JPH0768219B2 - キノリンカルボン酸の製造法 - Google Patents

キノリンカルボン酸の製造法

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JPH0768219B2
JPH0768219B2 JP62500206A JP50020687A JPH0768219B2 JP H0768219 B2 JPH0768219 B2 JP H0768219B2 JP 62500206 A JP62500206 A JP 62500206A JP 50020687 A JP50020687 A JP 50020687A JP H0768219 B2 JPH0768219 B2 JP H0768219B2
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キノイン ギオギスゼル エス ベギエスゼチ テルメケク ギヤラア−ル．テイ−．
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−エチル−６−フルオロ−７−（４−随意
に置換されていてもよいピペラジノ）−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸誘導体および
それらの医薬的に許容しうる塩の製造のための新規方法
に関する。
一般式Ｉ のキノリンカルボン酸誘導体は、それらの高い抗菌活性
の故に、尿道の疾病および全身的細菌起源のそれらの治
療のために、広く使用されることが知られている〔ジエ
ー・フアルム・サイ（J.Pharm.Sic.）、1984、73、137
9;ユーロ・ジエー・ケモセル・アンチバイオツ（Eur.J.
Chemother.Antibiot.）、1983、3、９および47頁；ジエ
ー・アンチマイクローブ・ケモセル（J.Antimicrob.Che
mother.）、1984、13、補巻、99、107および113頁〕。
一般式Ｉにおいて、Ｒは水素またはメチルを示す。
一般式Ｉ〔式中、Ｒは水素を示す〕のキノリン−カルボ
ン酸は、１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸お
よびピペラジンを反応させることにより〔ベルギー特許
明細書第863,429号および第870,576号；日本特許明細書
第80 33,543号、およびジエー・メド・ケム（J.Med.Che
m.）23、1358（1980）〕、あるいは式III のエチル−１−エチル−６−フルオロ−７−ピペラジノ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
キシレートを加水分解に付すことにより〔ベルギー特許
明細書第879,106号および第890,223号〕製造できる。
上記方法の共通の欠点は、７位における塩素原子のピペ
ラジンへの交換反応が激しい反応条件下、随意に加圧下
にあつてさえも115〜175℃の温度において５〜19時間で
行われることである。更に、反応は位置選択的（regios
elective）でなく、そして上記反応条件下に、６位にお
けるフツ素原子は部分的にピペラジンと反応する〔ジエ
ー・メド・ケム（J.Med.Chem.）、23、1358（198
0）〕。
Ｒがメチルを示す一般式Ｉのキノリンカルボン酸は、式
II の１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を１−メ
チル−ピペラジンと反応させることにより〔ベルギー特
許第870,576号および第870,917号；公開日本特許明細書
第80 33,453号およびジエー・メド・ケム（J.Med.Che
m.）、23、1358（1980）〕、あるいは式IV の１−エチル−６−フルオロ−７−ピペラジノ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸をメ
チル化することにより製造しうる〔ベルギー特許第870,
917号およびFR-OS第2,424,919号〕。上記方法は、激し
いそして攻撃的な反応条件下、110から150℃までの間の
温度で、７〜16時間かかつて行われる。収率は、55％か
ら66％までの間で、様々である。更に、反応混合物は、
複雑な様式で操作される。
本発明に従えば、一般式Ｉ〔式中、Ｒは水素またはメチ
ルを示す〕の化合物およびそれらの医薬的に受容しうる
塩の製造のための新規方法が提供され、それは一般式Ｖ 〔式中、R1およびR2は２〜６原子を有し、そして随意に
ハロゲンにより置換されていてもよい脂肪族アシルオキ
シ基；または７〜11炭素原子を有する芳香族アシルオキ
シ基を示す〕の化合物を、一般式VI 〔式中、Ｒは上記に示したと同じ意味を有する〕のアミ
ンまたはそれらの塩と反応させ、そしてかく得られた一
