JPS61221199A - Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルノ改良された製造方法
に関する。Ｎ−ホルミル−α−り一アスバルチルーＬ−
フェニルアラニンメチルエステルは、甘味剤として使用
されるα−Ｌ−アスハ／Ｌ／　−ｒ−／Ｉ／　−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの中間体として重要な化
合物である。

例えば、特開昭５８−１８５５４５によれば、Ｎ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルをメタノール中、高濃度の塩酸と接触させ
ることにより、脱ホルミル化さレテα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌニフェニルアラニンメチルエステルが製造できる
ことが知られている。

（従来技術およびその問題点］ ところで、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとから、Ｎ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを製造スるにあたっては、一般に目的とす
るＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルのほかに、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルがアスパラギン酸のアミノ基に対して
β位のカルボキシル基と縮合したＮ−ホルミル−β−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルが副
生ずる。このβ−異性体から得られるβ−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは、甘味効
果がなくむしろ苦味を呈する。したがって、Ｎ−ホルミ
ル−Ｌ−アスパラキン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステルの反応においては、β−異性体の副生を
極力抑制してα−異性体生成比を向上させて、最終的ニ
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの製造コストを低下させる必要がある。

従来、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとを反応させて、Ｎ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルをＷ造する方法としては、特開昭４６
−１３７０、特開昭５１−１１３８４１、特公昭５４−
１７７２７などの方法が知られている。

特開昭４６−１３７０の方法は、Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルを含有する有機溶媒中にＮ−ホルミルー
Ｌ−アスパラギン酸無水物を加えて反応させて、Ｎ−ホ
ルミル−α−Ｌ−アスノくルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルヲ得ル方法である。しかしながら、こ
の方法ではα−異性体への選択性が低く、一般に反応生
成物は３０チ以上のβ−異性体が生成し、経済的に不利
である。

また、特開昭５１−１１５８４１の方法では、α一体生
成比を向上させることを目的に、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン低級アルキ
ルエステルとを、２５℃に於ケる酸解離恒数か１０　以
下の有機酸の存在下で反応すせて、Ｎ−ホルミル−α−
Ｌ−アスノくルチル−Ｌ−フェニルアラニン低級アルキ
ルエステルを得ている。

この方法ではα−異性体への選択性の効果が認められる
。しかしながら、この方法は反応系に通常、過剰の有機
酸（酢酸等］が存在するので、生成物の溶解度が高くな
り、効率良（Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニン低級アルキルエステルを得るため忙
は、濃縮等の操作が必要となり、操作が繁雑化するなど
の欠点を有する。

さらに、特公昭５４−１７７２７の方法では、Ｎ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸ｍ水物とＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの塩酸塩とを水溶媒中でｐＨを７〜９
の弱アルカリ性で反応させて、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
製造している。この方法はそれまでの有機溶媒中で反応
を行なう製造法に比べて、α一体生成比は８５％程度に
向上している。しかしながら、この方法はｐＨを調整し
ながら反応させるものの、水溶媒中、しかもアルカリを
使用するので、アルカリによる原料のＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの加水分解ヤＮ−ホルミルアスパラ
ギン酸無水物の水による開環等の副反応が生じ易い欠点
がある。その上、希薄溶液中での反応であり容積効率が
悪（、目的物のＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを単離するために
は、濃縮または抽出等の操作が必要となり、操作が繁雑
化する欠点もある。

オ 最近、有機溶媒中イオン交換樹脂の存在下に反応させる
方法が開示された（特開昭５９−２１２４５２］。即ち
、この方法は、Ｎ−ホルミル−も−アスパラギン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを有機溶媒
中、遊離のスルホン酸基、リン酸基またはカルボン酸基
を有する陽イオン交換樹脂の存在下忙反応させてＮ−ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルを製造する方法である。具体的には、例
えば酢酸エチル中にＮ−ホルミル−Ｌ−無水アスパラギ
ン酸無水物とイオン交換樹脂とを懸濁させておき、Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルの酢酸エチル溶液を滴
下して反応させる。反応後、イオン交換樹脂をｒ別した
後、ｒ液を冷却することにより析出して（るＮ−ホルミ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルをｒ過して単離する製造法である。この方法は、
前記の従来法にくらべα−異性体：β−異性体比が８５
：１５であり、α−異性体への選択性は比較的良好であ
る。しかし１反応に用いるイオン交換樹脂はあらかじめ
十分乾燥したものを使用する必要があること、生成した
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−了スパルチルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルを単離する際にイオン交換樹脂を
目的物と分離する必要があり、操作が繁雑であること、
さらに反応に目的生成物を溶解するような有機溶媒を使
用するので、溶解度の高い有機溶媒を用いた場合には、
濃縮等の繁雑な操作が必要であることなどの欠点がある
。

