一時的保
護のためにβ−ラクタム抗生物質技術で使用される保護
基である。好適な保護基の例は、ホルミル、トリクロロ
アセチル、トリブロモアセチル、トリチル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリクロロエ
トキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルおよびフエニルメトキシカルボニルの様なア
ルキル、シクロアルキルまたはアリールオキシカルボニ
ル基；アリルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカ
ルボニルまたはビシクロヘプチルオキシカルボニルの様
なビシクロオキシカルボニル基；またはその他の通常の
アミノ保護基である。好ましいアミノ保護基であるR
0は、式： 〔式中、R1.0はC1−C4−アルキル、C2−C4アルケニル、
C3−C7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、ハ
ロベンジルまたはメトキシベンジルである〕 で表わされる。
ルバセフアロスポリン核化合物は、７−保護アミノ核化
合物を使用し、保護基を除去することによつて得られ
る。本発明はまた、式（２）： 〔式中R0は水素またはアミノ保護基であり、R2は水素ま
たはカルボキシ保護基である〕 で示される好ましい７−アミノ−および７−（保護アミ
ノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ−３−セフエム核化合物を提供する。R0で示され
るアミノ保護基は、通常の保護基、または分子の他の部
位で反応が行なわれる間、アミノ基の官能基の一時的保
護のためにβ−ラクタム抗生物質技術で使用される保護
基である。好適な保護基の例は、ホルミル、トリクロロ
アセチル、トリブロモアセチル、トリチル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリクロロエ
トキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルおよびフエニルメトキシカルボニルの様なア
ルキル、シクロアルキルまたはアリールオキシカルボニ
ル基；アリルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカ
ルボニルまたはビシクロヘプチルオキシカルボニルの様
なビシクロオキシカルボニル基；またはその他の通常の
アミノ保護基である。好ましいアミノ保護基であるR
0は、式： 〔式中、R1.0はC1−C4−アルキル、C2−C4アルケニル、
C3−C7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、ハ
ロベンジルまたはメトキシベンジルである〕 で表わされる。
好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブチル
オキシカルボニルである。
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブチル
オキシカルボニルである。
式（２）で示される７−アミノ（またはアミノ保護）−
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ核化合物は、
本発明者らの係属米国特許出願第775,982号（特開昭62
−42985号）の記載に従つて得られる、対応する３−ヒ
ドロキシ−１−カルバセフアロスポリンを使用して製造
される。上記明細書では、３−ヒドロキシ−１−カルバ
セフアロスポリンの不整合成の方法が提供されている。
この方法によれば、３β−〔４（Ｓ）−アリールオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イル〕−アゼチジン−２−オ
ンを製造し、不斎中心を有するように７−アミノ保護ま
たは７−アシルアミノ３−ヒドロキシ−１−カルバセフ
アロスポリンに変換する。このアゼチジノン−２は、
式： 〔式中、Arはフエニル、C1−C4アルキルフエニル、ハロ
フエニル、C1−C4アルコキシフエニル、ナフチル、チエ
ニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルであ
り;Gはフエニル、C1−C4アルキルフエニル、C1−C4アル
コキシフエニルまたはハロフエニルであり;Yは−CH＝CH
−または−CH2−CH2−であり;G′はフエニル、C1−C4ア
ルキルフエニル、C1−C4アルコキシフエニル、ハロフエ
ニル、フリルまたはナフチルである〕 で表わされる。
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ核化合物は、
本発明者らの係属米国特許出願第775,982号（特開昭62
−42985号）の記載に従つて得られる、対応する３−ヒ
ドロキシ−１−カルバセフアロスポリンを使用して製造
される。上記明細書では、３−ヒドロキシ−１−カルバ
セフアロスポリンの不整合成の方法が提供されている。
この方法によれば、３β−〔４（Ｓ）−アリールオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イル〕−アゼチジン−２−オ
ンを製造し、不斎中心を有するように７−アミノ保護ま
たは７−アシルアミノ３−ヒドロキシ−１−カルバセフ
アロスポリンに変換する。このアゼチジノン−２は、
式： 〔式中、Arはフエニル、C1−C4アルキルフエニル、ハロ
フエニル、C1−C4アルコキシフエニル、ナフチル、チエ
ニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルであ
り;Gはフエニル、C1−C4アルキルフエニル、C1−C4アル
コキシフエニルまたはハロフエニルであり;Yは−CH＝CH
−または−CH2−CH2−であり;G′はフエニル、C1−C4ア
ルキルフエニル、C1−C4アルコキシフエニル、ハロフエ
ニル、フリルまたはナフチルである〕 で表わされる。
好ましいアゼチジノン類は、ArおよびＧがフエニルまた
は置換フエニルであつてＧ′がフエニルまたは置換フエ
ニルである上記式で表わされる。この様な好ましい化合
物の例は、１−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−フエニル
オキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−スチリ
ルアゼチジン−２−オンおよび１−ベンジル−３β−
〔４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル〕−４β−（３−メトキシスチリル）アゼチジン−
２−オンである。
は置換フエニルであつてＧ′がフエニルまたは置換フエ
ニルである上記式で表わされる。この様な好ましい化合
物の例は、１−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−フエニル
オキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−スチリ
ルアゼチジン−２−オンおよび１−ベンジル−３β−
〔４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル〕−４β−（３−メトキシスチリル）アゼチジン−
２−オンである。
これらのアゼチジノン類は、４（Ｓ）−アリールオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドと、ベ
ンジルアミンの環化付加によつて得られる。酸ハライド
を系中でトリアルキルアミンと反応させて、対応するホ
モキラルなケテンに変換する。このケテンとイミンを環
化付加させてアゼチジノンを製造する。マタ、ケテンは
オキサゾリジノン酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸無
水物、または塩化ホスホリルあるいは臭化ホスホリルを
用いて製造してもよい。この環化付加反応は、１−カル
バ−（１−デチア）セフアロスポリンの製造のための不
斉中心を作る方法における重要な段階である。
ゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドと、ベ
ンジルアミンの環化付加によつて得られる。酸ハライド
を系中でトリアルキルアミンと反応させて、対応するホ
モキラルなケテンに変換する。このケテンとイミンを環
化付加させてアゼチジノンを製造する。マタ、ケテンは
オキサゾリジノン酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸無
水物、または塩化ホスホリルあるいは臭化ホスホリルを
用いて製造してもよい。この環化付加反応は、１−カル
バ−（１−デチア）セフアロスポリンの製造のための不
斉中心を作る方法における重要な段階である。
環化に使用される４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン−
２−オン−３−イルアセチルハライドは、式（1a）： 〔式中、Arは前記の定義と同意義を有する〕 で示されるＬ−アリールグリシンを使用して得る。この
製造を以下の反応式に示す。
２−オン−３−イルアセチルハライドは、式（1a）： 〔式中、Arは前記の定義と同意義を有する〕 で示されるＬ−アリールグリシンを使用して得る。この
製造を以下の反応式に示す。
上の反応式において、「アルキル」は、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルを意味し;Xはハ
ロゲン、好ましくはクロロまたはブロモを意味し;X′は
クロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキシ、またはＸが
ハロゲンである−OP（＝Ｏ）X2であり;Arは前記定義と
同意義を有する。
エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルを意味し;Xはハ
ロゲン、好ましくはクロロまたはブロモを意味し;X′は
クロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキシ、またはＸが
ハロゲンである−OP（＝Ｏ）X2であり;Arは前記定義と
同意義を有する。
４−アリールオキサゾリジノン（4a）を製造する場合、
Ｌ−アリールグリシンをまずカルバメート（2a）に変換
する。アリールグリシンを、可溶性の塩を形成するのに
必要なだけの量より少し過剰量の塩基を使用して、水性
塩基に溶解する。この溶液を約０℃〜約10℃の温度に冷
却し、理論量以上のハロホルメートを数回に分けて攪拌
下に加える。更に塩基を加えてアリールグリシンを再溶
解し、攪拌下に更にハロホルメートを滴下する。理論量
より過剰量のハロホルメートを加え、カルバメートの生
成が終了するまで、冷却下でこの工程をくり返す。反応
はなるべく速く行なわれるのが好ましい。例えば水酸化
ナトリウムおよび水酸化カリウムであるアルカリ金属水
酸化物の様な塩基を使用するのが最もよい。3N水酸化ナ
トリウムを使用するのが好ましい。次いで酸性化し、沈
殿したカルバメートを例えばジクロロメタンの様なハロ
ゲン化炭化水素溶媒である水非混和性溶媒で抽出して、
反応混合物からＬ−カルバメート誘導体（2a）を回収す
る。
Ｌ−アリールグリシンをまずカルバメート（2a）に変換
する。アリールグリシンを、可溶性の塩を形成するのに
必要なだけの量より少し過剰量の塩基を使用して、水性
塩基に溶解する。この溶液を約０℃〜約10℃の温度に冷
却し、理論量以上のハロホルメートを数回に分けて攪拌
下に加える。更に塩基を加えてアリールグリシンを再溶
解し、攪拌下に更にハロホルメートを滴下する。理論量
より過剰量のハロホルメートを加え、カルバメートの生
成が終了するまで、冷却下でこの工程をくり返す。反応
はなるべく速く行なわれるのが好ましい。例えば水酸化
ナトリウムおよび水酸化カリウムであるアルカリ金属水
酸化物の様な塩基を使用するのが最もよい。3N水酸化ナ
トリウムを使用するのが好ましい。次いで酸性化し、沈
殿したカルバメートを例えばジクロロメタンの様なハロ
ゲン化炭化水素溶媒である水非混和性溶媒で抽出して、
反応混合物からＬ−カルバメート誘導体（2a）を回収す
る。
このＬ−カルバメート（2a）を約20℃〜約40℃の温度、
テトラヒドロフラン中、過剰量のボラン−ジメチルスル
フイドで還元し、Ｌ−アルコール（3a）を製造する。ボ
ラン−ジメチルスルフイド試薬を約０℃に冷却したテト
ラヒドロフラン中のカルバメートの酸の溶液に加え、こ
の混合物を好ましくは室温の温度範囲で約10時間〜20時
間攪拌する。混合物を水で急冷して過剰量のボランを分
解し、蒸発によつて混合物を濃縮し、この濃縮物を必要
なら更に水で希釈し、塩化メチレンの様な水非混和性溶
媒で抽出して、Ｌ−アルコール（3a）を回収する。実質
上純粋な回収した（3a）を直接、環化に使用して（4a）
とするが、使用前に再結晶して更に精製してもよい。
テトラヒドロフラン中、過剰量のボラン−ジメチルスル
フイドで還元し、Ｌ−アルコール（3a）を製造する。ボ
ラン−ジメチルスルフイド試薬を約０℃に冷却したテト
ラヒドロフラン中のカルバメートの酸の溶液に加え、こ
の混合物を好ましくは室温の温度範囲で約10時間〜20時
間攪拌する。混合物を水で急冷して過剰量のボランを分
解し、蒸発によつて混合物を濃縮し、この濃縮物を必要
なら更に水で希釈し、塩化メチレンの様な水非混和性溶
媒で抽出して、Ｌ−アルコール（3a）を回収する。実質
上純粋な回収した（3a）を直接、環化に使用して（4a）
とするが、使用前に再結晶して更に精製してもよい。
次いで、不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、またはリ
チウムエトキシドあるいはナトリウムエトキシドの様な
アルカリ金属アルコキシドでＬ−アルコール（3a）を環
化して、（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オ
ン（4a）とする。ｎ−ブチルリチウムは好ましい塩基で
あり、通常、理論量以下で使用される。反応は約25℃〜
約65℃の温度、好ましくは約55℃で２〜８時間行なわれ
る。好ましい不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、1,2
−ジメトキシエタン等のエーテル類である。環化が終了
した後、使用した塩基の量に対応する量の酢酸で反応混
合物を処理し、次いで、濃縮する。この濃縮物から塩化
メチレン、クロロホルムまたはトリクロロエタンの様な
適当な有機溶媒で抽出して、オキサゾリジン−２−オン
（4a）を回収する。
チウムエトキシドあるいはナトリウムエトキシドの様な
アルカリ金属アルコキシドでＬ−アルコール（3a）を環
化して、（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オ
ン（4a）とする。ｎ−ブチルリチウムは好ましい塩基で
あり、通常、理論量以下で使用される。反応は約25℃〜
約65℃の温度、好ましくは約55℃で２〜８時間行なわれ
る。好ましい不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、1,2
−ジメトキシエタン等のエーテル類である。環化が終了
した後、使用した塩基の量に対応する量の酢酸で反応混
合物を処理し、次いで、濃縮する。この濃縮物から塩化
メチレン、クロロホルムまたはトリクロロエタンの様な
適当な有機溶媒で抽出して、オキサゾリジン−２−オン
（4a）を回収する。
この（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オン
（4a）をハロ酢酸エステルでＮ−アルキル化してエステ
ルを脱エステル化し、生じた酸をアシルハライド（5a）
に変換する。
（4a）をハロ酢酸エステルでＮ−アルキル化してエステ
ルを脱エステル化し、生じた酸をアシルハライド（5a）
に変換する。
ハロ酢酸エステルを使用する（4a）のアルキル化は、水
酸化ナトリウムを加えたジメチルホルムアミドまたはテ
トラヒドロフラン中で行なわれ、（Ｓ）−４−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸エステルが得
られる。このハロ酢酸エステルは、前記反応式中、Ｘが
クロロまたはブロモであつてアルキルがC1−C4アルキル