般式VII 〔式中、Ｒ、R1およびR2は、上に記した如くである〕の
化合物を、単離後に、または単離なしに、加水分解に付
し、そしてもしも所望ならば、かく得られた一般式Ｉの
化合物をそれらの塩に変換し、またはそのものをその塩
から遊離させることからなる。
本発明の方法の利点は、それが簡単な様式において高収
率で、そして短かい反応時間で一般式Ｉの化合物の製造
を可能とすることである。
一般式Ｖにおいて、R1およびR2は、等しいかまたは異つ
たものでありうる。一般式ＶおよびVIIのボレート誘導
体は、新規化合物である。
本発明の方法の実現の好ましい形に従えば、一般式VII
のボレート誘導体は、単離なしに所望の一般式Ｉのキノ
リン−３−カルボン酸に変換される。
一般式Ｖのボレート誘導体は、一般式VIのアミンと、も
しも所望ならば不活性有機溶媒および酸結合剤の存在に
おいて反応しうる。
不活性有機溶媒として、好ましくは酸アミド（たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、
ケトン（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン）、
エーテル（たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル）、エステル（たとえば、酢酸エ
チル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル）、スルホキサ
イド（たとえば、ジメチルスルホキサイド）、アルコー
ル（たとえば、メタノール、エタノール、１−デカノー
ル、ブタノール）が使用しうる。
酸結合剤として、有機または無機塩基が使用しうる。有
機塩基の群から、トリアルキルアミン（たとえば、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン）、環状アミン（たと
えば、ピリジン、1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
セ−５−エン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５
−エン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン）を示
すことができ、他方無機塩基として好ましくはアルカリ
またはアルカリ土金属の水酸化物または炭酸塩が適用し
うる。従つて、酸結合剤として、有利には炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウム等、あるいは過剰の一般式VIのアミンが使用しう
る。
一般式Ｖのホウ素誘導体および一般式VIのアミンは、使
用する溶媒に依存し、０から200℃までの間の温度で反
応させうる。反応時間は、0.5時間から10時間までの間
で様々である。反応時間は、また反応温度に依存する。
もしも反応がより高い温度で行われるならば、反応時間
は短縮される。上記反応条件は好ましい値であるが、他
の条件も同様に使用しうる。
一般式VIIのボレートは、単離後にまたは単離なしに、
酸性または塩基性条件下に、一般式Ｉの所望のキノリン
−３−カルボン酸に加水分解しうる。一般式VIIの化合
物は、反応混合物から、たとえば冷却により沈澱し、そ
してもしも所望ならば、たとえば濾過により分離しう
る。
塩基性加水分解は、水性溶媒として使用されるアルカリ
金属の水酸化物または炭酸塩、あるいはアルカリ土金属
水酸化物の助けで好適に遂行しうる。水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化カルシウムを、好適に使用し
うる。しかしながら、有機アミン（たとえば、トリエチ
ルアミン）がまた、加水分解工程において適用しうる。
酸性加水分解は、水性鉱酸を使用することにより、好適
に達成しうる。一般式VIIのボレートを、塩酸、臭化水
素、硫酸またはリン酸の水性溶液と加熱することによる
加水分解によつて好適に進行させうる。加水分解はま
た、有機酸（たとえば、酢酸、プロピオン酸等）の助け
で達成しうる。
一般式VIIの化合物の加水分解はまた、水性媒質中、水
混和性有機溶媒の存在において遂行しうる。この目的に
は、たとえばアルコール（たとえば、メタノール、エタ
ノール）、ケトン（たとえば、アセトン）、エーテル
（たとえば、ジオキサン）、酸アミド（たとえば、ジメ
チルホルムアミド）、スルホキサイド（たとえば、ジメ
チルスルホキサイド）またはピリジンが使用しうる。
かく得られた一般式Ｉのキノリン−３−カルボン酸は、
水溶液のpH値を適当な値に調節し、そして沈澱した結晶
を、たとえば濾過または遠心分離することにより、ある
いは水性反応混合物を凍結乾燥することにより単離しう
る。
