JPH07638B2 - Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルの改良された製造方法
に関する。Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルは、甘味剤として使用
されるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの中間体として重要な化合物である。

例えば、特開昭58-185545によれば、Ｎ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルをメタノール中、高濃度の塩酸と接触させることに
より、脱ホルミル化されてα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルが製造できることが知
られている。

（従来技術およびその問題点） ところで、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとから、Ｎ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを製造するにあたつては、一般に目的とす
るＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルのほかに、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルがアスパラギン酸のアミノ基に対して
β位のカルボキシル基と縮合したＮ−ホルミル−β−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルが副
生する。このβ−異性体から得られるβ−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは、甘味効
果がなくむしろ苦味を呈する。したがつて、Ｎ−ホルミ
ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステルの反応においては、β−異性体の副生を
極力抑制してα−異性体生成比を向上させて、最終的に
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの製造コストを低下させる必要がある。

従来、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとを反応させて、Ｎ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを製造する方法としては、特開昭46-1
370、特開昭51-113841、特公昭54-17727などの方法が知
られている。

特開昭46-1370の方法は、Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルを含有する有機溶媒中にＮ−ホルミル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物を加えて反応させて、Ｎ−ホルミル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルを得る方法である。しかしながら、この方法で
はα−異性体への選択性が低く、一般に反応生成物は30
％以上のβ−異性体が生成し、経済的に不利である。

また、特開昭51-113841の方法では、α−体生成比を向
上させることを目的に、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物とＬ−フェニルアラニン低級アルキルエステ
ルとを、25℃に於ける酸解離恒数が10^-4以下の有機酸の
存在下で反応させて、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニン低級アルキルエステルを得
ている。

この方法ではα−異性体への選択性の効果が認められ
る。しかしながら、この方法は反応系に通常、過剰の有
機酸（酢酸等）が存在するので、生成物の溶解度が高く
なり、効率良くＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニン低級アルキルエステルを得るため
には、濃縮等の操作が必要となり、操作が繁雑化するな
どの欠点を有する。

さらに、特公昭54-17727の方法では、Ｎ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルの塩酸塩とを水溶媒中でpHを７〜９の弱アルカ
リ性で反応させて、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを製造してい
る。この方法はそれまでの有機溶媒中で反応を行なう製
造法に比べて、α−体生成比は85％程度に向上してい
る。しかしながら、この方法はpHを調整しながら反応さ
せるものの、水溶媒中、しかもアルカリを使用するの
で、アルカリによる原料のＬ−フェニルアラニンメチル
エステルの加水分解やＮ−ホルミルアスパラギン酸無水
物の水による開環等の副反応が生じ易い欠点がある。そ
の上、希薄溶液中での反応であり容積効率が悪く、目的
物のＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを単離するためには、濃縮ま
たは抽出等の操作が必要となり、操作が繁雑化する欠点
もある。

最近、有機溶媒中イオン交換樹脂の存在下に反応させる
方法が開示された（特開昭59-212452）。即ち、この方
法は、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとを有機溶媒中、遊離
のスルホン酸基、リン酸基またはカルボン酸基を有する
陽イオン交換樹脂の存在下に反応させてＮ−ホルミル−
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを製造する方法である。具体的には、例えば酢酸
エチル中にＮ−ホルミル−Ｌ−無水アスパラギン酸無水
物とイオン交換樹脂とを懸濁させておき、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルの酢酸エチル溶液を滴下して反
応させる。反応後、イオン交換樹脂を別した後、液
を冷却することにより析出してくるＮ−ホルミル−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
過して単離する製造法である。この方法は、前記の従
来法にくらべα−異性体：β−異性体比が85:15であ
り、α−異性体への選択性は比較的良好である。しか
し、反応に用いるイオン交換樹脂はあらかじめ十分乾燥
したものを使用する必要があること、生成したＮ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを単離する際にイオン交換樹脂を目的物と
分離する必要があり、操作が繁雑であること、さらに反
応に目的生成物を溶解するような有機溶媒を使用するの
で、溶解度の高い有機溶媒を用いた場合には、濃縮等の
繁雑な操作が必要であることなどの欠点がある。

このように従来公知のＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法
は、それぞれが欠点を有し工業的製法とするには必ずし
も満足できる方法ではない。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとの反応にお
いて上記のような従来法の欠点がなく、しかもα−異性
体への選択性が高く、また高収率でＮ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを製造する方法について鋭意検討した。

その結果、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を
含有する有機溶媒中、有機スルホン酸の存在下にＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを添加し反応させること
によつて、α−異性体生成比が著しく向上することを見
出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物を含有する有機溶媒中、トリフルオロメタンスル
ホン酸またはメタンスルホン酸、就中トリフルオロメタ
ンスルホン酸の存在下にＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを添加して反応させることを特徴とするＮ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの製造法である。

本発明の方法で用いるＬ−アスパラギン酸無水物は、Ｌ
−アスパラギン酸を無水酢酸中、ギ酸と反応させること
により容易に製造することができる。

また、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは、Ｌ−フ
ェニルアラニンをメタノール中、塩化水素の存在下に常
法によつてエステル化することにより製造することがで
きる。

本発明の方法は、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物を含有する有機溶媒中、有機スルホン酸の存在下、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを加えて反応させ
る。使用される有機溶媒はＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物に対して不活性な有機溶媒であり、とく
に、ハロゲン化炭化水素溶媒、あるいは脂肪酸エステル
またはリン酸エステルのようなエステル系溶媒が好まし
い。

具体的には、ハロゲン化炭化水素溶媒としては塩化メチ
レン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、テトラクロ
ルエチレンなどを、また脂肪酸エステル系溶媒としては
酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、
プロピオン酸メチル、またはプロピオン酸エチルなど
を、リン酸エステル系溶媒としてはリン酸トリエチル、
リン酸トリ−ｎ−ブチルなどを挙げることができる。

Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物はこれらの有
機溶媒に懸濁ないしは溶解状態で含有させる。

これらの有機溶媒の使用量は、特に限定されるものでは
ないが反応操作上、通常は、原料のＮ−ホルミル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物に対して２〜100重量倍の範囲で
使用する。

本発明の方法では、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを、有
機スルホン酸の存在下に反応させる。使用する有機スル
ホン酸としては、具体的には、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸およびナフタリンスルホン酸で代表
される脂肪族スルホン酸または芳香族スルホン酸類を挙
げることができる。

これらの有機スルホン酸の使用量は、特に限定されるも
のではなく、通常はＬ−アスパラギン酸無水物に対して
0.05〜10wt％、好ましくは0.1〜5wt％の範囲である。使
用量が0.05未満では、α−異性体への選択性が低下する
傾向がある。また、10wt％を越えてもさら、α−異性体
への選択性は大きく向上しない。

本発明の方法を実施するには、先づ、Ｎ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物を有機溶媒中に懸濁または溶解
させ、次に有機スルホン酸を添加した後、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルの有機溶媒溶液を添加すること
により反応を行なえばよい。

反応温度は、通常、−30〜50℃で、好ましくは−15〜30
℃である。

反応時間は、通常、0.5〜20時間である。

反応後は、一般にＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは、反応系内に
沈殿として析出してくるため、析出した沈殿を過．洗
浄することにより容易に目的のＮ−ホルミル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
単離することができる。

（作用および効果） 本発明の方法によれば、従来公知の方法に比較してα
−異性体生成比が高くなること、反応において、有機
溶媒とＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物中にＬ
−フェニルアラニンメチルエステルを添加するため、原
料のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物が吸湿さ
れることもなく、かつ、反応温度も制御しやすいこと、
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルが析出しているため、反応後
過．洗浄するだけで簡単に高収率で単離することができ
ること、反応温度が従来公知の方法に比較して、温和
な条件下においてもα−異性体への選択性があり工業的
に有利である。

このように種々の利点を有する方法であり、工業的にも
価値の高い製造方法である。

（実施例） 以下、実施例によつて本発明の方法を説明する。

実施例１ 酢酸エチル225gにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物14.3g（0.1モル）を加え懸濁させた後、20〜25℃攪
拌下にトリフルオルメタンスルホン酸0.07gを加える。
同温度でＬ−フェニルアラニンメチルエステル17.9g
（0.1モル）を含む酢酸エチル溶液57.9gを１時間要して
滴下した。さらに、同温度で１時間攪拌反応させた後、
析出している結晶を過．洗浄．乾燥することによりＮ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの結晶を得た。

収量29.9g（収率92.9％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル） ここに得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分
析の結果、α−異性体：β−異性体の比は87:13であつ
た。

実施例２ 実施例１において、反応温度をかえる以外は実施例１と
同様に行なつた。結果を第１表に示す。

実施例３ 実施例１において、トリフルオルメタンスルホン酸の使
用量をかえる以外は実施例１と同様に行なつた。結果を
第２表に示す。

比較例１ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル17.9g（0.1モル）
を含む酢酸エチル溶液172.0gに20〜25℃攪拌下にＮ−ホ
ルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物14.3g（0.1モル）を
１時間要して投入した。同温度で２時間反応させた後、
同温度で過．洗浄．乾燥することにより、Ｎ−ホルミ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの結晶を得た。

収量28.1g（収率87.3％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル） ここで得られた結晶のα−異性体：β−異性体比は、6
7.7:32.3であつた。

比較例２ 酢酸エチル143gにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物14.3g（0.1モル）を加え懸濁させた後、20〜25℃攪
拌下にＬ−フェニルアラニンメチルエステル17.9g（0.1
モル）を含む酢酸エチル溶液57.2gを１時間要して滴下
した。さらに同温度で２時間反応させた後、同温度で
過．洗浄．乾燥することによりＮ−ホルミル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの
結晶を得た。

収量28.3g（収率87.9％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル） ここで得られた結晶のα−異性体：β−異性体比は、7
7.0:23.0であつた。

実施例４ 酢酸エチル225gにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物14.3g（0.1モル）を加え、懸濁させた後−10〜−15
℃攪拌下にメタンスルホン酸0.07gを加える。同温度で
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル17.9g（0.1モル）
を含む酢酸エチル溶液57.9gを１時間要して滴下した。
さらに同温度で１時間攪拌反応させた後25〜30℃に昇温
し、同温度１時間攪拌して析出している結晶を過．洗
浄．乾燥することによりＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を
得た。

収量28.0g（収率87.0％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル） この得られた結晶のα−異性体：β−異性体比は83.6:1
6.4であつた。

実施例５ 実施例４において、反応温度と有機スルホン酸の種類を
かえる以外は実施例４と同様に行なつた。結果を第３表
に示す。

実施例５ 実施例４において有機溶媒の種類をかえる以外は実施例
４と同様に行なつた。結果を第４表に示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパルギン酸無水物
   とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとからＮ−ホル
   ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
   チルエステルを製造する方法において、Ｎ−ホルミル−
   Ｌ−アスパルギン酸無水物を含有する有機溶媒中、トリ
   フルオロメタンスルホン酸またはメタンスルホン酸の存
   在下にＬ−フェニルアラニンメチルエステルを添加して
   反応させることを特徴とするＮ−ホルミル−α−Ｌ−ア
   スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製
   造方法。
2. 【請求項２】トリフルオロメタンスルホン酸の存在下に
   反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の方法。