JPH0764747B2 - トロンビン製剤 - Google Patents

トロンビン製剤

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JPH0764747B2
JPH0764747B2 JP61253900A JP25390086A JPH0764747B2 JP H0764747 B2 JPH0764747 B2 JP H0764747B2 JP 61253900 A JP61253900 A JP 61253900A JP 25390086 A JP25390086 A JP 25390086A JP H0764747 B2 JPH0764747 B2 JP H0764747B2
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Description

【発明の詳細な説明】 蛋白質分解酵素であるトロンビンは、止血にとつて必須
のものである。これは、フイブリン生成による血塊形成
における主要な反応剤である。凝血のための補助剤とし
て有効なので、トロンビン及びその製剤は、外科的処置
において出血を制御するのに有効である。乾燥トロンビ
ンも有効であるが、体液製剤が、取り扱いと時間的な観
点から一般的に好まれている。
現在まで、貯蔵安定性を有し、しかも手術中の使用が容
易な高度に安定な液体トロンビン製剤はなかつた。これ
は、トロンビンを水または塩水のみに溶解した場合、ト
ロンビン蛋白質の変性及び自己分解によつて、その活性
がすみやかに失なわれるからである。
本発明者らは、トロンビンに対して、適当な媒体中にお
いて、安定量の新規な緩衝剤組成物を添加することによ
つて滅菌された貯蔵安定性を有するトロンビン製剤を製
造し得ることを見出した。すなわち、本発明により ａ）10乃至10,000単位/mlトロンビン、 ｂ）抗自己分解量の緩衝剤、 ｃ）塩水 及び ｄ）少なくとも１つのポリヒドロキシ安定剤 を含有し、pHが5.0乃至6.0である安定なトロンビン製剤
が提供される。
好適な実施例において、25％（w/v）のグリセロール及
び0.05Mの酢酸ナトリウム緩衝剤を含む0.9％NaCl溶液中
の1,000V/ml（単位/ml）のParke−Davis製トロンビンを
含みpH5.0の液剤が調製された。この液剤は、室温にお
いて39日間保存した後にフイブロメータで測定したとこ
ろ14秒の凝血時間を有していたが、これは元来の活性の
70％が維持されていることを示す。同様の組成を有する
新たに調製された液剤は、凝血時間が20秒間であつた。
本発明によるトロンビン製剤とその製法は、従来の製剤
と製法とに比べて血液凝固を助けることにおいていくつ
かの利点を有している。
粉末状の製剤とは異なり、本発明の製剤の使用に際して
は、使用前に再調製の必要がない。従つて、１もしくは
それ以上の成分の計量、混合、滅菌等または容器につい
て考慮する必要がない。本発明による製剤は、最小限の
滅菌で使用することができる。
さらに、本発明によるトロンビン含有物質の安定度は高
いので、保存用の設備及び／または、製品のローテーシ
ヨンの必要性は大幅に削減される。４℃においてわずか
約１週間しか安定が保てない従来のほとんどのトロンビ
ンの塩類溶液または水溶液と異なり、本発明による製剤
は、通常の冷蔵温度（例えば約４℃）において１年また
はそれ以上まで安定であるように企画されている。
トロンビン製剤中に慣用的に使用されているグリセロー
ル及び他のポリオール安定剤は、トロンビン活性の許容
し得る基準を保持するために本発明の製剤中では大量に
使用する必要がない。高濃度のグリセロール、例えば10
00V/mlトロンビン中約67％のグリセロールを使用する
と、溶液を0.22ミクロンのフイルター（滅菌用に一般的
に使用される）を経て過することが困難になる。さら
に、このようなグリセロール／トロンビン溶液は、保存
中、例えば37℃において約１ケ月後、トロンビン活性の
57％またはそれ以上が失なわれることが示されている。
本発明の他の利点及び特徴は、以下の開示により明らか
となるであろう。
本発明は、最も広い観点において以下のものに関する。
I. トロンビン製剤、好ましくは、トロンビンと抗自己
分解量の少くとも１の緩衝剤とを含有する液剤。
II. Ｉの製剤を含む包帯材として有効な凝血剤。
III. Ｉのトロンビ製剤の製造方法。
本発明による製剤は、液体の媒体に、トロンビンと１ま
たは２以上の本発明による緩衝剤とを含まなければなら
ない。それらは塩水、ポリオール及びトロンビン製剤に
おいて慣用的に用いられる他の物質を含んでいてもよ
い。
なお、「製剤」という語句をここで用いているが、これ
は、実質的に可溶化されまたは高度に分散された形態で
