JPH0764808B2 - 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 - Google Patents
新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法Info
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- JPH0764808B2 JPH0764808B2 JP61501964A JP50196486A JPH0764808B2 JP H0764808 B2 JPH0764808 B2 JP H0764808B2 JP 61501964 A JP61501964 A JP 61501964A JP 50196486 A JP50196486 A JP 50196486A JP H0764808 B2 JPH0764808 B2 JP H0764808B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−ハロゲン−
15−シクロアルキル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,
19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸誘導
体、その生理学的に許容可能の塩及びそのクラスレー
ト、その製法及びこれを含む薬剤組成物に関する。
15−シクロアルキル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,
19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸誘導
体、その生理学的に許容可能の塩及びそのクラスレー
ト、その製法及びこれを含む薬剤組成物に関する。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第2950027号及び同第312
6924号明細書には次式： 〔式中Halは弗素又は塩素を表わし、R1はCH2OH基又は （R2は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基又は複素環式基である）、或いはR1は （R3は酸基又はR2基である）を表わし、Ａは−CH2−CH2
−基又はシス−CH＝CH−基を表わし、Ｂは−CH2−CH2−
基又はトランス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わ
し、Ｗは遊離の又は官能性に変えられたヒドロキシメチ
レン基を表わし、その際OH−基はα−位又はβ−位にあ
つてよく、Ｄ及びＥは一緒に直接結合を表わすか、又は
Ｄは炭素原子数１〜10の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を
表わし、これは場合によつては弗素原子によつて置換さ
れていてもよく、Ｅは酸素原子又は硫黄原子、直接結
合、−Ｃ≡Ｃ−結合又は−CR6＝CR7−基を表わし、その
際R6及びR7は異なり、水素原子、塩素原子又はアルキル
基を表わし、R4は遊離の又は官能性に変えられたヒドロ
キシ基を表わし、R5は水素原子、アルキル基、ハロゲン
置換されたアルキル基、シクロアルキル基、場合によつ
ては置換されたアリール基又は複素環式基を表わす〕の
９−ハロゲン−プロスタン誘導体、並びにR2が水素原子
を表わす場合には生理学的に許容可能の塩基での塩が請
求されている。
6924号明細書には次式： 〔式中Halは弗素又は塩素を表わし、R1はCH2OH基又は （R2は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基又は複素環式基である）、或いはR1は （R3は酸基又はR2基である）を表わし、Ａは−CH2−CH2
−基又はシス−CH＝CH−基を表わし、Ｂは−CH2−CH2−
基又はトランス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わ
し、Ｗは遊離の又は官能性に変えられたヒドロキシメチ
レン基を表わし、その際OH−基はα−位又はβ−位にあ
つてよく、Ｄ及びＥは一緒に直接結合を表わすか、又は
Ｄは炭素原子数１〜10の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を
表わし、これは場合によつては弗素原子によつて置換さ
れていてもよく、Ｅは酸素原子又は硫黄原子、直接結