である式:X−CH2COOアルキルで表わされる。アルキルは
ｔ−ブチルまたはエチルであるのが好ましい。ハロ酢酸
エステルの例は、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸エ
チル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸ｔ−ブチル、ブロ
モ酢酸メチル、ブロモ酢酸イソプロピル等のエステル類
である。好ましいハロ酢酸エステルは、ブロモ酢酸ｔ−
ブチルおよびブロモ酢酸エチルである。
酸化ナトリウムを加えたジメチルホルムアミドまたはテ
トラヒドロフラン中で行なわれ、（Ｓ）−４−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸エステルが得
られる。このハロ酢酸エステルは、前記反応式中、Ｘが
クロロまたはブロモであつてアルキルがC1−C4アルキル
である式:X−CH2COOアルキルで表わされる。アルキルは
ｔ−ブチルまたはエチルであるのが好ましい。ハロ酢酸
エステルの例は、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸エ
チル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸ｔ−ブチル、ブロ
モ酢酸メチル、ブロモ酢酸イソプロピル等のエステル類
である。好ましいハロ酢酸エステルは、ブロモ酢酸ｔ−
ブチルおよびブロモ酢酸エチルである。
オキサゾリジノン酢酸エステルの脱エステル化は、通常
の脱エステル化法によつて行なわれる。例えばｔ−ブチ
ルエステル基は、トリフルオロ酢酸でエステルを処理す
ることで除去されるが、エチルエステルの様なその他の
低級アルキルエステル類はケン化してもよい。
の脱エステル化法によつて行なわれる。例えばｔ−ブチ
ルエステル基は、トリフルオロ酢酸でエステルを処理す
ることで除去されるが、エチルエステルの様なその他の
低級アルキルエステル類はケン化してもよい。
オキサゾリジノン酢酸を酸ハライド（式（5a）において
Ｘ′＝ハロゲン）、好ましくは酸クロリド、トリフルオ
ロ酢酸で得られる無水物（Ｘ′＝OCOCF3）またはホスホ
リルハライドで得られる無水物（Ｘ′＝−Ｏ−Ｐ（＝
Ｏ）X2）に変換する。この酸ハライド、好ましくは酸ク
ロリドは、次の環加付加反応に使用されるケテンの好ま
しい化合物である。この酸クロリドは、ベンゼン、トル
エンまたはキシレンの様な不活性溶媒中、例えば塩化オ
キサリルを使用して得られる。試薬として有用なその他
の通常の酸ハライドを使用してもよい。
Ｘ′＝ハロゲン）、好ましくは酸クロリド、トリフルオ
ロ酢酸で得られる無水物（Ｘ′＝OCOCF3）またはホスホ
リルハライドで得られる無水物（Ｘ′＝−Ｏ−Ｐ（＝
Ｏ）X2）に変換する。この酸ハライド、好ましくは酸ク
ロリドは、次の環加付加反応に使用されるケテンの好ま
しい化合物である。この酸クロリドは、ベンゼン、トル
エンまたはキシレンの様な不活性溶媒中、例えば塩化オ
キサリルを使用して得られる。試薬として有用なその他
の通常の酸ハライドを使用してもよい。
（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−
イルアセチルハライドまたは無水物は、前記の式で示さ
れるアゼチジノン中間体のβ−ラクタム環を構成させる
ために使用されるキラル補助部分の機能化された形態で
ある。
イルアセチルハライドまたは無水物は、前記の式で示さ
れるアゼチジノン中間体のβ−ラクタム環を構成させる
ために使用されるキラル補助部分の機能化された形態で
ある。
このアセチルハライド（5a）をベンジルアミンと３−ア
リールアクロレインで製造したイミンと反応させて、１
−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル〕−４β−（２−アリールビ
ニル）アゼチジノンを生成させる。少量の異性体環化付
加生成物も得られる。この環化付加反応を以下の反応式
に示す： 〔式中、Ｇ、Ｇ′およびArは前記の定義と同意義を有す
る〕。
リールアクロレインで製造したイミンと反応させて、１
−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル〕−４β−（２−アリールビ
ニル）アゼチジノンを生成させる。少量の異性体環化付
加生成物も得られる。この環化付加反応を以下の反応式
に示す： 〔式中、Ｇ、Ｇ′およびArは前記の定義と同意義を有す
る〕。
反応は、トリ−（C1−C4アルキル）アミンの存在下、塩
化メチレン、クロロホルム、トルエン、またはジ−ある
いはトリクロロエタンの様な不活性有機溶媒中、約−78
℃〜約25℃の温度で行なわれる。理論量より過剰量のト
リ−〔C1−C4アルキル〕アミンを含有している不活性溶
媒に酸誘導体（5a）を入れた溶液に、イミン（6a）の溶
液を加える。トリ−（C1−C4アルキル）アミンは、イミ
ン（6a）の添加前に酸誘導体（5a）の溶液に加えられ
る。酸誘導体（5a）およびアミンを約−80℃〜約−50℃
の温度で混合して、系中でケテンを生成させる。次いで
イミン（6a）を加えてアゼチジノンを製造する。イミン
のための溶媒は、この化合物を下記の様にして製造する
のに使用される溶媒であるのが都合よい。ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレン類の様な溶媒が好ましい。イミン
を加えた後に反応物を温め、２〜４時間、約０℃に維持
する。主要異性体と少量の方の異性体の混合物を以下の
様にして反応混合物から回収する。反応混合物を塩化メ
チレンまたはクロロホルムの様な水非混和性の有機溶媒
で希釈し、まず酒石酸またはクエン酸の様な弱酸で洗浄
し、次いで、飽和アルカリ金属重炭酸塩水溶液で洗浄す
る。乾燥後、この洗浄した混合物を蒸発乾固する。通
常、主要異性体を残留物より酢酸エチル−ヘキサン（約
30容量％のヘキサン）から結晶化する。また、段階溶離
またはグラジエント溶離を使用するシリカゲルクロマト
グラフイーによつて、主要異性体を少量の方の異性体か
ら分離してもよい。約20％からの容量％の酢酸エチルを
含んでいる酢酸エチル−塩化メチレンを使用する段階溶
離では、通常、アゼチジノンが溶離されるが、高められ
た極性（約40％〜50容量％の酢酸エチル）では、少量の
方の成分が溶離される。クロマトグラフイー後、アゼチ
ジノンを再結晶し、その純度を高めてもよい。
化メチレン、クロロホルム、トルエン、またはジ−ある
いはトリクロロエタンの様な不活性有機溶媒中、約−78
℃〜約25℃の温度で行なわれる。理論量より過剰量のト
リ−〔C1−C4アルキル〕アミンを含有している不活性溶
媒に酸誘導体（5a）を入れた溶液に、イミン（6a）の溶
液を加える。トリ−（C1−C4アルキル）アミンは、イミ
ン（6a）の添加前に酸誘導体（5a）の溶液に加えられ
る。酸誘導体（5a）およびアミンを約−80℃〜約−50℃
の温度で混合して、系中でケテンを生成させる。次いで
イミン（6a）を加えてアゼチジノンを製造する。イミン
のための溶媒は、この化合物を下記の様にして製造する
のに使用される溶媒であるのが都合よい。ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレン類の様な溶媒が好ましい。イミン
を加えた後に反応物を温め、２〜４時間、約０℃に維持
する。主要異性体と少量の方の異性体の混合物を以下の
様にして反応混合物から回収する。反応混合物を塩化メ
チレンまたはクロロホルムの様な水非混和性の有機溶媒
で希釈し、まず酒石酸またはクエン酸の様な弱酸で洗浄
し、次いで、飽和アルカリ金属重炭酸塩水溶液で洗浄す
る。乾燥後、この洗浄した混合物を蒸発乾固する。通
常、主要異性体を残留物より酢酸エチル−ヘキサン（約
30容量％のヘキサン）から結晶化する。また、段階溶離
またはグラジエント溶離を使用するシリカゲルクロマト
グラフイーによつて、主要異性体を少量の方の異性体か
ら分離してもよい。約20％からの容量％の酢酸エチルを
含んでいる酢酸エチル−塩化メチレンを使用する段階溶
離では、通常、アゼチジノンが溶離されるが、高められ
た極性（約40％〜50容量％の酢酸エチル）では、少量の
方の成分が溶離される。クロマトグラフイー後、アゼチ
ジノンを再結晶し、その純度を高めてもよい。
環化付加に使用されるイミン（6a）は、３−アリールア
クロレインと、ベンジルアミンまたは置換ベンジルアミ
ンを適当な溶媒中で縮合させることによつて得られる。
反応中に生成する水は、乾燥剤を使用するか、共沸蒸留
することによつて除去する。理論量より少し過剰量のア
クロレインを使用するのが好ましい。硫酸マグネシウム
または分子ふるいの様な乾燥剤が好適である。ジエチル
エーテル、またはベンゼンあるいはトルエンの様な芳香
族炭化水素の様な有機溶媒を使用することができる。
クロレインと、ベンジルアミンまたは置換ベンジルアミ
ンを適当な溶媒中で縮合させることによつて得られる。
反応中に生成する水は、乾燥剤を使用するか、共沸蒸留
することによつて除去する。理論量より少し過剰量のア
クロレインを使用するのが好ましい。硫酸マグネシウム
または分子ふるいの様な乾燥剤が好適である。ジエチル
エーテル、またはベンゼンあるいはトルエンの様な芳香
族炭化水素の様な有機溶媒を使用することができる。
イミンを生成させるための縮合は、乾燥剤の存在下また
は共沸蒸留によつて水を除去しながら約25℃〜65℃の温
度で迅速に進行する。
は共沸蒸留によつて水を除去しながら約25℃〜65℃の温
度で迅速に進行する。
使用し得る３−アリールアクロレインの例は、式： 〔式中、Ｇ′はフエニル、C1−C4アルキルフエニル、C1
−C4アルコキシフエニル、ハロフエニル、フリルまたは
ナフチルである〕 で表わされる。この様なアルデヒドの例は、シンナムア
ルデヒド、４−メチルシンナムアルデヒド、３−エチル
シンナムアルデヒド、４−エトキシシンナムアルデヒ
ド、３−メトキシシンナムアルデヒド、３−ｔ−ブチル
オキシシンナムアルデヒド、３−エトキシシンナムアル
デヒド、３−ブロモシンナムアルデヒド、２−（２−フ
リル）アクロレイン、２−（２−ナフチル）アクロレイ
ン等のアルデヒド類である。
−C4アルコキシフエニル、ハロフエニル、フリルまたは
ナフチルである〕 で表わされる。この様なアルデヒドの例は、シンナムア
ルデヒド、４−メチルシンナムアルデヒド、３−エチル
シンナムアルデヒド、４−エトキシシンナムアルデヒ
ド、３−メトキシシンナムアルデヒド、３−ｔ−ブチル
オキシシンナムアルデヒド、３−エトキシシンナムアル
デヒド、３−ブロモシンナムアルデヒド、２−（２−フ
リル）アクロレイン、２−（２−ナフチル）アクロレイ
ン等のアルデヒド類である。
イミンの製造に有用なベンジルアミンの例は、ベンジル
アミン、および４−メチルベンジルアミン、３−クロロ
ベンジルアミン、3,4−ジクロロベンジルアミン、４−
メトキシベンジルアミン、２−ブロモベンジルアミン、
３−エチルベンジルアミン、3,4−ジメチルベンジルア
ミン、2,4−ジメチルベンジルアミン、４−クロロ−３
−メチルベンジルアミン、４−イソプロピルベンジルア
ミン、４−ｔ−ブチルベンジルアミン等の様なC1−C4ア
ルキル置換、C1−C4アルコキシ置換およびハロ置換ベン
ジルアミン類である。
アミン、および４−メチルベンジルアミン、３−クロロ
ベンジルアミン、3,4−ジクロロベンジルアミン、４−
メトキシベンジルアミン、２−ブロモベンジルアミン、
３−エチルベンジルアミン、3,4−ジメチルベンジルア
ミン、2,4−ジメチルベンジルアミン、４−クロロ−３
−メチルベンジルアミン、４−イソプロピルベンジルア
ミン、４−ｔ−ブチルベンジルアミン等の様なC1−C4ア
ルキル置換、C1−C4アルコキシ置換およびハロ置換ベン
ジルアミン類である。
このイミン（6a）を、予め単離せずに環化付加反応に使
用してもよい。例えば、イミンが生成された反応混合物
を、直接、環化付加に使用することができる。
用してもよい。例えば、イミンが生成された反応混合物
を、直接、環化付加に使用することができる。
上記環化付加反応では（Ｓ）−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イルアセチルハライド（5a）を、
ベンジルアミンとｍ−アルコキシシンナムアルデヒドで
調製したイミン（6a）と反応させ、Ｙが−CH＝CH−であ
つてＧ′がｍ−C1−C4アルコキシフエニル基である前記
式で表わされるアゼチジノンを得ることができる。この
アゼチジノンを接触水素添加して、対応する４β−〔２
−（ｍ−アルコキシフエニル）エチル〕アゼチジノンに
し、これをｔ−ブチルアルコールの存在下、リチウム−
アンモニアで還元して、フエニル環の還元、キラルな補
助基および１−ベンジル基の除去を行ない、３β−アミ
ノ−４β−〔２−（５−アルコキシシクロヘキサン−1,
4−ジエニル）エチル〕アゼチジノンを得る。アゼチジ
ノンの３−アミノ基は通常のアミノ保護基で保護され、
この３β−保護アミノアゼチジノンをオゾン分解して、
β−ケトエステルであるC1−C4アルキル５−〔３β−
（保護アミノ）アゼチジノン（２）−４β−イル〕−３
−オキソペンタノエートを製造する。
ジン−２−オン−３−イルアセチルハライド（5a）を、
ベンジルアミンとｍ−アルコキシシンナムアルデヒドで
調製したイミン（6a）と反応させ、Ｙが−CH＝CH−であ
つてＧ′がｍ−C1−C4アルコキシフエニル基である前記
式で表わされるアゼチジノンを得ることができる。この
アゼチジノンを接触水素添加して、対応する４β−〔２
−（ｍ−アルコキシフエニル）エチル〕アゼチジノンに
し、これをｔ−ブチルアルコールの存在下、リチウム−
アンモニアで還元して、フエニル環の還元、キラルな補
助基および１−ベンジル基の除去を行ない、３β−アミ
ノ−４β−〔２−（５−アルコキシシクロヘキサン−1,
4−ジエニル）エチル〕アゼチジノンを得る。アゼチジ
ノンの３−アミノ基は通常のアミノ保護基で保護され、
この３β−保護アミノアゼチジノンをオゾン分解して、
β−ケトエステルであるC1−C4アルキル５−〔３β−
（保護アミノ）アゼチジノン（２）−４β−イル〕−３
−オキソペンタノエートを製造する。
このβ−ケトエステルオゾン分解生成物を、α−ジアゾ
誘導体に変換し、このジアゾ誘導体をロジウム（II）で
環化して、３−ヒドロキシ−１−カルバセフアロスポリ
ンエステルを製造する。
誘導体に変換し、このジアゾ誘導体をロジウム（II）で
環化して、３−ヒドロキシ−１−カルバセフアロスポリ
ンエステルを製造する。
この工程を以下の反応式に示す。
本方法においてイミン（6a）が構造選択的であること
は、前の反応式を参照すれば理解されるであろう。イミ
ンのｍ−アルコキシフエニル基は、Ｙ＝−CH2−CH2−で
あるアゼチジノンをアンモニウム中リチウム還元して得
られる５−アルコキシシクロヘキサ−1,4−ジエン（8
a）のオゾン分解を経て、最終的にアルキルβ−ケトエ
ステル（9a）を提供する。
は、前の反応式を参照すれば理解されるであろう。イミ
ンのｍ−アルコキシフエニル基は、Ｙ＝−CH2−CH2−で
あるアゼチジノンをアンモニウム中リチウム還元して得
られる５−アルコキシシクロヘキサ−1,4−ジエン（8
a）のオゾン分解を経て、最終的にアルキルβ−ケトエ
ステル（9a）を提供する。
本方法によれば、アゼチジノン（Ｙ＝−CH＝CH−）を例
えば、炭素、炭酸バリウムまたはその他の適当な担体上
の５％〜10％のパラジウムである、担持されたパラジウ
ム触媒の様なパラジウム触媒上で接触水素添加する。還
元は、不活性溶媒中、室温、周囲圧または幾分高められ
た圧力下で行なうことができる。塩化メチレン、ジ−ま
たはトリクロロエタン、テトラヒドロフラン、メチルア
ルコール、エチルアルコールまたは酢酸エチルの様な不
活性溶媒を使用することができる。
えば、炭素、炭酸バリウムまたはその他の適当な担体上
の５％〜10％のパラジウムである、担持されたパラジウ
ム触媒の様なパラジウム触媒上で接触水素添加する。還
元は、不活性溶媒中、室温、周囲圧または幾分高められ
た圧力下で行なうことができる。塩化メチレン、ジ−ま
たはトリクロロエタン、テトラヒドロフラン、メチルア
ルコール、エチルアルコールまたは酢酸エチルの様な不
活性溶媒を使用することができる。
４β−〔２−（ｍ−アルコキシフエニル）エチル〕アゼ
チジノンを、ｔ−ブチルアルコールを含有する液体アン
モニア中のリチウムで還元して、３β−アミノ−４β−
〔２−（５−アルコキシシクロヘキサ−1,4−ジエニ