このよう健従来公知のＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法は
、それぞれが欠点を有し工業的製法とするＫは必ずしも
満足できる方法ではない。

（問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラキン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとの反応にお
いて上記のような従来法の欠点がなく、しかもα−異性
体への選択性が高く、また高収率でＮ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを製造する方法について鋭意検討した。

その結果、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を
含有する有機溶媒中、有機スルホン酸の　−存在下にＬ
−フェニルアラニンメチルエステルを添加し反応させる
ことによって、α−異性体生成比が著しく向上すること
を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物を含有する有機溶媒中、有機スルホン酸の存在下
にＬ−フェニルアラニンメチルエステルを添加して反応
させることを特徴とするＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−７二二ルアラニンメチルエステルの製造法
である。

本発明の方法で用いるＬ−アスパラギン酸無水物は、Ｌ
−アスパラギン酸を無水酢酸中、ギ酸と反応させること
により容易に製造することができる。

また、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは。

Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中、　塩化水ｌｉの
存在下忙常法によってエステル化することにより製造す
ることができる。

本発明の方法は、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物を含有する有機溶媒中、有機スルホン酸の存在下、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを加えて反応させ
る。使用される有機溶媒はＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物に対して不活性な有機溶媒であり、と（に
、）−ロゲン化炭化水素溶媒、あるいは脂肪酸エステル
またはリン酸エステルのようなエステル系溶媒が好まし
い。

具体的属は、ノ・ロゲン化炭化水素溶媒としては塩化メ
チレン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、テトラク
ロルエチレンなどを、また脂肪酸エステル系溶媒として
は酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル
、プロピオン酸メチル、またはプロピオン酸エチルなど
を、リン酸エステル系溶媒としてはリン酸トリエチル、
リン酸トリー％−ブチルなどを挙げることができる。

Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物はこれらの有
機溶媒に懸濁ないしは溶解状態で含有させる。

これらの有機溶媒の使用量は、特忙限定されるものでは
ないが反応操作上、通常は、原料のＮ　−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物に対して２〜１００重量倍の範
囲で使用する。

本発明の方法では、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラキン酸
無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを、有
機スルホン酸の存在下に反応させる。使用する有機スル
ホン酸としては、具体的に肪族スルホン酸または芳香族
スルホン酸類な挙げることができる。

これらの有機スルホン酸の使用量は、特に限定されるも
のではなく、通常はＬ−アスパラギン酸無水物に対して
０．０５〜１０ｗｔ％、好ましくは０．１〜５ｗｔ％の
範囲である。使用量が０．０５未満では、α−異性体へ
の選択性が低下する傾向がある。また、１０ｗｔ％を越
えてもさら、α−異性体＾の選択性は大きく向上しない
。

本発明の方法を実施するには、先づ、Ｎ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物を有機溶媒中忙懸濁または溶解
させ、次忙有機スルホン酸を添加Ｌ？、：後、Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの有機溶媒溶液を添加する
ことｋより反応を行なえばよ・い。

反応温度は、通常、−５０〜５０℃で、好ましくは一１
５〜３０℃である。

反応時間は、通常、α５〜２０時間である。

反応後は、一般にＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは、反応系内に
沈殿として析出してくるため、析出した沈殿を濾過、洗
浄することｋより容易に目的のＮ−ホルミル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
単離スルコトができる。