合、−Ｃ≡Ｃ−結合又は−CR6＝CR7−基を表わし、その
際R6及びR7は異なり、水素原子、塩素原子又はアルキル
基を表わし、R4は遊離の又は官能性に変えられたヒドロ
キシ基を表わし、R5は水素原子、アルキル基、ハロゲン
置換されたアルキル基、シクロアルキル基、場合によつ
ては置換されたアリール基又は複素環式基を表わす〕の
９−ハロゲン−プロスタン誘導体、並びにR2が水素原子
を表わす場合には生理学的に許容可能の塩基での塩が請
求されている。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第2950027号及び同第312
6924号明細書からのプロスタグランジン誘導体は１回の
腸内又は腸管外投与で月経を誘発するか又は妊娠を中絶
するのに適している。これは雌の哺乳動物例えば家兎、
牛、馬又は豚における性周期の同期化にまた診断上又は
治療上の予備処置としての頸拡張に適している。
6924号明細書からのプロスタグランジン誘導体は１回の
腸内又は腸管外投与で月経を誘発するか又は妊娠を中絶
するのに適している。これは雌の哺乳動物例えば家兎、
牛、馬又は豚における性周期の同期化にまた診断上又は
治療上の予備処置としての頸拡張に適している。
この化合物は胃酸分泌を抑制し、細胞保護及び潰瘍治癒
効果を示し、従つて非ステロイド系炎症抑制物質の不所
望の結果を阻止する。
効果を示し、従つて非ステロイド系炎症抑制物質の不所
望の結果を阻止する。
更にこれらの化合物のいくつかは血圧降下、心臓不整脈
調整及び血小板凝固阻止作用を有する。
調整及び血小板凝固阻止作用を有する。
９−ハロゲン−15−シクロアルキルプロスタグランジン
誘導体はドイツ連邦共和国特許出願公開第2950027号明
細書にもまたドイツ連邦共和国特許出願公開第3126924
号明細書にもその名が記載されておらず、上記各明細書
から得られる化合物とは異なる薬理作用（これについて
は後に更に付言する）を示す。
誘導体はドイツ連邦共和国特許出願公開第2950027号明
細書にもまたドイツ連邦共和国特許出願公開第3126924
号明細書にもその名が記載されておらず、上記各明細書
から得られる化合物とは異なる薬理作用（これについて
は後に更に付言する）を示す。
従つて本発明は式I: 〔式中R1は水素又はメチルを表わし、R2は弗素又は塩素
を表わし、ｎは０又は１である〕で示される９−ハロゲ
ン−15−シクロアルキルプロスタグランジン誘導体並び
に、R1が水素を表わす場合には生理学的に許容可能の塩
基との塩又はそのシクロデキストリンクラスレートに関
する。
を表わし、ｎは０又は１である〕で示される９−ハロゲ
ン−15−シクロアルキルプロスタグランジン誘導体並び
に、R1が水素を表わす場合には生理学的に許容可能の塩
基との塩又はそのシクロデキストリンクラスレートに関
する。
アルキル基R3としては、炭素原子数１〜６の直鎖及び分
枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソプロピル、イソブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルが挙げられる。優れた基はメチル、エチ
ル、プロピル及びイソプロピルである。
枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソプロピル、イソブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルが挙げられる。優れた基はメチル、エチ
ル、プロピル及びイソプロピルである。
塩形成のためには、当業者に生理学的に許容可能の塩を
生じることが知られている無機及び有機塩基が適してい
る。例えば水酸化アルカリ例えば水酸化ナトリウム及び
−カリウム、水酸化アルカリ土類例えば水酸化カルシウ
ム、アンモニア、アミン例えばエタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）
−メチルアミン等が挙げられる。
生じることが知られている無機及び有機塩基が適してい
る。例えば水酸化アルカリ例えば水酸化ナトリウム及び
−カリウム、水酸化アルカリ土類例えば水酸化カルシウ
ム、アンモニア、アミン例えばエタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）
−メチルアミン等が挙げられる。
更に本発明は式II、 〔式中OH−基はα−位又はβ−位にあつてよく、R1はメ
チルを表わし、ｎは前記のものを表わし、THPはテトラ
ヒドロピラニルを表わす〕の化合物を、中間９−スルホ