ル）エチル〕アゼチジン−２−オン（7a）とする。還元
は、約−30℃〜約−90℃の温度、好ましくは約−70℃〜
約−80℃で行なわれる。リチウムを液体アンモニアに溶
解し、この溶液を約−50℃〜−90℃に冷却して還元を行
なう。過剰量のｔ−ブチルアルコールを加えた後、アゼ
チジノンの不活性溶媒中溶液を加える。このアゼチジノ
ン溶液は、ｔ−ブチルアルコールを共溶媒として含んで
いてもよい。アゼチジノンのための好適な溶媒は、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒である。
チジノンを、ｔ−ブチルアルコールを含有する液体アン
モニア中のリチウムで還元して、３β−アミノ−４β−
〔２−（５−アルコキシシクロヘキサ−1,4−ジエニ
ル）エチル〕アゼチジン−２−オン（7a）とする。還元
は、約−30℃〜約−90℃の温度、好ましくは約−70℃〜
約−80℃で行なわれる。リチウムを液体アンモニアに溶
解し、この溶液を約−50℃〜−90℃に冷却して還元を行
なう。過剰量のｔ−ブチルアルコールを加えた後、アゼ
チジノンの不活性溶媒中溶液を加える。このアゼチジノ
ン溶液は、ｔ−ブチルアルコールを共溶媒として含んで
いてもよい。アゼチジノンのための好適な溶媒は、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒である。
アゼチジノンの溶液を加えた後、この還元混合物を約30
分間〜約２時間攪拌する。少量の実験室規模の反応で
は、還元を冷却下約30分間攪拌して行なうが、工場にお
ける大規模な還元では、ジエン（7a）への還元を完了す
るのにこれより幾分長い還元時間を要する。
分間〜約２時間攪拌する。少量の実験室規模の反応で
は、還元を冷却下約30分間攪拌して行なうが、工場にお
ける大規模な還元では、ジエン（7a）への還元を完了す
るのにこれより幾分長い還元時間を要する。
還元によつて、イミン（6a）との環化付加を経て合した
キラルな補助基は除去され、３−アミノ基が残る。この
還元は、１−ベンジルまたは１−置換ベンジル基の除去
の作用もする。
キラルな補助基は除去され、３−アミノ基が残る。この
還元は、１−ベンジルまたは１−置換ベンジル基の除去
の作用もする。
３−アミノアゼチジノン（7a）を還元混合物から単離
し、反応式に示した様にアミノ基を保護した後に次工程
に使用する。また、工程の都合上、３−アミノアゼチジ
ノン（7a）を同じ反応容器中でアシル化し、アシル化さ
れたアミノアゼチジノン（8a）を得るのが好ましい。還
元後、反応混合物を十分量のベンゼンで処理して混合物
の青色を消失させる。混合物に酢酸アンモニウムを加
え、大部分のアンモニアを留去する。溶媒および残留し
ているアンモニアを全て蒸発させる。残留物（３−アミ
ノアゼチジノン）（7a）をテトラヒドロフランの様な水
非混和性の有機溶媒で処理し、この混合物即ち、溶液を
pH約７〜約９に酸性化する。次いで、３−アミノアゼチ
ジノン（7a）の溶液をアシル化試薬で処理して、３β−
アシルアミノ−４β−〔２−（５−アルコキシシクロヘ
キサン−1,4−ジエニル）エチル〕アゼチジノン（8a）
を得る。この３β−アミノ基は、本方法の次の工程であ
るオゾン分解の間、その統合性を保護するためにアシル
化される。
し、反応式に示した様にアミノ基を保護した後に次工程
に使用する。また、工程の都合上、３−アミノアゼチジ
ノン（7a）を同じ反応容器中でアシル化し、アシル化さ
れたアミノアゼチジノン（8a）を得るのが好ましい。還
元後、反応混合物を十分量のベンゼンで処理して混合物
の青色を消失させる。混合物に酢酸アンモニウムを加
え、大部分のアンモニアを留去する。溶媒および残留し
ているアンモニアを全て蒸発させる。残留物（３−アミ
ノアゼチジノン）（7a）をテトラヒドロフランの様な水
非混和性の有機溶媒で処理し、この混合物即ち、溶液を
pH約７〜約９に酸性化する。次いで、３−アミノアゼチ
ジノン（7a）の溶液をアシル化試薬で処理して、３β−
アシルアミノ−４β−〔２−（５−アルコキシシクロヘ
キサン−1,4−ジエニル）エチル〕アゼチジノン（8a）
を得る。この３β−アミノ基は、本方法の次の工程であ
るオゾン分解の間、その統合性を保護するためにアシル
化される。
アシル化試薬は、そのアシル残基が本方法の次のオゾン
分解工程で安定であるカルボン酸のいずれを用いて製造
してもよい。この様なカルボン酸は、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸等の様なアルキルカルボン酸；低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されている
こともある安息香酸、ナフトエ酸の様なアリールカルボ
ン酸；またはフエニル酢酸、フエノキシ酢酸フエニルチ
オ酢酸および置換されていることもあるこれらの酸の様
なアリール酢酸であつてもよい。アシル化に使用するの
に好適なカルボン酸を、酸クロリド、酸無水物、または
例えばクロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソ−ブチル
であるC1−C4アルキル クロロホルメートの様なハロホ
ルメートとで生成された活性エステルの様な活性な誘導
体に変換する。
分解工程で安定であるカルボン酸のいずれを用いて製造
してもよい。この様なカルボン酸は、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸等の様なアルキルカルボン酸；低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されている
こともある安息香酸、ナフトエ酸の様なアリールカルボ
ン酸；またはフエニル酢酸、フエノキシ酢酸フエニルチ
オ酢酸および置換されていることもあるこれらの酸の様
なアリール酢酸であつてもよい。アシル化に使用するの
に好適なカルボン酸を、酸クロリド、酸無水物、または
例えばクロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソ−ブチル
であるC1−C4アルキル クロロホルメートの様なハロホ
ルメートとで生成された活性エステルの様な活性な誘導
体に変換する。
アシル化試薬は、ベンジルオキシカルボニルクロリドま
たはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリドの様
なアリールオキシカルボニルハライドであつてもよい。
たはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリドの様
なアリールオキシカルボニルハライドであつてもよい。
好ましいアシル化試薬は、式： 〔式中、R1は前記と同意義であるが不安定な官能基は好
適に保護されているものであり、Ｗはクロロ、ブロモま
たは式： （式中、R1は前記定義と同意義を有する） で示される無水物構成基である〕 で表わされる。
適に保護されているものであり、Ｗはクロロ、ブロモま
たは式： （式中、R1は前記定義と同意義を有する） で示される無水物構成基である〕 で表わされる。
上の式で表わされるアシルハライドの例は、塩化アセチ
ル、臭化アセチル、塩化ブチリル、塩化プロピオニル、
塩化ベンゾイル、塩化４−クロロベンゾイル、塩化４−
メチルベンゾイル、塩化フエノキシアセチル、塩化４−
クロロフエノキシアセチル、塩化フエニルアセチル、臭
化３−エチルフエニルアセチル、塩化フエニルメルカプ
トアセチル、塩化４−クロロフエニルメルカプトアセチ
ル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化シクロヘキシ
オキシカルボニル、塩化シクロペンチルオキシカルボニ
ル、塩化エトキシカルボニル等である。
ル、臭化アセチル、塩化ブチリル、塩化プロピオニル、
塩化ベンゾイル、塩化４−クロロベンゾイル、塩化４−
メチルベンゾイル、塩化フエノキシアセチル、塩化４−
クロロフエノキシアセチル、塩化フエニルアセチル、臭
化３−エチルフエニルアセチル、塩化フエニルメルカプ
トアセチル、塩化４−クロロフエニルメルカプトアセチ
ル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化シクロヘキシ
オキシカルボニル、塩化シクロペンチルオキシカルボニ
ル、塩化エトキシカルボニル等である。
上の式で表わされる無水物の例は、安息香酸無水物、フ
エノキシ酢酸無水物、フエニル酢酸無水物、ｐ−クロロ
フエノキシ酢酸無水物、フエニルメルカプト酢酸無水
物、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート、ジベンジル ジ
カーボネート、ジ−（ｐ−ニトロベンジル）ジカーボネ
ート、ジ−エチル ジカーボネート、ジ−シクロヘキシ
ル ジカーボネート等の無水物である。
エノキシ酢酸無水物、フエニル酢酸無水物、ｐ−クロロ
フエノキシ酢酸無水物、フエニルメルカプト酢酸無水
物、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート、ジベンジル ジ
カーボネート、ジ−（ｐ−ニトロベンジル）ジカーボネ
ート、ジ−エチル ジカーボネート、ジ−シクロヘキシ
ル ジカーボネート等の無水物である。
Ｎ−アシル化還元生成物（8a）を抽出して混合物から回
収し、シリカゲルクロマトグラフイーによつて精製す
る。
収し、シリカゲルクロマトグラフイーによつて精製す
る。
次いで、この３−アシルアミノアゼチジノン（8a）をオ
ゾン分解してβ−ケトエステル（9a）に変換する。オゾ
ン分解は、ジクロロメタン中50％メチルアルコールまた
はその他の好適な溶媒混液中、約−５℃〜約−80℃の温
度で行なわれるのが好ましい。反応が終了するまでオゾ
ンをジエン（8a）の溶液に通す。オゾンは、空気流の中
で通常のオゾン発生器から得るのが最も好都合である。
オゾン分解の終了は、ソルベント・レツド（Solvent re
d）（スダンIII、アルドリツチ・ケミカル社製）の様な
ジエン指示薬を使用して調べることができる。反応の終
了後、冷却下でジメチルスルフイド、またはスルフアイ
トあるいはホスフアイトの様なその他の適当な還元剤で
オゾニドおよび過剰量のオゾンを全て分解し、生成物
（9a）を混合物から回収する。例えば、反応混合物を室
温に温めて食塩水に入れ、目的の生成物を塩化メチレン
の様な水非混和性の溶媒で抽出する。シリカゲルクロマ
トグラフイーによつてこのβ−ケトエステル（9a）を更
に精製してもよい。
ゾン分解してβ−ケトエステル（9a）に変換する。オゾ
ン分解は、ジクロロメタン中50％メチルアルコールまた
はその他の好適な溶媒混液中、約−５℃〜約−80℃の温
度で行なわれるのが好ましい。反応が終了するまでオゾ
ンをジエン（8a）の溶液に通す。オゾンは、空気流の中
で通常のオゾン発生器から得るのが最も好都合である。
オゾン分解の終了は、ソルベント・レツド（Solvent re
d）（スダンIII、アルドリツチ・ケミカル社製）の様な
ジエン指示薬を使用して調べることができる。反応の終
了後、冷却下でジメチルスルフイド、またはスルフアイ
トあるいはホスフアイトの様なその他の適当な還元剤で
オゾニドおよび過剰量のオゾンを全て分解し、生成物
（9a）を混合物から回収する。例えば、反応混合物を室
温に温めて食塩水に入れ、目的の生成物を塩化メチレン
の様な水非混和性の溶媒で抽出する。シリカゲルクロマ
トグラフイーによつてこのβ−ケトエステル（9a）を更
に精製してもよい。
次いで、β−ケトエステル（9a）を、ジアゾ化合物（10
a）、およびロジウム（II）を使用するジアゾエステル
の１−カルバセフアロスポリンへの環化を経て、７−ア
シルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−ヒドロキ
シ−３−セフエムエステル（11a）に変換する。
a）、およびロジウム（II）を使用するジアゾエステル
の１−カルバセフアロスポリンへの環化を経て、７−ア
シルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−ヒドロキ
シ−３−セフエムエステル（11a）に変換する。
β−ケトエステル（9a）は、アセトニトリル、ジクロロ
メタン、トリクロロエタン等の様な不活性溶媒中、例え
ばジイソプロピルエチルアミンの様なヒンダードな３級
アミンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルアジド（トシ
ルアジド）を使用してジアゾエステル（10a）に変換す
るのが最もよい。反応は、室温で行なわれるのが都合よ
い。通常、トシルアジドは理論量より過剰に使用される
が、アミンは理論量の約1/4の量で使用される。混合物
を塩化メチレンの様な水非混和性溶媒と、幾分かの酒石
酸またはクエン酸を含んでいる食塩水に分配して、反応
混合物からジアゾエステルを回収する。抽出物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーおよび再結晶にかけ、精製され
た形でジアゾエステルを得る。
メタン、トリクロロエタン等の様な不活性溶媒中、例え
ばジイソプロピルエチルアミンの様なヒンダードな３級
アミンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルアジド（トシ
ルアジド）を使用してジアゾエステル（10a）に変換す
るのが最もよい。反応は、室温で行なわれるのが都合よ
い。通常、トシルアジドは理論量より過剰に使用される
が、アミンは理論量の約1/4の量で使用される。混合物
を塩化メチレンの様な水非混和性溶媒と、幾分かの酒石
酸またはクエン酸を含んでいる食塩水に分配して、反応
混合物からジアゾエステルを回収する。抽出物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーおよび再結晶にかけ、精製され
た形でジアゾエステルを得る。
ジアゾエステル（10a）のエステル部分の「アルキル」
は、反応式に示される様に環化後１−カルバセフアロス
ポリン（11a）のエステル基になる。例えばメチルおよ
びエチルである低級ｎ−アルキル基の様なエステル基
は、その他の基より容易に除去されない形のカルボキシ
官能基である。合成の観点から、エステル基がメチルま
たはエチルより容易に除去される通常のカルボキシ保護
基である１−カルバセフアロスポリンを生成させること
が望ましい。更に、係属出願は、以下に示す様なジアゾ
エステル（10a）のエステル基（アルキル）をジアゾエ
ステル（10b）にエステル交換するための方法を提供し
ている： 〔式中、R1およびアルキルは前記定義の意義を有し、R2
はアリル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロ
モエチル、β−トリ（C1−C4アルキル）シリルエチル、
ベンジル、C1−C4アルキルベンジル、C1−C4アルコキシ
ベンジル、ニトロベンジルまたはクロロベンジルの様な
通常のカルボキシ保護基である〕。
は、反応式に示される様に環化後１−カルバセフアロス
ポリン（11a）のエステル基になる。例えばメチルおよ
びエチルである低級ｎ−アルキル基の様なエステル基
は、その他の基より容易に除去されない形のカルボキシ
官能基である。合成の観点から、エステル基がメチルま
たはエチルより容易に除去される通常のカルボキシ保護
基である１−カルバセフアロスポリンを生成させること
が望ましい。更に、係属出願は、以下に示す様なジアゾ
エステル（10a）のエステル基（アルキル）をジアゾエ
ステル（10b）にエステル交換するための方法を提供し
ている： 〔式中、R1およびアルキルは前記定義の意義を有し、R2
はアリル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロ
モエチル、β−トリ（C1−C4アルキル）シリルエチル、
ベンジル、C1−C4アルキルベンジル、C1−C4アルコキシ
ベンジル、ニトロベンジルまたはクロロベンジルの様な
通常のカルボキシ保護基である〕。
この方法は、過剰量のアルコールR2OHをチタニウムテト
ライソプロポキシドと混合し、イソプロピルアルコール
を蒸発させて除去することによつて行なわれる。ジアゾ
エステル（10a）を、過剰量のアルコールおよび必要な
ら不活性溶媒中のTi(OR2)4の溶液に加え、この溶液をエ
ステル交換が終了するまで約25℃〜約45℃の温度に維持
する。
ライソプロポキシドと混合し、イソプロピルアルコール
を蒸発させて除去することによつて行なわれる。ジアゾ