あるトロンビンが１またはそれ以上の本発明による緩衝
剤と組み合わされて存在している全てのタイプの製剤を
意図したものであることに留意されたい。
液体製剤は、一般的に好ましいものである。トロンビン
の溶液は特に好ましい。液体処方物製造する時には、生
産規格例えばバツチ毎のトロンビン濃度の均一性を容易
に満たすことができるように、使用する溶媒または他の
希釈液がトロンビンと充分混和されるものであることが
一般的に好ましい。
使用するトロンビンは、市販されていて入手しうるもの
である。好ましいトロンビンは、PARKE−DAVISより販売
されているTHROMBOSTAT 粉剤である。これはトロンビ
ンに加えて、30％（w/w）グリセリン、5.3％CaCl22H2O
及び5.8％のNaClを含有する。これは5,000単位、10,000
単位及び20,000単位を含有するバイアルで供給される。
トロンビンは、生理食塩水、例えば水中0.9％NaClを含
有する溶液に可溶性であることが知られている。しか
し、他の塩溶液も本発明において使用することができ
る。さらに、このような溶液中の全てのまたは一部のNa
Clを１または２以上の他の適当な塩で代用することも意
図される。
本発明の製剤にとつて、水は好ましい溶媒である。しか
し、本製剤におけるトロンビンの溶解性及び／または安
定性に悪影響を及ぼすことのない１または２以上の他の
希釈剤を使用してもよい。
このような希釈剤の１つにグリセロールがある。グリセ
ロール並びに他のポリオール、例えばポリアルキレング
リコール及び好ましくはポリエチレングリコールは、多
くの市販のトロンビンを主薬とする製品中における典型
的な配合成分である。他の使用可能なポリオールには、
マンニトール、ソルビトール、庶糖、グルコース等が含
まれる。混合物も使用できる。
本発明の製剤に用いられる緩衝剤は、最終的な水性処方
物中において、かつその製剤をトロンビンと混合する前
に調製される。例えば、酢酸塩によつてpH5.3に処理さ
れ、かつ0.9％NaCl中25％グリセロールを含む処方物を
調製するために、グリセロール含有塩水を最初に調製
し、次に所望量の酢酸を添加する。その後pHを濃水酸化
ナトリウム溶液で5.3に調整する。
代わりに、緩衝剤は、酢酸ナトリウムを加えて、次いで
強酸によつてpHを調整することにより調製することもで
き、または第３のやり方として緩衝剤は、所望のpHを得
るために算出したモル比率の酢酸及び酢酸ナトリウムを
加えることにより調製することができる。
適当な緩衝剤系は、その水性溶液が最終的なトロンビン
溶液のpHの約5.0〜約8.0の間、好適には約5.0〜約6.0の
範囲、特に好適には、約5.3〜約5.7の範囲に維持するも
のである。有効な緩衝剤系はN.E.Good及びS.Izawaによ
る「Methods in Enzymol」24，パートB,53（1972）；並
びにW.F.Ferguson、K.I.Braunschweiger、W.R.Braunsch
weiger、J.R.Smith、J.McCormick、C.C.Wasmann、N.P.J
arvis、D.H.Bell及びN.E.Goodによる「Anal.Biochem.」
104,300（1980）に記載された酢酸塩、こはく酸塩、重
炭酸塩、イミダゾール、TRIS及び両性イオン緩衝剤が含
まれる。
本発明の緩衝剤系に用いられる適当な反応物は、MES、A
CES、BES、MOPS、TES、HEPES等を含む。
カルシウムイオンが存在しない時またはEDTAが存在する
ときのみリン酸塩を使用することができる。またそれら
の反応物の混合物を用いることができる。
有効な緩衝剤系はまた酢酸−酢酸ナトリウム、酢酸−酢
酸カリウム、重炭酸塩、こはく酸塩、イミダゾール及び
トリス塩を含むものである。酢酸ナトリウム／酢酸は、
好適な試剤である。混合物も使用できる。
緩衝剤は、水及び／または他の適当な希釈剤とともに緩
衝液中に存在するものであつて、全濃度が約0.01モルか
ら約１モル、好ましくは約0.02Mから約0.2モルである。
本発明は、他の種々の慣用の添加物、例えば抗酸化剤、
着色料、界面活性剤等の使用も意図するものである。リ
ジン及び／または他のアミン酸は、任意の成分として使
用することができる。
一般的に、前記した成分の濃度範囲は、第１表に示した
限界の範囲内である。パーセントは全成分重量に基づく
ものである。
凝血剤 本発明のトロンビン製剤と共に使用される凝血剤は、一
般的にトロンビンに対する不活性の担体として作用する
基体より成るものである。一般的に、凝血剤は、トロン
ビンを吸収性基体と接触させることにより生成される。
この基体／トロンビン製剤はその後、血管または出血を
停止もしくは調節するべき他の部位に適用することによ