一般式Ｉの化合物は、公知の様式で、それらの医薬的に
受容しうる塩に変換しうる。従つて、好ましくは酸付加
塩が形成しえ、たとえば塩は、ハロゲン化水素、スルホ
ン酸類、硫酸または有機酸で形成される。好ましくは、
クロライド、ブロマイド、アリールスルホネート、メタ
ンスルホネート、マレエート、フマレート、ベンゾエー
ト等を形成しうる。一般式Ｉの化合物はまた、アルカリ
またはアルカリ土金属、あるいは他の金属イオンとで、
塩を形成する。従つて、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、鉄、銅塩等が製造されうる。
一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に受容しうる塩
は、それ自体公知の方法により水和物（たとえば、ヘミ
ヒドレート、トリヒドレート等）に変換しうる。
本発明の更に他の態様に従えば、一般式VII〔式中、
Ｒ、R1およびR2は、上に示した如くである〕の新規化合
物が提供される。
一般式Ｖの出発物質は、式IIの１−エチル−６−フルオ
ロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボキシラチツク酸〔ベルギー特許第863,42
9号〕を、ホウ素誘導体（たとえば、一般式VIII 〔式中、R3、R4およびR5は、１〜５炭素原子を有し、そ
して随意にハロゲン原子により置換されていてもよいア
ルキル基、あるいは６〜10炭素原子を有するアリール基
を示す〕の化合物）と、随意に有機媒質中において反応
させることにより、製造しうる。
本発明の更に詳細は、以下の実施例中に、保護の範囲を
該実施例に限定することなしに、見出される。
例１ １−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３カルボン酸−ホウ素−ジ
（プロピオニルオキシ）−アンヒドリド19.5gおよびピ
ペラジン11.9gを、ジメチルスルホキサイド72ml中、110
℃で１時間反応させる。反応混合物を90℃に冷却し、そ
して6W/V％水性水酸化ナトリウム溶液116mlを加える。
水性反応混合物を僅かな沸騰下に１時間保ち、その後そ
れを室温に冷却する。溶液のpHを、96W/V％酢酸で７に
調節する。反応混合物を、冷蔵庫中で１夜結晶化させ
る。翌朝、沈澱した結晶を濾過し、水で洗滌し、そして
真空中、90〜95℃で一定重量まで乾燥する。かくして、
１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸14.0g
が得られる、収率95.9％。生成物は、221〜222℃で分解
する（ジクロロメタンおよびメタノールの混合物か
ら）。
元素分析値：C16H18FN3O3として 計算値Ｃ＝60.18％、Ｈ＝5.68％、Ｎ＝13.16％ 測定値Ｃ＝60.07％、Ｈ＝5.74％、Ｎ＝13.18％ 出発物質は、次の如く製造される： ホウ酸9.3gおよび無水プロピオン酸70gの混合物を100℃
で15分間攪拌し、その後反応混合物を沸点に加熱する。
0.5時間後に温度は110℃に低下し、そしてエチル−１−
エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート29.8gを
加える。数分内に濃い懸濁液に変化する反応混合物を11
0℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、そして水300mlで希
釈する。反応混合物を冷却し、そして沈澱した結晶を濾
過する。かくして１−エチル−６−フルオロ−７−クロ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸−フツ素−ジ（プロピオニルオキシ）−アンヒド
リド41.5gが得られる、収率97.7％。生成物は、252℃で
分解する。
元素分析値：C18H18BFClNO7として 計算値:C＝50.79％、Ｈ＝4.26％、Ｎ＝4.29％ 測定値:C＝50.94％、Ｈ＝4.15％、Ｎ＝3.41％ 例２ １−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸−ホウ素−
ジ（プロピオニルオキシ）−アンヒドリド19.5gおよび
４−メチル−ピペラジン13.3gを、ジメチルスルホキサ
イド72ml中、110℃で２時間反応させる。反応混合物を9
0℃に冷却し、そして6W/V％水性水酸化ナトリウム溶液1
16mlを加える。水性反応混合物を、僅かな沸騰下に１時
間保ち、そして室温に冷却する。溶液のpHを、96W/V％
酢酸で７に調節する。反応混合物を冷蔵庫中で結晶化さ
せ、５時間後に沈澱した結晶を濾過し、水で洗滌し、そ
して真空中、85℃で一定重量まで乾燥する。かくして、
