JPS63500795A

JPS63500795A - 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法

Info

Publication number: JPS63500795A
Application number: JP61501964A
Authority: JP
Inventors: ラーデュヒエル，ベルント; スクバラ，ヴエルナー; フォアブリュッゲン，ヘルムート; ローゲ，オラフ; シリンガー，エツケハルト
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1985-03-22
Filing date: 1986-03-19
Publication date: 1988-03-24
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: EP0215860B1; US5004752A; WO1986005488A1; EP0215860A1; JPH0764808B2; DE3510978A1; CA1275407C; DE3665581D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規９−ハログンゾロスタグランジン、その製法及びその薬剤としての用途本発明ｈ（５ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ。

１５Ｓ）−９−ノ・ロダン−１５−シクロアルキル−ｉ、ｉ　、　ｉ　ｓ−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９゜２０−ペンタノール−５、１！ｌ−７’ロスタゾエン酸誘導体、その生理学的に許容可能の塩及びそのクラスレート、その製法及びこれを含む薬剤組成物に関する。

ドイツ連邦共和国特許出願公開第２９５０．０２７号及び同第６１２６９２４号明細書には次式：〔式中Ｈａｔは弗素又は塩素を表わし、Ｒ１はＣＨ２０Ｈ基アルキル基、アリール基又は複素環式基である）、或を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−基又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−基金表わし、Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−基又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基又はべ声Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離の又は官能性に変えられたヒドロキシメチレン基を表わし、その際ＯＨ−基はα−位又はβ−位にあってよく、Ｄ及びＥは一緒に直接結合を表わすか、又はＤは炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキレン基金表わし、これに場合によっては弗素原子によって置換されていてもよ＜、Ｆ、ｕ酸素原子又（儂硫黄原子、直接結合、−Ｃ：Ｃ −結合又は−ＣＲ６＝ＣＲフー基を表わし、その際Ｒ６及びＲ？ｆ儂異なり、水素原子、塩素原子又くアルキル基金表わし、Ｒ４は遊離の又は官能性ＩＣＫえられたヒドロキシ基金表わムＲ５は水素原子、アルキル基、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロアルキル基、場合によっては置換された了り−ル基又は複素環式基を表わす〕の９〜ノ・ログンープロスタン誘導体、並びにＲ２が水素原子を表わす場合には生理学的に許容可能の塩基での塩が請求されている。

ドイツ連邦共和国特許出願公開第２９５００２７号及び同第３１２６９２４号明細書からのプロスタグランジン誘導体は１回の腸内又く腸管外投与で月経を誘発するか又は妊娠を中絶するのに適している。これｌ−ｔ。

雌の哺乳動物例えば家兎、牛、馬又は豚における性周期の同期化にまた診断上又は治療上の予備処置としての頚拡張に適している。

この化合物は胃酸分泌を抑制し、細胞保護及び潰瘍治癒効果を示し、従って非ステロイド系炎症抑制物質の不所望の結果を阻止する。

更にこれらの化合物のいくつかは血圧降下、心臓不整脈調整及び血小板凝固阻止作用を有する。

９−ハロダン−１５−シクロアルキルプロスタクランジン誘導体はドイツ連邦共和国特許出願公開第２９５００２７号明細薔にもまたドイツ連邦共和国特許出願公開第３１２６９２４号明細書にもその名が記載されておらず、上記各明細書から得られる化合物とは異なる薬理作用（これについては後に更に付言する）を示す。

従って本発明は式■：〔式中Ｒ１は水素又はメチルを表わし、Ｒ２は弗素又は塩素を表わし、ｎは０又は１である〕で示される９−バログン−１５−シクロアルキルゾロスタフランジン誘導体並びに、Ｒ□が水素を表わす場合には生理学的に許容可能の塩基との塩又はそのシフロブキス）　ＩＪンクラスレートに関する。

アルキル基Ｒ３としては、炭素原子数１〜６の直鎖及び分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、インブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルが挙げられる。優れた基はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。

塩形成のためには、当業者に生理学的に許容可能の塩を生じることが知られている無機及び有機塩基が適している。例えば水酸化アルカリ例えば水酸化ナトリウム及び−カリウム、水酸化アルカリ土類例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。