エステル（10a）を、過剰量のアルコールおよび必要な
ら不活性溶媒中のTi(OR2)4の溶液に加え、この溶液をエ
ステル交換が終了するまで約25℃〜約45℃の温度に維持
する。
上記の反応において、ｔ−ブトキシカルボニルの様な古
典的なアミノ保護基が７−アミノ基に存在していてもよ
いことはいうまでもない。
典的なアミノ保護基が７−アミノ基に存在していてもよ
いことはいうまでもない。
使用し得る不活性溶媒は、例えば塩化メチレン、ジ−ま
たはトリクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンである。R2
エステル基を生成させるためにこの工程にベンジルアル
コールが使用される場合、これは本方法のための溶媒と
しても役立つ。
たはトリクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンである。R2
エステル基を生成させるためにこの工程にベンジルアル
コールが使用される場合、これは本方法のための溶媒と
しても役立つ。
次いで、ジアゾエステル（10a）またはトランス交換工
程を経て得たジアゾエステル（10b）を、クロロホルム
中の酢酸ロジウム（II）を使用して還流温度で環化さ
せ、１−カルバセフアロスポリン（11a）にする。反応
物を約15分間〜約１時間加熱して７−アシルアミノ−３
−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエ
ムカルボン酸エステルを反応混合物から回収するか、誘
導体に変換した後に単離する。
程を経て得たジアゾエステル（10b）を、クロロホルム
中の酢酸ロジウム（II）を使用して還流温度で環化さ
せ、１−カルバセフアロスポリン（11a）にする。反応
物を約15分間〜約１時間加熱して７−アシルアミノ−３
−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエ
ムカルボン酸エステルを反応混合物から回収するか、誘
導体に変換した後に単離する。
最初に混合物を水または食塩水で希釈し、混合物を酸性
化し、次いで酢酸エチルまたは塩化メチレンの様な溶媒
で混合物を抽出して、反応混合物から３−ヒドロキシ
１−カルバセフアロスポリンエステルを回収してもよ
い。次いで、抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸発させて、生
成物を得る。この生成物をクロマトグラフイーまたは再
結晶によつて更に精製してもよい。
化し、次いで酢酸エチルまたは塩化メチレンの様な溶媒
で混合物を抽出して、反応混合物から３−ヒドロキシ
１−カルバセフアロスポリンエステルを回収してもよ
い。次いで、抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸発させて、生
成物を得る。この生成物をクロマトグラフイーまたは再
結晶によつて更に精製してもよい。
本発明の好ましい態様は、Ｌ−フエニルグリシンをクロ
ロギ酸エチルでエチルカルバメートに変換し、このカル
バメート酸をボラン−ジメチルスルフイドでＬ−１−エ
トキシカルボニルアミノ−１−フエニルエタノール（式
（3a）において、アルキル＝エチル）に還元し、このフ
エニルエタノールをｎ−ブチルリチウムで環化させて、
（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン（4a）
にする。この化合物をブロモ酢酸エチルでアルキル化
し、ケン化し、次いで塩化オキサリルを用いて酸の処理
をして、酸誘導体（5a）に変換する。
ロギ酸エチルでエチルカルバメートに変換し、このカル
バメート酸をボラン−ジメチルスルフイドでＬ−１−エ
トキシカルボニルアミノ−１−フエニルエタノール（式
（3a）において、アルキル＝エチル）に還元し、このフ
エニルエタノールをｎ−ブチルリチウムで環化させて、
（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン（4a）
にする。この化合物をブロモ酢酸エチルでアルキル化
し、ケン化し、次いで塩化オキサリルを用いて酸の処理
をして、酸誘導体（5a）に変換する。
（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンとｍ−メトキ
シシンナムアルデヒドで調製したイミン（式（6a）にお
いて、アルキル＝メチル、Ｒ＝フエニル）と縮合させ
て、アゼチジノン（Ar＝フエニル、アルキル＝メチル）
を製造する。５％Pd−Ｃ上の触媒還元によつてアゼチジ
ノン（Ｙ＝CH2−CH2−）を得、液体アンモニアおよびｔ
−ブチルアルコール中のリチウムで還元して３−アミノ
アゼチジノン（式（7a）において、アルキル＝メチル）
を製造する。この３−アミノアゼチジノンを単離しない
で、ジ−（ｔ−ブチル）ジカーボネートでアシル化し
て、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノアゼチジノ
ン（式（8a）、R1＝ｔ−ブチルオキシ、アルキル＝メチ
ル）を製造する。ジクロロメタン中の50％メチルアルコ
ールに入れた３−ｔ−BOCアミノ保護ジエン生成物をオ
ゾン分解してβ−ケトメチルエステル（9a）を得る。こ
のβ−ケトメチルエステルをジイソプロピルエチルアミ
ンの存在下、アセトニトリル中でトシルアジドと反応さ
せ、ジアゾメチルエステル（式（10a）、R1＝ｔ−ブチ
ルオキシ、アルキル＝メチル）を得る。ジアゾメチルエ
ステルの、対応するベンジルエステルへのエステル交換
は、過剰量のベンジルアルコール中、チタニウムテトラ
−イソプロポキシドを使用し、約36℃で42時間加熱して
行なわれる。得られたジアゾベンジルエステルを還流ク
ロロホルム中、酢酸ロジウム（II）で処理して、７β−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキ
シ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンジルを得る。
イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンとｍ−メトキ
シシンナムアルデヒドで調製したイミン（式（6a）にお
いて、アルキル＝メチル、Ｒ＝フエニル）と縮合させ
て、アゼチジノン（Ar＝フエニル、アルキル＝メチル）
を製造する。５％Pd−Ｃ上の触媒還元によつてアゼチジ
ノン（Ｙ＝CH2−CH2−）を得、液体アンモニアおよびｔ
−ブチルアルコール中のリチウムで還元して３−アミノ
アゼチジノン（式（7a）において、アルキル＝メチル）
を製造する。この３−アミノアゼチジノンを単離しない
で、ジ−（ｔ−ブチル）ジカーボネートでアシル化し
て、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノアゼチジノ
ン（式（8a）、R1＝ｔ−ブチルオキシ、アルキル＝メチ
ル）を製造する。ジクロロメタン中の50％メチルアルコ
ールに入れた３−ｔ−BOCアミノ保護ジエン生成物をオ
ゾン分解してβ−ケトメチルエステル（9a）を得る。こ
のβ−ケトメチルエステルをジイソプロピルエチルアミ
ンの存在下、アセトニトリル中でトシルアジドと反応さ
せ、ジアゾメチルエステル（式（10a）、R1＝ｔ−ブチ
ルオキシ、アルキル＝メチル）を得る。ジアゾメチルエ
ステルの、対応するベンジルエステルへのエステル交換
は、過剰量のベンジルアルコール中、チタニウムテトラ
−イソプロポキシドを使用し、約36℃で42時間加熱して
行なわれる。得られたジアゾベンジルエステルを還流ク
ロロホルム中、酢酸ロジウム（II）で処理して、７β−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキ
シ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンジルを得る。
ＡおよびR1が水素以外のものである式（１）で示される
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
−３−セフエム化合物は、３−クロロまたは３−ブロモ
−１−カルバ−３−セフエム化合物を製造するための工
程に有用である。
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
−３−セフエム化合物は、３−クロロまたは３−ブロモ
−１−カルバ−３−セフエム化合物を製造するための工
程に有用である。
本発明は、式（３）： で示される化合物における３−トリフレートエステル基
を塩素イオンまたは臭素イオンで置換して、式（４）： 〔式中、Ａはアミノ保護基またはアシル基RCO（Ｒは式
（１）の定義と同意義を有する）であり、R2はカルボキ
シ保護基であり、Ｘ″はクロロまたはブロモである〕 で示される３−ハロ−１−カルバ−３−セフエム化合物
を製造する方法を包含する。
を塩素イオンまたは臭素イオンで置換して、式（４）： 〔式中、Ａはアミノ保護基またはアシル基RCO（Ｒは式
（１）の定義と同意義を有する）であり、R2はカルボキ
シ保護基であり、Ｘ″はクロロまたはブロモである〕 で示される３−ハロ−１−カルバ−３−セフエム化合物
を製造する方法を包含する。
塩素イオンまたは臭素イオンは、好ましくはアルカリ金
属塩化物または臭化物の様な可溶性の塩化物塩または臭
化物塩、最も好ましくは塩化リチウムまたは臭化リチウ
ムから誘導される。
属塩化物または臭化物の様な可溶性の塩化物塩または臭
化物塩、最も好ましくは塩化リチウムまたは臭化リチウ
ムから誘導される。
使用し得る中性の極性溶媒には、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ア
セトニトリル等の溶媒がある。ジメチルホルムアミドは
好ましい溶媒である。
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ア
セトニトリル等の溶媒がある。ジメチルホルムアミドは
好ましい溶媒である。
本方法は、好ましくは約60℃〜95℃、最も好ましくは約
75℃〜約85℃の温度で行なわれる。理論量より過剰量の
ハロゲン化物塩を使用するのが好ましい。
75℃〜約85℃の温度で行なわれる。理論量より過剰量の
ハロゲン化物塩を使用するのが好ましい。
カルボキシ保護エステル基であるR2（式（３）は、通常
のカルボキシ保護エステル基であり、立体障害のない基
であるのが好ましい。この様な基の例は、ベンジル、お
よび４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−
メチルベンジル、3,5−ジメチルベンジルおよび４−ク
ロロベンジルの様な置換ベンジル基；例えばトリメチル
シリルであるトリアルキルシリルエステルの様なシリル
エステル;2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロ
モエチルおよび２−ヨードエチルの様なハロ置換アルキ
ルエステルである。ｔ−ブチルエステル基の様な障害の
あるエステル基は、そのかさ（体積）のためにハライド
イオンによるCF3SO3基の置換を阻害して３−ハロ生成物
の収量を低下させることになるようである。好ましいエ
ステルは、ベンジルまたは置換ベンジルエステル基であ
る。
のカルボキシ保護エステル基であり、立体障害のない基
であるのが好ましい。この様な基の例は、ベンジル、お
よび４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−
メチルベンジル、3,5−ジメチルベンジルおよび４−ク
ロロベンジルの様な置換ベンジル基；例えばトリメチル
シリルであるトリアルキルシリルエステルの様なシリル
エステル;2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロ
モエチルおよび２−ヨードエチルの様なハロ置換アルキ
ルエステルである。ｔ−ブチルエステル基の様な障害の
あるエステル基は、そのかさ（体積）のためにハライド
イオンによるCF3SO3基の置換を阻害して３−ハロ生成物
の収量を低下させることになるようである。好ましいエ
ステルは、ベンジルまたは置換ベンジルエステル基であ
る。
本方法の終了後、３−ハロ−１−カルバ−３−セフエム
エステルを通常の単離方法によつて反応混合物から回収
し、クロマトグラフイーで精製する。
エステルを通常の単離方法によつて反応混合物から回収
し、クロマトグラフイーで精製する。
本方法の間、出発物質に存在するアミノ基は全て保護さ
れるのが好ましい。例えば、Ｑがアミノ基である式
（１）で示される化合物における場合、またはＲが置換
ベンジルまたはフエニル基である時のフエニル環に結合
しているアミノまたはアミノ置換分がある場合、本方法
における出発物質にアミノ保護誘導体を使用するのが望
ましい。本方法の例では、７β−フエノキシアセチルア
ミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルをジメ
チルホルムアミドに溶解し、過剰量（３〜４モル過剰
量）の塩化リチウムを加える。この溶液を攪拌しながら
約80℃の温度で約５〜６時間加熱する。反応の進行は、
時々採取した少量の反応混合物の薄層クロマトグラフイ
ーによつて追跡することができる。反応が終了した時点
で、混合物を水非混和性の有機溶媒で希釈し、水で洗浄
して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物である７β
−フエノキシアセチルアミノ−３−クロロ−１−カルバ
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルを、例えばシ
リカゲル上のクロマトグラフイーによつて精製する。Ａ
が式:RCO（ＲはR2CHQであり、Ｑはアミノである）の基
を表わす式（４）の化合物は、まずＡがこの様な基では
ない式（４）の化合物を製造し、例えば７−アミノ核を
生成するようにPGl5を用いる様な従来の方法で側鎖を切
断し、好適に保護されているフエニルグリシル誘導体で
再アシル化し、次いでアミノまたはカルボン酸保護基を
除去して製造するのが好ましい。この様な方法は当該技
術分野で自体周知である：例えば米国特許明細書第3,92
5,372号参照。
れるのが好ましい。例えば、Ｑがアミノ基である式
（１）で示される化合物における場合、またはＲが置換
ベンジルまたはフエニル基である時のフエニル環に結合
しているアミノまたはアミノ置換分がある場合、本方法
における出発物質にアミノ保護誘導体を使用するのが望
ましい。本方法の例では、７β−フエノキシアセチルア
ミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルをジメ
チルホルムアミドに溶解し、過剰量（３〜４モル過剰
量）の塩化リチウムを加える。この溶液を攪拌しながら
約80℃の温度で約５〜６時間加熱する。反応の進行は、
時々採取した少量の反応混合物の薄層クロマトグラフイ
ーによつて追跡することができる。反応が終了した時点
で、混合物を水非混和性の有機溶媒で希釈し、水で洗浄
して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物である７β
−フエノキシアセチルアミノ−３−クロロ−１−カルバ
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルを、例えばシ
リカゲル上のクロマトグラフイーによつて精製する。Ａ
が式:RCO（ＲはR2CHQであり、Ｑはアミノである）の基
を表わす式（４）の化合物は、まずＡがこの様な基では
ない式（４）の化合物を製造し、例えば７−アミノ核を
生成するようにPGl5を用いる様な従来の方法で側鎖を切
断し、好適に保護されているフエニルグリシル誘導体で
再アシル化し、次いでアミノまたはカルボン酸保護基を
除去して製造するのが好ましい。この様な方法は当該技
術分野で自体周知である：例えば米国特許明細書第3,92
5,372号参照。
以下に製造例および実施例を挙げて本発明を更に詳しく
説明するが、本発明の範囲を制限するためのものではな
い。
説明するが、本発明の範囲を制限するためのものではな
い。
７β−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒ
ドロキシ−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンジルの製造 （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン3NのNa