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−ピペラ
ジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸13.9gが得られる、収率269〜271℃。（生成
物は、269〜271℃で分解する；ジメチルホルムアミドお
よびメタノールの混合物から）。
元素分析値：C17H20FN3O3として 計算値:C＝61.25％、Ｈ＝6.05％、Ｎ＝12.60％ 測定値:C＝61.37％、Ｈ＝5.91％、Ｎ＝12.47％ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−ピペラ
ジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸を、無水エタノール30ml中で沸騰まで加熱
し、そして沸騰溶液にメタンスルホン酸0.61gを加え
る。かく得られた溶液から、結晶の沈澱が数分内に開始
する。10分後に、反応混合物を０℃に冷却し、そして冷
蔵庫中で１夜結晶化させる。翌日、沈澱した結晶を濾過
し、エタノールで洗滌し、そして真空中、90〜95℃、一
定重量まで乾燥する。かくして１−エチル−６−フルオ
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジノ）−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のメタン
スルホン酸塩2.3gが得られる。収率89.3％。生成物は、
285〜287℃で分解する。
元素分析値：C18H24FN3O6Sとして 計算値:C＝50.34％、Ｈ＝5.63％、Ｎ＝9.78％ 測定値:C＝50.12％、Ｈ＝5.81％、Ｎ＝9.79％ 出発物質は、次の如く製造しうる： ホウ酸9.3gおよび無水プロピオン酸70gを100℃で15分間
加熱し、その後温度は沸点に上昇する。0.5時間後に、
温度は110℃に低下し、そしてエチル−１−エチル−６
−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボキシレート29.8gを加える。数
分間内に濃い懸濁液に変化した反応混合物を、110℃で
２時間加熱し、室温に冷却し、そして水300mlで希釈す
る。反応混合物を冷却し、そして沈澱した結晶を濾過す
る。かくして、１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン３−カルボン
酸−ホウ素−ジ（プロピオニルオキシ）−アンヒドリド
41.5gが得られる、収率97.7％。生成物は、252℃で分解
する。
元素分析値：C18H18BFClNO7にとして 計算値:C＝50.79％、Ｈ＝4.26％、Ｎ＝3.29％ 測定値:C＝50.94％、Ｈ＝4.15％、Ｎ＝3.41％ 例３ （１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート−O
3，O 4）−ビス（アセテート−O）−ホウ素19.9gおよび
１−メチルピペラジン15.0gを、ジメチルスルホキサイ
ド100ml中、110〜115℃で２時間反応させる。
ついで反応混合物を80〜90℃に冷却し、そして水酸化ナ
トリウムの６％W/V水性溶液126mlを加える。反応混合物
を1.5時間緩和に沸騰させ、その後活性炭を加え、そし
て濾過する。室温に冷却した後、溶液のpHを96％W/V酢
酸の添加により6.5に調節する。反応混合物を０℃に半
日間保ち、その後沈澱した結晶を濾過し、そして水およ
びメタノールで洗滌する。かくして、１−エチル−６−
フルオロ−７−（４−メチル−ピペラジノ）−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸14.3g
（85.8％）が得られる。
268〜270℃で分解（ジメチルホルムアミドおよびメタノ
ールの混合物から）。生成物を例２に従い得られた化合
物と混合するとき、融点の降下はない。
出発物質の製造： ホウ酸9.3gおよび無水酢酸（95％）54.1gを混合し、そ
してゆつくり加熱し、そして100℃に30分間保つ。つい
でエチル−（１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキ
シレート29.8gを、反応混合物に加える。数分内に第１
の結晶が沈澱し、懸濁ペーストを２時間攪拌し、そして
10℃に冷却し、そして冷水100mlを加え、そして沈澱し
た結晶を濾過する。かくして（１−エチル−６−フルオ
ロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−３−キ
ノリン−カルボキシレート−O 3，O 4）−ビス（アセテー
ト−O）−ホウ素38.7g（97.5％）が得られる、278℃で
分解。
元素分析値：C16H14BClFNO7として 計算値:C＝48.35％、Ｈ＝3.55％、Ｎ＝3.52％ 測定値:C＝48.49％、Ｈ＝3.46％、Ｎ＝3.71％ 例４ （１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート−O
3，O 4）−ビス（アセテート−O）−ホウ素3.97gおよび
１−メチル−ピペラジン3.00gを、ジメチルスルホキサ
イド40ml中、25℃で250時間反応させる。反応混合物に
６％W/V水酸化ナトリウムの水性溶液20mlを加え、そし
て反応温度を30分以内に110℃に上昇させる。混合物を
更に半時間緩和に加熱し、それを温時濾過し、そして冷
却する。溶液のpHを、96％W/V酢酸の添加により７に調
節する。反応混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化させ、そし
て沈澱した結晶を濾過し、そして若干の水で洗滌し、そ
してベージユ色の結晶（2.8g、84％）が得られる。ジメ
チルホルムアミドおよびメタノールの混合物から再結晶
の後、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−
（１−メチル−ピペラジノ）−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸が得られる、真空中90〜95℃で一定
重量まで乾燥した後、267〜269℃で分解する。例２の生
成物と任意の割合で混合するとき、融点降下はない。
例５ （１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−３−キノリン−カルボキシレート−O
3，O 4）−ビス（アセテート−O）−ホウ素7.95gおよび
ピペラジン5.17gを、ジメチルスルホキサイド30ml中、1
10℃で１時間反応させる。ついで反応混合物を90℃に冷
却し、そして６％W/V水酸化ナトリウムの水性溶液（30m
l）を加え、そして混合物を110℃に半時間加熱し、そし
てこの温度で更に半時間攪拌する。混合物を熱時濾過
し、ついで室温に冷却し、ついでpHを96％W/V酢酸の添
加により6.5に調節する。生成物を１日放置し、そして
沈澱した結晶を濾過し、そして水で洗滌する。１−エチ
ル−６−フルオロ−７−ピペラジノ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（4.2g、66％）
が得られ、それは例１の混合物と混合するとき、どのよ
うな融点降下も示さない。
例６ （１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート−O
3，O 4）−ビス（アセテート−O）−ホウ素3.97gを、ジ
メチルスルホキサイド20ml中で、ピペラジン2.58gと、2
5℃において180時間反応させる。反応混合物に、６％W/
V水酸化ナトリウムの水性溶液（20ml）を加え、そして
反応温度を半時間内に110℃に上昇させる。ついで混合
物を更に30分間緩和に沸騰させ、熱時濾過し、そして冷
却する。溶液のpHを、96％W/V酢酸で７に調節する。反
応混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化し、そして沈澱した結
晶を濾過し、水で洗滌し、そして淡ベージユ色の結晶
（3.0g、94％）が得られる。ジクロロメタン−メタノー
ルから再結晶の後、１−エチル−６−フルオロ−４−オ
キソ−７−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸が得られる、真空中90〜95℃で一定重量ま
で乾燥した後、220〜222℃で熔融する。生成物を例１に
従い製造された物質と任意の割合で混合するとき、融点
降下は観察されない。
例７ （１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート−
O 3，O 4）−ビス（アセテート−O）−ホウ素2.0gおよび
ピペラジン1.3gを、無水メタノール40ml中、水浴上で還
流下に10日間加熱する。反応混合物に、６％W/V水酸化
ナトリウムの水性溶液12mlを加え、そして還流下に２時
間加熱する。混合物を室温に冷却した後、溶液のpHを96
％W/V酢酸の添加により6.5に調節し、そして沈滌した黄
色結晶を濾過する。得られた１−エチル−６−フルオロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸（1.55g、97％）を、ジクロロメ
タンおよびメタノールの混合物から再結晶する、融点:2
20〜222℃。生成物を例１の生成物と混合するとき、融
点の降下はない。
フロントページの続き (72)発明者 バスバリ，レレ ハンガリア国 エッチ‐1122 ブダペス ト，ゴールドマーク ケイ．ユー．，33 (72)発明者 ホルバス，アグネス ハンガリア国 エッチ‐1021 ブダペス ト，ブデンツ ユー．，30／エイ (72)発明者 バログ，マリア ハンガリア国 エッチ‐2120 ダナケス ジ，バラトサグ ユー．，21 (72)発明者 コバクス，ガボール ハンガリア国 エッチ‐1142 ブダペス ト，ロナ パルク，４ (72)発明者 スズツ，タマス ハンガリア国 エッチ‐1027 ブダペス ト，クサロガニイ ユー．，53 (72)発明者 リトリ，ペーター ハンガリア国 エッチ‐1066 ブダペス ト，オウ ユー．，46 (72)発明者 シポス，ユデイット ハンガリア国 エッチ‐1116 ブダペス ト，サフラニイ ユー．，40 (72)発明者 パヨル，アニコ ハンガリア国 エッチ‐1035 ブダペス ト，スゼンテンドレイ ユー．，20 (56)参考文献 特開 昭59−122470（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ 〔式中、Ｒは水素またはメチルを示す〕の化合物および
    それらの医薬的に受容しうる塩の製造法において、 一般式Ｖ 〔式中、R1およびR2は２〜６炭素原子を有し、そして随
    意にハロゲンにより置換されていてもよい脂肪族アシル
    オキシ基；または７〜11炭素原子を有する芳香族アシル
    オキシを示す〕の化合物を、一般式VI 〔式中、Ｒは上記と同じ意味を有する〕のアミンまたは
    それらの塩と反応させ、そしてかく得られた一般式VII 〔式中、Ｒ、R1およびR2は、上に記した如くである〕の
    化合物を、単離後に、または単離なしに、加水分解に付
    し、そしてもしも所望ならば、かく得られた一般式Ｉの
    化合物をそれらの塩に変換し、またはそのものをその塩
    から遊離させることからなる方法。
  2. 【請求項２】一般式Ｖの化合物を、有機溶媒、好ましく
    は酸アミド、スルホキサイド、ケトン、アルコール、エ
    ーテルまたはエステルの存在において、式VIの化合物と
    反応させることからなる、請求の範囲第１項に従う方
    法。
  3. 【請求項３】有機溶媒としてジメチルスルホキサイドを
    使用することからなる、請求の範囲第２項に従う方法。
  4. 【請求項４】一般式ＶおよびVIの化合物の反応を、酸結
    合剤の存在において行う、請求の範囲第１項に従う方
    法。
  5. 【請求項５】アミンまたは過剰の一般式VIの化合物を酸
    結合剤として使用することからなる、請求の範囲第４項
    に従う方法。
  6. 【請求項６】加水分解を酸性媒質中で行うことからな
    る、請求の範囲第１項に従う方法。
  7. 【請求項７】反応を、有機または無機酸、好ましくは塩
    酸、硫酸または酢酸を使用して行うことからなる、請求
    の範囲第６項に従う方法。
  8. 【請求項８】加水分解をアルカリ性媒質中で行うことか
    らなる、請求の範囲第１項に従う方法。
  9. 【請求項９】水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土金
    属または有機塩基、好ましくは水性トリエチルアミン溶
    液を使用することからなる、請求の範囲第８項に従う方
    法。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294712A (en) * 1985-12-09 1994-03-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
YU46451B (sh) * 1987-04-08 1993-10-20 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline
US5380845A (en) * 1987-06-24 1995-01-10 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
HU203746B (en) * 1988-12-22 1991-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
KR900014383A (ko) * 1989-03-29 1990-10-23 원본미기재 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제
ES2049636B1 (es) * 1992-04-15 1994-12-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos quinolincarboxilicos.