更に本発明は式■、〔式中ＯＨ−基はα−位又はβ−位にあってよく、Ｒ工はメチルを表わし、ｎは前記のものを表わし、ＴＨＰｔｊ：テトラヒドロピラニルを表わす〕の化合物を、中間９−スルホン酸エステルを介して弐ｍ　：　Ｒ３Ｈａｔ（式中Ｒ３はＨａｔが塩素の場合にはリチウム、ナトリウム又はカリウムを表わし、またＲｓ　ｉｊ　Ｈａｔが弗素の場合にはテトラ−（−Ｃ１′″−０６−アルキル）−アンモニウムを表わす〕のへロデニドと反応させ、場合によっては引続き得られた反応生成物において任意の順序で保護ヒドロキシ基を遊離し、エステル化カルボキシル基（Ｒ１＝ＣＨ３）を鹸化し及び／又は遊離のカルボキシル基（Ｒ１＝Ｈ）を塩又はクラスレートに変えることによって特徴づけられる、式■の９−へロｒンー１５−シクロアルキルゾロスタグランジン誘導体の製法に関する。

一般式■の化合物を９−スルホン酸エステルに変えるには、自体公知の方法でアルキルスルホニルクロリド又はアリールスルホニルクロリドを用いて、例えばピリジン又はトリエチルアミンのようなアミンの存在で、−６０’Ｃ〜＋１００℃ 、有利には一２０°Ｃ〜＋５０℃の温度で実施する。塩素原子による９−スルホネートの核的置換に塩化アルカリ、有利には塩化リチウムを用いて、ノ筐た弗素原子による置換にテトラ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−アンモニウムフルオリド、有利にはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて不活性溶剤例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルホギシド、ジメトキシエタン、テトラヒドロ７ラン等中で０°Ｃ〜１００°Ｃ，Ｗ利には２０°Ｃ〜８０℃の温度で行う。

テトラヒドロピラニル基の分解は、例えば蓚酸、酢酸、ゾロピオン酸等のような有機酸の水溶液中でか又は例えば塩酸のような無機酸の水溶液中で実施する。

可溶性を改良するには水と混合可能の不活性有機溶剤を加えるのが有利である。

適当な有機溶剤は例えばメタノール及びエタノールのようなアルコール、並びにジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエーテルである。テトラヒドロフラン全使用するのが有利である。分解は有利には２０°Ｃ〜８０°Ｃの温度で実施する。

Ｒ１が水素原子を表わす式■のプロスタグランシン・誘導体は相応する無機塩基の適当量を用いて中和下に塩に変えることができる。例えば相応するＰＧ−酸を、化学量論的量の塩基を含む水に溶かした場合、水の蒸発後に又は水と混合可能の溶剤例えばアルコール又はアセトンの添加後に固体の無機塩が得られる。

常法で行うアミン塩の製造にｔｔｌ、ｐａ−酸を例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又はペンゾールのような適当な溶剤に溶かし、少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶液に加える。

この場合塩は通常固体として生じるか又は溶剤を蒸発した後常法で分離する。

クラスレートを製造するには式■の化合物を薬理学的に危険のないアルコール、有利にはエタノールに溶かし、α−９β−又はｒ−シクロデキストリン、′特に β−シクロデキストリンの水溶液に６０℃で加える。

冷却後相応するクラスレートを晶出し、吸引濾過及び乾燥により固体の自由流動性結晶として単離することができる。

式Ｈの出発化合物はドイツ連邦共和国特許出頓公開第２５１５７７０号明細書に記載されている。

式■の本発明による１５−シクロアルキルプロスタグランジンはＰＧＤ　ｚ型の特性によって特徴づけられる。

すなわちこの化合物はＰＧＤ２−受容体に良好１ｃ結合し、一方ＰＧＥ２−及びＰＧ工２−受容体に対して結合し難い。

牛の冠状動脈での及び家兎の肺動脈での検査は同様に弐■の化合物のＰＧＤ２− 作用外形を示す。

これらの化合物はラットへの静脈内注入で血圧降下作用金示す。

本発明による有効物質は胃酸分泌を抑制し、細胞保農及び潰瘍治癒効果を示し、従って非ステロイド系炎症抑制物質（ｆロスタグラフフッ合成−抑制剤）の不所望の結果を阻止する。この物質に心臓不整脈調整作用及び血小板凝固阻止作用を有する。

