JPS6058920B2 - セフアロスポリン類縁体 - Google Patents
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ）
：カ：〕、 。
・、］／ Ｈａｌ
（式中、Ｘはアミノ基、アジド基、フタリルイミノ基、
保護されたアミノ基を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒは
カルボン酸又はカルボン酸エステルを表わす）で表わさ
れる、３位にハロゲン原子を有するセフアロスポリン類
縁体（カルバセフエム化合物）およびその塩類に関する
。
保護されたアミノ基を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒは
カルボン酸又はカルボン酸エステルを表わす）で表わさ
れる、３位にハロゲン原子を有するセフアロスポリン類
縁体（カルバセフエム化合物）およびその塩類に関する
。
尚カルバセフエムの命名は、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカルソサイエテイ第９捲、７５８４頁、１９
７俳の記述に従つた。セフアロスポリンの１位の硫黄原
子が炭素原子で置き換えられた、いわゆるカルバセフエ
ム化合物の合成研究の結果、種々の新規骨格の合成に成
功し、本願願人によつて出願された特願昭５３一３４６
９６号（特開昭５４−１２８５９１号）、５３−７６９
０１号（特開昭５５−４３３７号）、５３−１２２４０
３号（特開昭５５−４９３７６号）、５３−１３３０７
２号（特開昭５５−５９１８６号）’に開示されている
。
カン・ケミカルソサイエテイ第９捲、７５８４頁、１９
７俳の記述に従つた。セフアロスポリンの１位の硫黄原
子が炭素原子で置き換えられた、いわゆるカルバセフエ
ム化合物の合成研究の結果、種々の新規骨格の合成に成
功し、本願願人によつて出願された特願昭５３一３４６
９６号（特開昭５４−１２８５９１号）、５３−７６９
０１号（特開昭５５−４３３７号）、５３−１２２４０
３号（特開昭５５−４９３７６号）、５３−１３３０７
２号（特開昭５５−５９１８６号）’に開示されている
。
我々は更に３位に電子吸引性グループてあるハロゲン原
子をもつカルバセフエム骨格の合成を鋭意研究した結果
、本発明を完成した。
子をもつカルバセフエム骨格の合成を鋭意研究した結果
、本発明を完成した。
後記参考例に示す如く本発明の代表化合物〔一般式（Ｉ
）に・おいてＸ＝ＮＨ２、Ｒ ■ＣＯ２ＨＮＨａｌ■Ｃ
ｌである化合物〕のＮ−アシル体の一つは高い抗菌活性
を示し、本発明化合物が基本骨格として価値の高いもの
であることを証明している。次に本発明化合物およびそ
の製造法について説フ明する。
）に・おいてＸ＝ＮＨ２、Ｒ ■ＣＯ２ＨＮＨａｌ■Ｃ
ｌである化合物〕のＮ−アシル体の一つは高い抗菌活性
を示し、本発明化合物が基本骨格として価値の高いもの
であることを証明している。次に本発明化合物およびそ
の製造法について説フ明する。
一般式（Ｉ）においてＸはアミノ基、アジド基、フタリ
ルイミノ基、更に保護されたアミノ基を表わすが、保護
基としてはを−ブチルオキシカルボニル基、２．２．２
−トリクロロエチルオキ５シカルボニル基、２・２．２
−トリフロロエチルオキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、フェニ
ルアセチル基、フェノキシアセチル基等が例示される。
ルイミノ基、更に保護されたアミノ基を表わすが、保護
基としてはを−ブチルオキシカルボニル基、２．２．２
−トリクロロエチルオキ５シカルボニル基、２・２．２
−トリフロロエチルオキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、フェニ
ルアセチル基、フェノキシアセチル基等が例示される。
ハロゲン原子としては塩素、臭素、沃素があげられる。
Ｒはカルボン酸又はＣＯ２Ｒ２で表わされるカルボン酸
エステルを表わすが、Ｒ２はペニシリン類およびセフア
ロスポリン類の合成において通常使用されるカルボン酸
保護基であつて、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等の炭
素数１〜５のアルキル基、クロロメチル、２・２・２−
トリクロロエチル、２・２・２−トリフロロエチル等の
炭素数１〜５のハロゲン化アルキル基、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル等の炭素数７〜２０
のアリールメチル基、又はフェニル核上にメトキシ、ニ
トロ基等をもつ炭素数８〜２０のアリールメチル基、ト
リメチルシリル、トリフェニルシリルなどの置換シリル
基、又生体内で酵素的、非酵素的に脱離される基、例え
ば素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ４は炭素数１〜６の
低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、フ
ェニル基を表わす）等が例示される。
Ｒはカルボン酸又はＣＯ２Ｒ２で表わされるカルボン酸
エステルを表わすが、Ｒ２はペニシリン類およびセフア
ロスポリン類の合成において通常使用されるカルボン酸
保護基であつて、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等の炭
素数１〜５のアルキル基、クロロメチル、２・２・２−
トリクロロエチル、２・２・２−トリフロロエチル等の
炭素数１〜５のハロゲン化アルキル基、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル等の炭素数７〜２０
のアリールメチル基、又はフェニル核上にメトキシ、ニ
トロ基等をもつ炭素数８〜２０のアリールメチル基、ト
リメチルシリル、トリフェニルシリルなどの置換シリル
基、又生体内で酵素的、非酵素的に脱離される基、例え
ば素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ４は炭素数１〜６の
低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、フ
ェニル基を表わす）等が例示される。
又Ｘがアミノ基の場合、塩類として塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、炭酸塩等の無機塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフロ
ロ酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が含ま
れ、Ｒ力幼ルボン酸の場合はナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、バ（リウム塩の如き無機塩、トリエチ
ルアミンなどの有機塩基塩類等か含まれる。一般式（１
）で表わされる化合物はＣ６、Ｃ７位におけるすべての
立体異性体およびそれらの混合物を包含するが、シス異
性体は、一般式（１）においてＸをアシルアミノ基に変
換した化合物において対応するトランス異性体に比べて
、より高い抗菌活性を示す。
ン酸塩、炭酸塩等の無機塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフロ
ロ酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が含ま
れ、Ｒ力幼ルボン酸の場合はナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、バ（リウム塩の如き無機塩、トリエチ
ルアミンなどの有機塩基塩類等か含まれる。一般式（１
）で表わされる化合物はＣ６、Ｃ７位におけるすべての
立体異性体およびそれらの混合物を包含するが、シス異
性体は、一般式（１）においてＸをアシルアミノ基に変
換した化合物において対応するトランス異性体に比べて
、より高い抗菌活性を示す。
従つてより有用なる抗生物質へ誘導できるシス異性体の
方が、よソー層利用価値が高いものである。勿論、トラ
ンス異性体も７位にα−メトキシ基を導入することによ
り有用な抗生物質へと誘導できる有用な化合物である。
一般式（１）で表わされるセフアロスポリン類縁体は、
一般式（■）（式中ＸはＸの定義からアミノ基を除く基
を表わし、ＨａｌおよびＲは前記と同義を表わし、Ｙは
硫黄原子またはセレン原子を表わし、Ｒ″は置換または
非置換のアルキル基、アラルキル基、アリール基、複素
環式基を表わす）で表わされる化合物（以下化合物■と
略称する）から以下の反応工程図１に従つて製造される