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
ES2077490B1 (es) * 1992-11-18 1996-10-16 Marga Investigacion Esteres trimetilsililicos y solvatos de quelatos de acidos quinolin-3-carboxilicos. preparacion y aplicacion al proceso de quinolonas.
US5440061A (en) * 1994-03-29 1995-08-08 The Procter & Gamble Company Hydrolysis of methyl esters in dimethylsulfoxide for production of fatty acids
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
CN113135854A (zh) * 2021-04-23 2021-07-20 海南通用三洋药业有限公司 甲磺酸培氟沙星的合成方法和应用
CN119264049A (zh) * 2024-09-30 2025-01-07 中南大学 一种诺氟沙星的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5560906A (en) * 1978-10-31 1980-05-08 Fujitsu Ltd Luminous flux matching device
JPS5773711A (en) * 1980-10-27 1982-05-08 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> Optical-fiber v-groove connector
JPS57139711A (en) * 1981-02-25 1982-08-28 Mitsubishi Rayon Co Ltd Flat plate optical waveguide
JPS5921528A (ja) * 1982-07-27 1984-02-03 Sankyo Kasei Kk 二硫化鉄の製造方法
JPS59182413A (ja) * 1983-03-28 1984-10-17 ポラロイド・コ−ポレ−シヨン 光フアイバ結合装置

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS54138582A (en) 1978-04-19 1979-10-27 Kyorin Seiyaku Kk Substituted quinolinecarboxylic acid
FR2424919B1 (fr) 1978-05-03 1980-10-31 Kyorin Seiyaku Kk Acide quinoleinecarboxylique substitue et ses derives et leur utilisation comme agents antibacteriens
JPS5533543A (en) 1978-08-31 1980-03-08 Matsushita Electric Works Ltd Container for preservation under reduced pressure
JPS5533453A (en) 1978-08-31 1980-03-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preventive and remedy for infectious disease of fish
JPS5845426B2 (ja) 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5746986A (en) 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5762259A (en) 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
JPS5829789A (ja) 1981-08-17 1983-02-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体
JPS5843977A (ja) 1981-09-09 1983-03-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体の製法
JPS58184817A (ja) * 1982-02-26 1983-10-28 Yokogawa Hewlett Packard Ltd 遅延回路
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
JPS5980683A (ja) * 1982-10-30 1984-05-10 Koei Chem Co Ltd ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体およびその製造法
JPS59122470A (ja) 1982-12-27 1984-07-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
JPS6078986A (ja) 1983-10-07 1985-05-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd オキサジン誘導体の製法
HU196415B (en) * 1985-12-09 1988-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5560906A (en) * 1978-10-31 1980-05-08 Fujitsu Ltd Luminous flux matching device
JPS5773711A (en) * 1980-10-27 1982-05-08 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> Optical-fiber v-groove connector
JPS57139711A (en) * 1981-02-25 1982-08-28 Mitsubishi Rayon Co Ltd Flat plate optical waveguide
JPS5921528A (ja) * 1982-07-27 1984-02-03 Sankyo Kasei Kk 二硫化鉄の製造方法
JPS59182413A (ja) * 1983-03-28 1984-10-17 ポラロイド・コ−ポレ−シヨン 光フアイバ結合装置

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Publication number Publication date
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EP0249620A1 (en) 1987-12-23
NO170154B (no) 1992-06-09
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DK568389D0 (da) 1989-11-13
DK412287A (da) 1987-08-07
US4981966A (en) 1991-01-01
WO1987003587A1 (en) 1987-06-18

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