医薬として使用するためこれらの有効物質を、吸入用、経口、腸管外又（ζ局所（例えば膣）投与に適した形に変えることもできる。

吸入用としてはエーロゾル溶液を作ることが好ましい。

経口投与には例えば錠剤、糖衣光又はカプセルが適している。

腸管外適用には、無菌の、注射可能の水溶液又は油溶液を使用する。

原遺用には例えば錐体が適しておジまた一般的である。

従って葦た本発明は一般弐Ｉの化合物をベースとム常用の佐薬及び賦形剤からなる薬剤に関する。

本発明による有効物質は生薬で公知であジまた常用の佐薬と組合わせて、例えば薬剤学的製剤の製造ＶＣ使用することができる。製剤は活性化合物０．０１〜５０ｍノを含んでいてよい。

次の実施例により本発明を詳述するが、これＩｃ限定されるものではない。

例　１（５Ｚ、　１３１−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロへキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−７’ロスタジエン酸メチルエステルピリシン１Ｑｍｌ中の（５Ｚ、１３Ｋ）−（９Ｓ。

１１Ｒ，１５８）−１５−シクロへキシル−９−ヒドロキシ−１ｔ、１５−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ、−＃−５、１３−７’ロスタジエン識メチルエステル１．０９８ｇの溶液に０℃で１）−）ルオールスルポン酸りｏｌＪド１９１　ｎ１９を加え、２４時間後更に１９１ｍｇを加える。ＯｏＣで全部で４８時間放置し、次いで水沢し、順次希硫酸、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグ坏シウム上で乾床し、蒸発させると、無色の油として９α−トシレート１．２０．９が得られる。

工Ｒ（ｃＨｃｔ３）：２９４５．２８７２．１７３５．１３６６．１２４０．９７８７ｃｍ。

ジメチルホルムアミド４５ｍ１中の９α−トシレート１．０５９の溶液を塩化リチウム６００ｍ９と６５℃で４時間攪拌する。塩水で希釈し、エーテル／ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾床し、真空中で蒸発させる。

残渣をドルオール／酢竣エチル（９５：５〜８０：２０）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理することによｔ）ｎ襄する。９β−塩素化合物５２０□′ ｎノが得られ、これをテトラヒドロピラニルエーテル保護基金分離するため、酢酸／水／テトラヒドロ７ラン（６５／３５／１０）からなる混合物２０ｄと３２ °Ｃで１８時間攪拌する。この溶液を真空中で蒸発させた後、残渣をシリカケ９ルでクロマトグラフィ処理する。。

溶離剤としてジクロルメタン−アセトン（９：１）でタイトルの化合物２８５　ｍ９が無色の油として得られる。

工Ｒ（ｃ’Ｈｃｔ３）：３６００，３４１０．３００　Ｄ。

２９３２．２８５９．１７３２、一クロルー１５−シクロヘキシルー１１．１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタ／−ルー５．１３−プロスタジエン酸例１により得られたメチルエステル２２０　”９　ｋ　、水酸化カリウム１００′ｉｎ９、水０．５ｍｌ及びエタノール５Ｍからなる溶液と２０℃で５時間攪拌する。真空中で蒸発させ、水２Ｑｒｒｔｌで希釈し、クエン酸でｐＨ４に調整ムシクロルメタンで抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾床し、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゾルでクロマトグラフィにより精製する。

その際ジクロルメタン−メタノール（９５：　５）で溶離する。無色の油としてタイトルの化合物１９２〜が得られる。

工Ｒ（ｃＨｃｚ３）　：　３６００、ろ４５０．２９５５．２８５９．１７１０．９７４／ｃｍ。

例　３（５Ｚ、１１Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５８）−９−クロル−１５−シクロペンチル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−７’ロスタジエン酸メチルエステル（５Ｚ、１３Ｋ）−（９Ｓ、ＩＩＲ，１５Ｓ）−１５−シクロペンチル−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロパラン−２−イルオキシ）二１６．１７，１８，１９．２０−ペンタノール−５゜１３−プロスタジエン酸メチルエステルｉ、ｏｓｇから出発し、例１に記載したようにして処理する。無色の油としてタイトルの化合物２４２　ｒｎｇが得られる。