ン酸エステルを介して式III:R3−Hal〔式中R3はHalが塩
素の場合にはリチウム、ナトリウム又はカリウムを表わ
し、またR3はHalが弗素の場合にはテトラ−（C1〜C6−
アルキル）−アンモニウムを表わす〕のハロゲニドと反
応させ、場合によつては引続き得られた反応生成物にお
いて任意の順序で保護ヒドロキシ基を遊離し、エステル
化カルボキシル基（R1＝CH3）を鹸化し及び／又は遊離
のカルボキシル基（R1＝Ｈ）を塩又はクラスレートに変
えることによつて特徴づけられる、式Ｉの９−ハロゲン
−15−シクロアルキルプロスタグランジン誘導体の製法
に関する。
チルを表わし、ｎは前記のものを表わし、THPはテトラ
ヒドロピラニルを表わす〕の化合物を、中間９−スルホ
ン酸エステルを介して式III:R3−Hal〔式中R3はHalが塩
素の場合にはリチウム、ナトリウム又はカリウムを表わ
し、またR3はHalが弗素の場合にはテトラ−（C1〜C6−
アルキル）−アンモニウムを表わす〕のハロゲニドと反
応させ、場合によつては引続き得られた反応生成物にお
いて任意の順序で保護ヒドロキシ基を遊離し、エステル
化カルボキシル基（R1＝CH3）を鹸化し及び／又は遊離
のカルボキシル基（R1＝Ｈ）を塩又はクラスレートに変
えることによつて特徴づけられる、式Ｉの９−ハロゲン
−15−シクロアルキルプロスタグランジン誘導体の製法
に関する。
一般式IIの化合物を９−スルホン酸エステルに変えるに
は、自体公知の方法でアルキルスルホニルクロリド又は
アリールスルホニルクロリドを用いて、例えばピリジン
又はトリエチルアミンのようなアミンの存在で、−60℃
〜＋100℃、有利には−20℃〜＋50℃の温度で実施す
る。塩素原子による９−スルホネートの求核的置換は塩
化アルカリ、有利には塩化リチウムを用いて、また弗素
原子による置換はテトラ−（C1〜C6−アルキル）−アン
モニウムフルオリド、有利にはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドを用いて不活性溶剤例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等中で０℃
〜100℃、有利には20℃〜80℃の温度で行う。
は、自体公知の方法でアルキルスルホニルクロリド又は
アリールスルホニルクロリドを用いて、例えばピリジン
又はトリエチルアミンのようなアミンの存在で、−60℃
〜＋100℃、有利には−20℃〜＋50℃の温度で実施す
る。塩素原子による９−スルホネートの求核的置換は塩
化アルカリ、有利には塩化リチウムを用いて、また弗素
原子による置換はテトラ−（C1〜C6−アルキル）−アン
モニウムフルオリド、有利にはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドを用いて不活性溶剤例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等中で０℃
〜100℃、有利には20℃〜80℃の温度で行う。
テトラヒドロピラニル基の分解は、例えば蓚酸、酢酸、
プロピオン酸等のような有機酸の水溶液中でか又は例え
ば塩酸のような無機酸の水溶液中で実施する。可溶性を
改良するには水と混合可能の不活性有機溶剤を加えるの
が有利である。適当な有機溶剤は例えばメタノール及び
エタノールのようなアルコール、並びにジメトキシエタ
ン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエーテ
ルである。テトラヒドロフランを使用するのが有利であ
る。分解は有利には20℃〜80℃の温度で実施する。
プロピオン酸等のような有機酸の水溶液中でか又は例え
ば塩酸のような無機酸の水溶液中で実施する。可溶性を
改良するには水と混合可能の不活性有機溶剤を加えるの
が有利である。適当な有機溶剤は例えばメタノール及び
エタノールのようなアルコール、並びにジメトキシエタ
ン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエーテ
ルである。テトラヒドロフランを使用するのが有利であ
る。分解は有利には20℃〜80℃の温度で実施する。
R1が水素原子を表わす式Ｉのプロスタグランジン誘導体
は相応する無機塩基の適当量を用いて中和下に塩に変え
ることができる。例えば相応するPG−酸を、化学量論的
量の塩基を含む水に溶かした場合、水の蒸発後に又は水
と混合可能の溶剤例えばアルコール又はアセトンの添加
後に固体の無機塩が得られる。
は相応する無機塩基の適当量を用いて中和下に塩に変え