（作用および効果］ 本発明の方法によれば、■従来公知の方法に比較してα
−異性体生成比が高くなること、■反応において、有機
溶媒とＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラキン酸無水物中にＬ
−フェニルアラニンメチルエステルを添加するため、原
料のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物が吸湿さ
れることもなく、かつ、反応温度も制御しやすいこと、
■Ｎ　−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルｉ アラ′ニンメチルエステルが析出しているため、反注に
比較して、温和な条件下においてもα−異性体への選択
性があり工業的に有利である。

このように種々の利点を有する方法であり、工業的にも
価値の高い製造方法である。

（実施例） 以下、実施例によって本発明の詳細な説明する。

実施例１ 酢酸エチル２２５ｇにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン
酸無水物１４．３９（１１モルフを加え懸濁させた後、
２０〜２５℃攪拌下にトリフルオルメタンスルホン酸０
．０７９を加える。同温度でＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル１７．９９（ＣＬ１モル〕を含む酢酸エチル
溶液５７．９．９を１時間要して滴下した。さらに、同
温度で１時間攪拌反応させた後、析出している結晶を濾
過、洗浄。

乾燥することによりＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結゛晶を得
た。

収量２９．９９Ｃ収率９２．９　％／対し一フェニルア
ラニンメチルエステルフ ここに得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分
析の結果、α−異性体：β−異性体の比は８７：１５で
あった。

実施例２ 実施例１において、反応温度をかえる以外は実施例１と
同様に行なった。結果を第１表に示す。

第１表 実施例３ 実ｍ例１１Ｃおいて、トリフルオルメタンスルホン酸の
使用量をかえる以外は実施例１と同様に行なった。結果
を第２表に示す。

第２表 比較例１ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１７．９．９（０
，１モル）を含む酢酸エチル溶液１７２．０ｇに２０〜
２５℃攪拌下にＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物１４．５ｇ（０，１モル〕を１時間要して投入した。

同温度で２時間反応させた後、同温度でｒ過、洗浄、乾
燥することＫより、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た
。

収量２８．１！！（収率８７．３チ／対し一フェニルア
ラニンメチルエステル） ここで得られた結晶のα−異性体：β−異性体比は、６
７．７：５２．５であった。

比較例２ 酢ｐｚチ＃１４３１にＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン
酸無水物１４．５　ｇ　（０，１モル）を加え懸濁させ
た後、２０〜２５℃攪拌下にＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル１７．９９　（０，１モル）ヲ含む酢酸エチ
ル溶液５７．２．９を１時間要して滴下した。さらた同
温度で２時間反応させた後、同温度でｒ過、洗浄、乾燥
することによりＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。

収量２８．５ｇ（収率８７．９％／対し一フェニル了う
ニンメチルエステルン ここで得られた結晶のα−異性体：β−異性体比は、７
７．０：２３．０であった。

実施例４ 酢酸エチル２２５ＩＩＫＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物１４．５ｇ（０，１モルノを加え、懸濁させ
た後−１０〜−１５℃攪拌下にメタンスルホン酸０．０
７　ｆｉを加える。同温度でＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル１７．９ｇ（０，１％ル）を含む酢酸エチル
溶液５７．９９を１時間要して滴下した。さらに同温度
で１時間攪拌反応させた後２５〜３０℃に昇温し、同温
度１時間攪拌して析出している結晶なｒ過、洗浄、乾燥
することによりＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶ヲ得り。

収量２８．０ｇ（収率８７．０チ／対し一フェニルアラ
ニンメチルエステル〕 この得られた結晶のα−異性体：β−異性体比はａ　３
．６　：　１　（５，４であった。

実施例５ 実施例４において、反応温度と有機スルホン酸の種類を
かえる以外は実施例４と同様に行なった。

結果を第３表に示す。

実施例５ 実施例４において有機溶媒の種類をｆＪンえる以外は実
施例４と同様に行なった。結果を第４表に示すＯ 第４表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フ
   ェニルアラニンメチルエステルとからＮ−ホルミル−α
   −Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
   テルを製造する方法において、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アス
   パラギン酸無水物を含有する有機溶媒中、有機スルホン
   酸の存在下にＬ−フェニルアラニンメチルエステルを添
   加して反応させることを特徴とするＮ−ホルミル−α−
   Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
   ルの製造方法。