工Ｒ（ＣＨＣｔ３）　：　３６００．３４０５．２９９８．２９３５．２８５８．１７３５、（５２，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロペンチル−ｉｉ、１ｓ−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタ、／ −ルー　５　、１３’−７’ロスタジ工ン酸例３により得られたメチルエステル１８０１１１９ｅ例２に記載した方法で鹸化すると、油としてタイトルの化合物１３５ｍ９が得られる。

工Ｒ（ｃＨｃｚ３）：３６００．３４５０，２９２７．２８６０．１７０９．９７６／ｃｍ。

例　５（５Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロへキシル−１１、 ’１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−ｓ、ｉｓ−プロスタジエン酸メチル−（９Ｓ、１１Ｒ，１５８）−１５ −シクロへキシル−９−トシルオキシ−ｉｌ、ｉｓ−ビス（テトラヒドロビラン −２−イルオキシ）−１６，１７，１８゜１９．２０−ペンタノール−５，１３ −プロスタジエン酸メチルエステル（例１により製造）４．２９の溶液に、テトラプチルアンモニウムフルオリド（真を中で５０’Ｃでドルオールにより何回も蒸留することにより就床）１２ｇｋ加え、アルゴン下＆Ｃ２２℃で２時間攪拌する。引続き水４ｏａｍｔで希釈し、毎回エーテル／ヘキサン（２：１）１５０．ｄを用いて３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾床し、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルで精製し、へ−キサン−酢酸エチル（１０：１）で９β−弗素化合物１．０３．！９を溶離し、保護基金分離するため２２℃で１８時間酢酸−水−テトラヒドロ７ラン（６５／３５／１０）からなる混合物２５ｍ１と攪拌する。溶液を蒸発させ、シリカゲルでジクロルメタン−アセトン（１０：１）を用いてクロマトグラフィ精製した後、無色の油としてタイトルの化合物８５０ｍ９が得られる。

工Ｒ（ＣＨＣｔ３）　：　３６００．３４１０，２９９Ｂ、２９３２．２８６５．１７２９、（５ｚ、１３１−（９Ｒ，１１Ｒ，１５ＥＩ）−１５−シクロヘキシル−ｉｉ、ｉｓ−ジヒドロキシ−９−フルオロ−１（Ｓ、１７，１８，１９．２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸例２により処理し、例５で製造したメチルエステル５００　Ｒ９から無色の油としてタイトルの化合物４２５ｍ９が得られる。

工Ｒ（ＣＨＣｔ３）　：　３６００．３４０５．２９３０．２８５８．１７１０．９７６／ａｒｔ。

例　７（５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロペンチル−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−７’ロスタジエン駿メチルエステルピリジン１０ゴ中の（５Ｚ、１３Ｋ）−（９ｓ。

１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロペンチル−９−ヒドロキシ−ｉｉ、ｉｓ−ビス（テトラヒドロビラン−２−身ルオキシ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−７°ロスタジエン酸メチルエステル１．０７１の溶液に０℃でｐ−）ルオールスルホン酸クロリド１９１　Ｒ９を加え、更に０℃で攪拌し、２４時間後に更に酸塩化物１９１　！ｎ９を加える。４８時間後に水ｏ、ｉｙｔ加え、２時間攪拌し、エーテルで希釈臥順次希硫酸、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で就床し、蒸発させると、無色の油として９α−トシレー）１．１２１１が得られる。

ｘ　Ｒ（ＣＨＣｔ、）　：　２９５２．２８７８．１７３６．１３５９．１２４１．９７６／ｃｍ。

ジメチルスルホキシド２Ｑｍｌ中の９α−トシレート１ｇの溶液にテトラゾチルアンモニウムフルオリド３Ｉを加え、室温で２時間攪拌し、次いで水で希釈し、その後エーテル／ヘキサン（２：１）で何回も抽出する。合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で就床し、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）ｒ９β−弗素化合物２０５ｍ９を溶離し、保護基を分離するため室温で１８時間酢酸−水−テトラヒドロフラン（６５／３５／１０　）からなる混合物５７Ｉｌで攪拌する。