ることができる。例えば相応するPG−酸を、化学量論的
量の塩基を含む水に溶かした場合、水の蒸発後に又は水
と混合可能の溶剤例えばアルコール又はアセトンの添加
後に固体の無機塩が得られる。
常法で行うアミン塩の製造には、PG−酸を例えばエタノ
ール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又
はベンゾールのような適当な溶剤に溶かし、少なくとも
化学量論的量のアミンをこの溶液に加える。この場合塩
は通常固体として生じるか又は溶剤を蒸発した後常法で
分離する。
ール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又
はベンゾールのような適当な溶剤に溶かし、少なくとも
化学量論的量のアミンをこの溶液に加える。この場合塩
は通常固体として生じるか又は溶剤を蒸発した後常法で
分離する。
クラスレートを製造するには式Ｉの化合物を薬理学的に
危険のないアルコール、有利にはエタノールに溶かし、
α−，β−又はγ−シクロデキストリン、特にβ−シク
ロデキストリンの水溶液に60℃で加える。冷却後相応す
るクラスレートを晶出し、吸引濾過及び乾燥により固体
の自由流動性結晶として単離することができる。
危険のないアルコール、有利にはエタノールに溶かし、
α−，β−又はγ−シクロデキストリン、特にβ−シク
ロデキストリンの水溶液に60℃で加える。冷却後相応す
るクラスレートを晶出し、吸引濾過及び乾燥により固体
の自由流動性結晶として単離することができる。
式IIの出発化合物はドイツ連邦共和国特許出願公開第25
15770号明細書に記載されている。
15770号明細書に記載されている。
式Ｉの本発明による15−シクロアルキルプロスタグラン
ジンはPGD2型の特性によつて特徴づけられる。すなわち
この化合物はPGD2−受容体に良好に結合し、一方PGE2−
及びPGI2−受容体に対して結合し難い。牛の冠状動脈で
の及び家兎の肺動脈での検査は同様に式Ｉの化合物のPG
D2−作用外形を示す。
ジンはPGD2型の特性によつて特徴づけられる。すなわち
この化合物はPGD2−受容体に良好に結合し、一方PGE2−
及びPGI2−受容体に対して結合し難い。牛の冠状動脈で
の及び家兎の肺動脈での検査は同様に式Ｉの化合物のPG
D2−作用外形を示す。
これらの化合物はラツトへの静脈内注入で血圧降下作用
を示す。
を示す。
本発明による有効物質は胃酸分泌を抑制し、細胞保護及
び潰瘍治癒効果を示し、従つて非ステロイド系炎症抑制
物質（プロスタグランジン合成−抑制剤）の不所望の結
果を阻止する。この物質は心臓不整脈調整作用及び血小
板凝固阻止作用を有する。
び潰瘍治癒効果を示し、従つて非ステロイド系炎症抑制
物質（プロスタグランジン合成−抑制剤）の不所望の結
果を阻止する。この物質は心臓不整脈調整作用及び血小
板凝固阻止作用を有する。
医薬として使用するためこれらの有効物質を、吸入用、
経口、腸管外又は局所（例えば膣）投与に適した形に変
えることもできる。
経口、腸管外又は局所（例えば膣）投与に適した形に変
えることもできる。
吸入用としてはエーロゾル溶液を作ることが好ましい。
経口投与には例えば錠剤、糖衣丸又はカプセルが適して
いる。
いる。
腸管外適用には、無菌の、注射可能の水溶液又は油溶液
を使用する。
を使用する。
膣適用には例えば錐体が適しておりまた一般的である。
従つてまた本発明は一般式Ｉの化合物をベースとし、常
用の佐薬及び賦形剤からなる薬剤に関する。
用の佐薬及び賦形剤からなる薬剤に関する。
本発明による有効物質は生薬で公知でありまた常用の佐
薬と組合わせて、例えば薬剤学的製剤の製造に使用する
ことができる。製剤は活性化合物0.01〜50mgを含んでい
てよい。
薬と組合わせて、例えば薬剤学的製剤の製造に使用する
ことができる。製剤は活性化合物0.01〜50mgを含んでい
てよい。
次の実施例により本発明を詳述するが、これに限定され
るものではない。
るものではない。
例１ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−15−シクロ
ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル ピリジン10ml中の（5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シ
クロヘキシル−９−ヒドロキシ−11,15−ビス（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル1.
098gの溶液に０℃でｐ−トルオールスルホン酸クロリド
191mgを加え、24時間後更に191mgを加える。０℃で全部
で48時間放置し、次いで水0.1mlを加え、２時間攪拌
し、エーテル200mlで希釈し、順次希硫酸、水及び塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる
と、無色の油として９α−トシレート1.20gが得られ
る。
ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル ピリジン10ml中の（5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シ
クロヘキシル−９−ヒドロキシ−11,15−ビス（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル1.
098gの溶液に０℃でｐ−トルオールスルホン酸クロリド
191mgを加え、24時間後更に191mgを加える。０℃で全部
で48時間放置し、次いで水0.1mlを加え、２時間攪拌
し、エーテル200mlで希釈し、順次希硫酸、水及び塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる
と、無色の油として９α−トシレート1.20gが得られ
る。
IR（CHCl3）:2945、2872、1735、1366、1240、978/cm。
ジメチルホルムアミド45ml中の９α−トシレート1.05g
の溶液を塩化リチウム600mgと65℃で４時間攪拌する。
塩水で希釈し、エーテル／ヘキサン（1:1）で抽出し、
抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で蒸発させる。残渣をトルオール／酢酸エ
チル（95:5〜80:20）を用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフイ処理することにより精製する。９β−塩素化合物
520mgが得られ、これをテトラヒドロピラニルエーテル
保護基を分離するため、酢酸／水／テトラヒドロフラン
（65/35/10）からなる混合物20mlと32℃で18時間攪拌す
る。この溶液を真空中で蒸発させた後、残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフイ処理する。溶離剤としてジクロル
メタン−アセトン（9:1）でタイトルの化合物285mgが無
色の油として得られる。
の溶液を塩化リチウム600mgと65℃で４時間攪拌する。
塩水で希釈し、エーテル／ヘキサン（1:1）で抽出し、
抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で蒸発させる。残渣をトルオール／酢酸エ
チル（95:5〜80:20）を用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフイ処理することにより精製する。９β−塩素化合物
520mgが得られ、これをテトラヒドロピラニルエーテル
保護基を分離するため、酢酸／水／テトラヒドロフラン
（65/35/10）からなる混合物20mlと32℃で18時間攪拌す
る。この溶液を真空中で蒸発させた後、残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフイ処理する。溶離剤としてジクロル
メタン−アセトン（9:1）でタイトルの化合物285mgが無
色の油として得られる。
IR（CHCl3）:3600、3410、3000、2932、2859、1732、97
2/cm。
2/cm。
例２ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−15−シクロ
ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸 例１により得られたメチルエステル220mgを、水酸化カ
リウム100mg、水0.5ml及びエタノール5mlからなる溶液
と20℃で５時間攪拌する。真空中で蒸発させ、水20mlで
希釈し、クエン酸でpH4に調整し、ジクロルメタンで抽
出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフイにより精製する。その際ジクロルメタン−メ
タノール（95:5）で溶離する。無色の油としてタイトル
の化合物192mgが得られる。
ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸 例１により得られたメチルエステル220mgを、水酸化カ
リウム100mg、水0.5ml及びエタノール5mlからなる溶液
と20℃で５時間攪拌する。真空中で蒸発させ、水20mlで
希釈し、クエン酸でpH4に調整し、ジクロルメタンで抽
出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフイにより精製する。その際ジクロルメタン−メ
タノール（95:5）で溶離する。無色の油としてタイトル
の化合物192mgが得られる。
IR（CHCl3）:3600、3450、2955、2859、1710、974/cm。
例３ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−15−シクロ
ペンチル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル （5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロペンチル−９
−ヒドロキシ−11,15−ビス（テトラヒドロパラン−２
−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペンタノール−5,13
−プロスタジエン酸メチルエステル1.05gから出発し、
例１に記載したようにして処理する。無色の油としてタ
イトルの化合物242mgが得られる。
ペンチル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル （5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロペンチル−９
−ヒドロキシ−11,15−ビス（テトラヒドロパラン−２
−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペンタノール−5,13
−プロスタジエン酸メチルエステル1.05gから出発し、
例１に記載したようにして処理する。無色の油としてタ
イトルの化合物242mgが得られる。
IR（CHCl3）:3600、3405、2998、2935、2858、1735、97
8/cm。
8/cm。
例４ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−15−シクロ
ペンチル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸 例３により得られたメチルエステル180mgを例２に記載
した方法で鹸化すると、油としてタイトルの化合物135m
gが得られる。
ペンチル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸 例３により得られたメチルエステル180mgを例２に記載
した方法で鹸化すると、油としてタイトルの化合物135m
gが得られる。
IR（CHCl3）:3600、3450、2927、2860、1709、976/cm。
例５ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−15−シクロヘキシル−1
1,15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16,17,18,19,20−
ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル ジメチルスルホキシド70ml中の（5Z,13E）−（9S,11R,1
5S）−15−シクロヘキシル−９−トシルオキシ−11,15
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,1
7,18,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸メ
チルエステル（例１により製造）4.2gの溶液に、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド（真空中で50℃でトルオ
ールにより何回も蒸留することにより乾燥）12gを加
え、アルゴン下に22℃で２時間攪拌する。引続き水400m
lで希釈し、毎回エーテル／ヘキサン（2:1）150mlを用
いて３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲ
ルで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（10:1）で９β−弗
素化合物1.03gを溶離し、保護基を分離するため22℃で1
8時間酢酸−水−テトラヒドロフラン（65/35/10）から
なる混合物25mlと攪拌する。溶液を蒸発させ、シリカゲ
ルでジクロルメタン−アセトン（10:1）を用いてクロマ
トグラフイ精製した後、無色の油としてタイトルの化合
物830mgが得られる。
1,15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16,17,18,19,20−
ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル ジメチルスルホキシド70ml中の（5Z,13E）−（9S,11R,1
5S）−15−シクロヘキシル−９−トシルオキシ−11,15
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,1
7,18,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸メ
チルエステル（例１により製造）4.2gの溶液に、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド（真空中で50℃でトルオ
ールにより何回も蒸留することにより乾燥）12gを加
え、アルゴン下に22℃で２時間攪拌する。引続き水400m
lで希釈し、毎回エーテル／ヘキサン（2:1）150mlを用
いて３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲ
ルで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（10:1）で９β−弗
素化合物1.03gを溶離し、保護基を分離するため22℃で1
8時間酢酸−水−テトラヒドロフラン（65/35/10）から
なる混合物25mlと攪拌する。溶液を蒸発させ、シリカゲ
ルでジクロルメタン−アセトン（10:1）を用いてクロマ
トグラフイ精製した後、無色の油としてタイトルの化合
物830mgが得られる。
IR（CHCl3）:3600、3410、2998、2932、2865、1729、97
6/cm。
6/cm。
例６ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−15−シクロヘキシル−1
1,15−ジヒドロキシ−９−フルオロ−16,17,18,19,20−
ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸 例２により処理し、例５で製造したメチルエステル500m
gから無色の油としてタイトルの化合物425mgが得られ
る。
1,15−ジヒドロキシ−９−フルオロ−16,17,18,19,20−
ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸 例２により処理し、例５で製造したメチルエステル500m
gから無色の油としてタイトルの化合物425mgが得られ
る。
IR（CHCl3）:3600、3405、2930、2858、1710、976/cm。
例７ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−15−シクロペンチル−1
1,15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16,17,18,19,20−
ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル ピリジン10ml中の（5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シ
クロペンチル−９−ヒドロキシ−11,15−ビス（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル1.
07gの溶液に０℃でｐ−トルオールスルホン酸クロリド1
91mgを加え、更に０℃で攪拌し、24時間後に更に酸塩化
物191mgを加える。48時間後に水0.1mlを加え、２時間攪
拌し、エーテルで希釈し、順次希硫酸、水及び塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると、無
色の油として９α−トシレート1.12gが得られる。
1,15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16,17,18,19,20−
ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル ピリジン10ml中の（5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シ
クロペンチル−９−ヒドロキシ−11,15−ビス（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸メチルエステル1.
07gの溶液に０℃でｐ−トルオールスルホン酸クロリド1
91mgを加え、更に０℃で攪拌し、24時間後に更に酸塩化
物191mgを加える。48時間後に水0.1mlを加え、２時間攪
拌し、エーテルで希釈し、順次希硫酸、水及び塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると、無
色の油として９α−トシレート1.12gが得られる。
IR（CHCl3）:2952、2878、1733、1359、1241、976/cm。
ジメチルスルホキシド20ml中の９α−トシレート1gの溶
液にテトラブチルアンモニウムフルオリド3gを加え、室
温で２時間攪拌し、次いで水で希釈し、その後エーテル
／ヘキサン（2:1）で何回も抽出する。合した抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発させる。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン−酢
酸エチル（85:15）で９β−弗素化合物205mgを溶離し、
保護基を分離するため室温で18時間酢酸−水−テトラヒ
ドロフラン（65/35/10）からなる混合物5mlで攪拌す
る。溶液を蒸発させ、シリカゲルでジクロルメタン−ア
セトン（85:15）を用いてクロマトグラフイ精製した
後、無色の油としてタイトルの化合物110mgが得られ
る。
液にテトラブチルアンモニウムフルオリド3gを加え、室
温で２時間攪拌し、次いで水で希釈し、その後エーテル
／ヘキサン（2:1）で何回も抽出する。合した抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発させる。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン−酢
酸エチル（85:15）で９β−弗素化合物205mgを溶離し、
保護基を分離するため室温で18時間酢酸−水−テトラヒ
ドロフラン（65/35/10）からなる混合物5mlで攪拌す
る。溶液を蒸発させ、シリカゲルでジクロルメタン−ア
セトン（85:15）を用いてクロマトグラフイ精製した
後、無色の油としてタイトルの化合物110mgが得られ
る。
IR（CHCl3）:3600、3408、2998、2929、2854、1733、97
6/cm。
6/cm。
例８ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−15−シクロペンチル−1
1,15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16,17,18,19,20−
ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸 エタノール5ml中の例７で製造したメチルエステル85mg
の溶液に水0.5mlに溶けた水酸化カリウム50mgを加え、2
0℃で５時間攪拌する。真空中で蒸発させた後水10mlを
加え、クエン酸でpH3に酸性化し、ジクロルメタンで何
回も抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸
発させる。無色の油としてタイトルの化合物72mgが得ら
れる。
1,15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16,17,18,19,20−
ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸 エタノール5ml中の例７で製造したメチルエステル85mg
の溶液に水0.5mlに溶けた水酸化カリウム50mgを加え、2
0℃で５時間攪拌する。真空中で蒸発させた後水10mlを
加え、クエン酸でpH3に酸性化し、ジクロルメタンで何
回も抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸
発させる。無色の油としてタイトルの化合物72mgが得ら
れる。
IR（CHCl3）:3600、3430、2931、2859、1710、974/cm。
例９ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−15−シクロ
ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸のトリス（ヒドロ
キシメチル）−アミノメタン塩 アセトニトリル40ml中の（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−
９−クロル−15−シクロヘキシル−11,15−ジヒドロキ
シ−16,17,18,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジ
エン酸250mgの溶液に65℃で水0.25ml中のトリス（ヒド
ロキシメチル）−アミノメタン75mgの溶液を加える。攪
拌しながら20℃に冷却し、溶剤を吸引濾過する。結晶し
たタイトルの化合物205mgが得られる。融点118〜120
℃。
ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−5,13−プロスタジエン酸のトリス（ヒドロ
キシメチル）−アミノメタン塩 アセトニトリル40ml中の（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−
９−クロル−15−シクロヘキシル−11,15−ジヒドロキ
シ−16,17,18,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジ
エン酸250mgの溶液に65℃で水0.25ml中のトリス（ヒド
ロキシメチル）−アミノメタン75mgの溶液を加える。攪
拌しながら20℃に冷却し、溶剤を吸引濾過する。結晶し
たタイトルの化合物205mgが得られる。融点118〜120
℃。
IR（KBr）:2965、1655、1420、976/cm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローゲ，オラフ ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 27, ベカシネンヴエーク 37 (72)発明者 シリンガー，エツケハルト ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 28, イムアムゼルタール 50
Claims (7)
- 【請求項１】式I: ［式中R1は水素又はメチルを表わし、R2は弗素又は塩素
を表わし、ｎは０又は１を表わす］の９−ハロゲン−15
−シクロアルキルプロスタグランジン誘導体並びにR1が
水素を表わす場合には生理学的に許容可能の塩基との塩
又はそのシクロデキストリンクラスレート。 - 【請求項２】（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル
−15−シクロヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,1
8,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸であ
る、請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル
−15−シクロペンチル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,1
8,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸であ
る、請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−15−シクロ
ヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16,1
7,18,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸で
ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−15−シクロ
ペンチル−11,15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16,1
7,18,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸で
ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル
−15−シクロヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,17,1
8,19,20−ペンタノール−5,13−プロスタジエン酸のト
リス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩である、請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】式I: ［式中R1は水素又はメチルを表わし、R2は弗素又は塩素
を表わし、ｎは０又は１を表わす］の９−ハロゲン−15
−シクロアルキルプロスタグランジン誘導体を製造する
方法において、式II: ［式中OH−基はα−又はβ−位にあってよく、R1はメチ
ルを表わし、ｎは前記のものを表わし、THPはテトラヒ
ドロピラニルを表わす］の化合物を、中間９−スルホン
酸エステルを介して式III:R3−Hal［式中R3はHalが塩素
の場合にはリチウム、ナトリウム又はカリウムを表わ
し、またR3はHalが弗素の場合にはテトラ−（C1−C6−
アルキル）−アンモニウムを表わす］のハロゲニドと反
応させ、場合によっては引続き得られた反応生成物にお
いて任意の順序で保護ヒドロキシ基を遊離し、エステル
化カルボキシル基（R1＝CH3）を鹸化し及び／又は遊離
のカルボキシル基（R1＝Ｈ）を塩又はクラスレートに変
えることを特徴とする、９−ハロゲン−15−シクロアル
キル−プロスタグランジン誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3510978.5 | 1985-03-22 | ||
| DE19853510978 DE3510978A1 (de) | 1985-03-22 | 1985-03-22 | Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| PCT/DE1986/000122 WO1986005488A1 (fr) | 1985-03-22 | 1986-03-19 | 9-halogenprostaglandine et procede de production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63500795A JPS63500795A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0764808B2 true JPH0764808B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (6)
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| JP (1) | JPH0764808B2 (ja) |
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| WO (1) | WO1986005488A1 (ja) |
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-
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- 1986-03-19 EP EP86901814A patent/EP0215860B1/de not_active Expired
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-
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