る将来の使用に備えて包装される。
適当な基体は、一般的に固形、液体または半固体の物質
である。有効な固形物は、トロンビン製剤と出血部位の
接触に対して有効である特徴を有する多孔性の物質であ
る。圧力を与えることは、しばしば凝固を助けるので、
凝血剤を圧力を与えながら使用することができるように
基体は包帯または包帯様の材料であることが望ましい。
本発明による凝血剤の調製に適した包帯材の１つが米国
特許第4,363,319号明細書に記載されており、本明細書
において参考文献として採り入れられている。
トロンビン製剤の調製 本発明によるトロンビン処方物は、慣用の製造技術によ
り製造される。混合、添加等のための特殊な装置の使用
をこの発明を限定するものと解してはならない。
成分を加える順序は重要であると考えられ、一般的にト
ロンビンを除く全ての成分を第１に混合し、トロンビン
含有の粉剤を加える前にpHを5.0に調製することが好ま
しい。
実施例 下記のものは好ましい１処方例である。即ち、塩化ナト
リウム0.9g及びグリセロール25.0gを約75mlの蒸留さ
れ、脱イオン化された水中に溶解する。この溶液中に0.
29mlの氷酢酸を加える。この混合物を約90mlまで希釈
し、次いで5Nの水酸化ナトリウムによつてpHを5.0に調
整する。蒸留され、脱イオン化された水を加えることに
よつて、溶液の容積をその後ちようど100mlとした。1,0
00単位/mlのトロンビン液剤を調製するために、20mlの
緩衝剤により処理された処方物をTHROMBOSTAT 粉剤の
形態を有する20,000単位のトロンビンを含むバイアルに
加えるか、10mlの緩衝剤により処理された処方物を10,0
00単位のトロンビンを含むバイアルに加えるか、または
5.0mlの緩衝剤により処理された処方物を5,000単位のト
ロンビンに加える。このトロンビン液剤を穏やかに振盪
し、または撹拌してTHROMBOSTAT 粉末を溶解させ、次
いで溶液をすぐ使用できるように４℃において保存す
る。
下の表は、様々な長さの時間保存した後、トロンビン液
剤中に残るトロンビン活性のレベルを示すものである。
22日間経過後であつても、トロンビン活性は、本発明に
よる組成物にとつて許容し得るレベルを保つている。緩
衝剤の存在は明らかにトロンビン製剤の貯蔵安定性を著
しく高めるものである。
トロンビン活性のレベルは、BBLフイブロメータ上の凝
血時間の測定により決定した。0.9％の食塩水で希釈し
たプールになつたヒト血漿をフイブリノーゲン源とし
た。トロンビン溶液はイミダゾールで緩衝した食塩中の
0.5％ポリエチレングリコール8000により200倍に希釈し
た。凝血カツプ中に希釈された血漿0.2mlを加えた。こ
れを37℃に３分間保ち、次いでこの溶液へ37℃に３分間
保たれていた希釈されたトロンビン溶液0.1mlを加え
た。凝血時間はフイブロメータの読みより直接決定し
た。残存するトロンビン単位/mlはトロンビン濃度対凝
血時間の標準曲線より決定した。
当業者が想定し得る合理的な変更は、本発明の範囲を離
脱しない範囲で行なつてよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーデイ・ビー・フオージ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07836）フランダース．テインバーレイ ンドライブ11

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）10乃至10,000単位/mlトロンビン、 ｂ）抗自己分解量の緩衝剤、 ｃ）塩水 及び ｄ）少なくとも１つのポリヒドロキシ安定剤 を含有し、pHが5.0乃至6.0である安定なトロンビン製
    剤。
  2. 【請求項２】pHが5.3である特許請求の範囲第１項記載
    の製剤。
  3. 【請求項３】安定剤がC3〜C12のポリオール、分子量が2
    00乃至8,000の範囲であるポリエチレンポリオール及び
    それらの混合物からなる群より選択される特許請求の範
    囲第１項記載の製剤。
  4. 【請求項４】緩衝剤が酢酸塩である特許請求の範囲第１
    項記載の製剤。
  5. 【請求項５】外傷保護剤として使用する凝血剤のための
    特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の製
    剤。
JP61253900A 1985-10-28 1986-10-27 トロンビン製剤 Expired - Lifetime JPH0764747B2 (ja)

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