。
方が、よソー層利用価値が高いものである。勿論、トラ
ンス異性体も７位にα−メトキシ基を導入することによ
り有用な抗生物質へと誘導できる有用な化合物である。
一般式（１）で表わされるセフアロスポリン類縁体は、
一般式（■）（式中ＸはＸの定義からアミノ基を除く基
を表わし、ＨａｌおよびＲは前記と同義を表わし、Ｙは
硫黄原子またはセレン原子を表わし、Ｒ″は置換または
非置換のアルキル基、アラルキル基、アリール基、複素
環式基を表わす）で表わされる化合物（以下化合物■と
略称する）から以下の反応工程図１に従つて製造される
。
この反応はＲ′−Ｙ−０Ｈの脱離反応であり、一般に溶
媒中で行なわれるが、無溶媒で行うこともできる。
媒中で行なわれるが、無溶媒で行うこともできる。
反応温度はＯ〜２００℃である。好ましく用いられる溶
媒は主として不活性溶媒中より選ばれ、炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、エステル
、アミドまたはスルホキシド系溶媒が例示される。一般
にスルホキシド（Ｙ＝Ｓ）の場合は加熱により反応は進
行し、好ましい反応温度は５０〜２００℃であり、フェ
ニルスルフィニル基の脱離の場合、四塩化炭素中、その
還流温度で加熱することにより最も好ましい結果が得ら
れる。
媒は主として不活性溶媒中より選ばれ、炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、エステル
、アミドまたはスルホキシド系溶媒が例示される。一般
にスルホキシド（Ｙ＝Ｓ）の場合は加熱により反応は進
行し、好ましい反応温度は５０〜２００℃であり、フェ
ニルスルフィニル基の脱離の場合、四塩化炭素中、その
還流温度で加熱することにより最も好ましい結果が得ら
れる。
尚ゼレノキシド（Ｙ＝Ｓｅ）の場合はスルホキシドの場
合より低温で反応が進行し、好ましい反応温度は０〜３
０℃である。
合より低温で反応が進行し、好ましい反応温度は０〜３
０℃である。
一般式（■）の式中、Ｒ″で表わされるアルキル基とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜５
のアルキル基、アラルキル．基としてはベンジル、フェ
ニルエチル基など炭素数７〜２０のフェニルアルキル基
、アリール基としてはフェニル基が例示され、それらの
置換基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、ニトロ
基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の，
低級アルコキシ基が例示される。
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜５
のアルキル基、アラルキル．基としてはベンジル、フェ
ニルエチル基など炭素数７〜２０のフェニルアルキル基
、アリール基としてはフェニル基が例示され、それらの
置換基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、ニトロ
基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の，
低級アルコキシ基が例示される。
又、複素環式基としては、テトラゾリル基、チアジアゾ
リル基等が例示されるが、好ましくは、Ｒ″としてフェ
ニル基、Ｙとしては硫黄、Ｈａｌとしては塩素が選ばれ
る。
リル基等が例示されるが、好ましくは、Ｒ″としてフェ
ニル基、Ｙとしては硫黄、Ｈａｌとしては塩素が選ばれ
る。
この化合物（■）は、２位、３位、６位、７位における
すべての立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
すべての立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
６位、７位がシス異性である化合物は前述の如く、より
有用なシス異性の化合物（１）の原料として、より有用
な化合物である。勿論トランス異性体もトランス異性の
化合物（１）への原料として有用な化合物である。尚こ
の化合物（■）は新規化合物であつて一般式（■）（式
中Ｘ１、Ｙ．ＲｌおよびＲは前記と同義を表わす）で表
わされる化合物（以下化合物■と略称する）から反応工
程図■に従つて製造される。
有用なシス異性の化合物（１）の原料として、より有用
な化合物である。勿論トランス異性体もトランス異性の
化合物（１）への原料として有用な化合物である。尚こ
の化合物（■）は新規化合物であつて一般式（■）（式
中Ｘ１、Ｙ．ＲｌおよびＲは前記と同義を表わす）で表
わされる化合物（以下化合物■と略称する）から反応工
程図■に従つて製造される。
この反応は、スルホキシドまたはゼレノキシドのα炭素
にノ和ゲン原子を導入する反応である。スルホキシドの
α−クロル化を例にとると、必要ならばピリジン等の塩
基の存在下、ハロゲン化剤としてトシルクロリド、ニト
ロシルクロリド、ジクロロヨードフェニル、またはｔ−
ブチルハイポクロリド等を用いることができるが、スル
フリルクロリドが最も好ましいハロゲン化剤である。反
応は不活性溶媒中、好ましくは無水条件で行なわれ、反
応温度は−７８し〜２０゜Ｃ１好ましくは冷却下に行な
われる。反応時間は、通常３紛以内である。好ましい一
例を示すと、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素溶媒中スルフリルクロリドを用いると、塩基を用い
ずに反応が極めて穏和に、しかも急速に進行し、好収率
で目的物が得られる。発生する塩化水素を補促するため
酸化カルシウムを添加すると良い結果をもたらす場合も
ある。尚、過剰のスルフリルクロリドを用いると、ジク
ロロ体の副生が認められることもある。アルキル−フェ
ニルスルホキシド、ジアルキルスルホキシドに、このス
ルフリルクロリドを用いている例（Ｋ．Ｃ．Ｔｉｎら、
テトラヘドロンレター、４６４３頁、１９７咋）がある
が、β−ラクタム系化合物に適用された報告は無い。尚
この化合物■も又新規化合物てあつて、一般式■〔（式
中、Ｘ１、Ｙ．．ＲおよびＲ１は前記と同様を表わす）
で表わされる化合物（以下化合物■と略称する）から反
応工程図■に従つて製造される。
にノ和ゲン原子を導入する反応である。スルホキシドの
α−クロル化を例にとると、必要ならばピリジン等の塩
基の存在下、ハロゲン化剤としてトシルクロリド、ニト
ロシルクロリド、ジクロロヨードフェニル、またはｔ−
ブチルハイポクロリド等を用いることができるが、スル
フリルクロリドが最も好ましいハロゲン化剤である。反
応は不活性溶媒中、好ましくは無水条件で行なわれ、反
応温度は−７８し〜２０゜Ｃ１好ましくは冷却下に行な
われる。反応時間は、通常３紛以内である。好ましい一
例を示すと、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素溶媒中スルフリルクロリドを用いると、塩基を用い
ずに反応が極めて穏和に、しかも急速に進行し、好収率
で目的物が得られる。発生する塩化水素を補促するため
酸化カルシウムを添加すると良い結果をもたらす場合も
ある。尚、過剰のスルフリルクロリドを用いると、ジク
ロロ体の副生が認められることもある。アルキル−フェ
ニルスルホキシド、ジアルキルスルホキシドに、このス
ルフリルクロリドを用いている例（Ｋ．Ｃ．Ｔｉｎら、
テトラヘドロンレター、４６４３頁、１９７咋）がある
が、β−ラクタム系化合物に適用された報告は無い。尚
この化合物■も又新規化合物てあつて、一般式■〔（式
中、Ｘ１、Ｙ．．ＲおよびＲ１は前記と同様を表わす）
で表わされる化合物（以下化合物■と略称する）から反
応工程図■に従つて製造される。
この反応はスルフィドまたはセレニドの酸化反応で一般
に行なわれるスルフィニル、ゼレニニル基への酸化反応
が適用できる。用いられる酸化剤としては広範囲の酸化
剤が利用できるが、例えば二酸化マンガン、クロム酸、
四酢酸鉛、四酸化ルテニウム、Ｎ−ハロカルボン酸アミ
ド、酸素、オゾン等が例示される。特に適している酸化
剤としては、陽極酸化、過沃素酸、過酸化水素、ｍ−ク
ロロ過安息香酸等の有機過酸が例示される。溶媒として
は、用いる酸化剤により適宜選ばれるが、水、アルコー
ル系溶媒、酢酸およびこれらの混合系、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素が好ましく用いられる。反応は通
常−５０℃〜１００℃で行なわれるが、酸化剤を過剰に
用い、昇温すると、スルホンの生成がみとめられること
もある。尚又、この化合物■も新規化合物であつて一般
式ｖ（但し式中Ｘ１、Ｒ．ＲｌおよびＹは前記と同義を