溶液を蒸発させ、シリカゲルでジクロルメタン−アセトン（８５：１５）ｔ−用いてクロマトグラフィ精製した後、無色の油としてタイトルの化合物１１０ｍｇが得られる。

工Ｒ（ＣＨＣｔ、）　：　３６００．３４０８．２９９８．２９２９．２８５４．１７３３、（５ｚ、１３Ｋ）−（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｓ）−１５−シクロペンチル−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１，１５，１７，１Ｂ、１９．２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸エタノール５　ｍｌ中の例７で製造したメチルエステル８５■の溶液に水０．５Ｍに溶けた水酸化カリウム５０ｍｇを加え、２０℃で５時間攪拌する。真空中で蒸発させた後水１０ｍ１を加え、クエン酸でｐ！（３に酸性化し、ジクロルメタンで何回も抽出し、硫酸マグネシウム上で乾課し、真空中で蒸発させる。無色の油としてタイトルの化合物７２肩２が得られる。

工Ｒ（ｃＨｃｚ、）：３６００．３４３０．２９３１．２８５９．１７１０．９７４／ｃｍ。

例　９（５Ｚ、１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５３）−９−クロル−１５−シクロへキシル−ｉ　１．ｉｓ−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸のトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩アセトニトリル４０　ｍｌ中の（５Ｚ１１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロへキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６、１７゜１８．１９．２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸２５０　＋、’＋９の溶液に６５℃で水０．２５７？Ｊ中のトリス（ヒドロキシメチル）− アミノメタン７５　ｍ９の溶液を加える。攪拌しながら２０°Ｃに冷却し、溶剤を吸引濾過する。結晶したタイトルの化合物２０５１ｎ９が得られる。融点１１８〜１２０’Ｃ０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　２９６５．１６５５．１４２０．９７６／　ｃｍ　。

国際調査報告１ｍ＋ｍ＋ｌｌｓ＋＋ｌ　Ａ＋＋１．ｃ＋１ｉｅＲＮ。ＰＣＴ／ＤＥ８６１００１！またコＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＦ、Ｅ　ＩＮＴＥＲ−ＮＡＴＩＯＮ、”＋Ｌ　ＳＥ、’ｌスＣＨＲ三？ＣＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素又はメチルを表わし、Ｒ２は弗素又は塩素を表わし、ｎは０又は１を表わす〕の９−ハロゲン−１５ −シクロアルキルプロスタグランジン誘導体並びにＲ１が水素を表わす場合には生理学的に許容可能の塩基との塩又はそのシクロデキストリンクラスレート。
２．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素又はメチルを表わし、Ｒ２は弗素又は塩素を表わし、ｎは０又は１を表わす〕の９−ハロゲン−１５ −シクロアルキルプロスタグランジン誘導体を製造する方法において、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中ＯＨ−基はα−又はβ−位にあつてよく、Ｒ１はメチルを表わし、ｎは前記のものを表わし、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルを表わす〕の化合物を、中間９−スルホン酸エステルを介して式ＩＩＩ：Ｒ３−Ｈａｌ〔式中Ｒ３はＨａｌが塩素の場合にはリチウム、ナトリウム又はカリウムを表わし、またＲ３はＨａｌが弗素の場合にはテトラ−（Ｃ１− Ｃ６−アルキル）−アンモニウムを表わす〕のハロゲニドと反応させ、場合によつては引続き得られた反応生成物において任意の順序で保護ヒドロキシ基を遊離し、エステル化カルボキシル基（Ｒ１＝ＣＨ３）を鹸化し及び／又は遊離のカルボキシル基（Ｒ１＝Ｈ）を塩又はクラスレートに変えることを特徴とする、９− ハロゲン−１５−シクロアルキル−プロスタグランジン誘導体の製法。
３．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素又はメチルを表わし、Ｒ２は弗素又は塩素を表わし、ｎは０又は１を表わす〕の９−ハロゲン−１５ −シクロアルキルプロスタグランジン誘導体並びにＲ１が水素を表わす場合には生理学的に許容可能の塩基との塩又はそのシクロデキストリンクラスレートの１種又は数種と、常用の佐薬及び賦形剤とからなる薬剤。
４．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸。
５．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロペンチル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸。
６．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸。
７．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロペンチル−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６，１７，１８，１９，２０−ぺンタノール−５，１３−プロスタジエン酸。
８．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ぺンタノール−５，１３−プロスタジエン酸のトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩。