JPH0764748B2 - 血栓症治療用組成物 - Google Patents
血栓症治療用組成物Info
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- JPH0764748B2 JPH0764748B2 JP62500092A JP50009287A JPH0764748B2 JP H0764748 B2 JPH0764748 B2 JP H0764748B2 JP 62500092 A JP62500092 A JP 62500092A JP 50009287 A JP50009287 A JP 50009287A JP H0764748 B2 JPH0764748 B2 JP H0764748B2
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- Japan
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- streptokinase
- carbacyclin
- fibrinolytic agent
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は繊維素溶解剤およびプロスタサイクリン−類縁
体を含有する、血栓症治療のための組成物に関する。
体を含有する、血栓症治療のための組成物に関する。
K.H.ゴルト（Gold）その他、サーキユレーシヨン（Circ
ulation）68、Ｉ−50〜Ｉ−54（1983年）およびW.ガン
ツ（Ganz）その他、アメリカンハート ジヤーナル（Am
er.Heart J.）101.4（1981年）により、最初の成功した
血栓溶解の後の再血栓形成は繊維系溶解治療で問題を生
じる。疾病構造として、元の血栓形成された箇所で、血
栓の消失後傷つけられたおよびそれによりトロンボゲン
の血管内壁ならびに多くの場合、狭窄により惹起された
出血異常が残留することが論じられた。トロンボゲン表
面およびレオロジー障害はしかし血漿凝固系および血小
板の新たな活性化に導く。
ulation）68、Ｉ−50〜Ｉ−54（1983年）およびW.ガン
ツ（Ganz）その他、アメリカンハート ジヤーナル（Am
er.Heart J.）101.4（1981年）により、最初の成功した
血栓溶解の後の再血栓形成は繊維系溶解治療で問題を生
じる。疾病構造として、元の血栓形成された箇所で、血
栓の消失後傷つけられたおよびそれによりトロンボゲン
の血管内壁ならびに多くの場合、狭窄により惹起された
出血異常が残留することが論じられた。トロンボゲン表
面およびレオロジー障害はしかし血漿凝固系および血小
板の新たな活性化に導く。
H.P.クレツキング（Klcking）はその記事“フアーマ
コロジー オブ ストレプトキナーゼ（Pharmacology o
f Streptokinase）”（ハンドブツク“エクスペリメン
タル フアーマコロジー（Experimental Pharmacolog
y）"46:フイブリノリテイクス アンド アンチフイブ
リノテイクス（Fibrinolytics and Antifibrinolytic
s）F.マルクワート（Markward）（ed.）、スプリンガー
・フエアラーク（Springer−Verlag）、ベルリン−ハイ
デルベルク−ニユーヨーク、1978年、151〜177から）、
殊にストレプトキナーゼおよびウロキナーゼでの血栓溶
解後、よりわずかな範囲でしかしまたｔ−PAおよびプロ
ウロキナーゼにより、繊維素原および繊維素の分解生成
物が生じ、これが血小板の高められた凝集準備に導きお
よびそれにより溶解された血栓の元の箇所での血小板血
栓の急速な再形成を促進する。
コロジー オブ ストレプトキナーゼ（Pharmacology o
f Streptokinase）”（ハンドブツク“エクスペリメン
タル フアーマコロジー（Experimental Pharmacolog
y）"46:フイブリノリテイクス アンド アンチフイブ
リノテイクス（Fibrinolytics and Antifibrinolytic
s）F.マルクワート（Markward）（ed.）、スプリンガー
・フエアラーク（Springer−Verlag）、ベルリン−ハイ
デルベルク−ニユーヨーク、1978年、151〜177から）、
殊にストレプトキナーゼおよびウロキナーゼでの血栓溶
解後、よりわずかな範囲でしかしまたｔ−PAおよびプロ
ウロキナーゼにより、繊維素原および繊維素の分解生成
物が生じ、これが血小板の高められた凝集準備に導きお
よびそれにより溶解された血栓の元の箇所での血小板血
栓の急速な再形成を促進する。
急速な再血栓形成のこれまで臨床的に慣用の予防は、ヘ
パリンによる血漿凝固の阻止に成る。E.ヒラー（Hille
r）はこの点についてミユンヒナー メデイツイーニツ
シユ ボツヘンシユリフト（Ｍnchner medizin.Woche
nschrift）126、13（1984年）で意見を述べておりおよ
び血小板−惹起された再血栓がこれにより妨げられず、
その試験結果によるとむしろ促進さえされているので、
ヘパリンでの予防は問題であるとしている。クレツキン
グによれば、血漿凝固系は有利にストレプトキナーゼま
たはウロキナーゼでの血栓溶解後、凝固因子の消費によ
りもはや完全に機能できない。ヘパリンの付加的な添加
後、出血の危険が促進される。
パリンによる血漿凝固の阻止に成る。E.ヒラー（Hille
r）はこの点についてミユンヒナー メデイツイーニツ
シユ ボツヘンシユリフト（Ｍnchner medizin.Woche
nschrift）126、13（1984年）で意見を述べておりおよ
び血小板−惹起された再血栓がこれにより妨げられず、
その試験結果によるとむしろ促進さえされているので、
ヘパリンでの予防は問題であるとしている。クレツキン
グによれば、血漿凝固系は有利にストレプトキナーゼま
たはウロキナーゼでの血栓溶解後、凝固因子の消費によ
りもはや完全に機能できない。ヘパリンの付加的な添加
後、出血の危険が促進される。
どのような配分が血小板におよびどのようなものが再血
栓形成の際の血小板凝固系にふさわしいかは、しばしば
論じられているが、これまで明らかにされていない。
栓形成の際の血小板凝固系にふさわしいかは、しばしば
論じられているが、これまで明らかにされていない。
繊維素溶解剤およびカルバサイクリン類縁体を一緒に血
栓の溶解のために使用する場合、血栓溶解後の再血栓形
成が妨げられることが見出された。
栓の溶解のために使用する場合、血栓溶解後の再血栓形
成が妨げられることが見出された。
血小板の活性化、凝集および付着は成功した血栓溶解後
の再血栓形成の際決定的に重要である。カルバサイクリ
ン類縁体の血小板凝集阻止作用により、最初から再血栓
形成はもはや生じない。
の再血栓形成の際決定的に重要である。カルバサイクリ
ン類縁体の血小板凝集阻止作用により、最初から再血栓
形成はもはや生じない。
カルバサイクリン類縁体として本発明による使用のため
に次のものが重要である： 西ドイツ国特許出願公開第2845770号、同第3204443号、
同第3226550号および同第3306123号明細書に記載されて
いるようなカルバサイクリン誘導体。
に次のものが重要である： 西ドイツ国特許出願公開第2845770号、同第3204443号、
同第3226550号および同第3306123号明細書に記載されて
いるようなカルバサイクリン誘導体。
本発明による使用のために有利なカルバサイクリンは次
のようなものである： ５−｛（Ｅ）−（1S,5S,6R,7R）−７−ヒドロキシ−６
−〔（Ｅ）−（3R,4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−オクト−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−イリデン｝−ペンタン酸（イロプロ
スト）、 （5E）−（16RS）−13,14−ジデヒドロ−16,20−ジメチ
ル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カラプロスタ
グランジン−I2、（5E）−（16RS）−13,14−ジデヒド
ロ、1a,1b−ジホモ−16,20−ジメチル−３−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
ンジン−I2および ５−｛（Ｅ）−（1S,5S,6S,7R）−７−ヒドロキシ−６
−〔（3S,4S）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナ−
1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イ
リデン｝−３−オキサペンタン酸。
のようなものである： ５−｛（Ｅ）−（1S,5S,6R,7R）−７−ヒドロキシ−６
−〔（Ｅ）−（3R,4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−オクト−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−イリデン｝−ペンタン酸（イロプロ
スト）、 （5E）−（16RS）−13,14−ジデヒドロ−16,20−ジメチ
ル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カラプロスタ
グランジン−I2、（5E）−（16RS）−13,14−ジデヒド
ロ、1a,1b−ジホモ−16,20−ジメチル−３−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
ンジン−I2および ５−｛（Ｅ）−（1S,5S,6S,7R）−７−ヒドロキシ−６
−〔（3S,4S）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナ−
1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イ
リデン｝−３−オキサペンタン酸。
前記カルバサイクリンは、通常血小板凝集阻止のために
常用の量の範囲にある、量で使用される。本発明に相当
する使用すべき量は血栓および見込むべき再血栓形成の
範囲に依存する。繊維素溶解剤としてストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼおよびｔ−PAならびにプロ−ウロキナ
ーゼおよびプロｔ−PAが重要である。本発明による組成
物は特に注入されるかまたは筋肉内注射される。ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、ｔ−PA、プロ−ウロキナ
ーゼおよびプロ−tPAの非経腸投与では、組合せで使用
されるカルバサイクリンはまた経口投与される。
常用の量の範囲にある、量で使用される。本発明に相当
する使用すべき量は血栓および見込むべき再血栓形成の
範囲に依存する。繊維素溶解剤としてストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼおよびｔ−PAならびにプロ−ウロキナ
ーゼおよびプロｔ−PAが重要である。本発明による組成
物は特に注入されるかまたは筋肉内注射される。ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、ｔ−PA、プロ−ウロキナ
ーゼおよびプロ−tPAの非経腸投与では、組合せで使用
されるカルバサイクリンはまた経口投与される。
本発明のプロスタサイクリン部分の、ヒトでの適用のた
めの典型的配量は、適用種類に依存して、10pg〜1mg
（静脈内）または10μｇ〜500mg（経口）、有利に0.1〜
100μｇ、特に有利に0.01〜10μg/kg体重／分イロプロ
スト静脈内または他のプロスタサイクリン類縁体の生物
学的当量である。繊維素溶解剤の典型的配量はストレプ
トキナーゼ5000〜10000000 IU、有利に50000〜500000
0、特に有利に250000〜2000000 IU静脈内他の繊維素溶
解剤の生物学的当量である。繊維素溶解剤対プロスタサ
イクリン類縁体の重量比は約108:1〜102:1、有利に105:
1〜103:1である。
めの典型的配量は、適用種類に依存して、10pg〜1mg
（静脈内）または10μｇ〜500mg（経口）、有利に0.1〜
100μｇ、特に有利に0.01〜10μg/kg体重／分イロプロ
スト静脈内または他のプロスタサイクリン類縁体の生物
学的当量である。繊維素溶解剤の典型的配量はストレプ
トキナーゼ5000〜10000000 IU、有利に50000〜500000
0、特に有利に250000〜2000000 IU静脈内他の繊維素溶
解剤の生物学的当量である。繊維素溶解剤対プロスタサ
イクリン類縁体の重量比は約108:1〜102:1、有利に105:
1〜103:1である。
例 10匹の麻酔をかけられたビーグル犬（トラマドールで麻
酔、2mg/kg静脈内＋0.5mg/kg/h静脈内；イムブレテイル
（Imbretil）Ｒ、0.33mg/kg静脈内、N2O/O2 80:20）に
カラーテルが左へ流れる冠状動脈中へ末梢動脈を介し
て、注入および電気的刺激のために入れられた。血栓誘
導のために連続的に250μＡの電流強さで冠状動脈内刺
激した。15分間隔で完全な閉鎖まで冠状動脈血栓の生長
が造影剤ウログラフイン（Urografin）R76の冠状動脈内
注入によりレントゲン検査により評価された。冠状動脈
の完全な閉鎖で、レントゲンで確定される再貫流までス
トレプトキナーゼ（250I.U./kg/分）が冠状動脈内注入
された。５匹の動物ではストレプトキナーゼのみが、他
の５匹の動物では付加的にプロスタサイクリン類縁体イ
ロプロスト（50ng/kg/分）が静脈内注入された。
酔、2mg/kg静脈内＋0.5mg/kg/h静脈内；イムブレテイル
（Imbretil）Ｒ、0.33mg/kg静脈内、N2O/O2 80:20）に
カラーテルが左へ流れる冠状動脈中へ末梢動脈を介し
て、注入および電気的刺激のために入れられた。血栓誘
導のために連続的に250μＡの電流強さで冠状動脈内刺
激した。15分間隔で完全な閉鎖まで冠状動脈血栓の生長
が造影剤ウログラフイン（Urografin）R76の冠状動脈内
注入によりレントゲン検査により評価された。冠状動脈
の完全な閉鎖で、レントゲンで確定される再貫流までス
トレプトキナーゼ（250I.U./kg/分）が冠状動脈内注入
された。５匹の動物ではストレプトキナーゼのみが、他
の５匹の動物では付加的にプロスタサイクリン類縁体イ
ロプロスト（50ng/kg/分）が静脈内注入された。
結 果 10/10動物でストレプトキナーゼ注入は平均して60分間
内に、予め完全に血栓閉鎖された冠状動脈の再開放に導
いた。
内に、予め完全に血栓閉鎖された冠状動脈の再開放に導
いた。
ストレプトキナーゼのみを与えた5/5イヌでは平均して
再開放の21分後、再血栓形成により自発的に完全な再閉
鎖に導いた。
再開放の21分後、再血栓形成により自発的に完全な再閉
鎖に導いた。
ストレプトキナーゼに付加的にイロプロストが静脈内注
入されると、５匹の動物のいずれにもこの時間内に再血
栓形成は生じなかつた。
入されると、５匹の動物のいずれにもこの時間内に再血
栓形成は生じなかつた。
ストレプトキナーゼに付加的に、イロプロストの代わり
に５−｛（Ｅ）−（1S,5S,6S,7R）−７−ヒドロキシ−
６−〔（3S,4S）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナ
−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
イリデン｝−３−オキサペンタン酸が5ng/kg/分の配量
で静脈内に得られたイヌでも、再血栓形成は生じなかつ
た。
に５−｛（Ｅ）−（1S,5S,6S,7R）−７−ヒドロキシ−
６−〔（3S,4S）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナ
−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
イリデン｝−３−オキサペンタン酸が5ng/kg/分の配量
で静脈内に得られたイヌでも、再血栓形成は生じなかつ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴイト，ヴエルナー ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 30 モッツシュトラーセ 25 (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．103，Ｎｏ．13（1985），Ｐ. 36 ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｕｍｂｅｒ 98516ｒ
Claims (5)
- 【請求項１】繊維素溶解剤およびカルバサイクリン類縁
体を含有することを特徴とする血栓症治療用組成物。 - 【請求項２】繊維素溶解剤およびカルバサイクリン類縁
体が別々の配量単位で存在する、請求の範囲第１項記載
の組成物。 - 【請求項３】繊維素溶解剤およびカルバサイクリン類縁
体が互いに108:1〜103:1の重量比にある、請求の範囲第
１項記載の組成物。 - 【請求項４】カルバサイクリン−配量単位がイロプロス
ト10ng〜1mgまたは他のカルバサイクリンの生物学的当
量を含有する、請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項５】繊維素溶解剤がストレプトキナーゼ500IE.
〜10Mill.IE.または他の繊維素溶解剤の生物学的当量を
含有する、請求の範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3544663.3 | 1985-12-13 | ||
| DE19853544663 DE3544663A1 (de) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Thrombosebehandlung mit fibrinolytika und prostacyclinen |
| PCT/DE1986/000516 WO1987003488A1 (fr) | 1985-12-13 | 1986-12-15 | Traitement de la thrombose des fibrinolytiques et des prostacyclines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63501951A JPS63501951A (ja) | 1988-08-04 |
| JPH0764748B2 true JPH0764748B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
ID=6288681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62500092A Expired - Lifetime JPH0764748B2 (ja) | 1985-12-13 | 1986-12-15 | 血栓症治療用組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5316766A (ja) |
| EP (1) | EP0228988B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0764748B2 (ja) |
| AT (1) | ATE104151T1 (ja) |
| AU (1) | AU610058B2 (ja) |
| CA (1) | CA1283357C (ja) |
| DE (2) | DE3544663A1 (ja) |
| DK (1) | DK419487A (ja) |
| ES (1) | ES2051695T3 (ja) |
| HU (1) | HU206183B (ja) |
| IE (1) | IE64462B1 (ja) |
| IL (1) | IL80900A (ja) |
| WO (1) | WO1987003488A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA869399B (ja) |
Families Citing this family (19)
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|---|---|---|---|---|
| US6001355A (en) * | 1982-12-14 | 1999-12-14 | Dowdle; Eugene Bernard Davey | Pro-tPA for the treatment of thrombosis, embolism and related conditions |
| GB8619098D0 (en) * | 1986-08-05 | 1986-09-17 | Wellcome Found | Combination |
| NZ230742A (en) * | 1986-10-09 | 1991-03-26 | Smithkline Beckman Corp | Thrombolytic composition comprising a plasminogen activator (tpa, uk or sk) and a thromboxane receptor antagonist; kits thereof; and process for preparation thereof |
| EP0299376A3 (en) * | 1987-07-13 | 1990-01-24 | William Elson Shell | Prostanoid compositions and methods for reducing blood vessel dysfunction |
| AT402262B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US5847007A (en) | 1993-05-13 | 1998-12-08 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US6663881B2 (en) * | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) * | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
| CA2223595C (en) * | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5978179A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-05-04 | Sankyo Co Ltd | エポキシカルバサイクリン誘導体およびその製造法 |
| EP0214281B1 (en) * | 1985-03-06 | 1992-09-09 | Survival Technology, Inc. | Protein absorption enhancing agents |
| GB8619098D0 (en) * | 1986-08-05 | 1986-09-17 | Wellcome Found | Combination |
-
1985
- 1985-12-13 DE DE19853544663 patent/DE3544663A1/de not_active Withdrawn
-
1986
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