表わす）で表わされる化合物（以下化合物Ｖと略称する
）から反応工程図■に従つて製造される。
に行なわれるスルフィニル、ゼレニニル基への酸化反応
が適用できる。用いられる酸化剤としては広範囲の酸化
剤が利用できるが、例えば二酸化マンガン、クロム酸、
四酢酸鉛、四酸化ルテニウム、Ｎ−ハロカルボン酸アミ
ド、酸素、オゾン等が例示される。特に適している酸化
剤としては、陽極酸化、過沃素酸、過酸化水素、ｍ−ク
ロロ過安息香酸等の有機過酸が例示される。溶媒として
は、用いる酸化剤により適宜選ばれるが、水、アルコー
ル系溶媒、酢酸およびこれらの混合系、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素が好ましく用いられる。反応は通
常−５０℃〜１００℃で行なわれるが、酸化剤を過剰に
用い、昇温すると、スルホンの生成がみとめられること
もある。尚又、この化合物■も新規化合物であつて一般
式ｖ（但し式中Ｘ１、Ｒ．ＲｌおよびＹは前記と同義を
表わす）で表わされる化合物（以下化合物Ｖと略称する
）から反応工程図■に従つて製造される。
この反応はＲ１−Ｙ−Ｈで表わされるチオールまたはゼ
レノールの付加反応である。この反応は溶媒中必要なら
ば塩基の存在下−５００Ｃ〜＋１００℃の範囲で通常行
なわれる。用いられる塩基としてｊはピペリジン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等の金属ハイドライド、ｎ−
ブチルリチウム等のアルキルリチウム、更に水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等があげられるが、強い塩基を
用クいる場合は化合物ｖのβ−ラクタム環の開裂を避け
るため、始めに化合物Ｒ１−ＹＨを１当量又はそれ以下
の量の塩基で処理した後、化合物■と反応させる方法が
望ましい。本反応は強塩基よりむしろ弱い塩基での場合
好結果が得られ、例えばＲ１−ＹＨとしてチオフェノー
ルを用いる場合はピペリジンが好ましい結果を与える。
溶媒としてはこの付加反応に不活性な溶媒が用いられ例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハ
ロゲン化炭素水素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン等のエーテル系、酢酸エチル等のエステ
ル系、メタノール、エタノール等のアルコール系、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系
、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、又アセトニ
トリル等の溶媒が用いられる。尚又この化合物Ｖも又、
新規化合物であるが、このものの製法は同一出願人によ
る例えば特願昭５３−３４６９６号に記載されている。
レノールの付加反応である。この反応は溶媒中必要なら
ば塩基の存在下−５００Ｃ〜＋１００℃の範囲で通常行
なわれる。用いられる塩基としてｊはピペリジン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等の金属ハイドライド、ｎ−
ブチルリチウム等のアルキルリチウム、更に水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等があげられるが、強い塩基を
用クいる場合は化合物ｖのβ−ラクタム環の開裂を避け
るため、始めに化合物Ｒ１−ＹＨを１当量又はそれ以下
の量の塩基で処理した後、化合物■と反応させる方法が
望ましい。本反応は強塩基よりむしろ弱い塩基での場合
好結果が得られ、例えばＲ１−ＹＨとしてチオフェノー
ルを用いる場合はピペリジンが好ましい結果を与える。
溶媒としてはこの付加反応に不活性な溶媒が用いられ例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハ
ロゲン化炭素水素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン等のエーテル系、酢酸エチル等のエステ
ル系、メタノール、エタノール等のアルコール系、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系
、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、又アセトニ
トリル等の溶媒が用いられる。尚又この化合物Ｖも又、
新規化合物であるが、このものの製法は同一出願人によ
る例えば特願昭５３−３４６９６号に記載されている。
その代表的一例を参考工程図Ａに示すと共にこのものの
具体的製造法は参考例１に示す。猶、３位にハロゲン置
換基をもつセフアロスポリン類の製造は参考工程図Ｂに
示すプロセスで行２なわれる。
具体的製造法は参考例１に示す。猶、３位にハロゲン置
換基をもつセフアロスポリン類の製造は参考工程図Ｂに
示すプロセスで行２なわれる。
（Ｇ．Ｖ．Ｋａｉｓｅｒその他Ｊ．Ｏ．Ｃｈｅｍ．、？
２４３０、１９７０、Ｒ．Ｒ．Ｃｈａｕｖｅｔｔｅその
他Ｊ．Ａｒｒ］、ＣｈｅｍｌＳＯＣ．、渾４９８６、１
９７４）従つて以上に述べた如き本発明の製造方法は、
全合成で比較的容易に得られる？一カルバセフエム化合
物（例えは参考工程図Ａ中の化合物１）から（１）チオ
ール（又はゼレノール）の付加（Ｉｉ）酸化（１１１）
ハロゲン化（Ｉｖ）脱離いう４工程を経て導かれるもの
であり、セフアロスポリン類での方法と全く異なる、新
規な方法によつて、新規な有用骨格３ーハロゲン置換カ
ルバセフエム化合物を提示するものである。
２４３０、１９７０、Ｒ．Ｒ．Ｃｈａｕｖｅｔｔｅその
他Ｊ．Ａｒｒ］、ＣｈｅｍｌＳＯＣ．、渾４９８６、１
９７４）従つて以上に述べた如き本発明の製造方法は、
全合成で比較的容易に得られる？一カルバセフエム化合
物（例えは参考工程図Ａ中の化合物１）から（１）チオ
ール（又はゼレノール）の付加（Ｉｉ）酸化（１１１）
ハロゲン化（Ｉｖ）脱離いう４工程を経て導かれるもの
であり、セフアロスポリン類での方法と全く異なる、新
規な方法によつて、新規な有用骨格３ーハロゲン置換カ
ルバセフエム化合物を提示するものである。
以下に本発明の態様を実施例で示す。実施例１（±）シ
スー７−アジドー３−クロロー２−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクトー
２−エンー８−オン本化合物は以下の（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）の工程を経て“製造される。
スー７−アジドー３−クロロー２−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクトー
２−エンー８−オン本化合物は以下の（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）の工程を経て“製造される。
尚シスとは２−アゼチジノン環の３位、４位あるいは１
−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタン環の６位、７位
の水素の立体異性に関するものであつて以下も同じ。
−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタン環の６位、７位
の水素の立体異性に関するものであつて以下も同じ。
（ａ） （±）シス７−アジドー３−フェニルチオー２
−ｔ−ブチルオキシカルボニルー１−アザビシクロ〔４
・２・０〕−オクタンー８−オンの製造。
−ｔ−ブチルオキシカルボニルー１−アザビシクロ〔４
・２・０〕−オクタンー８−オンの製造。
後記参考例１により製造された（±）シスー７−アジド
ー２−ｔ−ブチルオキシカルボニルー１−アザビシクロ
〔４・２・０〕−オクトー２−エンー８−オン５２８ｍ
９（２ｗ１，ｍ０１）を無水ベンゼン１５７７！ｔに溶
解しこれにチオフェノール０．２ｍ１（２ｍｍ０１）及
びピペリジン０．２ｍ１（２Ｔｎ．ｍ０１）を添加し、
室温で２時間攪拌する。
ー２−ｔ−ブチルオキシカルボニルー１−アザビシクロ
〔４・２・０〕−オクトー２−エンー８−オン５２８ｍ
９（２ｗ１，ｍ０１）を無水ベンゼン１５７７！ｔに溶
解しこれにチオフェノール０．２ｍ１（２ｍｍ０１）及
びピペリジン０．２ｍ１（２Ｔｎ．ｍ０１）を添加し、
室温で２時間攪拌する。
反応後反応液を１０％クエン酸、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、得
られる油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔シリカゲルはワコーゲル９、Ｃ−２００和光純薬（株
）製、以下も同じ〕３０′、溶出溶媒酢酸エチルーｎ−
ヘキサン（１：［４、容量比。以下同じ）に付し精製す
ると目的化合物を７２０ＴｒＬ９（９６．３％）得る。
融点７７．５〜７８．０（Ｃｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（
Ｃｍ−１）２１１０、１７６飄１７４５ｎｍｒ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．２８−７．６０（５Ｈ．．ｍ）、４．７
８（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，．
Ｓ）、３．７８〜３．９８（１Ｈ．．ｍ）、３．８１（
１Ｈ．．Ｓ）、１．５０一２．３４（４Ｈ．．ｍ）、１
．４２（９Ｈ，．Ｓ）（ｂ） （±）シスー７−アジド
ー３−フェニルスルフィニルー２−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクタン
ー８−オンの製造。
水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、得
られる油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔シリカゲルはワコーゲル９、Ｃ−２００和光純薬（株
）製、以下も同じ〕３０′、溶出溶媒酢酸エチルーｎ−
ヘキサン（１：［４、容量比。以下同じ）に付し精製す
ると目的化合物を７２０ＴｒＬ９（９６．３％）得る。
融点７７．５〜７８．０（Ｃｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（
Ｃｍ−１）２１１０、１７６飄１７４５ｎｍｒ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．２８−７．６０（５Ｈ．．ｍ）、４．７
８（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，．
Ｓ）、３．７８〜３．９８（１Ｈ．．ｍ）、３．８１（
１Ｈ．．Ｓ）、１．５０一２．３４（４Ｈ．．ｍ）、１
．４２（９Ｈ，．Ｓ）（ｂ） （±）シスー７−アジド
ー３−フェニルスルフィニルー２−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクタン
ー８−オンの製造。
前記実施例１−（ａ）で得られる３−フェニルチオ体４
８０ｍ９（１．２８ｗＬｍ０１）を５０ｍｔの無水クロ
ロホルムに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸２４０
ｍｇ（１．４１ｍ，ｍ０りを添加する。
８０ｍ９（１．２８ｗＬｍ０１）を５０ｍｔの無水クロ
ロホルムに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸２４０
ｍｇ（１．４１ｍ，ｍ０りを添加する。
攪拌しながら氷冷下３紛反応後、反応液を飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄し次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去すると目的物５００Ｔｎ９（９
９．９％）が得られる。融点９５．５〜９６．５得Ｃ ｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（Ｃｍ−１）２１２０、２１０
０、１７８０１１７３飄１０３５ｎｍＴ（ＣＤＣｌ） ７．５５〜７．９１（５Ｈ．．ｍ）、４．８７（１Ｈ．
．ｄ．．Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，．Ｓ）、
３．９０−４．１０（１Ｈ１ｍ）、３．１０（１Ｈ．．
Ｓ）、１．７０〜２．８４（４Ｈ１ｍ）、１．３０（９
Ｈ．．Ｓ）（ｃ） （±）シスー７−アジドー３−クロ
ロー３ーフェニルスルフィニルー２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクタ
ンー８−オンの製造。
飽和食塩水で洗浄し次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去すると目的物５００Ｔｎ９（９
９．９％）が得られる。融点９５．５〜９６．５得Ｃ ｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（Ｃｍ−１）２１２０、２１０
０、１７８０１１７３飄１０３５ｎｍＴ（ＣＤＣｌ） ７．５５〜７．９１（５Ｈ．．ｍ）、４．８７（１Ｈ．
．ｄ．．Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，．Ｓ）、
３．９０−４．１０（１Ｈ１ｍ）、３．１０（１Ｈ．．
Ｓ）、１．７０〜２．８４（４Ｈ１ｍ）、１．３０（９
Ｈ．．Ｓ）（ｃ） （±）シスー７−アジドー３−クロ
ロー３ーフェニルスルフィニルー２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクタ
ンー８−オンの製造。
前記実施例１−（ｂ）で得られるスルホキシド化合物１
０９ｍｇを無水塩化メチレン１ｍ１に溶解し、酸化カル
シウム２３．５ｍ９（０．４２ｍ，ｍ０りを添加する。
０９ｍｇを無水塩化メチレン１ｍ１に溶解し、酸化カル
シウム２３．５ｍ９（０．４２ｍ，ｍ０りを添加する。
氷冷下塩化スルフィニル２７μｅ（０．３４ＷＬｍ０１
）を添加する。攪拌しつつ氷冷下１時間反応後、反応液
を１０％クエン酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、得られる油状残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（シリカゲル５ｙ）溶出溶媒酢酸エチルーｎーヘ
キサンニ１：５）に付し精製すると油状目的物が６６．
５ｍｇ（５６．１％）得られる。Ｉｒ（ＣＨＣｌ３）ν
Ｍａｘ（ＣＴｎ−１）２１２０、１７７０、１７３＼１
０５５ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３） ７．５３−８．００（５Ｈ．．ｍ）、４．９０（１Ｈ．
．ｄ．．Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ．．Ｓ）、４．
１５〜４．３５（１Ｈ１ｍ）、１．８３−２．８５（４
Ｈ．．ｍ）、１．３８（９Ｈ，．Ｓ）：ｄ） （±）シ
スー７−アジドー３−クロロー２一ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクトー
２−エンー８−オンの製造。
）を添加する。攪拌しつつ氷冷下１時間反応後、反応液
を１０％クエン酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、得られる油状残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（シリカゲル５ｙ）溶出溶媒酢酸エチルーｎーヘ
キサンニ１：５）に付し精製すると油状目的物が６６．
５ｍｇ（５６．１％）得られる。Ｉｒ（ＣＨＣｌ３）ν
Ｍａｘ（ＣＴｎ−１）２１２０、１７７０、１７３＼１
０５５ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３） ７．５３−８．００（５Ｈ．．ｍ）、４．９０（１Ｈ．
．ｄ．．Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ．．Ｓ）、４．
１５〜４．３５（１Ｈ１ｍ）、１．８３−２．８５（４
Ｈ．．ｍ）、１．３８（９Ｈ，．Ｓ）：ｄ） （±）シ
スー７−アジドー３−クロロー２一ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクトー
２−エンー８−オンの製造。
前記実施例１−（ｃ）と同様にして得られる３−２クロ
ロー３−フェニルスルフィニル化合物１．３ｙ（３．０
６ＴｒＬｍ０１）を四塩化炭素１００ｍ１中で６時間加
熱環流する。
ロー３−フェニルスルフィニル化合物１．３ｙ（３．０
６ＴｒＬｍ０１）を四塩化炭素１００ｍ１中で６時間加
熱環流する。
反応終了後減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００Ｖ１溶出溶
液：酢酸エチ３ルニｎ−ヘキサンニ１：５）に付し精製
すると目的物が５９６ｍ９（６５．２％）得られる。融