OH水溶液60mlにＬ−フエニルグリシン（25.3g、16.7ミ
リモル）を入れて攪拌した０℃の溶液に、クロロギ酸エ
チル（8ml）を数回に分けて加えた。更に3NのNaOH水溶
液（35ml）を加え、沈殿したフエニルグリシンを再溶解
し、次いでクロロギ酸エチル（4ml）を加えた。3NのNaO
H水溶液（65ml）とクロロギ酸エチル（8ml、合計20ml、
209ミリモル）を使用してこの工程を約10分間続けた。
この溶液を０℃で１時間攪拌した後、6MのH2SO4で酸性
化し、沈殿したカルバメートをジクロロメタン中８％イ
ソプロパノール（２×300ml）に抽出した。合した有機
層を乾燥（Na2SO4）して濃縮し、Ｎ−エトキシカルボニ
ルＬ−フエニルグリシン37.3gを白色固形物として得
た。このカルバメートをTHF170mlに溶解して０℃に冷却
し、ボラン−ジメチルスルフイド（10M溶液33.5ml）で
処理して、室温で17時間攪拌した。過剰量のボランを水
（100ml）で注意深く急冷し、THFの大部分を減圧下に除
去した。水（350ml）を加えて、得られた白色のスラリ
ーを希釈し、次いで、ジクロロメタン（２×500ml）で
抽出した。合した有機層を飽和NaHCO3水溶液100mlで洗
浄して乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、（Ｓ）−２−エト
キシカルボニルアミノ−２−フエニルエタノール27.4g
を白色固形物として得た。この粗製アルコールをTHF200
mlに溶解して０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム（2M溶液6ml）で処理した。55℃で６時間加熱し
た後、溶液を酢酸（1ml）で処理して濃縮した。残留物
をジクロロメタン（300ml）に溶解し、食塩水100mlで洗
浄して乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、白色固形物を得
た。トルエンから再結晶して、（Ｓ）−４−フエニルオ
キサゾリジン−２−オン17.14g（63％）を得た:mp132−
133℃；〔α〕D 20＋49.5°（ｃ＝2.1,CHCl3）;IR（CHCl
3）3460,3020,1760,1500,1480,1460,1400,1230cm-1；1H
NMRδ7.45−7.30（m,5,ArH）,6.42（br s,1,NH）,4.96
（br t,1,J＝7.8Hz,OCH2ＣＨ）,4.72（t,1,J＝8.6Hz,OC
H 2CHの一方）、4.17（dd,1,J＝6.7,8.7Hz;OCH 2CHの一
方）； 元素分析（C9H9NO2として） Ｃ Ｈ 計算値 66.24 5.56 実測値 66.16 5.62 （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸 THF15mlに（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−
オン（1.07g、6.54ミリモル）を入れて攪拌した０℃の
溶液に、水素化ナトリウム（60％油分散物0.32g、8.0ミ
リモル）を加えた。気体の発生が終了した時点（約10分
間）でブロモ酢酸エチル（0.87ml、7.8ミリモル）を加
えた。混合物を０℃で２時間放置した後2NのNaOH水溶液
50mlで処理し、室温で１時間激しく攪拌し、次いで、ヘ
キサン（50ml）と水（50ml）に分配した。水層を分離し
て6MのH2SO4水溶液で酸性化し、ジクロロメタン（２×2
00ml）で抽出した。合した有機相を乾燥（Na2SO4）し、
濃縮して濃厚な油状物を得、これを温トルエン4mlに溶
解し、結晶核を加えて一夜結晶化させた後に過して、
（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸1.33g（92％）を得た:mp106−108℃，〔α〕D
22＋173°（ｃ＝2.0,CHCl3）;IR（CHCl3）3500−2500
（v,br）,1760（br）,1480,1460,1430,1230cm-1；1HNMR
δ11.2（br s,1,COOH）,7.47−2.25（m,5,ArH）,5.05
（t,1,J＝8.4Hz,OCH2ＣＨ）,4.72（t,1,J＝8.8Hz,OCH 2C
Hの一方）,4.32（d,1,J＝18.4Hz,NCH 2の一方）,4.17
（t,1,J＝8.4Hz,OCH 2CHの一方）,3.41（d,1,J＝18.4Hz,
NCH 2の一方）； 元素分析（C11H11NO4として） Ｃ Ｈ 計算値 59.72 5.01 実測値 59.83 5.00 （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イルアセチルクロリド 還流冷却器およびCaSO4乾燥管を備えた250mlの丸底フラ
スコに（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル酢酸（5.3g、23.96ミリモル）とトルエン60m
lを入れた。懸濁液を塩化オキサリル（3.2ml、36.7ミリ
モル）で処理し、60℃で３時間攪拌した。この時点で気
体の発生が終了し、反応物は均質であつた。溶媒を減圧
下で除去して、表題の酸クロリドを濃厚な油状物として
得た。
ドロキシ−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンジルの製造 （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン3NのNa
OH水溶液60mlにＬ−フエニルグリシン（25.3g、16.7ミ
リモル）を入れて攪拌した０℃の溶液に、クロロギ酸エ
チル（8ml）を数回に分けて加えた。更に3NのNaOH水溶
液（35ml）を加え、沈殿したフエニルグリシンを再溶解
し、次いでクロロギ酸エチル（4ml）を加えた。3NのNaO
H水溶液（65ml）とクロロギ酸エチル（8ml、合計20ml、
209ミリモル）を使用してこの工程を約10分間続けた。
この溶液を０℃で１時間攪拌した後、6MのH2SO4で酸性
化し、沈殿したカルバメートをジクロロメタン中８％イ
ソプロパノール（２×300ml）に抽出した。合した有機
層を乾燥（Na2SO4）して濃縮し、Ｎ−エトキシカルボニ
ルＬ−フエニルグリシン37.3gを白色固形物として得
た。このカルバメートをTHF170mlに溶解して０℃に冷却
し、ボラン−ジメチルスルフイド（10M溶液33.5ml）で
処理して、室温で17時間攪拌した。過剰量のボランを水
（100ml）で注意深く急冷し、THFの大部分を減圧下に除
去した。水（350ml）を加えて、得られた白色のスラリ
ーを希釈し、次いで、ジクロロメタン（２×500ml）で
抽出した。合した有機層を飽和NaHCO3水溶液100mlで洗
浄して乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、（Ｓ）−２−エト
キシカルボニルアミノ−２−フエニルエタノール27.4g
を白色固形物として得た。この粗製アルコールをTHF200
mlに溶解して０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム（2M溶液6ml）で処理した。55℃で６時間加熱し
た後、溶液を酢酸（1ml）で処理して濃縮した。残留物
をジクロロメタン（300ml）に溶解し、食塩水100mlで洗
浄して乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、白色固形物を得
た。トルエンから再結晶して、（Ｓ）−４−フエニルオ
キサゾリジン−２−オン17.14g（63％）を得た:mp132−
133℃；〔α〕D 20＋49.5°（ｃ＝2.1,CHCl3）;IR（CHCl
3）3460,3020,1760,1500,1480,1460,1400,1230cm-1；1H
NMRδ7.45−7.30（m,5,ArH）,6.42（br s,1,NH）,4.96
（br t,1,J＝7.8Hz,OCH2ＣＨ）,4.72（t,1,J＝8.6Hz,OC
H 2CHの一方）、4.17（dd,1,J＝6.7,8.7Hz;OCH 2CHの一
方）； 元素分析（C9H9NO2として） Ｃ Ｈ 計算値 66.24 5.56 実測値 66.16 5.62 （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸 THF15mlに（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−
オン（1.07g、6.54ミリモル）を入れて攪拌した０℃の
溶液に、水素化ナトリウム（60％油分散物0.32g、8.0ミ
リモル）を加えた。気体の発生が終了した時点（約10分
間）でブロモ酢酸エチル（0.87ml、7.8ミリモル）を加
えた。混合物を０℃で２時間放置した後2NのNaOH水溶液
50mlで処理し、室温で１時間激しく攪拌し、次いで、ヘ
キサン（50ml）と水（50ml）に分配した。水層を分離し
て6MのH2SO4水溶液で酸性化し、ジクロロメタン（２×2
00ml）で抽出した。合した有機相を乾燥（Na2SO4）し、
濃縮して濃厚な油状物を得、これを温トルエン4mlに溶
解し、結晶核を加えて一夜結晶化させた後に過して、
（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸1.33g（92％）を得た:mp106−108℃，〔α〕D
22＋173°（ｃ＝2.0,CHCl3）;IR（CHCl3）3500−2500
（v,br）,1760（br）,1480,1460,1430,1230cm-1；1HNMR
δ11.2（br s,1,COOH）,7.47−2.25（m,5,ArH）,5.05
（t,1,J＝8.4Hz,OCH2ＣＨ）,4.72（t,1,J＝8.8Hz,OCH 2C
Hの一方）,4.32（d,1,J＝18.4Hz,NCH 2の一方）,4.17
（t,1,J＝8.4Hz,OCH 2CHの一方）,3.41（d,1,J＝18.4Hz,
NCH 2の一方）； 元素分析（C11H11NO4として） Ｃ Ｈ 計算値 59.72 5.01 実測値 59.83 5.00 （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イルアセチルクロリド 還流冷却器およびCaSO4乾燥管を備えた250mlの丸底フラ
スコに（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル酢酸（5.3g、23.96ミリモル）とトルエン60m
lを入れた。懸濁液を塩化オキサリル（3.2ml、36.7ミリ
モル）で処理し、60℃で３時間攪拌した。この時点で気
体の発生が終了し、反応物は均質であつた。溶媒を減圧
下で除去して、表題の酸クロリドを濃厚な油状物として
得た。
ベンジルアミンと３−メトキシシンナムアルデヒドから
生成されるイミンの製造 ３−メトキシシンナムアルデヒド（4.27g、26.33ミリモ
ル）のトルエン40ml溶液にベンジルアミン（2.73ml、2
5.01ミリモル）を加えた。溶液を手早く約40℃に温め、
次いで冷却すると、放出された水によつて濁つた。アル
ゴンを流した4A分子ふるい（18g、新たに活性化したも
の）を加え、この混合物を室温で16時間放置した。この
イミンの溶液を次の環化に直接使用した。
生成されるイミンの製造 ３−メトキシシンナムアルデヒド（4.27g、26.33ミリモ
ル）のトルエン40ml溶液にベンジルアミン（2.73ml、2
5.01ミリモル）を加えた。溶液を手早く約40℃に温め、
次いで冷却すると、放出された水によつて濁つた。アル
ゴンを流した4A分子ふるい（18g、新たに活性化したも
の）を加え、この混合物を室温で16時間放置した。この
イミンの溶液を次の環化に直接使用した。
１−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−フエニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル〕−４β−（３−メトキシ
スチリル）アゼチジン−２−オンの製造 オキサゾリジノン酸クロリドをジクロロメタン（70ml）
に溶解して−78℃に冷却し、トリエチルアミン（5.0m
l、35.9ミリモル）で処理した。細かい重質の沈殿が15
分間で生成した。この混合物に、カニユーレを通して上
の様にして製造したイミンのトルエン溶液を加えた。イ
ミン溶液からの分子ふるいをジクロロメタン（２×10m
l）で洗浄し、各洗浄を反応に加えた。冷浴をはずし、
反応物を温めて、２時間、０℃に維持した。この混合物
をジクロロメタン200ml中に注ぎ、0.5M酒石酸および飽
和NaHCO3水溶液（各50ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し
て濃縮し、赤味を帯びた油状物を得た。酢酸エチル中30
％ヘキサン約150mlから結晶化して、表題の化合物6.87g
を白色針状結晶として得た。ジクロロメタン中20％の酢
酸エチルを使用してシリカゲル170g上で母液のクロマト
グラフイーを行なつて、アゼチジノン更に1.9gを得た
（合計8.77g、80％）。ジクロロメタン中40％酢酸エチ
ルを使用して更に溶離を行なつて少量の方の異性体を
得、次いでこれを酢酸エチル中30％ヘキサンを使用する
シリカゲルクロマトグラフイーによつて精製した。
リジン−２−オン−３−イル〕−４β−（３−メトキシ
スチリル）アゼチジン−２−オンの製造 オキサゾリジノン酸クロリドをジクロロメタン（70ml）
に溶解して−78℃に冷却し、トリエチルアミン（5.0m
l、35.9ミリモル）で処理した。細かい重質の沈殿が15
分間で生成した。この混合物に、カニユーレを通して上
の様にして製造したイミンのトルエン溶液を加えた。イ
ミン溶液からの分子ふるいをジクロロメタン（２×10m
l）で洗浄し、各洗浄を反応に加えた。冷浴をはずし、
反応物を温めて、２時間、０℃に維持した。この混合物
をジクロロメタン200ml中に注ぎ、0.5M酒石酸および飽
和NaHCO3水溶液（各50ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し
て濃縮し、赤味を帯びた油状物を得た。酢酸エチル中30
％ヘキサン約150mlから結晶化して、表題の化合物6.87g
を白色針状結晶として得た。ジクロロメタン中20％の酢
酸エチルを使用してシリカゲル170g上で母液のクロマト
グラフイーを行なつて、アゼチジノン更に1.9gを得た
（合計8.77g、80％）。ジクロロメタン中40％酢酸エチ
ルを使用して更に溶離を行なつて少量の方の異性体を
得、次いでこれを酢酸エチル中30％ヘキサンを使用する
シリカゲルクロマトグラフイーによつて精製した。
主要異性体である表題の化合物:mp142−143℃；〔α〕D
22＋46.4°（ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（CHCl3）3020,1760,1
600,1410cm-1；1HNMR（CDCl3）δ7.45−6.75（m,14,Ar
H）,6.45（d,1,J＝16Hz,ArCＨ＝CH）,5.81（dd,1,J＝1
6,8.9Hz,ArCH＝ＣＨ）,4.88（dd,1,J＝8.9,7.4Hz,OCH2C
H）,4.61（t,1,J＝8.9Hz,OCH 2CHの一方）、4.55（d,1,J
＝5Hz,C3H）,4.53（d,1,J＝14.7Hz,ArCH 2の一方）,4.23
−4.12（m,3,ArCH 2の一方、OCH 2CHの一方、C4H）,3.82
（s,3,OCH3）； 元素分析（C28H26N2O4として） Ｃ Ｈ 計算値 73.99 5.77 実測値 74.06 5.74 上の製造例に記載の方法、ベンジルアミンとシンナムア
ルデヒドから製造したイミン、および４（Ｓ）−フエニ
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルクロリ
ドを使用して、１−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−フエ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−ス
チリルアゼチジン−２−オンを製造した:mp186.5−187.
5℃；〔α〕D 22＝＋56.9°（ｃ＝1.7,CHCl3）;IR（CHCl
3）3010,1760,1500,1460,1410cm-1；1HNMR（CDCl3）δ
7.45−7.10（m,15,ArH）,6.48（d,1,J＝16Hz,CH＝ＣＨ
−Ar）,5.87（dd,1,J＝9,16Hz,CＨ＝CH−Ar）,4.88（d
d,1,J＝7.4,8.9Hz,OCH2ＣＨ）,4.61（t,1,J＝8.9,OCH 2C
Hの一方）,4.55（d,1,J＝16Hz,ArCH 2の一方）,4.54（d,
1,J＝4.7Hz,C−3H,4.55の２重線に重複）4.21（dd,1,J
＝4.7,9.0Hz,C−4H）,4.17（dd,J＝7.4,8.9Hz,OCH 2CHの
一方）,4.14（d,1,J＝16Hz,ArCH 2の一方）； 元素分析（C27H24N2O3として） Ｃ Ｈ 計算値 76.39 5.70 実測値 76.53 5.69 上の製造例に記載の方法を使用して、ベンジルアミンと
３−（２−フリル）アクロレインから製造したイミンを
４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ルアセチルクロリドと縮合させて、１−ベンジル−３β
−〔４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３
−イル〕−４β−〔２−（２−フリル）エテニル〕アゼ
チジン−２−オンを得た:mp181−182℃〔α〕D 20＝＋1
3.6°（ｃ＝1.6,CHCl3）,IR（CHCl3）3020,1760,1660,1
500,1460,1410cm-1；1HNMR（CDCl3）δ7.45−7.07（m,1
1,ArH）,6.39（dd,1,J＝1.8,3.3Hz,OCH＝ＣＨ）,6.27
（d,1,J＝16Hz,N−CH−CH＝ＣＨ）,6.25（d,1,J＝3.3H
z,O−Ｃ＝ＣＨ）,5.75（dd,1,J＝16,8.9Hz,N−CH−ＣＨ
＝CH）,4.91（dd,1,J＝8.8,7.4Hz,OCH2ＣＨ）,4.65（t,
1,J＝8.9Hz,一方のOCH 2CH）,4.61（d,1,J＝15Hz,一方の
ArCH 2）,4.55（d,1,J＝4.8Hz,C−3H）,4.20（dd,1,J＝
7.4,8.8Hz,一方のOCH 2CH）,4.11（dd,1,J＝4.8,8.9Hz,C
−4H）,4.02（d,1,J＝15Hz,一方のArCH 2）； 元素分析（C25H22N2O4として） Ｃ Ｈ 計算値 72.44 5.35 実測値 72.44 5.41 １−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−フエニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル〕−４β−〔２−（３−メ
トキシフエニル）エチル〕アゼチジン−２−オン 上の製造例の記載に従つて製造した３−メトキシスチリ
ル置換アゼチジノン（0.552g、1.22ミリモル）をジクロ
ロメタン（20ml）中、５％パラジウム炭素0.052g上、室
温で３時間接触水素添加（風船の圧力）した。セライト
を通して過し、溶媒を減圧下で除去して、対応する４
β−〔２−（３−メトキシフエニル）エチル〕アゼチジ
ノン（化合物８）0.555g（100％）を白色固形物として
得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、長い針状
結晶を得た:mp134−135℃；〔α〕D 23＋38.6°（ｃ＝2.
2,CHCl3）;IR（CHCl3）3010,1755,1605,1590,1410c
m-1；1HNMRδ7.44−6.42（m,14,ArH）,4.97−4.84（br
t,1,OCH2ＣＨ）,4.68（t,1,J＝9Hz,OCH 2の一方）,4.64
−4.59（br d,1,C3H）,4.32（s,2,ArCH2）,4.27（dd,1,
J＝6.4,9.0Hz,OCH 2の一方）,3.77（s,3,OCH3）,3.57（d
t,1,J＝6.6,4.9Hz,C4H）,2.36（brt,1,J＝8Hz,ArCH 2C
H2）,1.56−1.44（br q,1,ArCH 2CH2）； 元素分析（C20H24N4O6として） Ｃ Ｈ 計算値 73.66 6.18 実測値 73.48 6.11 ５−〔３β−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ア
ゼチジン−２−オン−４β−イル〕−３−オキソペンタ
ンメチルエステル リチウムのワイヤー（0.548g、79ミリモル）を−78℃の
アンモニア55mlに加え、この混合物を手早く温めて金属
の溶液を調製し、次いで、正のアルゴン圧力下で再び−
78℃に冷却した。得られた暗青色の溶液をまずｔ−ブタ
ノール（12ml）で処理した。次いで、THF:t−ブタノー
ル（3:1混合液24ml）に１−ベンジル−３β−（４−フ
エニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４β−
〔２−（３−メトキシフエニル）エチル〕アゼチジン−
２−オン（2.36g、5.17ミリモル）を入れた溶液を、カ
ニユーレを通して５分間で加えた。更にちようど30分間
攪拌した後、乾燥ベンゼン（2ml）を加えた。約１分
後、青色が消失した。酢酸アンモニウム（6.08g、79ミ
リモル）を加え、冷浴をはずし、アンモニアの大部分を
水銀のバブラーを使つて留去した。溶媒および残留して
いるアンモニアの全てを減圧下、40℃で除去した。残留
していた白色固形物をTHF:H2O（1:1）50mlに懸濁して3N
HClでpH8まで酸性化し、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネー
ト（1.8ml、7.8ミリモル）で処理した。この２相の混合
物を12時間激しく攪拌し、次いで、ジクロロメタン（20
0ml）とH2O（50ml）に分配した。水相をジクロロメタン
（50ml）で再び抽出し、合した有機相を飽和NaHCO3水溶
液50mlで洗浄して乾燥（Na2SO4）し、次いで濃縮した。
シリカゲル110g上で残留物のクロマトグラフイー（溶離
剤、酢酸エチル中40％ヘキサン）を行なつて、十分では
ないが精製されたジヒドロアロマテイツク ３β−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−４β−〔２−（５−メ
トキシシクロヘキサン−1,4−ジエン）エチル〕アゼチ
ジン−２−オン1.23gをロウ状固形物として得た。
22＋46.4°（ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（CHCl3）3020,1760,1
600,1410cm-1；1HNMR（CDCl3）δ7.45−6.75（m,14,Ar
H）,6.45（d,1,J＝16Hz,ArCＨ＝CH）,5.81（dd,1,J＝1
6,8.9Hz,ArCH＝ＣＨ）,4.88（dd,1,J＝8.9,7.4Hz,OCH2C
H）,4.61（t,1,J＝8.9Hz,OCH 2CHの一方）、4.55（d,1,J
＝5Hz,C3H）,4.53（d,1,J＝14.7Hz,ArCH 2の一方）,4.23
−4.12（m,3,ArCH 2の一方、OCH 2CHの一方、C4H）,3.82
（s,3,OCH3）； 元素分析（C28H26N2O4として） Ｃ Ｈ 計算値 73.99 5.77 実測値 74.06 5.74 上の製造例に記載の方法、ベンジルアミンとシンナムア
ルデヒドから製造したイミン、および４（Ｓ）−フエニ
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルクロリ
ドを使用して、１−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−フエ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−ス
チリルアゼチジン−２−オンを製造した:mp186.5−187.
5℃；〔α〕D 22＝＋56.9°（ｃ＝1.7,CHCl3）;IR（CHCl
3）3010,1760,1500,1460,1410cm-1；1HNMR（CDCl3）δ
7.45−7.10（m,15,ArH）,6.48（d,1,J＝16Hz,CH＝ＣＨ
−Ar）,5.87（dd,1,J＝9,16Hz,CＨ＝CH−Ar）,4.88（d
d,1,J＝7.4,8.9Hz,OCH2ＣＨ）,4.61（t,1,J＝8.9,OCH 2C
Hの一方）,4.55（d,1,J＝16Hz,ArCH 2の一方）,4.54（d,
1,J＝4.7Hz,C−3H,4.55の２重線に重複）4.21（dd,1,J
＝4.7,9.0Hz,C−4H）,4.17（dd,J＝7.4,8.9Hz,OCH 2CHの
一方）,4.14（d,1,J＝16Hz,ArCH 2の一方）； 元素分析（C27H24N2O3として） Ｃ Ｈ 計算値 76.39 5.70 実測値 76.53 5.69 上の製造例に記載の方法を使用して、ベンジルアミンと
３−（２−フリル）アクロレインから製造したイミンを
４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ルアセチルクロリドと縮合させて、１−ベンジル−３β
−〔４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３
−イル〕−４β−〔２−（２−フリル）エテニル〕アゼ
チジン−２−オンを得た:mp181−182℃〔α〕D 20＝＋1
3.6°（ｃ＝1.6,CHCl3）,IR（CHCl3）3020,1760,1660,1
500,1460,1410cm-1；1HNMR（CDCl3）δ7.45−7.07（m,1
1,ArH）,6.39（dd,1,J＝1.8,3.3Hz,OCH＝ＣＨ）,6.27
（d,1,J＝16Hz,N−CH−CH＝ＣＨ）,6.25（d,1,J＝3.3H
z,O−Ｃ＝ＣＨ）,5.75（dd,1,J＝16,8.9Hz,N−CH−ＣＨ
＝CH）,4.91（dd,1,J＝8.8,7.4Hz,OCH2ＣＨ）,4.65（t,
1,J＝8.9Hz,一方のOCH 2CH）,4.61（d,1,J＝15Hz,一方の
ArCH 2）,4.55（d,1,J＝4.8Hz,C−3H）,4.20（dd,1,J＝
7.4,8.8Hz,一方のOCH 2CH）,4.11（dd,1,J＝4.8,8.9Hz,C
−4H）,4.02（d,1,J＝15Hz,一方のArCH 2）； 元素分析（C25H22N2O4として） Ｃ Ｈ 計算値 72.44 5.35 実測値 72.44 5.41 １−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−フエニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル〕−４β−〔２−（３−メ
トキシフエニル）エチル〕アゼチジン−２−オン 上の製造例の記載に従つて製造した３−メトキシスチリ
ル置換アゼチジノン（0.552g、1.22ミリモル）をジクロ
ロメタン（20ml）中、５％パラジウム炭素0.052g上、室
温で３時間接触水素添加（風船の圧力）した。セライト
を通して過し、溶媒を減圧下で除去して、対応する４
β−〔２−（３−メトキシフエニル）エチル〕アゼチジ
ノン（化合物８）0.555g（100％）を白色固形物として
得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、長い針状
結晶を得た:mp134−135℃；〔α〕D 23＋38.6°（ｃ＝2.
2,CHCl3）;IR（CHCl3）3010,1755,1605,1590,1410c
m-1；1HNMRδ7.44−6.42（m,14,ArH）,4.97−4.84（br
t,1,OCH2ＣＨ）,4.68（t,1,J＝9Hz,OCH 2の一方）,4.64
−4.59（br d,1,C3H）,4.32（s,2,ArCH2）,4.27（dd,1,
J＝6.4,9.0Hz,OCH 2の一方）,3.77（s,3,OCH3）,3.57（d
t,1,J＝6.6,4.9Hz,C4H）,2.36（brt,1,J＝8Hz,ArCH 2C
H2）,1.56−1.44（br q,1,ArCH 2CH2）； 元素分析（C20H24N4O6として） Ｃ Ｈ 計算値 73.66 6.18 実測値 73.48 6.11 ５−〔３β−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ア
ゼチジン−２−オン−４β−イル〕−３−オキソペンタ
ンメチルエステル リチウムのワイヤー（0.548g、79ミリモル）を−78℃の
アンモニア55mlに加え、この混合物を手早く温めて金属
の溶液を調製し、次いで、正のアルゴン圧力下で再び−
78℃に冷却した。得られた暗青色の溶液をまずｔ−ブタ
ノール（12ml）で処理した。次いで、THF:t−ブタノー
ル（3:1混合液24ml）に１−ベンジル−３β−（４−フ
エニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４β−
〔２−（３−メトキシフエニル）エチル〕アゼチジン−
２−オン（2.36g、5.17ミリモル）を入れた溶液を、カ
ニユーレを通して５分間で加えた。更にちようど30分間
攪拌した後、乾燥ベンゼン（2ml）を加えた。約１分
後、青色が消失した。酢酸アンモニウム（6.08g、79ミ
リモル）を加え、冷浴をはずし、アンモニアの大部分を
水銀のバブラーを使つて留去した。溶媒および残留して
いるアンモニアの全てを減圧下、40℃で除去した。残留
していた白色固形物をTHF:H2O（1:1）50mlに懸濁して3N
HClでpH8まで酸性化し、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネー
ト（1.8ml、7.8ミリモル）で処理した。この２相の混合
物を12時間激しく攪拌し、次いで、ジクロロメタン（20
0ml）とH2O（50ml）に分配した。水相をジクロロメタン
（50ml）で再び抽出し、合した有機相を飽和NaHCO3水溶
液50mlで洗浄して乾燥（Na2SO4）し、次いで濃縮した。
シリカゲル110g上で残留物のクロマトグラフイー（溶離
剤、酢酸エチル中40％ヘキサン）を行なつて、十分では
ないが精製されたジヒドロアロマテイツク ３β−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−４β−〔２−（５−メ
トキシシクロヘキサン−1,4−ジエン）エチル〕アゼチ
ジン−２−オン1.23gをロウ状固形物として得た。
このジエン生成物をジクロロメタン中50％メタノール25
mlに溶解し、ピリジン１滴とスダンIII染料（アルドリ
ツチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）製）で処理
し、赤色が消失するまで−78℃でオゾン分解した。ジメ
チルスルフイド（3ml）を加え、冷浴をはずし、反応混
合物を室温で５時間攪拌した。得られた淡オレンジ色の
溶液を食塩水100mlに入れ、ジクロロメタン（１×200m
l、１×500ml）で抽出した。合した有機層を乾燥（Na2S
O4）して濃縮した。シリカゲル65g上で残留物のクロマ
トグラフイー（溶離剤、ジクロロメタン中７％イソプロ
パノール）を行なつて、５−〔３β−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノアゼチジン−２−オン−４β−イ
ル〕−３−オキソ−ペンタンメチルエステル（0.97g、
化合物（８）からの収率60％）を灰白色の固形物として
得た。トルエンから再結晶して無色の針状結晶を得た:m
p122−123℃；〔α〕D 20＋48.6°（ｃ＝1.4,CHCl3）;IR
（CHCl3）3430,3420,3340（br）,3020,2990,1770,1720,
1510,1370,1250,1160cm-1；1HNMR（CDCl3）δ6.51（br
s,1,β−ラクタムのNH）,5.50（br d,1,BocNH）,5.05−
4.98（m,1,C−3H）,3.83−3.71（m,1,C−4H）,3.75（s,
3,OCH3）,3.48（s,2,COCH2CO）,2.74−2.56（m,2,CH2CH
2CO）,1.93−1.74（m,2,CH 2CH2CO）,1.45（s,9,t−ブチ
ル）； 元素分析（C14H22N2O6として） Ｃ Ｈ 計算値 53.49 7.06 実測値 53.56 7.11 次いで上記のようにして調製した３−ｔ−BOC−アミノ
アゼチジニル・β−ケト・エステルを、以下に挙げる実
施例１の方法によつて３−ヒドロキシ−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフエム・エステルに変換した。
mlに溶解し、ピリジン１滴とスダンIII染料（アルドリ
ツチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）製）で処理
し、赤色が消失するまで−78℃でオゾン分解した。ジメ
チルスルフイド（3ml）を加え、冷浴をはずし、反応混
合物を室温で５時間攪拌した。得られた淡オレンジ色の
溶液を食塩水100mlに入れ、ジクロロメタン（１×200m
l、１×500ml）で抽出した。合した有機層を乾燥（Na2S
O4）して濃縮した。シリカゲル65g上で残留物のクロマ
トグラフイー（溶離剤、ジクロロメタン中７％イソプロ
パノール）を行なつて、５−〔３β−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノアゼチジン−２−オン−４β−イ
ル〕−３−オキソ−ペンタンメチルエステル（0.97g、
化合物（８）からの収率60％）を灰白色の固形物として
得た。トルエンから再結晶して無色の針状結晶を得た:m
p122−123℃；〔α〕D 20＋48.6°（ｃ＝1.4,CHCl3）;IR
（CHCl3）3430,3420,3340（br）,3020,2990,1770,1720,
1510,1370,1250,1160cm-1；1HNMR（CDCl3）δ6.51（br
s,1,β−ラクタムのNH）,5.50（br d,1,BocNH）,5.05−
4.98（m,1,C−3H）,3.83−3.71（m,1,C−4H）,3.75（s,
3,OCH3）,3.48（s,2,COCH2CO）,2.74−2.56（m,2,CH2CH
2CO）,1.93−1.74（m,2,CH 2CH2CO）,1.45（s,9,t−ブチ
ル）； 元素分析（C14H22N2O6として） Ｃ Ｈ 計算値 53.49 7.06 実測値 53.56 7.11 次いで上記のようにして調製した３−ｔ−BOC−アミノ
アゼチジニル・β−ケト・エステルを、以下に挙げる実
施例１の方法によつて３−ヒドロキシ−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフエム・エステルに変換した。
実施例１ ７β−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンジルエステル A.ジアゾ転移 β−ケト・エステル（1.13g、3.6mモル）のアセトニト
リル10ml溶液（０℃）にｐ−トルエンスルホニルアジド
（1.5Mの塩化メチレン溶液3.6ml）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（0.13ml、0.75mモル）を加えた。この
反応溶液をホイルでおおい、室温で２時間攪拌し、次い
で0.5M酒石酸10mlを含有する食塩水50mlと塩化メチレン
100mlに分液した。この水層を塩化メチレン50mlで再抽
出し、合した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。こ
の残留物を５％イソプロパノール（ジクロロメタン中）
を用いて100gのシリカクロマトグラフイーにかけ、ジア
ゾケトエステル1.15g（94％）を白色固体として得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して小さい針状結晶を
得た:mp136−137℃（分解）；〔α〕D 20＋65.8°（ｃ＝
0.6,CHCl3）;IR（CHCl3）3440,3420,3360（br）,3020,2
990,2150,1770,1720,1650,1510,1440,1370,1320,1160cm
-1；1HNMR δ6.49（brs,1,β−ラクタムのNH）;5.46
（d,1,J＝8.6,BocNH）;5.06（dd,1,J＝4.8Hz,8.1Hz;C
3H）;3.85（s,3,OCH3）;3.85−3.78（m,1,C4H）;3.06−
2.82（m,2,CH2CH 2CO）;2.0−1.75（m,2,CH 2CH2CO）;1.4
5（s,9,t−ブチル） 元素分析（C14H20N4O6として） Ｃ Ｈ 計算値 49.40 5.92 実測値 49.47 5.93 B.エステル交換 ベンジルアルコール（20ml、193mモル）とチタンイソプ
ロポキシド（0.78ml、2.62mモル）の溶液を真空下（1mm
Hg）で45分間攪拌してイソプロパノールを除去した。こ
のフラスコをホイルでおおい、アルゴンを通気し、ジア
ゾβ−ケトメチルエステル（0.953g、2.80mモル）を加
えた。この溶液を36℃で42時間加熱し、ジエチルエーテ
ル60mlで希釈し、飽和Na2SO4水溶液3mlで処理した。こ
の混合物を一晩高速攪拌し、次いでセライトのパツドで
過した。回転式エバポレーターでエーテルを除去した
後、クーゲルロアー（Kugelrohr）乾燥機を用いて（15m
torr、50℃）ベンジルアルコールを留去した。残留物を
100gのシリカクロマトグラフイーにかけ、対応するジア
ゾβ−ケトベンジルエステル0.837g（72％）を白色固体
として得た:mp152−153（分解）；〔α〕D 20＋55.6°
（ｃ＝0.7,CHCl3）;IR（CHCl3）3450,3420,3350（br）,
3020,2990,2150,1770,1715,1655,1510,1370,1305,1165c
m-1；1HNMRδ7.45−7.3（m,5,ArH）,6.4（br s,1,β−
ラクタムのNH）,5.40（d,1,J＝8.6,BocNH）,5.26（s,2,
ArCH2）,5.06（br dd,1,J＝4.5Hz,8.5Hz;C3H）,3.79（d
t,J＝4.5,8.5Hz,C4H）,3.05−2.82（m,2,CH2CH 2CO）;2.
0−1.73（m,2,CH 2CH2CO）,1.45（s,9,t−ブチル）。
ノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンジルエステル A.ジアゾ転移 β−ケト・エステル（1.13g、3.6mモル）のアセトニト
リル10ml溶液（０℃）にｐ−トルエンスルホニルアジド
（1.5Mの塩化メチレン溶液3.6ml）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（0.13ml、0.75mモル）を加えた。この
反応溶液をホイルでおおい、室温で２時間攪拌し、次い
で0.5M酒石酸10mlを含有する食塩水50mlと塩化メチレン
100mlに分液した。この水層を塩化メチレン50mlで再抽
出し、合した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。こ
の残留物を５％イソプロパノール（ジクロロメタン中）
を用いて100gのシリカクロマトグラフイーにかけ、ジア
ゾケトエステル1.15g（94％）を白色固体として得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して小さい針状結晶を
得た:mp136−137℃（分解）；〔α〕D 20＋65.8°（ｃ＝
0.6,CHCl3）;IR（CHCl3）3440,3420,3360（br）,3020,2
990,2150,1770,1720,1650,1510,1440,1370,1320,1160cm
-1；1HNMR δ6.49（brs,1,β−ラクタムのNH）;5.46
（d,1,J＝8.6,BocNH）;5.06（dd,1,J＝4.8Hz,8.1Hz;C
3H）;3.85（s,3,OCH3）;3.85−3.78（m,1,C4H）;3.06−
2.82（m,2,CH2CH 2CO）;2.0−1.75（m,2,CH 2CH2CO）;1.4
5（s,9,t−ブチル） 元素分析（C14H20N4O6として） Ｃ Ｈ 計算値 49.40 5.92 実測値 49.47 5.93 B.エステル交換 ベンジルアルコール（20ml、193mモル）とチタンイソプ
ロポキシド（0.78ml、2.62mモル）の溶液を真空下（1mm
Hg）で45分間攪拌してイソプロパノールを除去した。こ
のフラスコをホイルでおおい、アルゴンを通気し、ジア
ゾβ−ケトメチルエステル（0.953g、2.80mモル）を加
えた。この溶液を36℃で42時間加熱し、ジエチルエーテ
ル60mlで希釈し、飽和Na2SO4水溶液3mlで処理した。こ
の混合物を一晩高速攪拌し、次いでセライトのパツドで
過した。回転式エバポレーターでエーテルを除去した
後、クーゲルロアー（Kugelrohr）乾燥機を用いて（15m
torr、50℃）ベンジルアルコールを留去した。残留物を
100gのシリカクロマトグラフイーにかけ、対応するジア
ゾβ−ケトベンジルエステル0.837g（72％）を白色固体
として得た:mp152−153（分解）；〔α〕D 20＋55.6°
（ｃ＝0.7,CHCl3）;IR（CHCl3）3450,3420,3350（br）,
3020,2990,2150,1770,1715,1655,1510,1370,1305,1165c
m-1；1HNMRδ7.45−7.3（m,5,ArH）,6.4（br s,1,β−
ラクタムのNH）,5.40（d,1,J＝8.6,BocNH）,5.26（s,2,
ArCH2）,5.06（br dd,1,J＝4.5Hz,8.5Hz;C3H）,3.79（d
t,J＝4.5,8.5Hz,C4H）,3.05−2.82（m,2,CH2CH 2CO）;2.
0−1.73（m,2,CH 2CH2CO）,1.45（s,9,t−ブチル）。
元素分析（C20H24N4O6として） Ｃ Ｈ 計算値 57.68 5.81 実測値 57.57 5.74 C.ロジウム（II）による環化 アルミナ過したクロロホルム6ml中のジアゾβ−ケト
ベンジルエステル（0.12g、0.29mモル）溶液を還流温度
まで加熱し、酢酸ロジウム（II）二量体（1.5mg、0.003
4mモル）で処理した。20分間加熱した後、この混合物を
氷浴に入れ、ジイソプロピルエチルアミン（0.10ml、0.
6mモル）次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（0.049ml、0.29mモル）で処理した。この反応液を15分
間０℃に保ち、次いで塩化メチレン（75ml）と0.5M酒石
酸水溶液（25ml）に分液した。この有機層をNa2SO4で乾
燥し、濃縮して明るい赤色の油状物質を得、この物質を
６％酢酸エチル（塩化メチレン中）を用いて20gのシリ
カクロマトグラフイーにかけ、７β−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンジルエステル0.118g（78％）を固
い無色の泡状物質として得た： 〔α〕D 20＋31.5°（ｃ＝0.5,CHCl3）;IR（CHCl3）342
0,3010,2990,1790,1725,1505,1435,1250,1160,1140c
m-1；1HNMR（CDCl3）δ7.46−7.3（m,5,ArH）,5.39およ
び5.25（２個のｄ（AB）,2,J＝12.1Hz,ArCH2）,5.22−
5.10（m,2,BocNHおよびC7H）,3.86（dt,1,J約4.2,11.9H
z,C6H）,2.63（dd,2,J＝4.0,8.8Hz,C＝CCH2）,2.20−2.
08および1.78−1.60（m,2,CH−CH 2）,1.44（s,9,t−ブ
チル）。
ベンジルエステル（0.12g、0.29mモル）溶液を還流温度
まで加熱し、酢酸ロジウム（II）二量体（1.5mg、0.003
4mモル）で処理した。20分間加熱した後、この混合物を
氷浴に入れ、ジイソプロピルエチルアミン（0.10ml、0.
6mモル）次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（0.049ml、0.29mモル）で処理した。この反応液を15分
間０℃に保ち、次いで塩化メチレン（75ml）と0.5M酒石
酸水溶液（25ml）に分液した。この有機層をNa2SO4で乾
燥し、濃縮して明るい赤色の油状物質を得、この物質を
６％酢酸エチル（塩化メチレン中）を用いて20gのシリ
カクロマトグラフイーにかけ、７β−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンジルエステル0.118g（78％）を固
い無色の泡状物質として得た： 〔α〕D 20＋31.5°（ｃ＝0.5,CHCl3）;IR（CHCl3）342
0,3010,2990,1790,1725,1505,1435,1250,1160,1140c
m-1；1HNMR（CDCl3）δ7.46−7.3（m,5,ArH）,5.39およ
び5.25（２個のｄ（AB）,2,J＝12.1Hz,ArCH2）,5.22−
5.10（m,2,BocNHおよびC7H）,3.86（dt,1,J約4.2,11.9H
z,C6H）,2.63（dd,2,J＝4.0,8.8Hz,C＝CCH2）,2.20−2.
08および1.78−1.60（m,2,CH−CH 2）,1.44（s,9,t−ブ
チル）。
元素分析（C21H23N2F3O8Sとして） Ｃ Ｈ 計算値 48.46 4.45 実測値 48.61 4.49 実施例２ ７β−フエノキシアセチルアミノ−３−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ（１−デ
チア）−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエステ
ル 実施例６に記載のようにして調製した７β−ｔ−ブチル
オキシアミノカルバセフアロスポリン（0.12g、0.23mモ
ル）のアニソール1ml溶液にトリフルオロ酢酸2mlを加え
た。30分後にこの溶液を減圧下（1mmHg）で濃縮して灰
色がかつた白色固体を得た。フエノキシ酢酸無水物（0.
094g、0.33mモル）および塩化メチレン（2.5ml）をこの
固体に加え、混合物を０℃まで冷却して、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.13ml、0.75mモル）で処理した。こ
の溶液を30分間攪拌し、次いで0.5N酒石酸水溶液50mlと
塩化メチレン75mlで分液した。この有機相を飽和NaHCO3
水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して油状物質を
得た。６％酢酸エチル（塩化メチレン中）を用いて20g
のシリカゲルクロマトグラフイーにかけ、７β−フエノ
キシアセチルアミノ−３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンジルエステル0.115g（90％）を固い
泡状物質として得た： 〔α〕D 23＋35.8°（ｃ＝0.6,CHCl3）;IR3420,3040,179
0,1740,1695,1605,1525,1500,1435,1250cm-1；1HNMR（C
DCl3）δ7.45−6.88（m,11,ArHおよびNH）,5.45−5.23
（m,3,ArCH 2のABおよびＣ−7H）,4.54（s,2,ArOCH 2）,
3.94（ddd,J＝3.5,5.1,11.7Hz,C−6H）,2.65−2.57（m,
2,CHCH2CH 2）,2.10−1.98および1.70−1.54（m,2,CHCH 2
CH2）。
フルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ（１−デ
チア）−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエステ
ル 実施例６に記載のようにして調製した７β−ｔ−ブチル
オキシアミノカルバセフアロスポリン（0.12g、0.23mモ
ル）のアニソール1ml溶液にトリフルオロ酢酸2mlを加え
た。30分後にこの溶液を減圧下（1mmHg）で濃縮して灰
色がかつた白色固体を得た。フエノキシ酢酸無水物（0.
094g、0.33mモル）および塩化メチレン（2.5ml）をこの
固体に加え、混合物を０℃まで冷却して、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.13ml、0.75mモル）で処理した。こ
の溶液を30分間攪拌し、次いで0.5N酒石酸水溶液50mlと
塩化メチレン75mlで分液した。この有機相を飽和NaHCO3
水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して油状物質を
得た。６％酢酸エチル（塩化メチレン中）を用いて20g
のシリカゲルクロマトグラフイーにかけ、７β−フエノ
キシアセチルアミノ−３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンジルエステル0.115g（90％）を固い
泡状物質として得た： 〔α〕D 23＋35.8°（ｃ＝0.6,CHCl3）;IR3420,3040,179
0,1740,1695,1605,1525,1500,1435,1250cm-1；1HNMR（C
DCl3）δ7.45−6.88（m,11,ArHおよびNH）,5.45−5.23
（m,3,ArCH 2のABおよびＣ−7H）,4.54（s,2,ArOCH 2）,
3.94（ddd,J＝3.5,5.1,11.7Hz,C−6H）,2.65−2.57（m,
2,CHCH2CH 2）,2.10−1.98および1.70−1.54（m,2,CHCH 2
CH2）。
実施例３ ７β−（２−チエニルアセチルアミノ）−３
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−
３−セフエム−４−カルボン酸 ７β−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルを、塩化メチレン中、プロピレンオキシド
の存在下、２−チエニルアセチルクロリドでアシル化
し、次いで脱エステル化して表題化合物を得る。
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−
３−セフエム−４−カルボン酸 ７β−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルを、塩化メチレン中、プロピレンオキシド
の存在下、２−チエニルアセチルクロリドでアシル化
し、次いで脱エステル化して表題化合物を得る。
実施例４ ７β−（Ｄ−フエニルグリシルアミノ）−３
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−
３−セフエム−４−カルボン酸 ７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−フエニル）アセトアミド〕−３−ヒドロキシ−１
−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエス
テルを、トリエチルアミンの存在下トリフリツク酸無水
物と反応させて、ｔ−BOC保護した３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシエステルを得る。このｔ−ブチル
オキシカルボニル保護基をｐ−トルエンスルホン酸で除
去し、ベンジルエステルを塩化アルミニウムおよびアニ
ソールで除去して表題化合物を得る。
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−
３−セフエム−４−カルボン酸 ７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−フエニル）アセトアミド〕−３−ヒドロキシ−１
−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエス
テルを、トリエチルアミンの存在下トリフリツク酸無水
物と反応させて、ｔ−BOC保護した３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシエステルを得る。このｔ−ブチル
オキシカルボニル保護基をｐ−トルエンスルホン酸で除
去し、ベンジルエステルを塩化アルミニウムおよびアニ
ソールで除去して表題化合物を得る。
実施例５ ７β−フエノキシアセチルアミノ−３−クロ
ロ−１−カルバ（デチア）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル ７β−フエノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ（デチア）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル24
0mgおよび塩化リチウム500mgのDMF3ml溶液を80℃で5.5
時間加熱した。次いでこの反応混合物を冷却し、酢酸エ
チルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮した。この濃縮物をシリカゲル
クロマトグラフイーにかけ、生成物を塩化メチレン−酢
酸エチルで溶離した。溶出液を蒸発させて表題化合物11
2mgを黄色の泡状物質として得た。この生成物をもう一
度シリカゲルクロマトグラフイーにかけてさらに精製し
た。
ロ−１−カルバ（デチア）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル ７β−フエノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ（デチア）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル24
0mgおよび塩化リチウム500mgのDMF3ml溶液を80℃で5.5
時間加熱した。次いでこの反応混合物を冷却し、酢酸エ
チルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮した。この濃縮物をシリカゲル
クロマトグラフイーにかけ、生成物を塩化メチレン−酢
酸エチルで溶離した。溶出液を蒸発させて表題化合物11
2mgを黄色の泡状物質として得た。この生成物をもう一
度シリカゲルクロマトグラフイーにかけてさらに精製し
た。
実施例６ ７β−フエノキシアセチルアミノ−３−クロ
ロ−１−カルバ（デチア）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 ７β−フエノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ（デチア）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンジルエステルをDMF中、過
剰の塩化リチウムとともに80℃で加熱して、対応する３
−クロロ−３−セフエムベンジルエステルを得た。この
ベンジルエステル基を塩化アルミニウムおよびアニソー
ルで除去して表題化合物を得た。
ロ−１−カルバ（デチア）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 ７β−フエノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ（デチア）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンジルエステルをDMF中、過
剰の塩化リチウムとともに80℃で加熱して、対応する３
−クロロ−３−セフエムベンジルエステルを得た。この
ベンジルエステル基を塩化アルミニウムおよびアニソー
ルで除去して表題化合物を得た。
実施例７ ７β〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフ
エム−４−カルボン酸 syn−２−（２−トリフエニルメチルチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセチルクロライドを、ア
セトニトリル中、トリエチルアミンの存在下、７β−ア
ミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエステ
ルと反応させる。このアシル化生成物、７β−〔２−
（２−トリフエニルメチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ〕−３−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンジルエステルをギ酸で処理
してトリフエニルメチル基を除去し、アニソール中、塩
化アルミニウムで処理してベンジルエステル基を除去し
て表題化合物を得る。
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフ
エム−４−カルボン酸 syn−２−（２−トリフエニルメチルチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセチルクロライドを、ア
セトニトリル中、トリエチルアミンの存在下、７β−ア
ミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエステ
ルと反応させる。このアシル化生成物、７β−〔２−
（２−トリフエニルメチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ〕−３−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンジルエステルをギ酸で処理
してトリフエニルメチル基を除去し、アニソール中、塩
化アルミニウムで処理してベンジルエステル基を除去し
て表題化合物を得る。
Claims (6)
- 【請求項１】式（１） ［式中、Ａは水素、アミノ保護基または式： で示されるアシル基であって、Ｒは水素；C1−C6アルキ
ル；シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、C1−C4ア
ルコキシ、C1−C4アルキルチオ、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロメチルチオで置換されているC1−C6ア
ルキル； 式： （式中、ａおよびａ′は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルカノイルオキシ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4
アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、ア
ミノメチルまたはカルボキシメチルである） で示されるフェニルまたは置換フェニル基；式： （式中、ａおよびａ′は上記定義と同意義を有し、Ｚは
ＯまたはＳであり、ｍは０または１である） で示される基；式： R1−CH2− （式中、R1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、またはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−
C4アルキル、C1−C4アルコキシあるいはC1−C4アルキル
スルホニルアミノで置換されている上記のヘテロアリー
ル基である） で示されるヘテロアリールメチル基；式： （式中、R2′はシクロヘキサ−1,4−ジエニル、または
式： で示されるフェニル基あるいは置換フェニル基（ａまた
はａ′は上記定義の意義を有する）であるか、または
R2′は上記定義のR1であり、Ｑはヒドロキシ、C1−C4ア
ルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノまたは
式： で示される基（Ｒ′は水素またはC1−C4アルキルであ
り、Ｒ″はC1−C4アルキル、フリル、チエニル、フェニ
ル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロス
チリル、ニトロスチリル、または式： で示される基（Ｒ′は水素またはC1−C4アルキルであ
り、Ｒは水素、C1−C3アルキルスルホニル、C1−C3ア
ルキルまたはC1−C4アルカノイルである））であるか；
またはＱは式： で示される基（Ｒは上記定義と同意義を有し、ｑは２
または３である）であるか；またはＱは式： で示される基であるか、 または式： で示されるベンズアミド基（ｔは１〜３である） である）で示される基； またはＲは式： （式中、R3は上記定義のR1あるいはR2であり、R4は水
素、C1−C4アルキルまたは式： で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基（ｂおよびｂ′は個別に水素またはC1−C3アルキル
であるか、ｂおよびｂ′は、これらが結合している炭素
と一緒になって３−から６−員の炭素環を構成していて
もよく、R5はヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、
C1−C4アルキルアミノまたはジ（C1−C4アルキル）アミ
ノである）である）で示されるケト基またはオキシイミ
ノ置換基であり、 R2は水素またはカルボキシ保護基である］ で示される化合物、およびR2が水素である場合はその
塩。 - 【請求項２】Ｒが式： で示される基である第１項に記載の化合物。
- 【請求項３】Ｒがフェノキシメチルまたはベンジルであ
る第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒが式： で示されるケト基またはオキシイミノ基である第１項に
記載の化合物。 - 【請求項５】R3が２−アミノチアゾール−４−イルであ
る第４項に記載の化合物。 - 【請求項６】式（１） ［式中、Ａは水素、アミノ保護基または式： で示されるアシル基であって、Ｒは水素；C1−C6アルキ
ル；シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、C1−C4ア
ルコキシ、C1−C4アルキルチオ、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロメチルチオで置換されているC1−C6ア
ルキル； 式： （式中、ａおよびａ′は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルカノイルオキシ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4
アルカノイルアミノ、C1−C4アルキルスルホニルアミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、ア
ミノメチルまたはカルボキシメチルである） で示されるフェニルまたは置換フェニル基；式： （式中、ａおよびａ′は上記定義と同意義を有し、Ｚは
ＯまたはＳであり、ｍは０または１である） で示される基；式： R1−CH2− （式中、R1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、またはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−
C4アルキル、C1−C4アルコキシあるいはC1−C4アルキル
スルホニルアミノで置換されている上記のヘテロアリー
ル基である） で示されるヘテロアリールメチル基；式： （式中、R2′はシクロヘキサ−1,4−ジエニル、または
式： で示されるフェニル基あるいは置換フェニル基（ａまた
はａ′は上記定義の意義を有する）であるか、または
R2′は上記定義のR1であり、Ｑはヒドロキシ、C1−C4ア
ルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノまたは
式： で示される基（Ｒ′は水素またはC1−C4アルキルであ
り、Ｒ″はC1−C4アルキル、フリル、チエニル、フェニ
ル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロス
チリル、ニトロスチリル、または式： で示される基（Ｒ′は水素またはC1−C4アルキルであ
り、Ｒは水素、C1−C3アルキルスルホニル、C1−C3ア
ルキルまたはC1−C4アルカノイルである））であるか；
またはＱは式： で示される基（Ｒは上記定義と同意義を有し、ｑは２
または３である）であるか； またはＱは式： で示される基であるか、 または式： で示されるベンズアミド基（ｔは１〜３である） である）で示される基； またはＲは式： （式中、R3は上記定義のR1あるいはR2であり、R4は水
素、C1−C4アルキルまたは式： で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基（ｂおよびｂ′は個別に水素またはC1−C3アルキル
であるか、ｂおよびｂ′は、これらが結合している炭素
と一緒になって３−から６−員の炭素環を構成していて
もよく、R5はヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、
C1−C4アルキルアミノまたはジ（C1−C4アルキル）アミ
ノである）である）で示されるケト基またはオキシイミ
ノ置換基であり、 R2は水素またはカルボキシ保護基である） で示される化合物、およびR2が水素である場合はその塩
の製造方法であって、式： ［式中、Ａは水素以外のものである］ で示される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸の活
性化された形態でＯ−アシル化することを特徴とする方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US761647 | 1985-08-02 | ||
| US06/761,647 US4673737A (en) | 1985-08-02 | 1985-08-02 | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6318508A Division JP2529544B2 (ja) | 1985-08-02 | 1994-12-21 | 抗生物質のための中間体の製造方法 |
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|---|---|
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| JPH0762016B2 true JPH0762016B2 (ja) | 1995-07-05 |
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|---|---|---|---|
| JP61168983A Expired - Lifetime JPH0762016B2 (ja) | 1985-08-02 | 1986-07-16 | 抗生物質のための中間体およびその製造方法 |
| JP6318508A Expired - Lifetime JP2529544B2 (ja) | 1985-08-02 | 1994-12-21 | 抗生物質のための中間体の製造方法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6318508A Expired - Lifetime JP2529544B2 (ja) | 1985-08-02 | 1994-12-21 | 抗生物質のための中間体の製造方法 |
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| US5225553A (en) * | 1990-09-13 | 1993-07-06 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 1-carbacephalosporins and process for preparation thereof |
| US5169843A (en) * | 1990-10-22 | 1992-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-3 cyclobutenedione substituted (1-carba) cephalosporin compounds, cmpositions, and methods of use thereof |
| US5206360A (en) * | 1990-10-22 | 1993-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Intermediates for cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds |
| US5106842A (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof |
| US5099015A (en) * | 1991-01-10 | 1992-03-24 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl 1-carba(1-dethia)cephems |
| US5084447A (en) * | 1991-04-25 | 1992-01-28 | Eli Lilly And Company | C-3 phosphine oxide substituted carbacephalosporins |
| WO1997030707A1 (en) | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Eli Lilly And Company | NON-PEPTIDYL VASOPRESSIN V1a ANTAGONISTS |
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| CN112500361B (zh) * | 2020-12-27 | 2023-05-12 | 甘肃瀚聚药业有限公司 | 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法 |
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