点９６〜９ｒｃｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（ｃ『１）２１
２０、１７６５、１７３５、ｐｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ４
．９３（１Ｈ．．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ）、３．７２〜３．
９２（１Ｈ．．ｍ）、２．５６−２．７０（２Ｈ１ｍ）
、１．８６−２．３２（２Ｈ．．ｍ）、１．５５（９Ｈ
．．Ｓ）Ｃｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１２７．７、１２５．
０実施例２（±）シスー７−アミノー３−クロロー２−
ｔ−ブチルオキシカルボニルー１−アザビシクロ〔４●
２●０〕−オクトー２−エンー８−オンの製造実施例１
−（ｄ）で得られるアジド体３５０ｍ９（１．１７７Ｔ
Ｌｍ０１）をエタノール２０ｍ１に溶解し、１Ｎ一塩酸
１．２ｍ１及び１０％Ｐｄ−Ｃ７Ｏｍｇを添加する。
ゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００Ｖ１溶出溶
液：酢酸エチ３ルニｎ−ヘキサンニ１：５）に付し精製
すると目的物が５９６ｍ９（６５．２％）得られる。融
点９６〜９ｒｃｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（ｃ『１）２１
２０、１７６５、１７３５、ｐｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ４
．９３（１Ｈ．．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ）、３．７２〜３．
９２（１Ｈ．．ｍ）、２．５６−２．７０（２Ｈ１ｍ）
、１．８６−２．３２（２Ｈ．．ｍ）、１．５５（９Ｈ
．．Ｓ）Ｃｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１２７．７、１２５．
０実施例２（±）シスー７−アミノー３−クロロー２−
ｔ−ブチルオキシカルボニルー１−アザビシクロ〔４●
２●０〕−オクトー２−エンー８−オンの製造実施例１
−（ｄ）で得られるアジド体３５０ｍ９（１．１７７Ｔ
Ｌｍ０１）をエタノール２０ｍ１に溶解し、１Ｎ一塩酸
１．２ｍ１及び１０％Ｐｄ−Ｃ７Ｏｍｇを添加する。
常温常圧で水素ガスを３時間通気後パラジウム炭素をｐ
去し、枦液を減圧下濃縮し得られる固体を水に溶解しエ
ーテル洗浄する。水層に重曹を添加して弱アルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を十
分に減圧留去し目的物を２１８．４ｍ９（６８．４％）
粉末状として得る。融点１０２．５〜１０４．５．Ｃｉ
ｒ（ＫＢｒ）νＭａＸ（Ｃ７ｌ−１）１７００、１７２
へ１６２０ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４３（１Ｈ．
．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ）、３．５２〜３．９０（１Ｈ，ｓ
ｍ）、２．５２〜２．７２（２Ｈ．．ｍ）、２．２２（
２１（、Ｂｒ）、１．８７〜２．１７（２Ｈ１ｍ）、１
．５５＊（９Ｈ．．Ｓ）実施例３ （±）シスー７−アミノー３−クロロー１−アザビシク
ロ〔４●２・０〕−オクトー２−エンー８−オンー２−
カルボン酸・トリフロロ酢酸塩の製造実施例２で得られ
るアミノ−エステル体１０２．２１ｎ９（０．３１Ｔｒ
Ｌｍ０りに氷冷下トリフロロ酢酸１ＷＬｔを添加し、室
温で３紛攪拌する。
去し、枦液を減圧下濃縮し得られる固体を水に溶解しエ
ーテル洗浄する。水層に重曹を添加して弱アルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を十
分に減圧留去し目的物を２１８．４ｍ９（６８．４％）
粉末状として得る。融点１０２．５〜１０４．５．Ｃｉ
ｒ（ＫＢｒ）νＭａＸ（Ｃ７ｌ−１）１７００、１７２
へ１６２０ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４３（１Ｈ．
．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ）、３．５２〜３．９０（１Ｈ，ｓ
ｍ）、２．５２〜２．７２（２Ｈ．．ｍ）、２．２２（
２１（、Ｂｒ）、１．８７〜２．１７（２Ｈ１ｍ）、１
．５５＊（９Ｈ．．Ｓ）実施例３ （±）シスー７−アミノー３−クロロー１−アザビシク
ロ〔４●２・０〕−オクトー２−エンー８−オンー２−
カルボン酸・トリフロロ酢酸塩の製造実施例２で得られ
るアミノ−エステル体１０２．２１ｎ９（０．３１Ｔｒ
Ｌｍ０りに氷冷下トリフロロ酢酸１ＷＬｔを添加し、室
温で３紛攪拌する。
減圧下溶媒を留去し得られる油状残渣にエーテルを添加
し粉末状とした後、吸引ｐ取する。更に真空乾燥し目的
物を７５．５ｍ９（６０．９％）得る。
し粉末状とした後、吸引ｐ取する。更に真空乾燥し目的
物を７５．５ｍ９（６０．９％）得る。
ト
融点２０８〜２２０℃（分解）Ｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ
（Ｃｍ−リ１７９＼１６３０実施例４（±）シスー７−
アジドー３−クロロー１−アザビシクロ〔４●２・０〕
−オクトー２−エンー８−オンー２−カルボン酸の製造
実施例１（１−ｄ）により得られるアジド−エステル体
８３．９ｍｇ（０．２８７ＴＬｍ０１）に氷冷下トリフ
ロ口酢酸２ｍ１を添加し室温で３紛間攪拌した。
融点２０８〜２２０℃（分解）Ｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ
（Ｃｍ−リ１７９＼１６３０実施例４（±）シスー７−
アジドー３−クロロー１−アザビシクロ〔４●２・０〕
−オクトー２−エンー８−オンー２−カルボン酸の製造
実施例１（１−ｄ）により得られるアジド−エステル体
８３．９ｍｇ（０．２８７ＴＬｍ０１）に氷冷下トリフ
ロ口酢酸２ｍ１を添加し室温で３紛間攪拌した。
減圧下に溶媒留去し得られる油状残渣にエーテルを添！
加し、粉末状とした後、吸引沖取する。真空乾燥して目
的物を２５．０ｍ９（３６．７％）得る。融点１４７．
５〜１４８．５゜Ｃｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（Ｃ７ｎ−
１）２１３０、１７７０、１７１５、１６０５ｃｎｍｒ
（ＣＤ５ＣＤ）、δ５．１６（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、３．８２〜４．０２（１Ｈ，．ｍ）、２．６３〜
２．７７（２Ｈ１ｍ）、１．７３〜２．２１（２Ｈ．．
ｍ）参考例１ （±）シス、７−アジドー２−ｔ−ブチルオキ４シカル
ボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクトー２
−エンー８−オン本化合物は、以下の（１）、（２）の
工程を経て製造される。
加し、粉末状とした後、吸引沖取する。真空乾燥して目
的物を２５．０ｍ９（３６．７％）得る。融点１４７．
５〜１４８．５゜Ｃｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（Ｃ７ｎ−
１）２１３０、１７７０、１７１５、１６０５ｃｎｍｒ
（ＣＤ５ＣＤ）、δ５．１６（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、３．８２〜４．０２（１Ｈ，．ｍ）、２．６３〜
２．７７（２Ｈ１ｍ）、１．７３〜２．２１（２Ｈ．．
ｍ）参考例１ （±）シス、７−アジドー２−ｔ−ブチルオキ４シカル
ボニルー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクトー２
−エンー８−オン本化合物は、以下の（１）、（２）の
工程を経て製造される。
（１）２−〔４−（３−ブテニル）−３−アジドー２−
オキソアゼチジンー１−イル〕−２−ジエチルホスホノ
酢酸−ｔ−ブチルエステルの製造。
オキソアゼチジンー１−イル〕−２−ジエチルホスホノ
酢酸−ｔ−ブチルエステルの製造。
ｔ−ブチルーα−アミノジエチルホスホノアセテート４
４７ｍｇ（１．７８ｍｍ０１ｅ）を無水エーテル２５ｍ
１に溶かし４−ペンテンー１−アール１６４ｍｇ（１．
９６ｍｍ０１ｅ）を加え室温で１時間撹拌後、モレキユ
ラーシーブ（４Ａ）〔和光銃薬（株）製、以下同じもの
を用いた〕２００ｍｇと無水硫酸マグネシウム１５０ｍ
９を加えて更に１時間攪拌した。
４７ｍｇ（１．７８ｍｍ０１ｅ）を無水エーテル２５ｍ
１に溶かし４−ペンテンー１−アール１６４ｍｇ（１．
９６ｍｍ０１ｅ）を加え室温で１時間撹拌後、モレキユ
ラーシーブ（４Ａ）〔和光銃薬（株）製、以下同じもの
を用いた〕２００ｍｇと無水硫酸マグネシウム１５０ｍ
９を加えて更に１時間攪拌した。
反応液を減圧ろ過し枦液を減圧濃縮し淡黄色の油状物を
得た。これに無水ベンゼンを加え再び減圧濃縮して淡黄
色の油状物を得た。（このものは核磁気共鳴スペクトル
でシッフ塩基の生５成を確かめた。）これに１２．５ｍ
１のシクロヘキサンと１２．５ｍ１の無水ベンゼンを加
えて溶かし、トリエチルアミン０．３６９Ｔｎｔ（２．
６６７ｎ，ｍ０１ｅ）とモレキユラーシーブを２００Ｔ
ｆＬ９加え、室温攪拌下、アジドアセチルクロリド３１
９ｍ９（２６６Ｔｒｔ．ｍ０１ｅ）を１′１２．５ｍ１
のシクロヘキサンに溶かした溶液を１時間３紛で滴下し
、更に３吟間攪拌した。反応液に１０ｍ１のベンゼンを
加えて薄め、５％稀塩酸、飽和重曹水、脱イオン水、飽
和食塩水の順て洗滌し、芒硝で乾燥し減圧濃縮して褐色
の油状物１．を得た。このものは目的化合物の粗製品と
同定した。この油状物をシリカゲル〔ワコーゲル８Ｃ−
２０巾光純薬（株）製〕４５ｑを充填したカラムにチャ
ージし、展開溶媒〔ｎ−ヘキサンニ酢酸エチルニ１：２
（容量比以下同じ）〕を用いて２ｒ溶出し、２種類の異
性体を得た。これらの物性値は以下に示す通りであるが
３位、４位の水素についてのシス異性体（３４５ｍｇ）
、およびトランス異性体（５８ｍ９）と同定した。併せ
て収率５４．２％。各物性値は以下の通り。
２一シス異性体１ｒｖ認ξ１３（Ｃｍ−１）；２
１．２へ１７７５、１７７０（Ｓｈ）、１７５０、１７
４０（Ｓｈ）、１６４５０ｎｍｒ；δ（ＣＤＣｌ３）６
．１３〜６．３３（１Ｈ．．ｍ）、４．９３〜５．１７
（２Ｈ．．ｍ）、４．５０〜４．９３（２Ｈ．．ｍ）、
３．８０〜４．４０（５Ｈ１ｍ）、１．９３〜２．１７
（４Ｈ．．ｍ）、３ｊ１．５０（９Ｈ．．ｓ）、１．３
３（６Ｈ，．ｔ）トランス異性体１ｒｖ畢ξ１３（Ｃｌ
ｎ−１）；２１２０、１７８０、１７５５、１７５０（
Ｓｈ）、１６５０。ｎｍｒ；δ（ＣＤＣｌ３）５．４３
〜６．２０（１ＨＮｍ）、４．８０〜５．３０（２Ｈ．
．ｍ）、３．７５〜４．７５（７Ｈ．．ｍ）、２．０〜
２．５０（４Ｈ．．ｍ）、１．５０（９Ｈ．．ｄ）、１
．１７（６Ｈ，．ｍ）り （±）シス、２−ｔ−ブチル
オキシカルボニルー７−アジドー１−アザビシクロ〔４
・２・０〕オクトー２−エンー８−オンの製造上記（１
）で得られたシス、２−〔４−（３−ブテニル）−３−
アジドー２−オキソアゼチジンー１−イル〕−２−ジエ
チルホスホノ酢酸−ｔ−ブチルエステル２９８ｍｇ（０
．７１６ｍｍ０１ｅ）を８．５ｍＬのジオキサン、２．
５ｍ１の脱イオン水にとかし、四酸化オスミウム３０ｍ
９加えて３０分攪拌した。
得た。これに無水ベンゼンを加え再び減圧濃縮して淡黄
色の油状物を得た。（このものは核磁気共鳴スペクトル
でシッフ塩基の生５成を確かめた。）これに１２．５ｍ
１のシクロヘキサンと１２．５ｍ１の無水ベンゼンを加
えて溶かし、トリエチルアミン０．３６９Ｔｎｔ（２．
６６７ｎ，ｍ０１ｅ）とモレキユラーシーブを２００Ｔ
ｆＬ９加え、室温攪拌下、アジドアセチルクロリド３１
９ｍ９（２６６Ｔｒｔ．ｍ０１ｅ）を１′１２．５ｍ１
のシクロヘキサンに溶かした溶液を１時間３紛で滴下し
、更に３吟間攪拌した。反応液に１０ｍ１のベンゼンを
加えて薄め、５％稀塩酸、飽和重曹水、脱イオン水、飽
和食塩水の順て洗滌し、芒硝で乾燥し減圧濃縮して褐色
の油状物１．を得た。このものは目的化合物の粗製品と
同定した。この油状物をシリカゲル〔ワコーゲル８Ｃ−
２０巾光純薬（株）製〕４５ｑを充填したカラムにチャ
ージし、展開溶媒〔ｎ−ヘキサンニ酢酸エチルニ１：２
（容量比以下同じ）〕を用いて２ｒ溶出し、２種類の異
性体を得た。これらの物性値は以下に示す通りであるが
３位、４位の水素についてのシス異性体（３４５ｍｇ）
、およびトランス異性体（５８ｍ９）と同定した。併せ
て収率５４．２％。各物性値は以下の通り。
２一シス異性体１ｒｖ認ξ１３（Ｃｍ−１）；２
１．２へ１７７５、１７７０（Ｓｈ）、１７５０、１７
４０（Ｓｈ）、１６４５０ｎｍｒ；δ（ＣＤＣｌ３）６
．１３〜６．３３（１Ｈ．．ｍ）、４．９３〜５．１７
（２Ｈ．．ｍ）、４．５０〜４．９３（２Ｈ．．ｍ）、
３．８０〜４．４０（５Ｈ１ｍ）、１．９３〜２．１７
（４Ｈ．．ｍ）、３ｊ１．５０（９Ｈ．．ｓ）、１．３
３（６Ｈ，．ｔ）トランス異性体１ｒｖ畢ξ１３（Ｃｌ
ｎ−１）；２１２０、１７８０、１７５５、１７５０（
Ｓｈ）、１６５０。ｎｍｒ；δ（ＣＤＣｌ３）５．４３
〜６．２０（１ＨＮｍ）、４．８０〜５．３０（２Ｈ．
．ｍ）、３．７５〜４．７５（７Ｈ．．ｍ）、２．０〜
２．５０（４Ｈ．．ｍ）、１．５０（９Ｈ．．ｄ）、１
．１７（６Ｈ，．ｍ）り （±）シス、２−ｔ−ブチル
オキシカルボニルー７−アジドー１−アザビシクロ〔４
・２・０〕オクトー２−エンー８−オンの製造上記（１
）で得られたシス、２−〔４−（３−ブテニル）−３−
アジドー２−オキソアゼチジンー１−イル〕−２−ジエ
チルホスホノ酢酸−ｔ−ブチルエステル２９８ｍｇ（０
．７１６ｍｍ０１ｅ）を８．５ｍＬのジオキサン、２．
５ｍ１の脱イオン水にとかし、四酸化オスミウム３０ｍ
９加えて３０分攪拌した。
黒色反応液に粉末状の過沃素酸ソーダ４９６ｍ９（２３
２ＴｒＬｍ０１ｅ）を２紛で加え、一時間半攪拌した後
、反応液をエーテル５０ｍ１で３回抽出し、合せたエー
テル層を飽和食塩水で洗い芒硝で乾燥し減圧濃縮すると
黒褐色の油状物が得られた。この油状物をシリカゲル５
ｙを充填したカラムにチャージし、溶出溶媒（ベンゼン
ニ酢酸エチルニ１：２）を用いて溶出し、２・４ージニ
トロフェニルヒドラジン反応陽性を示す画分を集めて濃
縮すると２３５ｍ９の油状物を得た。Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
−Ｄ６）δ：９．３８（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．３７（１Ｈ．．ｓ）、５．４５（１Ｈ，．ｑ１Ｊ＝
５、８Ｈｚ）、４．３５（２１１，．ｓ）ド考例３ （±）シスー７−〔２−（２−アミノチアゾールー４−
イル）−２−Ｓｙｎ−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−クロロー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクト
ー２−エンー８−オンー２−カルボン酸の製造法参考例
２で得られるクロロアセトアミド体５１．２ｍ９（イ）
泪ＴＬ，ｍＯｌ）をジメチルアセトアミド１ｍ１に溶か
し、チオ尿素１６．３ｍ９（０．２２ｍ，ｍ０Ｉ）を添
加する。
２ＴｒＬｍ０１ｅ）を２紛で加え、一時間半攪拌した後
、反応液をエーテル５０ｍ１で３回抽出し、合せたエー
テル層を飽和食塩水で洗い芒硝で乾燥し減圧濃縮すると
黒褐色の油状物が得られた。この油状物をシリカゲル５
ｙを充填したカラムにチャージし、溶出溶媒（ベンゼン
ニ酢酸エチルニ１：２）を用いて溶出し、２・４ージニ
トロフェニルヒドラジン反応陽性を示す画分を集めて濃
縮すると２３５ｍ９の油状物を得た。Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
−Ｄ６）δ：９．３８（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．３７（１Ｈ．．ｓ）、５．４５（１Ｈ，．ｑ１Ｊ＝
５、８Ｈｚ）、４．３５（２１１，．ｓ）ド考例３ （±）シスー７−〔２−（２−アミノチアゾールー４−
イル）−２−Ｓｙｎ−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−クロロー１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクト
ー２−エンー８−オンー２−カルボン酸の製造法参考例
２で得られるクロロアセトアミド体５１．２ｍ９（イ）
泪ＴＬ，ｍＯｌ）をジメチルアセトアミド１ｍ１に溶か
し、チオ尿素１６．３ｍ９（０．２２ｍ，ｍ０Ｉ）を添
加する。
攪拌しつつ室温でｕ時間反応した（このものは、参考反
応工程図１において示した化合物４のＲ１＝゛Ｂｕであ
る、アルデヒド化合物のシス体である。）この油状物を
１５ｍ１の無水アセトニトリルに溶かし、室温で攪拌し
ながら窒素気流下２７．１ＴｆＬ９（０．５６３ｍｍ０
１ｅ）の５０％水素化ナトリウムを加える。２紛攪拌後
反応液を２％酢酸水（２０）ｍｌ中に注入しエーテル５
０ｍ１で４回抽出し、エーテル層を飽和食塩水て洗滌、
芒硝て乾燥し減圧濃縮すると１８０ｍｇの油状物を得た
。
応工程図１において示した化合物４のＲ１＝゛Ｂｕであ
る、アルデヒド化合物のシス体である。）この油状物を
１５ｍ１の無水アセトニトリルに溶かし、室温で攪拌し
ながら窒素気流下２７．１ＴｆＬ９（０．５６３ｍｍ０
１ｅ）の５０％水素化ナトリウムを加える。２紛攪拌後
反応液を２％酢酸水（２０）ｍｌ中に注入しエーテル５
０ｍ１で４回抽出し、エーテル層を飽和食塩水て洗滌、
芒硝て乾燥し減圧濃縮すると１８０ｍｇの油状物を得た
。
このものは一般式〔■〕においてＸ＝Ｎ３、Ｒ１＝Ｒ２
＝Ｈ，．Ｒ３＝ＴＢＵで表わされる目的化合物（シス体
）の粗製品と同定した。
＝Ｈ，．Ｒ３＝ＴＢＵで表わされる目的化合物（シス体
）の粗製品と同定した。
この油状物をシリカゲル５ｙを充填したカラムにチャー
ジし、溶出溶媒〔ｎ−ヘキサンニ酢酸エチルニ３．５：
１（容量比）〕を用いて溶出し、９１ｕ９の目的化合物
白色結晶を得た。収率５１％。このものの物性値は下記
の通り。融点６４．５〜６５．５℃ Ｉｒｐ：＾２１３（Ｃｍ−１）：２１３α１７９へ１７
３へ１？０ｎｎ１ｒδ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：６．３０
（１Ｈ．ｔ．．Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，．ｄ；
Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ１ｑ）、１．６〜２．６
（４Ｈ１ｍ１、１．５２（９Ｈ，．ｓ）参考例２（±）
シスー７−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
ー４−イル）−２−Ｓｙｎ−メトキシイミノアセチルア
ミノ〕−３−クロロー１−アザビシクロ〔４●２●０〕
−オクトー２一エンー８−オンー２−カルボン酸の製造
２−（２−クロロアセトアミドチアゾールー４−イル）
−２−ＳｙＴｌ−メトキシイミノ酢酸１２２．６Ｔｎ９
（イ）．４４ｍｍ０りを無水塩化メチレン２．５ｍ１に
溶解し、これにトリエチルアミン６８Ｐｅ（０．４９Ｔ
ｒ１，ｍ０りを添加して溶かし、氷一食塩で冷却下五塩
化燐９２．０ｍ９（０．４４ｍｍ０１）を添加する。
ジし、溶出溶媒〔ｎ−ヘキサンニ酢酸エチルニ３．５：
１（容量比）〕を用いて溶出し、９１ｕ９の目的化合物
白色結晶を得た。収率５１％。このものの物性値は下記
の通り。融点６４．５〜６５．５℃ Ｉｒｐ：＾２１３（Ｃｍ−１）：２１３α１７９へ１７
３へ１？０ｎｎ１ｒδ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：６．３０
（１Ｈ．ｔ．．Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，．ｄ；
Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ１ｑ）、１．６〜２．６
（４Ｈ１ｍ１、１．５２（９Ｈ，．ｓ）参考例２（±）
シスー７−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
ー４−イル）−２−Ｓｙｎ−メトキシイミノアセチルア
ミノ〕−３−クロロー１−アザビシクロ〔４●２●０〕
−オクトー２一エンー８−オンー２−カルボン酸の製造
２−（２−クロロアセトアミドチアゾールー４−イル）
−２−ＳｙＴｌ−メトキシイミノ酢酸１２２．６Ｔｎ９
（イ）．４４ｍｍ０りを無水塩化メチレン２．５ｍ１に
溶解し、これにトリエチルアミン６８Ｐｅ（０．４９Ｔ
ｒ１，ｍ０りを添加して溶かし、氷一食塩で冷却下五塩
化燐９２．０ｍ９（０．４４ｍｍ０１）を添加する。
同温度で１時間攪拌した後、ｎ−ヘキサン５ｍ１を添加
し氷冷下更に１紛間攪拌を続ける。遊離した油状物質を
ｎ−ヘキサンをデカンテーシヨン除去することにより得
、この油状物質をテトラヒドロフラン４ｍ１に溶解し、
酸クロリド溶液を調製する。他方実．施例３と同様にし
て得られる（±）シスー７−アミノー３−クロロー１−
アザビシクロ〔４・２・０〕−オクトー２−エンー８−
オンー２−カルボン酸トリフロロ酢酸塩１２１．７ｍ９
（０．３７ｗｔ，ｍ０りを５０％含水テトラヒドロフラ
ン５ｍＬ１トリエチルアミン０．２ｍ１（１．４７Ｔｒ
Ｌ，ｍ０１）にとかした溶液に、氷冷下、攪拌しながら
先に調製した、酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液を
加える。更に同温度で１時間攪拌後、１Ｎ一塩酸を加え
てＰＨ３とする。これに水を添加し、酢酸エチルて抽出
し飽和食塩水・で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を十分に留去し、目的化
合物を粉末状として５３．９ｍ９（３０．５％）得る。
し氷冷下更に１紛間攪拌を続ける。遊離した油状物質を
ｎ−ヘキサンをデカンテーシヨン除去することにより得
、この油状物質をテトラヒドロフラン４ｍ１に溶解し、
酸クロリド溶液を調製する。他方実．施例３と同様にし
て得られる（±）シスー７−アミノー３−クロロー１−
アザビシクロ〔４・２・０〕−オクトー２−エンー８−
オンー２−カルボン酸トリフロロ酢酸塩１２１．７ｍ９
（０．３７ｗｔ，ｍ０りを５０％含水テトラヒドロフラ
ン５ｍＬ１トリエチルアミン０．２ｍ１（１．４７Ｔｒ
Ｌ，ｍ０１）にとかした溶液に、氷冷下、攪拌しながら
先に調製した、酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液を
加える。更に同温度で１時間攪拌後、１Ｎ一塩酸を加え
てＰＨ３とする。これに水を添加し、酢酸エチルて抽出
し飽和食塩水・で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を十分に留去し、目的化
合物を粉末状として５３．９ｍ９（３０．５％）得る。
Ｉｒ（ＫＢｒ）νＭａＸ（（７ｎ−１）１７７０、１６
８０、１５５５、後、エーテル７ｍ１を加え、更に１紛
間攪拌を続け、遊離した油状物を、エーテルとデカンテ
ーシヨン除去することにより得る。残つた化合物と少量
のジメチルスルホキシドに溶かし、即−１０１１０ｍ１
のカラムに吸着させ、スルホキシドに溶かし即−１０レ
ジン５ｍ１で２回〔溶出液：水−メタノール（メタノー
ルの量を徐々に増加し、最終的に水：メタノールニ１：
１で溶出）〕処理することにより目的物を１５．２ｍｇ
（３５．４％）得た。融点１８５．０−１８８．０℃（
分解）Ｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（Ｃｍ−１）１７６５、
１６７０１１６３０、１５４灰１０４０ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏ−Ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．１７（２Ｈ．．ｓ）、６．７５（１Ｈ．．Ｓ
）、５．４４（１Ｈ．．ｑ１５．３Ｈｚ１８．８Ｈｚ）
、３．８４（３）１，．ｓ）、１．２４−２．５２（４
Ｈ．．ｍ）次表に上記参考例３で得られた化合物の抗菌
活性を示す。
８０、１５５５、後、エーテル７ｍ１を加え、更に１紛
間攪拌を続け、遊離した油状物を、エーテルとデカンテ
ーシヨン除去することにより得る。残つた化合物と少量
のジメチルスルホキシドに溶かし、即−１０１１０ｍ１
のカラムに吸着させ、スルホキシドに溶かし即−１０レ
ジン５ｍ１で２回〔溶出液：水−メタノール（メタノー
ルの量を徐々に増加し、最終的に水：メタノールニ１：
１で溶出）〕処理することにより目的物を１５．２ｍｇ
（３５．４％）得た。融点１８５．０−１８８．０℃（
分解）Ｉｒ（ＫＢｒ）νＭａｘ（Ｃｍ−１）１７６５、
１６７０１１６３０、１５４灰１０４０ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏ−Ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．１７（２Ｈ．．ｓ）、６．７５（１Ｈ．．Ｓ
）、５．４４（１Ｈ．．ｑ１５．３Ｈｚ１８．８Ｈｚ）
、３．８４（３）１，．ｓ）、１．２４−２．５２（４
Ｈ．．ｍ）次表に上記参考例３で得られた化合物の抗菌
活性を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはアミノ基又はアジド基、Ｈａｌはハロゲン
原子、およびＲはカルボキシル基又はアルコキシカルボ
ニル基を表す）で表されるセフアロスポリン類縁体およ
びその塩類。 ２ ６位、７位の水素がシスである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53162008A JPS6058920B2 (ja) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | セフアロスポリン類縁体 |
| NO794177A NO794177L (no) | 1978-12-26 | 1979-12-19 | Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling |
| CH1134579A CH642968A5 (de) | 1978-12-26 | 1979-12-20 | Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung. |
| CA000342597A CA1136138A (en) | 1978-12-26 | 1979-12-21 | Cephalosporin analogs and methods for production thereof |
| FR7931527A FR2445327A1 (fr) | 1978-12-26 | 1979-12-21 | Composes analogues de la cephalosporine et leurs procedes de preparation |
| DK549479A DK549479A (da) | 1978-12-26 | 1979-12-21 | Cephalosporin-analoge forbindelser |
| GB7944080A GB2041923B (en) | 1978-12-26 | 1979-12-21 | Cephalosporin analogues and methods for production thereof |
| IT69476/79A IT1192795B (it) | 1978-12-26 | 1979-12-24 | Analoghi di cefalosporina e procedimento per la loro preparazione |
| DE2952413A DE2952413C2 (de) | 1978-12-26 | 1979-12-27 | 3-Halogencarbacephem-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53162008A JPS6058920B2 (ja) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | セフアロスポリン類縁体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5587791A JPS5587791A (en) | 1980-07-02 |
| JPS6058920B2 true JPS6058920B2 (ja) | 1985-12-23 |
Family
ID=15746283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53162008A Expired JPS6058920B2 (ja) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | セフアロスポリン類縁体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6058920B2 (ja) |
| CA (1) | CA1136138A (ja) |
| CH (1) | CH642968A5 (ja) |
| DE (1) | DE2952413C2 (ja) |
| DK (1) | DK549479A (ja) |
| FR (1) | FR2445327A1 (ja) |
| GB (1) | GB2041923B (ja) |
| IT (1) | IT1192795B (ja) |
| NO (1) | NO794177L (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63184229U (ja) * | 1987-05-19 | 1988-11-28 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0653739B2 (ja) * | 1984-11-15 | 1994-07-20 | 協和醗酵工業株式会社 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| US4673737A (en) * | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4885291A (en) * | 1988-01-14 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| NZ242556A (en) * | 1991-05-10 | 1993-08-26 | Lilly Co Eli | Preparation of carbacephem derivatives |
| DE4331391A1 (de) * | 1993-09-15 | 1995-03-16 | Josef Dr Kemmer | Halbleiter(detektor)struktur |
| AU2003298513A1 (en) * | 2002-05-14 | 2004-05-13 | Northwestern University | STERICALLY-AWKWARD Beta-LACTAMASE INHIBITORS |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-12-26 JP JP53162008A patent/JPS6058920B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-12-19 NO NO794177A patent/NO794177L/no unknown
- 1979-12-20 CH CH1134579A patent/CH642968A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 DK DK549479A patent/DK549479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 GB GB7944080A patent/GB2041923B/en not_active Expired
- 1979-12-21 FR FR7931527A patent/FR2445327A1/fr active Granted
- 1979-12-21 CA CA000342597A patent/CA1136138A/en not_active Expired
- 1979-12-24 IT IT69476/79A patent/IT1192795B/it active
- 1979-12-27 DE DE2952413A patent/DE2952413C2/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63184229U (ja) * | 1987-05-19 | 1988-11-28 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2952413C2 (de) | 1986-12-11 |
| NO794177L (no) | 1980-06-27 |
| DK549479A (da) | 1980-06-27 |
| GB2041923A (en) | 1980-09-17 |
| JPS5587791A (en) | 1980-07-02 |
| FR2445327A1 (fr) | 1980-07-25 |
| IT1192795B (it) | 1988-05-04 |
| GB2041923B (en) | 1983-07-20 |
| CA1136138A (en) | 1982-11-23 |
| DE2952413A1 (de) | 1980-07-17 |
| IT7969476A0 (it) | 1979-12-24 |
| FR2445327B1 (ja) | 1983-05-06 |
| CH642968A5 (de) | 1984-05-15 |
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